Préparation au concours de résidanat 2012 Faculté de médecine de Tunis

Cellule Cancéreuse
Cellules normales Cellules cancéreuses

Cytoplasme Noyau Nucléole Chromatine

1

Dr Limaïem F, Pr Ag Rammeh S

Définir la notion de différenciation d’une cellule cancéreuse et dire pourquoi l’étude ultrastructurale et immunohistochimique est parfois indispensable pour préciser sa différenciation.Définir le terme cancer 2. 6. 5. Pr Ag Rammeh S .Décrire les modifications morphologiques et fonctionnelles propres à la cellule cancéreuse.Objectifs 1.Décrire les principales modifications chromosomiques d’une cellule cancéreuse et expliquer leur signification en oncologie.Préciser l’intérêt de l’étude des marqueurs tumoraux. 2 Dr Limaïem F.Décrire les principales modifications du comportement des cellules cancéreuses en culture 4. 3.

fonctionnelles et génétiques plus ou moins marquées. Elle constitue avec le stroma le tissu cancéreux. cytologie.Les anomalies des cellules cancéreuses La cellule cancéreuse diffère les cellules du tissu normal dont elle est issue. 2-1. liée à une modification génétique de la cellule ayant pour conséquence une perte de contrôle de la division cellulaire aboutissant à une immortalisation du clone et s'accompagnant d'un pouvoir d'invasion locale et de dissémination à distance.Introduction Le terme cancer désigne une prolifération anarchique d'un clone cellulaire. Caractères morphologiques 2-1-1. Pr Ag Rammeh S . de comprendre son évolution et d’établir une meilleure thérapeutique. c’est une cellule qui échappe aux mécanismes d’homéostasie et de régulation cellulaire. 3 Dr Limaïem F. 2. Caractères nucléaires : ►►Noyau en mitose : ●Anomalies quantitatives : . Les anomalies morphologiques.Augmentation du nombre de cellules en mitose : plus nombreuses que dans un tissu normal homologue.. par des anomalies morphologiques. Une cellule cancéreuse est une cellule dont la croissance et la division sont continues et anarchiques. Son étude est capitale car elle permet de poser le diagnostic du cancer.Cellule cancéreuse 1. Ces anomalies morphologiques varient selon le type de tumeur et selon le degré de différenciation. considérées isolément ne sont cependant pas spécifiques et seules leur association autorisent un diagnostic de malignité par l'usage de méthodes appropriées : histologie..

soit par les deux ● Hyperchromatisme : la modification de la texture chromatinienne est le plus fidèle élément du diagnostic cytologique de malignité. avec des variations du simple au quadruple ou plus. Elle peut-être discrète. Cela signifie que le noyau occupe la plus grande partie du volume cellulaire. Elle associe une fréquente hyperchromasie par augmentation de la charge du noyau en acides nucléïques. et une répartition hétérogène de cette chromatine en granulations ou en mottes de tailles inégales. ● Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique : le rapport nucléo-cytoplasmique est inversé. .soit par augmentation de la taille nucléaire . Pr Ag Rammeh S . du diamètre nucléaire.soit par diminution de l'abondance du cytoplasme . Le degré de l'anisocaryose varie d'un type de tumeur à l'autre.Mitonécrose : mort cellulaire au cours de la mitose.●Anomalies qualitatives : .Mitoses anormales : tri. ou au contraire particulièrement évidente. .ou tétra-polaires avec répartition inégale du matériel chromosomique et des descendants aneuploïdes. à peine marquée. En outre. Figure 1 : Anomalies des mitoses dans les cellules cancéreuses ►► Noyau interphasique : ● Anisocaryose : inégalité de taille d'un noyau à l'autre. la chromatine tend 4 Dr Limaïem F.

protrusions chromatiniennes. Elle se caractérise par des modifications d'ensemble conférant des formes nucléaires anormales : noyaux étirés. Pr Ag Rammeh S .. de glycogène ou de mucines (vacuole de mucus dans les cellules en bague à chaton). plus ou moins larges. A l'opposé. ou bien par des altérations localisées du contour nucléaire : encoches plus ou moins profondes. déformés. Ce polymorphisme est un bon argument cytologique de malignité.. Le nombre et le volume des nucléoles dépendent du caractère fonctionnel de la cellule.. Caractères cytoplasmiques : ● L'anisocytose : inégalité de taille des cellules entre elles. volumineux. 5 Dr Limaïem F. ● Les nucléoles : multiples. ● La présence d'inclusions : vacuoles de lipides.à se condenser sous la membrane nucléaire en lui donnant un aspect d'épaississement irrégulier. Figure 2 : anomalies des nucléoles dans les cellules cancéreuses 2--1-2. ● Irrégularité de forme et de contours : La morphologie générale du noyau est perturbée. amas de filaments intermédiaires. irréguliers. indentations. polylobés. Ils augmentent dans les cellules malignes bien différenciés et fonctionnellement actives (adénocarcinomes digestifs ou ovariens)..). ● Multinucléation : une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux. ils ne sont pas apparents dans les carcinomes indifférenciés et non fonctionnels (carcinome in situ du col utérin. ● L'aspect du noyau varie d'une cellule à l'autre. ● Aspect basophile du cytoplasme : par augmentation de son contenu en acides nucléiques et en protéines.

