You are on page 1of 11

Penggabungan dua obat untuk pengobatan psoriasis?

Argumen untuk percobaan percontohan penggunaan metformin - metotreksat Dalam artikel ini kami menyajikan argumen bahwa obat antidiabetes yaitu metformin dapat berguna sebagai terapi tambahan untuk methotrexate dalam pengobatan psoriasis dan, mungkin, untuk rheumatoid arthritis juga. Data biokimia menunjukkan bahwa kedua obat dapat berbagi target selular umum, protein kinase AMP-activated (AMPK). Enzim ini adalah master regulator metabolisme dan mengontrol sejumlah target hilir, misalnya, penting untuk pertumbuhan sel atau fungsi dalam banyak jaringan termasuk T-limfosit. Pengamatan klinis serta hasil eksperimen berdebat terhadap kerja anti-inflamasi, antineoplastik dan antiproliferatif metformin dan studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa obat tersebut mengurangi risiko psoriasis. Pasien dengan psoriasis memiliki risiko sindrom metabolik lebh tinggi,yaitu diabetes tipe 2 dan mortalitas kardiovaskular. Metformin memiliki kemanjuran yang telah terbukti dalam pengobatan pradiabetes dan mengarah ke penurunan berat badan diucapkan dan berkelanjutan pada individu kelebihan berat badan. kami berharap bahwa penambahan metformin methotrexate dapat menyebabkan efek positif sehubungan dengan skor PASI, pengurangan dosis metotreksat mingguan dan faktor risiko kardiovaskular pada pasien dengan sindrom metabolik dan psoriasis. Untuk alasan dijelaskan nanti kita menduga bahwa hanya laki-laki, pasien kelebihan berat badan harus dimasukkan dalam uji coba percontohan. Di sisi lain dari sisi kekhawatiran bahwa efek samping gastrointestinal metformin tidak dapat ditoleransi untuk pasien yang menggunakan terapi methotrexate dosis rendah yang berselang. Metformin memiliki efek samping lain, yaitu gangguan dengan vitamin B12 dan metabolisme folat, yang mengarah ke tingkat serum homosistein tinggi. Sebagai pasien harus menerima suplementasi folat dan akan dikontrol. PENDAHULUAN Ini adalah fakta yang tak terbantahkan bahwa ada perubahan paradigmatik terjadi untuk salah satu yang penyakit kulit psoriasis. Sekarang lebih diakui sebagai gangguan sistemik. Di setiap negara dipersiapkan farmakologis dan dermatologis masing-masing untuk sebuah konferensi yang diadakan di Wina atas nama peringatan 50 tahun methotrexate kami menemukan studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa risiko untuk psoriasis diturunkan dengan menggunakan glitazones atau metformin.1,2 Metformin hanya diamati pada laki-laki. Para penulis menyarankan bahwa, mekanisme umum, yaitu aktivasi AMP-activated protein kinase (AMPK) adalah penjelasan yang mungkin. Meskipun glitazones dapat merangsang AMPK dalam sistem selular setelah mengikat reseptor mitokondria (mitoNEET). 3 AMPK aktivasi tidak pernah (berbeda dengan metformin) menunjukkan ex vivo pada manusia. Studi hubungan tidak membuktikan kausalitas tetapi dapat merangsang penelitian. Mengabaikan glitazones untuk alasan tidak rinci di sini, kami berkonsentrasi pada metformin untuk mengumpulkan argumen untuk percobaan percontohan menambahkan obat "antidiabetes" sebagai "anti-inflamasi" agent,pada penggunaan metotreksat mingguan dosis rendah. Dermatologists akrab dengan methotrexate tapi kurang begitu dengan metformin, sehingga fokus lebih pada yang terakhir. Ahli endokrin di sisi lain mungkin kurang informasi tentang misteri biokimia yang paling disukai obat "anti-diabetes". Metformin diperkenalkan di Eropa selama dekade yang sama ketika Gubner et al.4 mempublikasikan hasil mereka dengan aminopterin untuk pengobatan psoriasis dan rheumatoid arthritis. Pertama kita membahas farmakodinamik dan molekuler dan selular. Sebuah gambaran singkat tentang distribusi seluler dan organisme dan disposisi1

anti-neoplastik dan obat "anti-androgen". meremajakan. Misalnya. 14 yang setara dengan konsumsi metformin diperkirakan di Jerman dari 370-897 ton per tahun. hewan percobaan dan pengamatan klinikal untuk proposal kami bahwa trial percontohan dengan pasien psoriasis laki-laki yang mengalami sindrom metabolik adalah pendekatan rasional dan etis dibenarkan.1dimethylbiguanide (sekarang metformin) sangat toksik pada hewan percobaan mereka. merangsang peneliti Perancis (Jean Sterne) 1957 untuk mencoba "flumamine" bagi penderita diabetes. Jean Sterne adalah (untungnya) tidak menyadari data yang diterbitkan seperempat abad sebelumnya di saat itu yang paling penting jurnal pharmakologis . Ini harus ditekankan bahwa ini bukan sebuah artikel pada aktivitas antiinflamasi metformin (meskipun kami sangat bergantung pada bukti yang ada) atau methotrexate. Di bawah nama sugestif flumamine. Kedua senyawa (terutama RJF 00. dll) berada di luar jangkauan kami. yang menyelidiki aktivitas biguanide sebagai analog kimia yang diubah.719 dalam 20 kisaran mikromolar) adalah inhibitor dari Plasmodium falciparum bifungsional Thymi melebarkan sintase dihydrofolate reductase. Memang.059 (phenylbiguanide) ke phenformin . Idenya bahwa metformin (dan biguanidines terkait) mungkin aktif pada parasit malaria didukung oleh kesamaan struktural RJF 00719 [2 . disuntikkan (kemungkinan besar im dalam dosis 32. Ramuan Galega officinalis (French lilac. Kami berturut-turut menyajikan data biokimia.8 Meskipun keajaiban ini obat tidak pernah direproduksi. Diskusi jalur intraseluler yang kompleks (termasuk sinyal sitokin.7. serta sebagai analgesik untuk viral influenza. dari Filipina. hanya metformin (diperkenalkan di Eropa pada tahun 1957). anti-penuaan. di era pra-methotrexate phenformin diadili dengan beberapa keberhasilan untuk rheumatoid arthritis karena menunjukkan "fibrinolitik" . Hasil Metotreksat dan metformin adalah obat tidak hanya sangat tua tapi memiliki sejarah yang luar biasa dari profil farmakodinamik berkembang. Metformin: Dari anti-diabetes untuk antiinflamasi. Metformin adalah kontaminan lingkungan. penulis menyarankan bahwa tindakan flumamine pada parasit malaria dan berjanji untuk melaporkan kasus malaria nanti. kurang ketidaknyamanan perut sintetis synthalin A (decamethylene-guanidin) dan B (dodecamethylene diguanidine) .10 Para penulis Jerman yang terakhir. Dalam hal apapun. 