Complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC) complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos estn implicados en la presentacin de antgenos a los linfocitos T . Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunolgica del organismo frente a los patgenos, y por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de rganos y de clulas madre. La regin del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC posee la informacin de:

ciertas glucoprotenas de la membrana plasmtica involucradas en los mecanismos de presentacin y procesamiento de antgenos a los linfocitos T: se agrupan en los genes de clase II (que codifican las protenas MHC-II) y los genes de clase I (que codifican las protenas MHC-I) as como citocinas y protenas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunolgica, pero que no tienen nada que ver con los genes del MHC; estos genes se agrupan en la clase III.

Ambos tipos de molculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la identificacin de las molculas propias y de las extraas (invasoras), para eliminar estas ltimas mediante diferentes mecanismos. REGION Y CLASES

Localizacin genmica
El anlisis comparativo de la organizacin de la regin MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la regin especficas de cada lnea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes. La estructura de la regin MHC se conoce al menos en siete especies de mamferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces telesteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organizacin de la regin MHC entre los mamferos euterios y los no mamferos. En euterios, la regin est ordenada a lo largo del cromosoma en las regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En no mamferos, la regin MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepcin de los telesteos, donde las dos regiones no estn ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene slo 19 genes en 92 kb.[1] En humanos, los 3,6 Mbp (3.600.000 pares de bases) de la regin MHC del cromosoma 6 contiene 140 genes flanqueados por los marcadores genticos MOG y COL11A2.[2] La regin MHC es la regin ms densa en genes y ms polimrfica del genoma de los mamferos, crtica para la inmunidad y para el xito reproductivo.

La regin MHC est dividida en 3 subgrupos de genes:

Estructura de una molcula MHC de Clase-I.

MHC Clase-I
En euterios, la regin Clase-I contiene un conjunto de genes cuya presencia y orden est conservada entre especies. Estas molculas se expresan en todas las clulas humanas, excepto en los glbulos rojos, las clulas germinales, las clulas de los embriones preimplantacin y el sincitiotrofoblasto (tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina: ms detalles...).[3] Algunas clulas, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de molculas MHC-I (menos de 103 por clula: ver datos).[4] Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoprotenas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo que se subdivide en tres regiones: 1, 2 y 3. Estas tres regiones estn expuestas al espacio extracelular y estn unidas a la membrana de la clula mediante una regin transmembrana. La cadena est siempre asociada a una molcula de microglobulina 2, que est codificada por una regin independiente en el cromosoma 15. La principal funcin de los productos gnicos de la Clase-I es la presentacin de pptidos antignicos intracelulares a los linfocitos T citotxicos (CD8+). El pptido antignico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones 1 y 2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotxico se hace en la cadena 3. En esta hendidura conformada por las regiones 1 y 2, se presentan pptidos de entre 8 y 11 aminocidos, razn por la cual la presentacin del pptido antignico debe pasar por un proceso de fragmentacin dentro de la propia clula que lo expresa. En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las molculas de Clase-I, que pueden agruparse en:

"clsicas", cuya funcin consiste en la presentacin de antgenos a los linfocitos T CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C. "no clsicas" (tambin llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no presentan antgenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de las clulas NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLAF, HLA-G.

Estructura de una molcula MHC de Clase-II.

MHC Clase-II
Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional est formado por dos cadenas, una y una (cada una de ellas con dos dominios, 1 y 2, 1 y 2). Cada una de las cadenas est unida a la membrana por una regin transmembrana, y ambas cadenas estn enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.[5] Estas molculas se expresan sobre todo en las clulas presentadoras de antgeno (dendrticas y fagocticas, as como los linfocitos B), donde presentan pptidos antignicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El pptido antignico se aloja en una hendidura formada por los dominios 1 y 1, mientras el reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena 2. En esta hendidura conformada por las regiones 1 y 1, se presentan pptidos de entre 12 y 16 aminocidos. Las molculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en:

"clsicas", que presentan pptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR; "no clsicas", accesorias, con funciones intracelulares (no estn expuestas en la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente, cargan los pptidos antignicos sobre las molculas MHC-II clsicas; en este grupo se incluyen HLA-DM y HLA-DO.

MHC Clase-III
Esta clase contiene genes que codifican varias proteinas secretadas que desempean funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y molculas relacionadas con la inflamacin (citoquinas como TNF-, LTA, LTB) o protenas de choque trmico (hsp). La Clase-III tiene una funcin completamente diferente que las clases- I y II, pero se sita entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.

Polimorfismo de los genes MHC-I y II

Expresin codominante de los genes HLA / MHC. Los genes MHC se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que los alelos (variantes) heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:

Como existen tres genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona hereda un juego de cada progenitor, cualquier clula de un individuo podr expresar 6 tipos diferentes de molculas MHC-I. En el locus de Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPA2, que codifican las cadenas y ), un par de genes HLA-DQ (DQA1 y DQA2, para las cadenas y ), un gen HLA-DR (DRA1) y uno o dos genes HLA-DR (DRB1 y DRB3, -4 o -5). As, un individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.