2-2-1. Anomalies de la fonction des cellules cancéreuses : Une cellule cancéreuse peut conserver les fonctions des cellules homologues normales. Une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie strictement normale. Des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires. les cellules sont dites différenciées.Synthèse d'immunoglobulines dans les lymphomes malins B. les perdre ou en acquérir de nouvelles. la microscopie électronique. 2-2. 6 Dr Limaïem F. Quand l'élaboration ou la synthèse de ces substances est identifiée. l'immunohistochimie. on doit recourir à des techniques spéciales comme les techniques radio-immunologiques. Pr Ag Rammeh S .Figure 3: Cellule en bague à chaton avec une vacuole de mucus intra-cytoplasmique Aucun de ces caractères morphologiques n'est constant.Elaboration de kératine dans les carcinomes épidermoïdes . des viroses. Conservation des fonctions normales : . après irradiation.Elaboration de mélanine dans les mélanomes .Sécrétion de mucus dans les adénocarcinomes . Parfois... pour mettre en évidence ces substances. même en microscopie électronique.

On distingue : ● Les antigènes onco-fœtaux Présents dans les tissus fœtaux. La synthèse des marqueurs tumoraux semble liée à la dérépression de gènes silencieux. Acquisition de fonctions nouvelles : Certaines cellules cancéreuses acquièrent des propriétés fonctionnelles nouvelles par rapport à leurs homologues normales. → L'alpha fœto-protéine (AFP) : est une alpha-1-globuline normalement produite par les cellules de l'ébauche hépatique et certaines cellules mésoblastiques ou vitellines. Elles réalisent un tissu tumoral indifférencié. estomac. Elle est décelée dans certains cancers dérivés de tissus endodermiques (pancréas. Ces substances.. en quantité. Il est cependant important de noter que cette sécrétion n'est pas spécifique et peut s'observer à des taux moindres au cours d'affections hépatiques (hépatite. présents dans toutes les cellules normales. associées au développement de certains cancers. 2-2-3.. Pr Ag Rammeh S . ● Les antigènes placentaires → ß HCG : sous unité béta de l'hormone chorionique gonadotrope 7 Dr Limaïem F. bronches.. Elle peut encore être détectée dans des cas de cancers du sein. moindre. C'est une protéine normalement produite pendant la vie embryonnaire et peu après la naissance.2-2-2. . radio-immunologiques et autres.etc) mais également dans un grand nombre d'autres tumeurs. Perte de fonctions normales : Les cellules cancéreuses ne présentent alors aucun caractère morphologique évocateur d'une origine quelconque. cirrhose débutante. ils disparaissent en fin de gestation et réapparaissent dans certains cancers : → L'antigène carcino-embryonnaire (ACE) : est une glycoprotéine sécrétée par les cellules glandulaires des carcinomes digestifs. sont appelés marqueurs tumoraux. Cette molécule est présente dans la plupart des cancers primitifs du foie et des tumeurs vitellines. voire même à la surface de cellules intestinales normales. Il s'agit de la synthèse de certaines substances découvertes dans les cellules cancéreuses elles-mêmes par immunohistochimie ou excrétées dans le sérum permettant alors leur détection par les méthodes biologiques. de polyadénomes et des lésions inflammatoires du tube digestif. → L'antigène onco-fœtal glial : présent dans les tumeurs du système nerveux central.)..

Place des marqueurs tumoraux : ► Dépistage / orientation vers le diagnostic de certains cancers ► Bilan d'extension / Evaluation biologique du traitement ► Surveillance ► Ebauche d'une classification fonctionnelle des tumeurs 8 Dr Limaïem F. Pr Ag Rammeh S . FSH. ● Les substances polypeptidiques à propriétés hormonales Elles ne sont habituellement pas sécrétées en quantité mesurable dans les tissus normaux... mais des variations quantitatives par excès ou par défaut.. homologues du cancer en cause.. Elles sont généralement responsables de syndromes paranéoplasiques tels que le syndrome SCHWARTZ-BARTTER. Elles échappent à toute régulation. ADH. LH. C'est par exemple l'élévation de la sécrétion des phosphatases acides dans les cancers de la prostate mise à profit dans le diagnostic. ● Les sécrétions enzymatiques Elles ne subissent pas de modifications dans leur nature.→ HPL : hormone placentaire lactogène Ils sont détectés dans les choriocarcinomes et aussi à un degré moindre dans d'autres cancers. en rapport avec la sécrétion d'hormones antidiurétiques par les carcinomes à petites cellules des bronches. Sans être totalement identiques aux hormones normales sécrétées en d'autres points de l'organisme. elles en sont très proches par leurs structures et par leurs propriétés physiologiques : ACTH. ICSH. MSH.

