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Alterações Pós- Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 1 CANCELAMENTO DE REGISTRO

a. O cancelamento de registro e apresentação de medicamentos está vinculado ao anterior peticionamento de “Suspensão Temporária de Fabricação” e sua aprovação. A “aprovação” é uma anuência da ANVISA ou após o prazo determinado no Art. 195 do Capítulo XXII o peticionamento é considerado aprovado para fins de cancelamento? De acordo com o previsto pelo art. 196 da RDC 48/09 “A suspensão temporária de fabricação de um produto registrado só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa, observadas outras regras específicas para esta petição”. Dessa forma, a empresa deve aguardar a manife stação da Anvisa quanto à referida suspensão. No entanto, de acordo com o parágrafo único do mesmo artigo, “A empresa poderá implementar a suspensão caso não haja manifestação da Anvisa no período de 180 dias.”

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ESTUDO DE ESTABILIDADE

a. Quando a norma solicita o protocolo do estudo de estabilidade, posso utilizar lotes pilotos? Considerando que o protocolo diz respeito a um estudo que ainda será conduzido, recomenda-se que, quando possível, os estudos sejam conduzidos com lotes de tamanhos industriais. Porém, quando lotes pilotos forem produzidos para avaliar a alteração, inclusive para a realização do perfil de dissolução comparativo, esses podem ser utilizados para o estudo de estabilidade. Neste caso, os estudos de estabilidade poderiam ser conduzidos com um lote piloto e dois industriais. Ressalta-se que nos casos em que se admite protocolo, é permitido que seja realizado apenas o estudo de estabilidade de longa duração. b. Quando a norma solicita o relatório do estudo de estabilidade posso utilizar lotes pilotos? Neste caso, a empresa poderá apresentar tanto dados referentes a lote piloto quanto a lote industrial. c. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade para o qual apresentei protocolo? Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o(s) primeiro(s) lotes fabricados após a mudança. Nos casos em que a protocolização da mudança exija provas especificas, é recomendável que o lote que foi submetido aos testes seja utilizado para a realização de estudo de estabilidade. d. O que a norma quer dizer quando se refere à estabilidade de “Lote Inicial”, “1º Lote”; “Lote de produto acabado”? Estabilidade de lote inicial ou 1º lote refere-se à estabilidade do primeiro lote produzido após a alteração/inclusão. Estabilidade do produto acabado refere-se à estabilidade do produto realizada em sua embalagem primária. e. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade, nos casos em que a norma solicita “Relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3(três) lotes, a ser incluído no histórico de mudanças”? Um dos lotes deve ser aquele que foi produzido para avaliar o impacto da alteração (realização de perfil de dissolução comparativo, laudos de controle de qualidade, eficácia de conservantes, estudos de estabilidade

não é necessária a produção de novos lotes antes do peticionamento. 4 Histórico de Mudanças do Produto a. que solicita fotoestabilidade. é necessária a realização de estudos de estabilidade para cada um? Devem ser realizados estudos de estabilidade para cada acondicionamento. é exigido o protocolo de 3(três) lotes iniciais. no exemplo citado. antes de protocolar o assunto? Uma vez que. Para os demais. Nos casos em que os lotes-pilotos para esta alteração já foram notificados e produzidos. f. quando ainda não ocorreu a produção dos lotes? Para esses casos o estudo de fotoestabilidade deverá ser enviado no HMP conjuntamente com os resultados do estudo de estabilidade. devo produzir mais dois novos lotes. pois tem o objetivo de padronizar conteúdo e forma das informações. Devo seguir o modelo do relatório de estabilidade. volumes e concentrações diferentes. a empresa poderá optar por utilizar o plano de estudo de estabilidade reduzido. de modo a facilitar a visualização e análise dos resultados apresentados. Considerando a orientação do Anexo VII. entre outros). Há possibilidade de inclusão da expressão “quando aplicável” nos itens que solicitam estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa? De acordo com o art.” Assim. 3 ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA a. A partir de que data as empresas deverão protocolizar a petição do 1º HMP? O primeiro HMP deverá ser peticionado no 1º aniversário do registro após 30/09/2010. que consta no Anexo VI? Sim. Em casos de acondicionamentos. existindo guia específico este deverá ser atendido integralmente. ou seja.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos acelerados. para alteração de local de fabricação sem alteração de processo produtivo e equipamentos. h. os estudos de estabilidade devem ser realizados com os primeiros lotes fabricados após a mudança. no entanto. o modelo deve ser seguido. a partir de 13/10/2009 o HMP já deve estar disponível para consulta na empresa. .Alterações Pós. de acordo com a IN 01/07 era necessário o protocolo de estabilidade de 1(um) lote e de acordo com a RDC 48/09. Para diferentes concentrações e volumes. sendo que o estudo de estabilidade deve ser realizado com os primeiros lotes industriais produzidos após aprovação da alteração do local de fabricação. a RDC nº 48/09 permite que seja apresentado protocolo do estudo de estabilidade (e não os resultados do estudo). Em relação à quantidade de lotes para o estudo de estabilidade. g. como atender nos casos em que é permitido o envio de protocolo de estabilidade. 6º da RDC 48/09 “Toda a documentação deve estar de acordo com legislação específica e. i. nos casos em que a legislação especifica possibilita a apresentação de outro documento ou justificativa técnica está poderá ser utilizada na solicitação de mudança.