6 Synthalins tetap dalam armamentarium farmasi Jerman selama bertahun-tahun meskipun toksisitas mereka dikenal. 15 Dapat hadir dalam konsentrasi dari 2 . berakhir di beberapa tanaman. Prinsip-prinsip aktif toksik (beracun atau) tumbuhan guanidin dan isoamylene guanidin (galegine) diakui sebagai prinsip hipoglikemik awal di abad 20 . 5 Galegine digunakan dalam dosis 150 mg / hari dengan sukses di lebih dari 3 lusin pasien. Diharapka meskipun kedua obat yang lama (tetapi tidak berarti usang) bahwa apa yang dipilih dari literatur terbaru dan lama dapat menarik. Mungkin kita dapat merangsang minat para peneliti dan dokter dalam dermatologi untuk metformin sebagai obat sistemik (seperti yang diusulkan di sini untuk psoriasis) atau bahkan sebagai obat topikal. yang disebutkan di atas "keajaiban" obat adalah petunjuk pertama bahwa metformin dan antidiabetics struktural terkait seperti Phenformin dapat menunjukkan "antiinflamasi". Sejarah dari biguanidines sebagai obat dapat ditelusuri kembali ke Abad Pertengahan.kinetika dua obat juga diberikan.5 mg) Metformin pada tahun 1949 sebagai antipiretik sangat ampuh dan kerja cepat . antidotum. Untuk pembaca yang tertarik dalam rincian molekul yang lebih kami mengutip artikel review kunci dan publikasi. menyebutkan glukosa menurunkan efek biguanidines diganti dalam diskusi (tetapi tidak untuk pasien dirawat). protein kinase kaskade. untuk diabetes: 1.9 Dalam hal apapun.(4-cyclohexylphenyl)-1-diaminomethylidene-gua-nidine)] dan RJF 01.11-13 Setelah penghentian phenformin dan buformin di banyak (tetapi tidak semua) negara. rue kambing) digunakan antara lain untuk gejala diabetes melitus pada manusia atau untuk meningkatkan produksi susu pada hewan ternak. influen konsentrasi di 5 pabrik pengolahan air limbah Jerman bervariasi 18-105 mg / L.

20. Metotreksat dan prekursor aminopterin lebih beracun pertama kali diperkenalkan sebagai agen anti-neoplastik. 22 Diskusi metformin dan terkait biguanidines untuk pencegahan kanker dan pengobatan adalah di luar lingkup artikel ini dan pembaca disebut ulasan yang sangat baik (lihat ref. eliminasi melalui ginjal dan "kompartemen yang mendalam". otot rangka dan ginjal. yang mungkin akan berkaitan dengan efek yang berbeda pada hormon steroid. Ada. toksisitas metformin ameliorates hati methotrex dalam percobaan hewan.28 disarankan untuk menggunakan methotrexate sebagai "vasculoprotective obat" untuk pasien dengan penyakit jantung yang stabil dan meningkat hsCRP. terutama dosis rendah. elegans. sel-sel adrenal in vitro sangat sensitif terhadap metformin. 23 tapi jelas ameliorates gejala-gejala dari kondisi ini sangat lazim. Sebagai kalori pembatasan metformin mimesis meningkatkan harapan hidup pada beberapa hewan laboratorium dan cacing C. Lebih kebetulan anti-folat.5 mg / kg) . Methotrexate masuk sebagai "penumpang buta" melalui mekanisme penyerapan folat dan terjebak intraseluler oleh polyglutamination.25 Seperti yang akan diuraikan kemudian metformin tampaknya memiliki beberapa efek yang menguntungkan hanya pada laki-laki. mampu merangsang neurogenesis. Dalam konteks penyakit untuk psoriasis adalah luar biasa bahwa wanita PCOS juga memiliki peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan diabetes.gov (www. hati. jika metformin bertindak melalui efek sistemik hanya oleh tingkat insulin menurun (dan / atau kurang obesitas) atau memiliki aksi langsung pada sel tumor seperti yang diamati. Kedua obat diambil ke dalam sel (termasuk enterosit usus) oleh sistem pembawa / transporter tertentu.26 Methotrexate: Dari obat anti-neoplastik (anti-metabolisme) untuk anti-inflamasi.17 Ini bertindak sebagai penangkal karena benar-benar mencegah toksisitas gentamisin ginjal pada tikus. 16 Hal ini mendapatkan popularitas eksperimental sebagai obat peremajaan gerosuppressant. Serapan melalui operator atau transporter. 148 dan 149).24 menunjukkan bahwa perubahan halus metabolisme steroid adrenal dapat terjadi dengan tindakan langsung. Metformin pertama kali digunakan untuk wanita dengan (dan kemudian tanpa) diabetes untuk meningkatkan sensitivitas insulin. berdasarkan data dari studi observasional dengan metotreksat dosis rendah untuk rheumatoid arthritis atau psoriasis menunjukkan risiko kardiovaskular lebih rendah. 27 Metformin diambil melalui organik 3 . bagaimanapun. 