les cellules cancéreuses contiennent un nombre variable de chromosomes. ► Qualitatives : anomalies de structure.D’une délétion = perte d’une partie de chromosome .14) plus rarement t (8. on distingue : . Il peut s’agir : .Polyploïdie = le nombre de chromosomes est un multiple de 46.) que le simple résultat du marqueur tumoral.8) dans le lymphome de Burkitt. et d'utiliser conjointement d'autres éléments diagnostiques (radiographies. Il est parfois pris en défaut : le marqueur semble augmenter.D’une translocation = transfert d’un fragment de chromosome sur un autre chromosome. Anomalies génétiques a.Les anomalies chromosomiques : ► Quantitatives : anomalies du nombre Contrairement aux cellules normales et aux cellules des tumeurs bénignes qui contiennent habituellement 46 chromosomes. Pr Ag Rammeh S . 9 Dr Limaïem F. . 2-3. le marqueur augmente. si la maladie récidive.22) ou (2. le marqueur est censé diminuer .Un marqueur tumoral n'est jamais totalement spécifique d'un même cancer. Exemple : t (8. Par exemple. si un traitement est efficace. examen clinique. etc. Le marqueur tumoral n'est qu'un des moyens de juger de l'évolution du cancer.Aneuploïdie = le nombre de chromosomes est différent de 46 ou d’un multiple de ce nombre. Il est bien plus important de suivre les symptômes des patients. il ne peut donc pas servir au diagnostic de certitude. alors que la maladie ne récidive pas. Le dosage d'un marqueur tumoral est intéressant dans le suivi du cancer car il reflète la masse tumorale.

Intérêt de l'étude des anomalies chromosomiques : ► Confirmer le diagnostic de certains cancers : exemple : chromosome philadelphie (Ph1) dans les leucémies myéloïdes chroniques. quand ils sont amplifiés ou mutés.Les proto-oncogènes : ce sont des gènes responsables de la prolifération cellulaire. ►Typage tumoral : t (X. 2-4.Les anti-oncogènes : ce sont des gènes inhibiteurs des oncogènes. Figure 4 : chromosome philadelphie de la leucémie myéloïde chronique b. ►Valeur pronostique : amplification de N-myc dans les neuroblastomes et de c-erb B2 dans les cancers du sein (cette amplification est associée à un pronostic péjoratif). leur absence ou leur déficience va permettre l’expression des oncogènes et l’apparition du cancer. Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire L'homéostasie tissulaire est liée à un équilibre entre la prolifération (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). 18) dans les synovialosarcomes. La caractéristique principale 10 Dr Limaïem F.Oncogènes et antioncogènes : On a pu identifier grâce à la biologie moléculaire des gènes responsables de la prolifération cellulaire : . ils se transforment en oncogènes qui interviennent dans la survenue du cancer. Pr Ag Rammeh S . .

En l'absence de tout critère de différenciation. Cette caractéristique est appelée immortalité et permet l'obtention d'une lignée tumorale. Cette inhibition de la croissance par la densité cellulaire est appelée inhibition de contact. ► Les troubles de la différenciation : dans un organisme normal. A l'inverse. ►La perte de l'inhibition de contact : sur le fond d'un flacon de culture cellulaire. on dit que les cellules sont indifférenciées. moyennement ou peu différenciées. Ce nombre de divisions varie d'un type cellulaire à l'autre. La tumeur est dite alors anaplasique. elle meurt par un phénomène d'apoptose. A l'inverse. Figure 5 : comportement des cellules cancéreuses en culture 11 Dr Limaïem F. Pr Ag Rammeh S . Par exemple. ►L'immortalité : une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donné de fois. Au sein d'une tumeur. les cellules issues d'une cellule souche se différencient grâce à l'expression séquentielle d'un ensemble de gènes permettant à la cellule d'exprimer son phénotype (phénotype mature) et d'assurer sa fonction parfois hautement spécialisée (différenciation terminale). Ce fait est considéré comme un des caractères les plus importants du potentiel invasif des cellules cancéreuses. les cellules présentent des troubles de la différenciation. les cellules tumorales peuvent croitre en l'absence de stimuli mitogènes ou par phénomène autocrine. certaines cellules tumorales malignes survivent indéfiniment dans un milieu de culture.des cellules tumorales est la mauvaise régulation de cet équilibre. Elles peuvent être bien. les cellules tumorales en culture s'entassent et forment des amas multistratifiés : il y a une perte de l'inhibition de contact. A l'issue de ces divisions. les cellules normales cessent leurs mouvements et leurs divisions lorsqu'une couche monocellulaire est réalisée.