possibilitando comodidade ao setor regulado e agilidade de acesso às informações enviadas pela Anvisa. formulário eletrônico para o peticionamento do histórico de mudanças do produto (HMP). será disponibilizado no site da ANVISA na seção de perguntas e respostas da RDC 48/09. ferramenta instituída pela RDC 48/2009. possibilitou ao setor produtivo a rápida implementação de alterações de baixo risco sanitário com a apresentação anual à Anvisa das provas e testes necessários para a avaliação da mudança. inclusive as peticionadas na Anvisa. o HMP também deverá conter os relatórios dos estudos de estabilidade concluídos no período.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos b. • O HMP deverá ser protocolizado no mês do aniversário do registro do medicamento. relacionadas àquele medicamento. A partir do segundo HMP a empresa deverá incluir informações referentes ao período de 12 meses anteriores ao protocolo da petição. a cobrança da taxa não deveria ocorrer apenas quando existisse alteração pós-registro? O procedimento a ser realizado nesses casos. visto que os resultados desse estudo serão apresentados no HMP? Não será mais necessário a protocolização de aditamento para estes casos pois. • O primeiro HMP deverá abranger o período compreendido entre o dia 13/10/2009 até a data da protocolização da petição do HMP. . Veja como peticionar o Histórico de Mudança e outras atualizações A partir do dia 4 de outubro de 2010 a Anvisa disponibilizará em seu portal de peticionamento. O HMP. f. portanto. Mesmo não havendo nenhuma alteração pós-registro para certo medicamento. é necessário peticionar o seu HMP? Se sim. g. após seu deferimento. Continuará sendo necessário protocolizar aditamento para envio do estudo de estabilidade de longa duração concluído. está sendo elaborado e tão logo estiver pronto.Alterações Pós. nem resultados de estudo de estabilidade a serem apresentados para a Anvisa. c. diferente da finalidade da documentação apresentada para a renovação do registro. há necessidade de peticionar o HMP no ano da renovação? Sim. e. Qual deverá ser o período abrangido pelos HMP subsequentes? O HMP deverá abranger as modificações pós-registro que ocorreram no último ano. pois a finalidade do HMP é de acompanhamento das mudanças realizadas. h. O HMP deve conter também os assuntos que foram peticionados na Anvisa ou apenas as alterações menores. Qual deverá ser o período abrangido pelo primeiro HMP peticionado? O primeiro HMP deverá abranger o período compreendido entre o dia 13/10/2009 até a data da protocolização da petição do HMP. Com a inclusão destes novos assuntos no sistema de peticionamento eletrônico a Anvisa avalia que 1500 petições/mês deixarão de ser peticionadas fisicamente. • O preenchimento da petição deverá atender as seguintes orientações. definidas na RDC nº 48/09? Os assuntos peticionados devem ser inseridos no HMP apenas após seu deferimento? Devem ser só aqueles deferidos nos 12 meses anteriores ao aniversário do registro? O HMP deve conter todas as mudanças pós-registro ocorridas nos últimos doze meses. Considerando que o peticionamento do HMP é anual e a renovação é peticionada seis meses antes do vencimento do registro. d.

A IN também estabelece as regras quanto à comercialização do lote piloto. justificativa/descrição/razão da mudança e data de efetivação da mudança. para os casos de mudanças paralelas em que uma alteração foi peticionada e outra foi incluída no HMP.assessoria@anvisa. a mudança decorrente da alteração protocolizada. devem ser protocoladas como Inclusão de Novo Acondicionamento. • O preenchimento do HMP. o lote notificado pode ser comercializado? A notificação de lote piloto deve continuar ocorrendo. • No campo Informações complementares deverão ser incluídos resultados finais de estabilidade e também poderão ser incluídas informações que não são caracterizadas como alterações pós registro pela RDC 48/2009 mas que a empresa julgue pertinente a inclusão da informação no registro.gov. será gerado novo número de registro? Alterações de especificação de controle de qualidade de embalagem primária devem ser informadas no HMP. A necessidade de novo número de registro será avaliada considerando a relevância do que foi alterado e a rastreabilidade da apresentação. • Mesmo não havendo alterações no registro do produto o HMP deverá ser protocolado. O preenchimento de ambas as alterações no HMP deverá ser feito somente após a aprovação da alteração submetida à Anvisa. de acordo com a IN 02/2009. Alterações de especificação da embalagem primária em si (constituição e características). deve ser feito apenas com o assunto de protocolização incluindo.brconstando obrigatoriamente na descrição do assunto do e-mail como “Duvidas do HMP”. preenchendo somente os campos apresentações envolvidas na mudança. • O preenchimento do HMP. Uma vez que a RDC 48 não exige mais cópia de notificação de lote piloto para alteração/inclusão de local de fabricação. no entanto só será gerada taxa a ser paga nos casos em que houver ocorrido alteração de implementação imediata descrita na RDC 48/2009. A visão geral para o preenchimento do formulário está disponível em vídeotutorial. para os casos de mudanças concomitantes. a notificação precisa ser realizada? Se sim.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos • Deverão ser relatadas somente as alterações aprovadas pela Anvisa ou as alterações de implementação imediata realizadas durante o período descrito no HMP. Questionamentos quanto a submissão do HMP podem ser encaminhados a assessoria da GGMED pelo email medicamento.Alterações Pós. . Como devo protocolar nova especificação de embalagem primária? Se for necessário protocolar como Inclusão de Novo Acondicionamento. na justificativa do mesmo. 5 INCLUSÃO DE NOVO ACONDICIONAMENTO a. 6 LOTE PILOTO a. implicará no preenchimento de uma linha para cada mudança.