30 Sayangnya. Status metformin untuk meningkatkan kesuburan pada PCOS belum meyakinkan. yaitu bahwa bagian dari tindakan metotreksat didasarkan pada aktivasi AMPK melalui Aicar (ZMP).29 Konsep kami. metotreksat sekali seminggu. meningkatkan ovulasi dan menurunkan produksi androgen dari ovarium.1 sampai 3 mg / L dalam air minum kita. di mana tingkat glukosa dan insulin secara signifikan menurunkan setelah hanya 4 mingguan metotreksat dosis (0.18 Sangat signifikan dalam konteks artikel ini. perdebatan. tidak hanya untuk pengobatan psoriasis tetapi untuk banyak lesi kulit lainnya. dan vasculoprotective. Kelenjar adrenal dan terutama korteks karena presence transporter menumpuk obat mirip dengan usus kecil. metformin sebagai topikal (atau sistemik) pengobatan pembentukan tumor akibat UV-B di tikus berbulu dan mengurangi pertumbuhan sel skuamosa carcinoma. didukung oleh percobaan dengan genetik diabetes (db + / db +) tikus.21 Sebagai tambahan untuk terapi kanker konvensional atau untuk mencegah kekambuhan lebih dari 40 percobaan manusia dengan metformin tercantum dalam ClinicalTrials. ditemukan masuk ke dermatologi. 23).19 Dari bunga yang sama untuk dermatology. Metformin dan methotrexate memiliki beberapa fitur-fitur umum. penulis gagal untuk menunjukkan bahwa baik AMPK atau efektor seperti asetil-Koenzim A-karboksilase yang terfosforilasi. Baru-baru ini.clini-caltrials. 27 Methotrexate masih merupakan penyakit yang paling efektif memodifikasi obat antirematik untuk rheumatoid arthritis dan gangguan yang terkait. Namun.gov diakses 7 November 2012). dengan menurunkan "hyperinsulinemic" status (lihat ref.

membuat persaingan sangat mungkin. metformin. Nilai Km untuk metformin adalah ~ 1 mM untuk OCT141 dan 0. Adanya kompartemen tersebut juga terlihat pada akhir fase dalam plasma atau urin kinetika eliminasi setelah pemberian harian jangka panjang.konten MTX-PG merah diambil sebagai proxy jaringan (atau sel sasaran. Dalam kondisi mingguan (MTX) atau harian dosis (metformin) yang "dalam" comparte-pemerintah adalah membangun. Oleh karena metformin juga dapat mendistribusikan melalui difusi sederhana namun pada banyak skala waktu berbeda dengan transportasi cepat melalui OCTs. Dalam sel konsentrasi yang lebih tinggi 1000 kali lipat dibandingkan dengan sitosol dihitung ada di ruang antarmembran. 4 . 46. sebagai molekul tunggal bermuatan positif di hampir semua nilai pH dalam tubuh. Anehnya sedikit perhatian telah dibayarkan kepada fakta bahwa transporter yang terlibat dalam penyerapan dan ekstrusi metformin tidak dirancang oleh alam untuk obat tetapi terutama untuk substrat endogen. Nilai Km untuk asam amino ini untuk Oct1 atau OCT2 berada di kisaran 5-10 mM ~ sepuluh kali lebih tinggi dibandingkan metformin.48 Demikian .4 mg/L. terakumulasi dalam sel darah merah 37 mencerminkan "kompartemen yang mendalam" di tempat lain. cenderung banyak hepatosit39 .5 dan sangat larut dalam air. Oleh karena itu izin plasma tergantung pada fungsi ginjal.33 Banyak yang diketahui tentang pharmacogenetics metformin terutama untuk alami varian Oct1 (impor) dan OCT2 (ekspor oleh ginjal) tapi kurang begitu untuk methotrexate. Untuk kedua obat. Menurut prinsip-prinsip pertama dalam farmakologi. 33 Menimbang bahwa percobaan dengan sel sering dilakukan dengan 1 atau 10 mM metformin bagi banyak (24-48-72) h (lihat ref. Memang. Mirip dengan MTX (dan MTX-PG). bioavailabilitas sistemik setelah pemberian oral adalah tergantung dosis dan kapasitasnya terbatas: semakin tinggi dosis kurang persentase itu diserap.38 Metformin memiliki pK 11. Konsentrasi plasma triptofan adalah ~ 60 mM. Keduanya (terutama) diekskresikan melalui ginjal meskipun melalui transporter yang berbeda. Golgi dan organel diasamkan lainnya. endosomes. 42-44). kemudian. Salah satu metabolit substrat untuk kedua importir dan eksportir adalah asam amino esensial tryp-Tophan. satu keajaiban jika metformin sebagai substrat bersaing tidak mengubah impor dan ekspor metabolit endog-masyarakat asli atau nutrisi. tidak dapat dikesampingkan bahwa bagian dari metabolisme dan gen perubahan ekspresi diamati setelah perfusi organ.kation (OCTs) 31 dan membran plasma monamine transporters. seluler percobaan yang dan pada pasien adalah konsekuensi dari persaingan substrat dengan transporter. 34.47 Konsentrasi Tryptophan dalam urin baru-baru ini diusulkan sebagai penanda untuk memprediksi pasien parameter farmakokinetik untuk metformin ditentukan oleh varian manusia alami dari OCT2. volume distribusi untuk metformin meningkat dari sekitar 1. 45 Untuk metformin yang sampai 20-30 mM.32 Sekresi metformin oleh tubulus ginjal dan hati luminal membran didorong oleh multidrug dan ekstrusi toksin (MATE) proteins. "situs tindakan") tinggal. caveolae.35 Meskipun pada skala waktu yang berbeda (jam dan hari). pada dosis kronis dengan metformin plasma atau serum triptofan pada pasien meningkat. terutama tetapi tidak hanya didominasi oleh ekspresi dan aktivitas dari berbagai transporter. Konsentrasi metformin rata pada dosis steady state dan harian dari 2-3 g dalam plasma manusia sekitar 1 mg / L (8 mikromolar) dengan batas atas 2. Sebuah kondisi mapan sehubungan dengan komposisi sel darah merah MTX-PG hanya dicapai setelah beberapa bulan. phosphorylating mitokondria dengan membran tinggi potential. Tinggi polyglutamated (MTX-PG) .40 Argumen serupa dapat berlaku untuk lisosom.24-2 mM untuk MATE1 dan MATE2.6 L / kg setelah dose36 tunggal untuk sekitar 4 L/kg25 dosis terus menerus. Hal ini menunjukkan reservoir jaringan besar. ia lebih suka tinggal di pH rendah dalam preferensi untuk pH yang lebih tinggi.25 Setelah tingkat puncak asupan oral dalam darah portal yang mengekspos beredar sel darah dan.

