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GMP News 14 May 2007

Justificación de límites para validación de limpieza en la fabricación de ingredientes activos farmacéuticos.
Discusión e implementación práctica de los requerimientos de la guía Q7A de la ICH La ECA ofrece una plataforma de debate sobre el cumplimiento de los tópicos de GMP. El objetivo de esta plataforma es colectar los comentarios que puedan ayudar a desarrollar los documentos de debate. Cualquier persona o grupo de interés es libre de enviar propuestas adicionales o alternativas a la ECA. La academia no tiene la intención de justificar las propuestas, sino apoyar el debate sobre ellas. 1. Resumen A diferencia de la producción farmacéutica, donde los residuos en la superficie de los equipos puede ser 100% transferidos al próximo producto, en la producción de API el riesgo de traspaso es mucho menor por razones de manufactura técnicas y químicas. Un grupo de expertos de empresas del VFA discutió el capítulo "validación de Limpieza" de la Directriz ICH Q7A "Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de ingredientes farmacéuticos activos", y recomienda límites los cuales son 10 veces superiores a los límites en la producción farmacéutica. Esto se justifica con ejemplos de un adecuado análisis de riesgo. 2. Guías regulatorias En los últimos 10 años, se han publicado numerosas guías y artículos sobre el tema de validación de limpieza. En 1993 la FDA publicó la “Guía de inspecciones: Validación de proceso de limpieza”. En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus siglas en inglés), publicó su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations PI 006-1 con fecha de 3 de agosto del 2003) la cual provee una cuenta detallada de los principios fundamentales de calificación y validación y, en un capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente influenciada por la experiencia de la producción farmacéutica. En 1997, por lo tanto, un grupo de proyecto de "GMP para ingredientes farmacéuticos activos" consistiendo de expertos de las empresas miembros de VFA publicó un comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PIC PH 1 / 96, teniendo en cuenta la naturaleza especial de la fabricación del API. La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients” fue la primer guía reconocida a nivel mundial para GMP para API para regular, entre otras cosas, la fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue adoptada por la comisión europea como Anexo 18 a la guía EC GMP y desde mediados del 2001 ha formado la base para las inspecciones para API.
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En él se establecen requisitos concretos para la validación de los procedimientos de limpieza donde el residuos de materiales poseen el mayor riesgo para la calidad de la API. 2 . por ejemplo. Establecimiento de límites en la producción farmacéutica Con respecto a la magnitud de los trabajos involucrados y las perspectivas de éxito de un resultado de validación de la limpieza. La guía de la FDA de 1993 requiere. Para residuos donde los datos de la dosis no se obtiene pero si los datos toxicológicos (por ejemplo tensoactivos). realizables. de la misma manera que la guía Q7A de la ICH para ingredientes activos farmacéuticos. Los límites definidos y la forma de calcularlos no se describieron de forma deliberada. que los límites de residuos sean prácticos. b) No más de 10 ppm de cualquier producto debe aparecer en otro producto. entonces el cálculo de límites en la fabricación de APIs debe reflejar los diferente métodos usados en la producción farmacéutica y en la producción química de ingredientes activos farmacéuticos para permitir que se lleven a cabo análisis de riesgo comparables. safety factor). verificables y basados sobre el conocimiento mínimo farmacológico. 3. el establecimiento de un límite adecuado para los residuos admisibles en el equipo de producción tiene un papel importante que desempeñar. Donde no se obtiene la dosis. En la guía PIC/S PI 006-01. es normal realizar el cálculo basado en el valor NOEL/ADI (no effect level/aceptable daily intake (nivel sin efecto / ingesta diaria admisible)) junto con un factor de seguridad (SF. sin embargo. El remanente de los residuos del producto debe cumplir con los criterios definidos. con el más estricto de los siguientes tres criterios: a) No más de 0. se prescribe un valor absoluto (por ejemplo. c) No debe ser visible ninguna cantidad de residuo en el equipo después de que se realicen los procedimientos de limpieza. las siguientes afirmaciones son hechas con respecto a la definición de límites. 4. 10 ppm). El cálculo se realiza normalmente sobre la base del conocimiento de las dosis diarias o sobre los datos toxicológicos.1% (1/1000) de la dosis terapéutica normal diaria de cualquier producto debe aparecer en la dosis máxima diaria del siguiente producto. NOEL/ADI con SF 100) representan el estado de la técnica para la producción farmacéutica y se consideran suficientemente seguros. Un criterio absoluto puede aplicarse como alternativa o complemento a éstas. dosis 1/1000. toxicológico actividad fisiológica del API. En los últimos 10 años el cálculo basado en la dosis (por ejemplo 1/1000 de la dosis) ha prevalecido en la fabricación de productos farmacéuticos. Análisis de riesgo para el establecimiento de límites en la fabricación de APIs Asumiendo que los criterios mencionados anteriormente (10 ppm. junto con los factores de seguridad.