A empresa deverá preencher um único formulário FP2 para cada apresentação envolvida no pós-registro e no campo H deverá identificar. 23). o peticionamento deve ser referente à alteração principal (assunto de petição. sendo que as informações sobre as alterações concomitantes devem ser descritas na motivação da mudança (justificativa). O perfil de dissolução deve ser realizado por laboratório REBLAS? O perfil de dissolução deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e. De acordo com o descrito na RDC nº 48/09. H Assuntos da Petição (Códigos e Descrição) 1 0 1 3 8 GENÉRICO . Exemplo: Empresa vai alterar o local de embalagem primária e também os equipamentos de embalagem primária. para facilitar a verificação). para o assunto alteração de local de embalagem primária é permitida a inclusão ou alteração concomitante de equipamentos da linha de embalagem primária (art. são diretamente relacionadas. o peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos. Serão criados expedientes para cada uma das solicitações. estando vinculadas a um mesmo objeto (uma ou mais apresentações do produto). que serão analisadas conjuntamente.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 7 PERFIL DE DISSOLUÇÃO a. portanto. As únicas mudanças que serão consideradas como concomitantes são aquelas que já estão explícitas na RDC nº 48/09. com recolhimento de taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de pagamento sequencialmente.Alteração de local de embalagem primária 01 Na justificativa da petição. O que são mudanças múltiplas concomitantes? Mudanças múltiplas concomitantes são aquelas que ocorrem em decorrência de uma alteração principal. 8 MUDANÇAS MÚLTIPLAS a. as alterações pretendidas. . Nesse caso. FP2. o assunto a ser peticionado é alteração de local de embalagem primária (FPs e taxa referente a este assunto). devem ser incluídas as informações sobre a alteração dos equipamentos da linha de embalagem primária b.Alterações Pós. utilizando a descrição e o código de assunto pertinente. Nesse caso. Neste caso. como exemplificado abaixo.O que são mudanças múltiplas paralelas? Mudanças múltiplas paralelas são aquelas que ocorrem conjuntamente. taxa). por laboratório REBLAS.

descrição da metodologia para os excipientes cujas informações ainda não constem no registro. 8a/6b . ou protocolo solicitando a inspeção da Anvisa acompanhado de Certificado de Boas Práticas de Fabricação válido emitido pela autoridade sanitária competente.Alterações Pós.Relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes. 10a . nos casos em que se altera o próprio sistema conservante.Relatório de produção. 7a . 3a/3b .Alteração maior do processo de produção 01 02 1 0 1 7 6 A descrição das alterações paralelas e sua correlação devem ser descritas na justificativa e deve-se suprimir a documentação repetida.Especificação e metodologia analítica.Relatório de validação do novo método analítico do produto acabado. A documentação que deverá estar presente na protocolização consistirá em 1(uma) via dos seguintes documentos.Alteração moderada de excipiente GENÉRICO .Certificado de Boas Práticas de Fabricação válido ou protocolo solicitando a inspeção da Anvisa. conforme Anexo I. incluindo os quadros comparativos “a” e “b” do Anexo V da RDC nº 48/2009.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos H Assuntos da Petição (Códigos e Descrição) 1 0 2 0 4 GENÉRICO . 4a/4b . 11a/8b . quando aplicável.Justificativa da solicitação contemplando a descrição detalhada e o racional da proposta. 6a . incluindo os quadros comparativos “a” e “d” do Anexo V da RDC nº 48/2009. ou a Anvisa poderá consultar seu banco de dados com o objetivo de comprovar as Condições Técnicas Operacionais da empresa peticionária.Relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. para os excipientes cujas informações ainda não constem no registro. . com referência bibliográfica utilizada.Relatório de perfil de dissolução comparativo entre a condição anteriormente registrada e a nova condição. 9a/7b .Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos. 9b . quando não farmacopeica. como especificados nos checklists do sistema de peticionamento da ANVISA: 1a/1b.Laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado referente a 1 (um) lote. ou.Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária (GRU).Relatório de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do produto acabado. 5b . desde que a empresa apresente situação satisfatória de acordo com a última inspeção realizada. 12a . 2a/2b . 5a . para os fabricantes internacionais.Informações referentes à Encefalopatia Espongiforme Transmissível.Relatório de produção. Exemplo: Empresa irá realizar uma alteração moderada de excipientes (que será chamada de alteração a) devido à alteração maior no processo de produção (que será chama de alteração b).

a alteração de local de fabricação e a alteração de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento são mudanças múltiplas concomitantes. A empresa deve peticionar as duas alterações. d. No HMP a empresa deverá preencher uma linha para cada mudança.Alterações Pós. são consideradas alterações concomitantes? Neste exemplo.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 13a/10b .Como proceder para realizar duas mudanças paralelas.“Da adequação. 29 da RDC nº 48/09.. Neste caso. A inclusão do tamanho de lote em até 10 vezes deve ser tratada como descrito na letra c (acima). Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da distribuição do tamanho de partícula/gotícula. II. no caso em que uma deve ser peticionada e outra deve apenas ser incluída no HMP? Exemplificaremos com uma situação em que a empresa pretende realizar uma alteração de local de fabricação e uma inclusão de tamanho de lote em até 10 vezes. conforme definido no Art. desde que o método não seja alterado. Apresentar resultados comparativos entre distribuição do tamanho de partícula/gotícula da condição anteriormente registrada e da nova condição.ou estreitamento de faixa de especificação” Este estreitamento pode ser para métodos farmacopéicos ou não farmacopéicos? Sim. No momento da protocolização da petição de “alteração de local de fabricação” a empresa deverá apresentar toda a documentação necessária e descrever na justificativa técnica tanto a alteração de local de fabricação. Capítulo VIII.Para produtos semi-sólidos e líquidos. Seção I. como a inclusão de um novo tamanho de lote. será possível a petição simultânea de assuntos que caracterizam mudanças múltiplas paralelas? Não. Art. Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição. de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento e inclusão de tamanho de lote em até dez vezes. após o deferimento da alteração de local de fabricação. excetuando-se as soluções perfeitas: I. c. 9 MUDANÇAS RELACIONADAS À ATUALIZAÇÃO DE ESPECIFICAÇÕES E MÉTODOS ANALÍTICOS DO PRODUTO ACABADO a. O protocolo de mudanças múltiplas paralelas deverá ocorrer como descrito acima (letra b). separadamente. descrevendo as alterações paralelas na justificativa e suprimindo documentação repetida. . e IV. Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa de permeação cutânea.Alteração de local de fabricação. e. o HMP deve ser preenchido apenas com o assunto alteração de local de fabricação e as informações referentes à alteração de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento devem constar na justificativa.. 89.No sistema de peticionamento. III.