pertama kali diamati pada pasien dengan psoriasis diobati dengan metho-trexate. Sebagai pengecualian untuk semua reaksi lainnya di mamalia satu-karbon metabolism 10-formil-7.49 peningkatan Aicar (struktur ditampilkan dalam inset) oleh penghambatan enzim bifunctional Aicar trans-formylase (AiCArT atau ATIC) 40 untuk menghambat AMP deaminase adenosin dan. garis merah menunjukkan penghambatan. pemetrexed. Folyl-Poly-Glu-tamylSynthase. produk degradasi Aicar dan adenosin. ada penjelasan alternatif.57-59 Singkatnya. bukti eksperimental dalam kultur sel. garis terputus: Aktivitas disengketakan. Panah hijau menunjukkan aktivasi. masing-tively.43 Peningkatan sekresi urin AICA (5 aminoimidazole-4-mobil-boxamide).54." yaitu dengan meningkatkan penghabisan adenosin. Methotrexate: Apakah adenosine.52 (Untuk lebih jelasnya. 44 Gambar 1. Skema sederhana aktivitas "anti-inflamasi" methotrexate.Mekanisme yang metotreksat dan metformin masih belum sepenuhnya dipahami. 1). lihat Gambar. Inhibitor lain sintase timidilat dan AICART. FPGS. 43. 56. Ini didasarkan pada reversibilitas reaksi (ditunjukkan oleh panah berkepala dua) dan AiCArT yang memiliki afinitas yang agak rendah untuk polyglutamates. secara umum diterima bahwa Aicar (ZMP) meningkat setelah methotrexate baik dengan inhibisi dari AICART atau sebaliknya. kita akan melihat versi yang sangat sederhana dari mekanisme yang methotrexate diusulkan untuk bertindak sebagai "agen anti-inflamasi.55 Namun demikian. yang menyebabkan peningkatan pelepasan adenosin. Aicar atau spesies oksigen reaktif (ROS) sebagai mediator aktivitas anti-inflamasi? Dalam Gambar 1. mendukung reaksi sebaliknya dengan meningkatkan dihydrofolate melalui blokade dihydrofolate reductase. meningkatkan ZMP dan mengaktifkan AMPK. hewan experiments dan pengamatan pada pasien mendukung 5 . 27.52 peningkatan produk dengan blokade reduktase dihydrofolate akan memperlambat reaksi dan menyebabkan peningkatan di Aicar. Meskipun secara umum mendalilkan bahwa penghambatan AiCArT adalah dengan tindakan langsung polyglutamates methotrexate.51.PG) pada tingkat Aicar transformylase (AICART). Metformin dan metotreksat dapat berinteraksi pada tingkat sel melalui AMPactivated protein kinase.53. menunjuk ke tindakan penghambatan MTX (atau MTX . Pentingnya adenosin sebagai mediator anti-inflamasi dan tidak bisa ditunjukan dengan percobaan.8-dihydrofolate dan dihydrofolate dapat substrat dan produk.