En la producción química un 100% del remanente del residuo de la superficie del equipo al siguiente producto a fabricarse puede descartarse basado en la manera en que el proceso se realiza y en consideraciones técnicas. ser llevado a la mezcla de reacción consistente de solvente y materia prima. por lo que no estará presente en el producto final. distribuido en una mezcla de sustancia activa y excipientes si no permanece en la superficie. En muchos casos. En el peor caso este se transferirá al 100% en el primer lote del siguiente producto. durante el siguiente ciclo de producción. cualquier residuo en solución debe ser eliminado del proceso junto con el solvente y los residuos insolubles mediante procesos de separaciones físicas (por ejemplo. El residuo que queda en la superficie del equipo puede. 3 . en el siguiente ciclo de producción. filtración). sin embargo.En la producción farmacéutica un residuo que permanece en la superficie del equipo después de la limpieza es.

durante la producción farmacéutica posterior. en términos de riesgo farmacéutica. un factor de 10 en comparación con los límites establecidos en la producción farmacéutica es plausible y. aceptable. Con base en este razonamiento. la conclusión lógica es que los límites de la producción química deben ser mayores que en la producción farmacéutica. la API se diluye aún más a través de los excipientes que se agregan. permanece solo una fracción de la masa original de los agentes y solventes en el API al final del proceso químico. De la mezcla de reacción original. Conclusión: Suponiendo que no hay intención de imponer criterios más estrictos en la producción de la API que en la producción farmacéutica. Establecimiento de límites para producción química de APIs Sobre la base de las diversas recomendaciones para la producción farmacéutica y tras la debida consideración de las diferencias entre la 4 . mediante cristalización). durante la cual los contaminantes son removidos del proceso y/o los residuos insolubles son removidos mediante separaciones físicas. 5.El paso final en una síntesis química de múltiples pasos es la purificación selectiva del API (por ejemplo. pero que debe ser aproximadamente la misma. También es de señalar que.

Principios: • • En todos los casos. Este tipo de cálculo puede aplicarse cuando un paso de un API final sigue directamente el paso final de otro API. basados científicamente.1. Los aparatos y equipos que se usan para tratamiento finales físicos tales como el secado.1.1. El residuo aceptable nunca debe exceder 1000 ppm. 5. donde se pueda inspeccionar. se proponen para las APIs. 5. aún si se basó en datos de dosificación o toxicológicos.1 Cálculos basados en los datos de dosis – 1/100 dosis Cuando están disponibles los datos de dosis para el producto anterior y el siguiente producto. valor NOEL).1 Cálculos del valor límite El cálculo del valor límite descrito enseguida también representa un orden de clasificación de aplicación. Cuando no se dispone de datos de dosis ni toxicológicos para el producto anterior. 5 .2 Cálculos de Valor límite para “procesos físicos” caso especial. 5. La dosis mínima diaria del producto anterior y la dosis máxima diaria del siguiente producto se deben usar para el cálculo. el límite basado en el criterio de dosis se establece en la centésima dosis en el siguiente producto. De la misma manera que con el criterio de dosis (reducción de una milésima a una centésima). no hay una disminución de contaminantes como en el proceso químico mencionado anteriormente.3 Criterio absoluto – 100 ppm basado en la cantidad del siguiente producto. el límite se establece en 100 ppm. se recomienda el siguiente procedimiento para el establecimiento de valores límites: • Los límites en producción química puede ser 10 veces más alto que la producción farmacéutica. 100 ppm (relativas al tamaño de lote del siguiente producto) de un producto anterior definido puede permanecer como residuo en la superficie del equipo. el equipo de producción. tiene que estar visiblemente limpio. 5. el factor de seguridad puede también reducirse de 100 a 10. mezclado o molienda pueden ser operados o bien junto con el equipo previo de síntesis o generalmente ser usados por separado. 5. los siguientes métodos de cálculo.2 Cálculo basado en datos toxicológicos – Factor de seguridad de 10 Donde no se disponen todos los datos de dosis para todos los productos.producción farmacéutica y de productos químicos. pero los datos toxicológicos para el producto anterior si. Además. el valor límite se calcula de acuerdo a la fórmula usual (Valor ADI. En otras palabras. Durante el tratamiento físico final separado de los APIs.