poderíamos implementar a alteração imediatamente e registrá-la no HMP? Sim. 10 MUDANÇAS RELACIONADAS À ROTULAGEM a. a alteração poderá ser implementada imediatamente devendo ser informada no HMP. d. considerando que a RDC 48/09 apenas prevê situações para o produto acabado? A mudança deve ser informada no HMP. justificativa/descrição/razão da mudança e data da efetivação da mudança. Ex: Alteração de especificação de aparência de amarelo. c. preenchendo somente os campos apresentações envolvidas na mudança. como por exemplo.ex. não há mais necessidade de enviar modelos de bula e rotulagem? Não é necessário anexar à petição os novos modelos de texto de bula e rotulagem para as alterações pósregistro que necessitem de atualização dos mesmos. Da mesma forma.Alterações Pós. No caso de estreitamento da especificação de um teste de controle em processo. cor. a alteração de especificação de aparência para retirada ou inclusão do vinco e alteração de formato de um medicamento pode influenciar em parâmetros de dureza e dissolução e devem ser apresentadas justificativas da alteração e provas que demonstrem que não houve impacto no controle de qualidade e desempenho do medicamento. Como enquadrar as situações em que inserimos alguma observação no método analítico. como por exemplo. alteração de formato. Não é permitido que a empresa altere ou exclua especificações de controle de qualidade que são obrigatórias.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos b. e. retirada do vinco. mas que a empresa deseja incluir na descrição do mesmo observações quanto ao procedimento a ser realizado. cuidado adicional para não agitar o balão e evitar a formação de espuma ou inclusão de observação de fatores de conversão para facilitar o entendimento dos cálculos? Para casos em que o método não se altera. para levemente amarelado é considerada uma alteração de especificação e as justificativas cabíveis para a alteração devem ser apresentadas. as de soluções parenterais. para o fármaco (métodos gerais e monografia) e para a embalagem. como por exemplo. sem alteração na especificação da liberação do produto acabado. Embora a norma vigente não contemple provas de qualidade para tais mudanças recomenda-se que a empresa realize as avaliações de qualidade pertinentes e anexe seus resultados ao HMP. Para algumas alterações pós-registro. etc)? Sim. de acordo com o que consta na legislação vigente ou em farmacopeia. exceto quando solicitados nesta norma ou a critério da . alteração de excipientes. Qual assunto deverá ser utilizado para contemplar mudança de método ou especificação para insumos ativos e excipientes. Uma alteração da aparência é considerada um fator importante no controle de qualidade do medicamento. pois a mesma poderia mascarar uma alteração de estabilidade do medicamento. É obrigatória a implementação somente após análise e conclusão favorável da ANVISA para atualização de especificações e metodologias analíticas mesmo em casos de alterações de aparência da forma farmacêutica (p. Estas informações e provas serão verificadas quando o HMP for avaliado.

pois seu conteúdo deve ser o mesmo do medicamento de referência. Este exemplo se enquadra no assunto “Da alteração ou inclusão de equipamento com di ferente desenho ou princípio de funcionamento”. nestas situações. sem qualquer outra alteração. 17 da RDC 48/09). No caso de mudança de razão social da empresa.”. 53 da RDC 48/09? Sim. Qual procedimento deve ser seguido para atualização de rotulagem? Caso a alteração desejada não esteja descrita como mudança pós-registro pela RDC 48/09 ou não seja considerado como assunto de notificação pela RDC 71/09 a empresa deverá protocolar o assunto alteração de rotulagem e aguardar a manifestação da Anvisa como disposto no art. 190 da RDC 48/09.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos Anvisa (art. d. A diferença entre as mesmas pode ser considerada uma automatização de equipamento. c. a subclasse do equipamento? Considerando que. Como devemos proceder nestes casos? A norma não solicita novo modelo de bula. Será obrigatória a implementação somente após análise e conclusão favorável da ANVISA as alterações de cores e formato da letra utilizadas no layout de rotulagem e embalagem? Sim 11 MUDANÇAS RELACIONADAS AO EQUIPAMENTO a. pode ser classificado como automatização do equipamento? Não.. b. Para algumas petições como inclusão de nova forma farmacêutica já registrada no país. inclusão de nova concentração já registrada no país e para medicamentos específicos.. enquadrada no Art. equipamento com diferente desenho e mesmo princípio de funcionamento . Porém. . de acordo com o previsto pelo art.. dentro do processo produtivo. após aprovada uma alteração de excipientes. conforme disposto no Art. para os seguintes assuntos: inclusão de novo acondicionamento. esta poderá ser implementada imediatamente sem a necessidade de aprovação pela ANVISA? Sim. conforme solicitação. não há mais a necessidade de enviar o modelo de bula e rotulagem. 74 da RDC 71/09. conforme IN 03/08: alimentação por auxílio mecânico e alimentação por gravidade/auxílio manual.. de acordo com a RDC 48/09. Assim. c. sendo que.Alterações Pós. Considerando duas compressoras de diferentes subclasses. não foi prevista a necessidade de disponibilizar um anexo de equipamentos. A ANVISA pretende publicar tabelas comparativas de equipamentos conforme classificação que existia na revogada IN 03/08? Entende-se como desenho. por exemplo. 57 “Refere -se à alteração ou inclusão de . a princípio. e. nesse caso podemos considerar tal modificação como uma automatização. deverá ser alterada a descrição dos excipientes e eventualmente. realizada a inclusão de frases de alerta previstas em legislação (RDC nº 137/03). inclusão de nova forma farmacêutica já registrada no país e para medicamentos específicos. Porém. as mudanças de classe (princípio de funcionamento) e subclasse (desenho) dos equipamentos exigem a apresentação das mesmas provas. o modelo de rótulo deve ser apresentado. É correto entender que alteração de malha manual para moinho. a única atualização na bula e rotulagem deve ser aquela referente à mudança pós-registro. a tabela se encontra disponível para consulta no link abaixo: Tabela para consulta b.