69 Diterima saat ini sebagai Target kompleks I.55. mengakuisisi properti baru yang tidak dapat menirukan dengan sitosol pencampuran dan / atau partikel membran plasma di mitokondria. Apakah rilis menunjukkan apoptosis cepat sel-sel target atau mekanisme ekskretoris terus menerus? Dalam hal apapun. Purin dasar AICA dapat diambil oleh nucleobase transporters dan diubah melalui adenin-phos-phoribosyl-transferase untuk ZMP. Aicar sering digunakan sebagai alat percobaan pada hewan model untuk penyakit (lihat Tabel 1) atau diberikan iv dalam studi manusia (seperti acadesine) 63. Metformin: Sebuah obat dalam mencari target utama.70 dan dengan demikian dapat mengubah produksi ATP selular melalui fosforilasi oksidatif. Riboside ini dapat diambil oleh transporter adenosin mana-mana dan terfosforilasi oleh adenosine kinase untuk ZMP. permeabilitas pori mitokondria. yang masih diklaim dasar untuk kegiatan imunosupresif. Sebaliknya sinyal-diatur ekstraseluler kinase 1/2 (ERK1 / 2) adalah phosphorylated. penghambatan kompleks I dan perubahan yang dihasilkan dari AMP / 6 . hipotesis metformin-tembaga dan inhibisi fosfatase. 54. 68 dijelaskan inhibisi pernapasan oleh asam lemak tunggal. seakan metformin entah bagaimana. karena beberapa percobaan mengklaim aktivasi AMPK sebagai akibat dari pengobatan Aicar gagal ketat membuktikan klaim sebagai aktivator langsung (A-769. penghambatan mitokondria tipe I kompleks. Namun. Metformin memiliki efek penghambatan kompleks I mitochondria 40. bagaimanapun.60 AICA (dan riboside itu) bisa menjadi mediator atau sinyal untuk keberhasilan klinis sudah menyarankan spesies oksigen reaktif (ROS) sebagai mediator untuk methotrexate yang mendalilkan.66 Khususnya. termasuk transportasi kation divalen. Mitokondria diisolasi dari sel-sel praperawatan tersebut muncul ireversibel diresapi. mekanisme molekuler yang mendasari "anti-inflamasi" kegiatan dan sel target dipostulasikan (T-limfosit di psoriasis. 70 Salah satu argumen adalah bahwa tingkat penghambatan kompleks I dalam hepatosit utuh terisolasi tapi tidak kinetikanya . Besar kompleks multi-subunit (sekitar 950 kDa) pompa sebanyak empat proton keluar dari matriks ke ruang antar membran erat digabungkan ke reduksi dari ubichinone dan oksidasi NADH + H +. Namun demikian. melewati membran sel plasma. 41 Dalam hal apapun. Misteri adalah bahwa efek penghambatan (yang tidak pernah lebih tinggi dari sekitar 40% dari aktivitas maksimal) hanya dapat diamati ketika metformin bekerja pada sel terisolasi (sel dipermeabilisasi tidak responsif) atau setelah organ perfusi dengan obat. Sejak guanidines dilaporkan menghambat transfer energi reaksi mitokondria dalam 1963. adalah bahwa Aicar dapat mempengaruhi metabolisme glukosa manusia in vivo. AICA dan mungkin riboside cor-menanggapi bisa bertindak sebagai semacam "second messenger" untuk sel tetangga atau di tempat lain.67 telah difokuskan pada efek mereka fungsi mitokondria.662) memiliki efek yang berbeda pada metabolisme pyrimi dan penyelamatan jalur purin dibandingkan dengan AICAr. makrofag dan monosit dalam rheumatoid arthritis) masih belum sepenuhnya dipahami.64 untuk mengaktifkan AMPK sebagai "AMP mimesis. yang optimal pada suhu 37 ° C dan hampir tidak ada di 15 ° C. tidak diketahui pada saat itu bahwa transportasi metformin melalui Oct1 sangat terpengaruh suhu ." Meskipun harapan bahwa penyerapan glukosa peningkatan otot rangka manusia setelah Aicar infus dimediasi oleh aktivasi AMPK ada peningkatan fosforilasi kinase induk diamati. Hal ini telah menyebabkan satu kelompok penemu asli berpendapat bahwa metformin entah bagaimana mengubah mesin mitokondria melalui fosforilasi / defosforilasi atau proteolysis. Kompleks I (NADH-ubichinone-reduktase) adalah bagian dari rantai pernapasan yang terletak di membran mitokondria bagian dalam. menggarisbawahi hipotesis bahwa hal itu dapat berfungsi sebagai signal belum tentu melalui AMPK. Peningkatan Aicar dan degradasi AICA dalam sirkulasi umum setelah methotrexate ini sangat menarik. Selain efek penghambatan terhadap sintesis nukleotida.65 Sebuah kata yang sesuai di sini.pandangan bahwa metotreksat dan senyawa terkait dapat meningkatkan produksi Aicar dan mengaktifkan AMPK.61 tetapi ini tidak didukung oleh penelitian berikutnya.

ZMP. Kompleks logam biguanido lainnya adalah inhibitor phosphatases protein menunjukkan bahwa tembaga atau logam lainnya bisa menjadi salah satu target lama dicari "primer". Hal ini untuk membahas banyak target hilir AMPK. mengurangi NAD untuk NADH. dimediasi oleh LKB1. Jika demikian. ion logam atau protein terjadi. dapat sangat mengubah tanggapan sel T dalam sistem eksperimental. Anion superoksida tidak dapat melewati membran mitokondria dalam dan diubah menjadi hidrogen peroksida oleh human-ganese superoxide dismutase.88 AMPK terdiri dari tiga subunit .84 Orang bertanya-tanya tentang hal ini . AMP atau OSU-5392 aktivasi enzim dalam sistem sel belum pernah dilaporkan.90 tetapi berbeda dengan aktivator langsung seperti A-769.72 Penghambatan kompleks dengan metformin (serupa dan aditif untuk blokade cyclophylin D melalui siklosporin A) peka permeability transisi pori (PTP) di dalam mitokondria membran untuk mencapai keadaan yang lebih rendah. yaitu bahwa metformin bertindak dengan menghambat AMP deaminase. Metformin dan biguanidines chelators baik (misalnya. Hasil dengan metformin sebagai "agen pelindung" 18. perlahan bentuk dalam sel dan terakumulasi dalam mitokondria kini disarankan untuk menjadi mediator. Aktivasi AMPK. meningkatkan rasio ubiquinol untuk ubiquinone dan berkontribusi untuk pembentukan superoksida.ATP rasio yang diyakini bertanggung jawab untuk aktivasi AMPK71 ( lihat di bawah). koneksi kepada mTOR sinyal pathway 91-94 atau perannya dalam regulasi sirtuins. metformin dengan mengurangi ROS. kompleks I mitokondria inhibitor terisolasi dari biopsi otot rangka tidak diobservasi. Perlu dicatat bahwa dalam kontras dengan AMPK aktivasi.metformin mengaktifkan master regulator dalam metabolisme. Ketika ada. yang harus melewati membran plasma. Penghambatan I kompleks mitokondria diisolasi dari sel-sel pra-perawatan