factor de seguridad de 10 para el cálculo con datos toxicológicos. Producción química de API 1 g de residuo del API previo permanece en el equipo = 10 ppm en 100 kg del siguiente producto (rendimiento del API) 1000 kg de la siguiente mezcla de reacción = 50 kg de la sustancia A + 50 kg de la sustancia B + 900 kg de solvente 1000 kg = 100 kg API + 900 kg de excipientes Se obtienen 106 de tabletas de 1 g. Así. prácticamente los valores de la producción farmacéutica son adoptados. 10% en el API y 90% en el solvente/filtro. En este caso no es práctico ver los procesos físicos por separado. en tabletas. en el (último paso) de los procesos físicos de fabricación de la API. O. . por ejemplo. simplificado) Producción farmacéutica 10 gr de residuo del API previo permanece en el equipo = 10 ppm en 1000 kg del siguiente producto. Al final del proceso. sin embargo. se recomienda en este caso que los métodos de cálculo aplicados deben esos normalmente usados en la producción farmacéutica. por ejemplo. Por la limitación o la comparabilidad de los riesgos debe tenerse en cuenta que. la limpieza de validación debe tener en cuenta el equipo para la ruta de síntesis completa. para el equipo en su totalidad. En consecuencia. Ejemplo de una evaluación de riesgo de residuos de producto en producción farmacéutica y en producción química de API: Ejemplo (criterio absoluto 10 ppm. 6 Al final del proceso el residuo puede estar 100% contenido en el siguiente producto. o…. la manipulación de la API de acabado. 6. el residuo puede estar 100% contenido en el API O 100% contenido en el solvente/filtro O estadísticamente distribuido. las piezas de los equipos que se utilizan pueden contener un máximo del 10% de los residuos permitidos para el equipo en su totalidad. dosis de una milésima (1/1000). estos equipos están conectados directamente con el equipo de síntesis química. o el criterio absoluto de 100 ppm.En consecuencia. Si. NOEL/ADI con factor de seguridad 100 y criterio de 10 ppm. Se obtienen 100 kg de API (de la cual se pueden producir 1000 kg de tabletas) + 900 kg de solvente. se utiliza ya sea el criterio de una centésima (1/100).

Esto deja claro que la elevación de los límites propuestos para la producción del API por un factor 10 en comparación con la producción farmacéutica. se podría permitir 10 ppm = 10 g de otro API.1 g= <1 ppm in 100 kg API Distribución improbable Distribución estadística Producción farmacéutica siguiente 100 kg de API + 900 kg de excipientes 0. entonces.1 ppm en 106 de tabletas Si el cálculo se realiza usando una distribución estadística (ejemplo B) de los residuos entre el API y solvente. de 10 ppm (1 g) de residuo en la superficie del equipo de producción.1 g= 1 ppm en 100 kg API C Posible distribución < 10 % en el API > 90 % en el solvente < 0.1 g = 0.1 ppm en 1000 kg < 0. sería 100 veces más estricto que 10 ppm en la producción farmacéutica.1 ppm de tabletas en 1000 kg de tabletas < 0. En el equipo de producción farmacéutica. sin embargo. 0. Remanente de los residuos de producción química a producción farmacéutica 1 g de residuo en 100 kg del siguiente producto (=10 ppm) en producción química se distribuye de la siguiente forma: 1 g = 10 ppm en el caso de 100 kg del siguiente producto (900 kg de solvente y 100 kg de rendimiento del API) A 100 % en el API 1 g = 10 ppm en 100 kg API 1 g = 1 ppm en 1000 kg de tabletas B 10 % en el API 90 % en el solvente 0.Para 1000 kg de tabletas como siguiente producto se permitirá un máximo de 10 g de residuo del producto anterior (API).1 ppm en 106 de tabletas 1 ppm en 106 de tabletas 0. En este ejemplo el requerimiento de 10 ppm en la producción del API. es absolutamente justificada. un máximo de 1 g de residuo del producto anterior (API) se debe permitir en el equipo de producción química.1g) se encontrará en 106 de tabletas. teniendo en cuenta la cadena de proceso y con base en un análisis de riesgo para los pacientes. relacionado a una posible contaminación en un producto farmacéutico fabricado a partir de él. 7 . Para 1000 kg de tabletas al final de la cadena del proceso.1 g = <0.1 ppm (0.

please let us know (info@gmp-compliance. Friedhelm Adam Dr.gmp-compliance. 1142-1145 (2004). Wieland Kausler Dr. Andreas Fromm Dr. Stefan Scholz Christine Kubiak The ECA and the VFA would be happy to receive your comments regarding the discussion papers. Munich. Erhard Reinholz Dr. Name Dr. Stefan Barth Simone Roch Peter Mungenast * Dr.org/eca_news_928. Ind.Este documento de debate también será presentado por uno de los autores de los documentos de debate de VFA (Peter Mungenast. You can also discuss this paper during the above mentioned ECA Education Course "Cleaning Validation". André Littek Dr. Please send your feedback to info@gmp-compliance.org). 66. No.20 June 2007. http://www. Germany Appendix 1 Members of the Cleaning Validation Expert Group Company Aventis Bayer Bayer Bayer Boehringer Degussa Merck Roche Schering Schering (* in charge) Bibliographic reference: Pharm. If you are further interested in a discussion via Webinar. 19 . 9.org. pp.html 8 . Merck) en el evento siguiente: • Cleaning Validation.