12 MUDANÇAS RELACIONADAS AO FÁRMACO a. neste caso. pode ser considerada uma alteração “menor”. para os casos que não há alteração/inclusão de local de fabricação? Essa alteração deve ser enquadrada de acordo com a Seção III do Capítulo V da RDC 48/09 “Da alteração ou inclusão de equipamento com diferente desenho ou princípio de funcionamento”. porém meu novo fabricante utiliza uma rota de síntese diferente da do fabricante já registrado.”. que solicita como uma das provas Relatório de Estabilidade de 1 lote. Este exemplo se enquadra no assunto “Da alteração ou inclusão de equipamento com diferente desenho ou princípio de funcionamento”. Devo protocolar também o assunto “inclusão de rota de síntese do fármaco”? Nesse caso o art. b. . O assunto “alteração/inclusão de local de fabricação do fármaco” se aplica tanto a alteração/inclusão de local de fabricação de um fabricante já registrado. Para incluir um novo fabricante do fármaco.” Assim. não sendo aceitável a substituição deste por Protocolo de Estudo de Estabilidade de 3 lotes iniciais. quanto à alteração/inclusão de um novo fabricante do fármaco. a alteração/inclusão de um novo local de fabricação do fármaco. Alterações de local de fabricação do fármaco sem alteração concomitante da rota de síntese podem justificar a ausência de nova validação do método. a empresa deve protocolar somente o assunto “inclusão de local de fabricação do fármaco”. vou peticionar o assunto “inclusão de local de fabricação do fármaco”. A substituição de um equipamento de homogeneização por outro de diferente desenho e mesmo princípio de funcionamento. forçosamente. já que este não será alterado? Nesse caso. esta alteração deve ser protocolada e só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa. Informamos que o objetivo da IN 11/2009 é racionalizar as petições de alteração/inclusão de local de fabricação em sintonia com a Política Nacional de Medicamentos e a Política de Aceleração do Crescimento.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos Portanto. d. a alteração ou inclusão da rota de síntese do fármaco em função da alteração ou inclusão do local de fabricação do fármaco. equipamento com diferente desenho e mesmo princípio de funcionamento . esta alteração deve ser protocolada e só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa. Portanto.. c. sendo este o assunto a ser peticionado. de maneira a atender uma demanda específica de alteração/inclusão de local de fabricação. 127 diz: “É permitida.. conforme disposto no Art. 57 “Refere -se à alteração ou inclusão de . concomitantemente.Alterações Pós. de implementação imediata e registro no HMP? Não.. Para alterar/incluir um novo fabricante do fármaco. Como classificar uma alteração de misturador V para Bin ou vice-versa. e. a empresa pode apresentar justificativa para a não apresentação da validação do método analítico.. qual assunto devo peticionar? A alteração/inclusão de um novo fabricante do fármaco envolve.

lista de solventes residuais. Não será necessária nova validação nos casos em que a análise do perfil comparativo de impurezas não resultar em alterações no controle de qualidade. continua sendo necessário o envio do DMF uma vez que algumas informações solicitadas neste capítulo são aquelas emitidas pelo fabricante do fármaco.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos d. não é necessário enviar o DMF para as mudanças relacionadas ao fármaco? Apesar de não estar explícito na norma. perfil de impurezas. f. Não será necessário que o perfil comparativo de impurezas seja realizado por laboratório REBLAS. das informações referentes à quiralidade e proporção de isômeros. quantificação e especificação de impurezas de síntese e produtos de degradação. estabilidade do produto e metodologia de análise e especificações do produto acabado. estabilidade do produto e metodologia de análise e especificações do produto acabado. Em caso de mais de um fabricante de fármaco. h. é necessário a realização de estudos de estabilidade e perfil de dissolução e/ou estudo comparativo de tamanho de partícula e permeação cutânea para cada fabricante? Sim. Além disso. . Esta avaliação também deve considerar a análise do perfil comparativo de impurezas. como. relatório de estabilidade do fármaco. g. Cabe lembrar que em qualquer alteração que a empresa realizar deverá atender a legislação de validação de metodologia analítica vigente. Como deve ser realizado o perfil comparativo de impurezas? Este teste deve ser realizado em laboratório REBLAS? O perfil comparativo de impurezas é uma análise quantitativa e qualitativa dos perfis de impureza encontrados para cada fabricante do fármaco ou rota de síntese utilizada. Para as mudanças relacionadas ao fármaco que não impliquem em mudança no método. controle de qualidade. laudo analítico de controle de qualidade do fármaco e descrição e validação da metodologia de análise. e. O perfil de impurezas e estudo de estabilidade do fármaco podem ser realizados pelo fabricante do fármaco? Sim. De acordo com a RDC nº 48/09. baseado na avaliação realizada para estabelecer que esta não é necessária. Nesta análise a empresa deverá avaliar se ocorreram alterações quantitativas ou qualitativas das impurezas e posteriormente realizar uma análise do impacto dessas variações no processo produtivo.Alterações Pós. A obrigatoriedade de apresentação dos estudos de estabilidade nas condições estabelecidas na norma vigora a partir da data de sua publicação. limites. há necessidade de nova validação? A ausência de nova validação deve ser justificada tecnicamente. rota de síntese com produtos intermediários e solventes utilizados. tanto o estudo do perfil de impurezas quanto o estudo de estabilidade do fármaco podem ser conduzidos pelo fabricante do fármaco. dados sobre polimorfismo. para o estudo de estabilidade deverão ser observadas as regras específicas da norma de estabilidade de insumos.