dengan metformin mengarah ke blok "fluks elektron terbalik" diinduksi anion superoksida anion superoksida formation. Yang lebih apolar (hidrofobik) dimer metformin Cu2 + kompleks. Konsentrasi (8 mM) tetapi hanya jika fragmen membran plasma (dari oosit). Sebuah pandangan alternatif." tapi kegiatan akhir mungkin tidak melalui chelation tembaga sederhana. Dalam sitosol H2O2 dapat mengaktifkan faktor transkripsi redoks dan merupakan sangat diperlukan (seperti kalsium) untuk T-sel activation.74 PTP memainkan peran penting dalam kematian sel yang disebabkan oleh radikal bebas.20 menyarankan bahwa mungkin ada manfaat obat luar aktivasi AMPK seperti yang dijelaskan dalam paragraf berikut. Peningkatan kalsium intraseluler (melalui kalmodulin-dependent protein kinase β) 7 . elektron dapat mengalir kembali. salisilat.subunit gamma berfungsi sebagai AMP selular atau sensor ADP.73. metformin bisa menjadi "prodrug. melalui peningkatan fosforilasi katalitik α-subunit dalam posisi treonin-172. semacam blok yang kompleks . Metformin mengikat subunit gamma AMPK di vitro89. tapi mungkin. 87. stres oksidatif atau iskemia. seng dan tembaga) . Metformin dapat menghambat tirosin fosfatase (seperti rekombinan human protein fosfatase 1 B) in vitro dengan kadar yang sangat rendah. pembentukan aktif "intermediate" dengan fosfolipid.662. dalam kata-kata sederhana. yang mengubah konformasi pada AMP atau ZMP atau aktivator lain seperti salicylate dan meningkatkan ketersediaan subunit α menjadi substrat protein kinase hulu. Dengan demikian. radiasi UV.86 di sel eksperimental serta pada manusia dengan dosis berat. Aktivasi pengaruh obat dibuktikan dengan hewan percobaan yang. Akibatnya umumnya bahwa dengan menurunkan status energi sel dan mengubah ATP / AMP rasio melalui mitokondria penghambatan AMPK diaktifkan. Metformin dapat membentuk kompleks stabil dengan tembaga (asosiasi konstan sekitar 1016 M-1). ditunjukkan pada manusia setelah pemberian dosis kronis dengan metformin.75 dapat dibentuk dengan melarikan diri elektron di kompleks I dan III. Metformin tidak dapat mengaktifkan AMPK dalam sel dimana subunit gamma enzim yang dimanipulasi untuk menjadi responsif terhadap AMP. AMPK.

sel endotel dan monosit. sel-sel baik harus berkembang biak dengan cepat (dan beralih ke glycolysis)95-97 atau mensintesis.dapat memfosforilasi dan mengaktifkan AMPK. Apakah metformin metotreksat sebuah mimesis? Methotrexate meningkatkan kadar homosistein plasma pada pasien dengan psoriasis. yang memerlukan perubahan besar dalam metabolisme dan impor nutrisi. Bukti bahwa metformin atau / dan AMPK aktivasi via Aicar pameran anti-inflamasi dan imunosupresif aktivitas dalam percobaan seluler dan hewan. eliminasi melalui ginjal dan" kompartemen mendalam ") mereka mengamati penurunan tajam dalam triptofan intraseluler. T-limfosit.115 Mereka mengamati bahwa rangsangan anti-inflamasi seperti peningkatan kadar IL-10 atau TGFβ terfosforilasi AMPK dalam beberapa menit. Observasi ini mendorong suatu studi di mana metformin diberikan pada konsentrasi agak tinggi dalam beberapa baris sel kanker payudara. peningkatan homosistein dapat sepenuhnya dicegah atau dikoreksi dengan pemberian dosis folat dan vitamin B12 konvensional tidak dapat mencapai "tingkat normal" dalam metformin. Oleh karena itu wajar untuk mengasumsikan tindakan utama pada penderita diabetes adalah pada hati. Perubahan justru sebaliknya diamati oleh transfeksi dengan consti-tutively aktif AMPK. Peran fisiologis AMPK terutama untuk mengontrol metabolisme. TNFa. tidak berubah. Aktivita AMPK bebas metformin. Ini tidak mengherankan. makrofag.111 Konsultasikan Tabel 2 untuk ringkasan singkat dari target diterima untuk metformin dan methotrexate. Di sini ditemukan. Kadar plasma dari indikator yang paling sensitif dari kekurangan vitamin B12. Ini merupakan substrat esensial (tidak kofaktor) untuk sintase thymidilate. Dalam sel dendritik sitokin anti-inflamasi IL- 8 . Peran kunci dari AMPK dalam makrofag ditunjukkan oleh Sag et al. IL-6 sekresi setelah LPS meningkat secara stabil transfecting dengan AMPK negatif dominan namun IL-10 menurun. Metformin (pada pengobatan jangka panjang) dapat menurunkan plasma vita menunjukkan bahwa peningkatan kadar homosistein tidak berkorelasi dengan kekurangan vitamin B12. ada bukti yang menunjukkan bahwa master protein kinase juga terlibat dalam regulasi respon inflamasi dan telah mengendalikan aktivitas dalam sel dendritik. 5 N10 -methylenetetrahydrofolate. Pada Tabel 1. Metformin adalah obat anti-inflamasi. asam methymalonic. tergantung pada pasokan nutrisi.104 Pembalikan oleh folat (dan bukan oleh vitamin B12) menunjukkan bahwa sasaran metformin dalam jalur metabolisme tetrahydrofolate-dependen. Penghambatan mTORC1 (MammalianTarget dari Rapamycin Kompleks I) atau elevasi protein fosfatase 2A oleh metformin (dan phenfor-min) yang ditampilkan dari AMPK serta sebagian dari stimulasi penyerapan glukosa di myotubes. bahwa metformin secara dramatis meningkatkan tingkat intraselular 5formiminotetrahydrofolate. Metabolit ini adalah prod-SLT histidin katabolisme untuk glutamat dan dapat dikonversi dengan dua langkah enzimatik setelah N. berdasarkan analisis perubahan metabolik. Metformin juga mengalami penurunan glutathione yang dikonfirmasi. misalnya. Para penulis tidak berspekulasi bagaimana metformin bertindak sebagai "antifolate" tapi seperti yang diharapkan dari kemampuan metformin untuk memblokir transportasi substrat endogen (lihat bagian "Serapan melalui operator atau transporter. jaringan adiposa dan otot rangka. Selain itu. karena tidak ada bukti sejauh ini menemukan bahwa metformin bertindak melalui jalur ini. sedangkan stimulasi seperti reseptor (TLR4) oleh lipopolysacccaride ( LPS) menurunkan aktivasi AMPK. sitokin untuk sekresi dan mediator lainnya. yang memberikan format untuk tetrahydrofolate di jalur untuk kynurenines dan precursor untuk NAD +. kami menyajikan publikasi kunci yang mendukung pandangan bahwa metformin (dan Aicar sebagai AMP-mimesis) adalah anti-inflamasi dan imunosupresif di tikus percobaan sebagai variabel penyakit autoimun. Namun.