El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA recibe un nmero. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo heterocigoto tendr dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen materno). Los genes MHC son enormemente polimrficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la poblacin. El polimorfismo es tan grande que en una poblacin mixta (no endogmica) no existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y molculas MHC, excepto los gemelos idnticos. Las regiones polimrficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el pptido que va a presentar al linfocito. Por esta razn, la zona de contacto de cada alelo de molcula MHC es muy variable, ya que los residuos polimrficos del MHC forman hendiduras especficas en las que las que slo pueden introducirse cierto tipo de residuo del pptido, lo cual impone un modo de unin muy preciso entre el pptido y la molcula MHC. Esto implica que cada variante de molcula MHC podr unir especficamente slo aquellos pptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molcula MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las molculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unin de pptidos, puesto que cada molcula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de pptidos posibles. Esta es una caracterstica esencial de las molculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas molculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de pptidos. Por otro lado, dentro de una poblacin, la existencia de mltiples alelos asegura que siempre habr algn individuo que posea una molcula de MHC capaz de cargar el pptido adecuado para reconocer un microbio concreto.

Funciones de las molculas MHC-I y II

Ambos tipos de molculas presentan pptidos antignicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune especfica para eliminar el patgeno responsable de la produccin de dichos antgenos. Sin embargo, las molculas MHC de Clase-I y II corresponden a dos vas diferentes de procesamiento de los antgenos, y se asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:[5]

Tabla 1. Caractersticas de las vas de procesamiento de antgenos Caracterstica Composicin complejo pptido-MHC Va MHC-II Va MHC-I del Cadena polimrfica y Cadenas polimrficas y estable microglobulina 2, pptido , pptido unido a ambas unido a cadena

Clulas dendrticas, Tipos de clulas fagocitos mononucleares, Casi todas presentadoras de linfocitos B, algunas clulas nucleadas antgenos (APC) endoteliales, epitelio del timo

las

clulas

Linfocitos T capaces de Linfocitos T cooperadores Linfocitos responder (CD4+) (CD8+) Protenas presentes en endosomas o lisosomas Origen de las protenas (en su mayora antignicas internalizadas del medio extracelular)

citotxicos

Protenas citoslicas (en su mayor parte sintetizadas por la clula; pueden entrar tambin del exterior mediante fagosomas)

Enzimas responsables Proteasas de los de la generacin de endosomas y lisosomas El proteasoma citoslico pptidos (como la catepsina) Sitio de carga pptido sobre molcula MHC del Compartimento la especializado vesicular Retculo endoplsmico

Molculas implicadas en el transporte de los Cadena invariante, DM pptidos y carga sobre las molculas MHC

TAP (transporter associated with antigen processing)

Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restriccin MHC: slo pueden detectar un antgeno si ste viene presentado por una molcula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor) reconoce algunos residuos del pptido y simultneamente algunos residuos de la molcula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de rganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las molculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo de maduracin y seleccin que tiene lugar en el timo. Las molculas MHC slo pueden presentar pptidos, lo que implica que los linfocitos T, dado que slo pueden reconocer un antgeno si viene asociado a una molcula MHC, slo pueden reaccionar ante antgenos de origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos qumicos (ni lpidos, ni cidos nucleicos, ni azcares). Cada molcula MHC puede presentar un nico pptido cada vez, dado que la hendidura de la molcula slo tiene espacio para alojar un pptido. Sin embargo, una molcula MHC dada tiene una especificidad amplia, porque puede presentar muchos pptidos diferentes (aunque no todos).

Procesamiento de pptidos asociados a molculas MHC-I: protenas presentes en el citosol son degradadas por el proteasoma, y los pptidos resultantes son internalizados por el canal TAP en el retculo endoplsmico, donde se asocian con las molculas recin sintetizadas de MHC-I. Los complejos pptido-MHC-I pasan al aparato de Golgi, donde son glucosilados, y de ah a vesculas secretoras, que se fusionan con la membrana celular, de forma que los complejos quedan expuestos hacia el exterior, permitiendo el contacto con los linfocitos T circulantes. Las molculas MHC adquieren el pptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosntesis, en el interior celular. Por tanto, los pptidos que presentan las molculas MHC provienen de microbios que estn en el interior celular, y sta es la razn por la cual los linfocitos T, que slo identifican pptidos cuando estn asociados a molculas MHC, slo detectan microbios asociados a clulas y desencadenan una respuesta inmune contra microbios intracelulares. Es importante resaltar que las molculas MHC-I adquieren pptidos que provienen de protenas citoslicas, mientras que las molculas MHC-II adquieren pptidos de protenas contenidas en vesculas intracelulares. Por ello, las molculas MHC-I presentarn pptidos propios, pptidos virales (sintetizados por la propia clula) o pptidos procedentes de microbios ingeridos en fagosomas. Las molculas MHC-II, por su parte, presentarn pptidos procedentes de microbios ingeridos en vesculas (este tipo de molculas slo se expresan en clulas con capacidad fagoctica). Las molculas MHC slo se expresan de forma estable en la membrana celular si tienen un pptido cargado: la presencia del pptido estabiliza la estructura de las molculas MHC, las molculas "vacas" se degradan en el interior celular. Las molculas MHC cargadas con un pptido pueden permanecer en la membrana durante das, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T adecuado reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria.

En cada individuo, las molculas MHC pueden presentar tanto pptidos extraos (procedentes de patgenos) como pptidos procedentes de las protenas propias del individuo. Esto implica que, en un momento dado, slo una pequea proporcin de las molculas MHC de una clula presentar un pptido extrao: la mayor parte de los pptidos que presente sern propios, dado que son ms abundantes. Sin embargo, los linfocitos T son capaces de detectar un pptido presentado por slo el 0,1%-1% de las molculas MHC para iniciar una respuesta inmune.