as etapas de aquisição de materiais. pesagem. além do disposto na RDC n° 48/2009.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 13 MUDANÇAS RELACIONADAS AO LOCAL DE FABRICAÇÃO a. a empresa deve aguardar a manifestação da Anvisa para implementar a mudança e não é aplicável o assunto de protocolo com prazo de análise e sim. a empresa deverá . há a IN n° 11/2009. tais como alvará sanitário. Para os casos em que o local de fabricação tenha como conseqüência alterações moderadas de processo. Por exemplo. por exemplo. ou resultar na alteração ou inclusão de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento. ou seja.Alterações Pós. por exemplo. por exemplo. ESPECÍFICO . Portanto. quando sei se a minha alteração ou inclusão pode ter prazo de análise e se a Anvisa não se manifestar eu posso implementar a alteração ou inclusão de local? Para a mudança relacionada à alteração ou inclusão de local de fabricação. Dessa forma. Questões relativas a contrato de terceirização devem ser encaminhadas à GGIMP. Para esta situação o assunto correto de peticionamento é. à faixa para alteração em “até 10(dez) vezes” será de 10 a 1000 kg. equipamentos. 14 MUDANÇAS RELACIONADAS AO TAMANHO DE LOTE a. Para o assunto inclusão ou alteração de local de fabricação há muitos assuntos de protocolo. supondo que um lote piloto/biolote de 100 kg foi aprovado no registro. quando a empresa deseja fazer uma alteração ou inclusão de local de fabricação seguindo as prerrogativas e restrições da IN n° 11/2009. ou resultar na alteração menor de processo produtivo. Nesse caso o prazo de análise é de 60 dias e significa que não havendo manifestação contrária da Anvisa em até 60 (sessenta) dias após a data de protocolização da petição a empresa poderá implementar a referida alteração ou inclusão. os casos em que a alteração ou inclusão de local de fabricação para medicamentos de liberação convencional ou medicamentos de liberação modificada não resultar em alteração de processo produtivo e de equipamentos. Frisamos que as petições com prazo de análise são somente para os casos específicos citados na Instrução Normativa n° 11/2009. Qualquer alteração de tamanho de lote deve ser reportada através de HMP ou petição pós-registro? Não.Alteração de local de fabricação do medicamento de liberação convencional. para produzir um lote de 900 kg. autorização de funcionamento de empresa. Nesta instrução são regulamentados os casos em que a mudança de local de fabricação pode ser peticionada com prazo de análise. ela deve utilizar os assuntos que tenham na descrição da petição a frase “com prazo de análise” e se a Anvisa não se manifestar no prazo de 60 dias a empresa pode implementar a mudança. Pelo entendimento do Art. o detentor pode realizar estas atividades desde que sejam atendidos os requisitos sanitários vigentes. 28 de alteração ou inclusão de local de fabricação. por convenção. As alterações a serem registradas ou protocoladas são aquelas que estejam fora do que será chamado. rotulagem. b. de faixa de tamanho de lote validada.Alteração de local de fabricação do medicamento de liberação convencional com prazo de análise. estocagem e expedição podem ser feitas pelo detentor? Há necessidade de cancelar o contrato de terceirização do local anterior para incluir o novo local de fabricação? Sim. ESPECÍFICO . Certificado de Boas Práticas de Fabricação e outros.

disposta nos artigos 62 e 67. qualquer inclusão de tamanho de lote. padrão e máximo). etc. Para estas últimas. renovação de registro. pois se trata de inclusão de tamanho de lote superior a 10 vezes. A avaliação da alteração do tamanho do lote deve sempre ser realizada em relação ao tamanho do lote piloto/biolote. devendo ser atendido o que dispõe o Art. Ainda no mesmo exemplo. Para inclusão de um tamanho de lote de até 10 vezes do tamanho do biolote. etc. deve-se seguir a regra geral. adequação.e. seguir o seguinte critério: . Para fins de alteração/inclusão de tamanho de lote com base na RDC 48/09. O Art. independente se menor ou maior que 10 vezes o tamanho do lote aprovado. b. Após a anuência da ANVISA a faixa de tamanho de lote validada será de 100 a 1100 kg. alteração maior de pós-registro. poderá solicitar inclusão de tamanho de lote em até 10 vezes? Não. neste exemplo. criando uma faixa de tamanho de lote validada ampla. evitando assim sucessivas inclusões no tamanho do lote.99 mg por unidade posológica. não tenha apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficácia/segurança (Clínico/Bioequivalência) quando do registro do medicamento. e poderá produzir lotes de tamanhos entre 100 e 900 kg sem que seja necessário registrar os novos tamanhos de lote no HMP. Esta regra é válida para todas as formas farmacêuticas. Mudanças relacionadas ao tamanho de lote. alteração maior de pósregistro.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos realizar o procedimento descrito no artigo 64 da RDC 48/09. quando informa que a inclusão de tamanho de lote superior a 10 (dez) vezes se aplica a qualquer inclusão de tamanho de lote para medicamentos de concentração inferior a 0.Alterações Pós. considerar conforme segue: 1) Se não foi apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficácia/segurança (Clínico/Bioequivalência) quando do registro do medicamento. adequação. 66 da RDC nº 48/09. para produzir um lote de 950 kg o procedimento do artigo 64 deve ser novamente seguido.. recomenda-se a avaliação de lotes iguais ou próximos ao tamanho industrial. Não tendo sido apresentado lote piloto/biolote. em face das diversas situações de lotes atualmente registrados (exemplo: lotes industriais registrados em diferentes tamanhos: mínimo. considera-se como referência o lote industrial atualmente produzido e qualquer inclusão de tamanho de lote será considerado superior a 10 vezes. por qualquer razão. O que quer dizer o artigo 67. e que pretenda incluir um novo tamanho de lote. exceto para soluções perfeitas? Este artigo quer dizer que. para produtos com concentração menor que 0. mesmo com concentração menor que 0. Uma empresa que. d.99 mg por unidade posológica. quais tamanhos de lotes deverão ser considerados para o perfil de dissolução? Poderá ser utilizado como referência qualquer tamanho de lote dentro da faixa de tamanho de lote validada e como teste o tamanho do lote que se deseja utilizar (proposto). exceto soluções perfeitas. se enquadra na seção II e deve ser protocolada na Anvisa. 62 da RDC 48/09 dispõe sobre a inclusão de tamanho de lote em até 10 vezes o tamanho de lote piloto/biolote. A partir daí. renovação de registro. deve ser seguido o disposto no artigo 69 da RDC nº 48/09. a empresa terá uma faixa de tamanho de lote validada.99 mg por unidade posológica. Assim. c. Para produzir um lote de 1100 kg.