500 mg metformin / hari. Bukti bahwa metformin menurunkan penanda inflamasi pada pasien. 122 Penurunan signifikan inhibitor plasminogen aktivator dan von Willebrand Faktor itu kemudian dikonfirmasi dalam sebuah double-blind terkontrol secara acak dengan subyek obesitas tetapi tidak ada yang jelas diabetes. Memang klinis gejala-gejala peradangan meningkat pada beberapa pasien dan peningkatanelemen sedimentasi eritrosit (ESR). Berlaku interpretasi bahwa penurunan penanda inflamasi dimediasi oleh peningkatan sensitivitas insulin atau menurunkan tingkat insulin pada PCOS dan penurunan berat badan. yang dikonfirmasi oleh pengamatan di Taiwan menemukan penurunan signifikan hsCRP setelah metformin. diikuti oleh dua bulan plasebo.124 Sebuah studi plasebo terkontrol baru di mana subyek dengan gangguan glukosa puasa (dan gejala lain dari sindrom metabolik) dirawat selama 3 bulan dengan simvastatin menerima metformin sebagai "tambahan" pengobatan eksperimental. Interferon γ. Intervensi didasarkan pada hipotesis bahwa phenformin bertindak sebagai obat fibrinolitik. Studi Cohort membuktikan asosiasi psoriasis dengan peningkatan. seperti risiko kardiovaskular yang lebih tinggi atau tipe 2 diabetes. 117 Ada beberapa studi dengan metformin pada pasien dengan PCOS. Interleukin 2) . yang tercantum dalam Tabel 1 bahwa efek anti-inflamasi metformin diamati di bawah kondisi percobaan di mana insulin dan / atau obesitas tidak ada peradangan.Monosit manusia secara in vitro sangat sensitif terhadap metformin. Mereka juga mencatat bahwa efek itu terbesar pada pasien dengan aktivitas fibrinolitik terendah dan bahwa setelah penghentian obat butuh satu bulan atau lebih sampai tingkat awal adalah didapatkan. Dua puluh satu pasien (ada tujuh drop-out) menunjukkan peningkatan Plasminogen aktivator dan menurunkan kolesterol.123 Pada pasien non-obesitas dengan diabetes tipe 2. Namun. kita akan melihat skema yang sangat sederhana. Asumsi yang mendasarinya adalah bahwa metformin merusak usus Dalam Gambar 2. diganti sekarang dengan CRP. Sebuah studi perbandingan acak membuktikan penurunan yang signifikan dari IL-6.110 Semua sel darah putih manusia (neutrofil> monosit>limfosit) mengungkapkan OCT-1 dan dapat mengangkut metformin. Para penulis yang sama dirawat 27 pasien dengan penyakit arteri koroner selama empat bulan dengan 1. bagaimana metformin dan Aicar dapat mengerahkan aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif (Untuk rincian molekul lebih lanjut. turun secara signifikan. 121).T-limfosit memainkan peran kunci dalam psoriasis dan proses inflamasi lainnya karena penghambatan reabsorbsi vitamin B12. gejala lain dari sindrom metabolik. semua studi lain dengan metformin dilakukan pada pasien atau subyek dengan tingkat insulin basal tinggi atau peningkatan resistensi insulin. Di sini terlihat bahwa bahkan dalam latar belakang statin-induced. Mekanisme sinyal inflamasi memainkan peran penting dalam psoriasis dan mungkin untuk mengembangkan apa yang disebut komorbiditas. disebutkan secara singkat bahwa pasien dengan rheumatoid arthritis yang berhasil diobati dengan phenformin. terutama kardiovaskular Transkriptome psoriasis dibandingkan dengan kontrol 9 .10 sebagian diblokir hypophosphorylation AMPK oleh LPS dan Aicar diblokir LPS diinduksi pematangan ion. Pada bagian pertama Hasil kami. von Willebrand faktor) dan TNFa secara signifikan menurun oleh metformin. Tergantung pada tingkat keparahan psoriasis dikaitkan dengan sindrome metabolisme dan diabetes . Konsentrasi diamati pada pasien (10 mM) memblokir jaringan peningkatan aktivitas faktor dan pelepasan TNF setelah mengekspos sel untuk min B dan meningkatkan homosistein plasma levels . lihat ref. aktivitas "anti-inflamasi" metformin menghambat limfosit pelepasan sitokin (TNF α. membandingkan metformin dengan repaglinida. penanda disfungsi endotel (plasma plasminogen activator inhibitor-1 antigen. Dengan kemungkinan pengecualian dari penemuan awal kegiatan anti-inflamasi dan anti-fibrinolitik dari biguanides. Namun. seperti tekanan darah tinggi dan peningkatan LDL-kolesterol. studi jangka pendek dikompleks I oleh metformin dan mengurangi pembentukan ROS .

Mengoreksi obesitas ekstrim dengan operasi bariatrik memang meningkatkan psoriasis. methotrexate. monosit. AMPK. kompleks I (inhibitor). Metode Kami mencari literatur melalui PubMed. peradangan. Seperti yang akan dibahas di bawah. Kami juga mendekati beberapa peneliti terkemuka di lapangan untuk memasok kami dengan informasi lebih lanjut termasuk publikasi di media. percobaan percontohan klinis prospektif terbuka. DPP (program pencegahan diabetes dan label terbuka tindak lanjut study yang menarik dalam konteks proposal kami. Sebaliknya beberapa hasil dari metformin dan studi gaya hidup intervensi. Tanpa ragu. Aicar. Metformin adalah obat hanya dengan manfaat / profil risiko yang menguntungkan untuk mencegah perkembangan diabetes tipe 2 untuk pasien dengan sindrom metabolik dan / atau toleransi glukosa berkurang. T-limfosit. Aicar. Berat badan sangat berkorelasi dengan kepatuhan terhadap metformin dan semata-mata karena hilangnya adiposa tissue. Peluasan jaringan adiposa intra-abdomen disarankan untuk memainkan peran pro-inflamasi yang penting pada pasien obesitas dengan sindrom metabolik dan psoriasis. Argumen untuk mendukung hipotesis bahwa mungkin ada efek aditif efek anti-inflamasi dari metformin untuk pasien dengan pengobatan methotrexat. berdasarkan kemampuannya untuk bertindak. 10 . metabolisme asam lemak. spesies oksigen reaktif. Mungkin sama pentingnya. sindrom metabolik. kanker dan penyakit kardiovaskular. makrofag. jalur diidentifikasi dalam patogenesis multiple sclerosis (lihat Tabel 1)." Sebaliknya. membutuhkan obat untuk psoriasis (misalnya. uji klinis. Meskipun glitazones dan inhibitor α-glukosidase dapat mencegah perkembangan prediabetes atau mendukung regresi untuk normoglikemia kita tidak akan membahas obat ini. 138 Tak perlu dikatakan. yang dapat pertama kali diuji dalam. menggunakan analisis jalur.dan satu studi berpendapat bahwa penurunan berat badan per se memiliki efek aditif untuk meningkatkan PASI scores.yang sehat mengungkapkan kepada jalur yang terlibat dalam aterosklerosis. anti-inflamasi. Ini mungkin menjelaskan kurang lengkap pengamatan klinis . metformin. transporter kation organik. anti-sitokin) yang "ditargetkan sebagai therapeutics. Kesimpulan Metformin adalah terapi logis untuk pasien laki-laki kelebihan berat badan dengan psoriasis dan sindrom metabolik yang diobati dengan methotrexate. diabetes dan hypertension. phenformin. Hal ini secara etis dibenarkan karena ada bukti dalam literatur bahwa hal itu dapat mencegah pada pradiabetes atau gejala regresi sindrom metabolik. sangat mahal. han yang paling logis untuk pasien laki-laki psoriasis dan kelebihan berat badan dengan sindrom metabolik. biomarker inflamasi.137 Sebuah meta-analisisis terakhir termasuk semua hasil dari studi ini dan lainnya. bahwa jalur yang sama dalam fokus penelitian saat ini dengan metformin. metformin menurunkan hepatotoksisitas methotrexate pada hewan percobaan. psoriasis. Metformin mengurangi kejadian sindrom metabolik dan regresi tetapi hanya pada pria . metformin dapat mencegah perkembangan pasien dengan sindrom metabolik untuk diabetes dan dapat menyebabkan penurunan berat badan yang signifikan dan permanen semata-mata karena pengurangan jaringan adiposa. Beberapa yang baru diperkenalkan. antara lain. ditemukan menduduki jalur kanonik untuk aterosklerosis. metformin sebagai intervensi gaya hidup dan misalnya. AMP-activated protein kinase. sebagai obat anti-inflamasi dan imunosupresif kuat. Para penulis berspekulasi bahwa hormon Alterations bertanggung jawab atas hasil ini. Web of Science dengan frase kunci dan (lebih) sering dalam kombinasi: biguanide (s). Menariknya. Google Scholar. meskipun disetujui sebagai antidiabetes atau digunakan untuk menurunkan kondisi hyperinsulinemic (PCOS) target primer dari metformin tidak (belum) diketahui.

5 g /hari. 11 . Sebuah perhatian utama adalah ketidaknyamanan perut setelah metformin. Kedua obat memiliki faktor pembatas yang sama. masing-masing. Mekanisme yang belum dapat dijelaskan adalah peningkatan serum atau plasma homosistein setelah mengkonsumsi metformin karena pasien rutin meminum folat. bisa mengukur hanya beberapa parameter laboratorium. para peneliti berhasil merawat pasien dengan arthritis rheumatoid dan penyakit arteri koroner dengan phenformin atau metformin.Lima puluh tahun lalu. skor PASI. yang dapat dikurangi dengan memulai dengan dosis rendah (misalnya. Armentarium diagnostik hari ini (termasuk dunia Omics) jauh lebih besar dan di samping misalnya. Sebagai tindakan keamanan lebih lanjut. jeda pemberian obat metformin disarankan untuk hari methotrexate diberikan. biomarker sistemik dan lokal dapat diikuti. 0. yaitu fungsi ginjal.5 g / hari) dan perlahan-lahan meningkat sampai batas dari 2.