renovação de registro. Porém. . etc. adequação. Qualquer tamanho de lote igual ou inferior ao tamanho de lote atualmente produzido é considerado validado. Seção III. alteração maior de pós-registro. Há somente a possibilidade de inclusão de tamanho de lote superior a 10 vezes. A faixa de tamanho de lote compreendida entre o lote piloto/biolote e o lote industrial atualmente produzido é considerada validada. 2) Se foi apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficácia/segurança (Clínico/Bioequivalência) quando do registro do medicamento. etc. as formas farmacêuticas líquidas e semisólidas não são contempladas nestas tabelas. há somente a possibilidade de inclusão de tamanho de lote superior a 10 vezes o tamanho do lote-piloto/biolote apresentado.. seguir os seguintes critérios: 2. Quais critérios a empresa deve considerar para classificar as alterações de excipientes para estas formas farmacêuticas? De acordo com a definição da RDC 48/09. nos termos descritos na RDC 48/09.1) O tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mínimo. alteração maior de pós-registro. A faixa de tamanho de lote compreendida entre o lote piloto/biolote e o lote industrial atualmente produzido é considerada validada. moderadas ou maiores. O Anexo II – Anexo de Excipientes traz tabelas que determinam critérios para enquadrar alterações de excipientes em menores.1) Se o tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mínimo. Refere-se às mudanças quantitativas e qualitativas de excipientes que se enquadrarem nos limites descritos no Anexo de excipientes . considerando-se a coluna “fórmula registro” como a formulação que comprovou segurança e eficácia e a coluna “fórmula proposta” como a formulação que se quer registrar. 3) O último lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficácia/segurança (Clínico/Bioequivalência). padrão ou máximo) será considerado como referência para as futuras inclusões.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 1. relativa à “alteração moderada de excipiente”: “Art. nos termos descritos na RDC 48/09.Anexo II e às alterações referentes às formas farmacêuticas não contempladas pelo referido Anexo. padrão ou máximo) for inferior a 10 vezes o tamanho do lote piloto/biolote apresentado. b. 2. padrão ou máximo) for igual ou superior a 10 vezes o tamanho do lote piloto/biolote apresentado.) passará a ser o lote piloto/biolote utilizado como critério para fins de alteração ou inclusão de tamanho de lote nos termos da RDC 48/09.” Dessa forma qualquer alteração de excipientes de forma farmacêutica não contemplada no anexo deverá ser enquadrada como alteração moderada. nos termos da RDC 48/09. por qualquer razão (renovação.Alterações Pós. Como devo realizar o cálculo para o enquadramento da "alteração de excipientes"? O cálculo deve ser realizado conforme o exemplo da tabela abaixo. 80. há possibilidade de inclusão de tamanhos de lotes até atingir 10 vezes o tamanho do lote-piloto/biolote apresentado.2) Se o tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mínimo. adequação. 15 MUDANÇAS RELACIONADAS AOS EXCIPIENTES a.

Alterações Pós. Esta regra se aplica somente para alterações menores de excipiente. Entende-se por faixa do peso da forma farmacêutica a especificação de peso médio? Sim. f. d. como calcular o percentual de alteração para os casos em que é alterado o filme de revestimento? Para os produtos em que o revestimento não está relacionado ao sistema de liberação modificado deve-se considerar somente o item “filme de revestimento” para a tabela de nº1. uma vez que não há “função” específica para o excipiente em questão na tabela do Anexo. Dessa forma a trata-se uma alteração maior de excipientes como disposto no art. A avaliação deve ser feita para cada um dos grupos dispostos no anexo II da RDC 48/09.90% e não 00.00% o que caracteriza uma alteração maior.Formas Farmacêuticas Sólidas de Liberação Imediata e Modificada respectivamente têm a mesma observação do efeito aditivo das alterações: "O efeito aditivo das . o efeito aditivo total encontra-se entre 5 e 10% sendo uma alteração moderada.Para comprimidos revestidos. o mesmo deverá ser avaliado somente quanto ao “efeito aditivo da alteração dos excipientes”. As tabelas I e II . dessa forma alterações moderadas e maiores de excipientes podem resultar em formas farmacêuticas com peso médio fora da faixa anteriormente especificada. Caso haja interesse em substituir o corante usado em forma farmacêutica sólida podemos enquadrar essa mudança em “alteração menor de excipiente”? Qualquer alteração qualitativa de excipiente não se enquadra em “alteração menor de excipientes” e dessa forma. e. o que caracteriza uma alteração menor. Para os produtos em que o revestimento está relacionado ao sistema de liberação modificado deve-se considerar o item “filme de revestimento” para a tabela de nº1 como atender o disposto na tabela de nº2."? Não. 84 da RDC 48/09. e nos casos em que não houver “função” especifica para o excipiente em questão o mesmo deverá ser avaliado somente para o “efeito aditivo da alteração dos excipientes”. para essa tabela a porcentagem p/p e calculada considerando somente as substâncias relacionadas ao sistema de liberação modificada do fármaco.00%. Se avaliarmos o exemplo em questão podemos observar que considerando os parâmetros do anexo II a variação da quantidade de celulose microcristalina é menor que 5. Para qualquer tipo de alteração de excipientes "O peso total da forma farmacêutica deve permanecer dentro da faixa originalmente especificada. e a variação da quantidade de aglutinante é superior a 1. g.00% caso a soma fosse feita considerando os sinais de “+” ou “-”. c.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos Cabe ressaltar que a soma da variação da porcentagem p/p de cada uma das substâncias é feita em módulo dessa forma o efeito aditivo da alteração de excipientes é de 8.

deverá seguir as orientações e provas de alteração moderada de excipiente. além de obedecer este critério. Como serão tratadas as substâncias utilizadas para ajuste de pH. deverá ser realizado o estudo de bioequivalência. Qual é o conceito de formulações proporcionais para fins de pós registro? As formulações serão consideradas proporcionais se todos seus componentes estiverem exatamente na mesma proporção em todas as diferentes dosagens ou se a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos para alteração moderada de excipiente. Nas alterações de excipientes.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos alterações dos excipientes não relacionados ao sistema de liberação modificada do fármaco não pode ser superior a 5%.Alterações Pós. as alterações quantitativas que se enquadram nos limites do anexo II devem.” h. i. l. nos casos em que o produto foi registrado contemplando uma quantidade variável cuja faixa utilizada foi devidamente avaliada pela empresa. considerando que o mesmo não consta na tabela no Anexo II da RDC 48/09? O sistema conservante é comum em formulações líquidas e semi – sólidas e a alteração para essas formas farmacêuticas deve atender ao art. e 10 % para alteração moderada. . mesmo que evapore durante o processo produtivo. e 10 % para alteração moderada. nas situações em que o registro contempla uma quantidade variável (qs) e nas situações em que não contempla? Para alterações quantitativas. 80 da RDC 48/09. da RDC nº 48/2009. tem-se que manter a proporcionalidade com a formulação que fez bioequivalência. para alteração menor. Já as alterações quantitativas cujo registro contempla uma quantidade fixa e as alterações qualitativas devem ser enquadradas conforme o disposto no capítulo “Das Mudanças Relacionadas aos Excipientes”. Permite-se alterar o sistema conservante. em que a menor concentração teve o registro concedido mediante a apresentação de estudo de perfil de dissolução comparativo com a maior concentração. para medicamentos com mais de uma concentração e formulações proporcionais. mesmo sendo a mesma informação para liberação modificada? O efeito aditivo está correto. para alteração menor. k. não é necessário informar as variações. Alteração de celulose microcristalina 102 para celulose microcristalina 101 ou alteração de povidona K90 para povidona K30 é considerada uma alteração qualitativa? Sim. substituindo a bioequivalência. da RDC nº 48/2009. j. Alteração qualitativa de solvente. m. continuar dentro da proporcionalidade entre formulações? Para a concentração continuar isenta de apresentar estudo de bioequivalência. Como classificar alteração de solvente que é evaporado durante o processo? Alteração quantitativa de solvente deverá ser enquadrada como alteração menor de excipiente. Para os casos em que a formulação deixar de ser proporcional. as referidas alterações das especificações dos excipientes são alterações qualitativas e devem se enquadrar no disposto no capítulo “Das Mudanças Relacionadas aos Excipientes”.” O efeito aditivo para liberação imediata está correto. além do perfil de dissolução comparativo. Uma vez que para formas farmacêuticas de liberação convencional não existem excipientes relacionados ao sistema de liberação modificada a leitura da mesma pode ser feita da seguinte forma "O efeito aditivo das alterações dos excipientes não pode ser superior a 5%.

Devo apresentar a validação da metodologia analítica para métodos farmacopeicos? A validação de metodologia analítica deve seguir o disposto na RE 899/03.Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 16 VALIDAÇÃO a. portanto. .Alterações Pós. não é necessário apresentar validação para métodos de farmacopéias reconhecidas pela ANVISA.

Registros – RDC 48/09 Esclarecimentos 17 Recomendações Pós-registro a. A etapa de embalagem deve ser descrita nos quadros dos anexos? Sim. A Anvisa pretende atualizar as recomendações pós-registro? Sim. b. 18 Relatório de Produção a. por meio deste informe. Para quais produtos o teste de eficácia de conservantes deve ser apresentado? O teste deve ser apresentado para os medicamentos que possuem conservantes em sua formulação e deve ser realizado de acordo com o disposto em compêndios oficiais. 19 Teste de Eficácia de Conservantes a. . Como devo apresentar o relatório de produção? O relatório de produção deverá ser apresentado conforme o modelo presente no anexo IV acompanhado. dos quadros comparativos do anexo V. quando for solicitado.Alterações Pós.