indifférenciées. les cellules cancéreuses vont détruire et remplacer les cellules normales. ► La perte de l'adhésivité : la cohésion des cellules tumorales entre elles est diminuée.Différenciation des tissus cancéreux La notion de différenciation se réfère au degré de ressemblance qui existe entre les cellules tumorales (parenchymateuses) et les cellules normales. 12 Dr Limaïem F. Pr Ag Rammeh S . suite à des anomalies de régulation des molécules d'adhérence  dissémination locale et à distance. normale et cancéreuse sont mises en culture dans le même milieu. Les tumeurs malignes présentent des degrés de différenciation variables allant de la tumeur bien différenciée à la tumeur indifférenciée.► L'indépendance des cellules tumorales : en culture. les cellules tumorales ne requièrent que de faibles concentrations de milieu nutritif. ► L'agressivité des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules normales: si deux colonies cellulaires. Ainsi. et de l'environnement cellulaire d'autre part. Figure 6 : agressivité des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules normales 3. Ces caractéristiques montrent l'indépendance des cellules tumorales vis-à-vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu. les tumeurs bien différenciées sont constituées de cellules qui ressemblent aux cellules matures normales du tissu qui a donné naissance à la tumeur. Les tumeurs peu différenciées ou indifférenciées sont constituées de cellules non spécialisées. d'une part. aussi bien sur le plan morphologique que fonctionnel.

13 Dr Limaïem F.Ces caractères distinctifs peuvent être liés à l'agencement des cellules tumorales ou à leur propriétés fonctionnelles manifestées par exemple par des sécrétions visibles à l'histologie. Ainsi. Pr Ag Rammeh S . une tumeur peu différenciée ou indifférenciée en microscopie optique. Cette sécrétion de mucus pourra persister et permettre d'identifier la tumeur même lorsque les cellules auront perdu l'aptitude de s'agencer en tubes glandulaires.Un cancer bien différencié est celui qui a une image proche de celle d'un tissu normal . peut présenter des caractères de différenciation avec des techniques d'immunohistochimie. . . de microscopie électronique ou plus récemment d'hybridation in situ. Exemple : un cancer né à partir des glandes de lieberkhün du côlon (adénocarcinome lieberkhünien) sera identifié sur deux critères (figure 7) : ► L'agencement des cellules tumorales qui tend à reproduire des glandes de Lieberkhün ► La sécrétion de mucus analogue au mucus intestinal. La notion de différenciation dépend étroitement de la technique d'exploration utilisée.Un cancer indifférencié ou anaplasique est un cancer qui n'a aucun caractère morphologique permettant de reconnaître son origine ou son type.Un cancer peu ou moyennement différencié a une image plus ou moins éloignée de celle d'un tissu normal mais présente des caractères qui permettent d'indiquer son origine.

des grains de sécrétions) non visibles en microscopie optique. La microscopie électronique permet de détecter des caractères de différenciation (des systèmes de jonction. de la confirmation biologique des cancers prostatiques.Les techniques d'immunomarquage (immunohistochimie) permettent de déceler des substances protéiques (hormones. mais c'est une règle générale qui comporte de nombreuses exceptions. Il est important de préciser la différenciation tumorale pour deux raisons : ► Plus la tumeur est différenciée. meilleur est le pronostic. Rattacher à un de ces types une tumeur qui apparaît indifférenciée peut donc avoir d'importantes implications thérapeutiques. Ces altérations sous l'influence de différents facteurs carcinogènes expliqueraient la dérépression de gènes normaux ayant joué un rôle au cours de la vie embryonnaire. ► Certains traitements sont électivement adaptés à certains types tumoraux. 4. dans le domaine du diagnostic clinique des syndromes paranéoplasiques. Cette possibilité est largement mise à profit en clinique dans les domaines du dépistage des cancers du col utérin par les frottis cervico-vaginaux. Toutefois. et les travaux modernes s'orientent vers la recherche d'altérations de génome des cellules normales. immunoglobuline) élaborées par les cellules tumorales même en faibles quantités. de la surveillance des cancers traités. Pr Ag Rammeh S . 14 Dr Limaïem F. et par l'autonomisation de la cellule cancéreuse dans l'organisme hôte. L'hybridation in situ permet quant à elle. de déceler des gènes codant pour une substance dont la synthèse est tellement faible qu'elle ne peut être décelée par les autres techniques sus décrites.Conclusion Les caractères morphologiques et biologiques de la cellule cancéreuse autorisent par leurs associations un diagnostic généralement précis de la malignité. la nature même de la cellule cancéreuse est encore mal comprise.

Pr Ag Rammeh S .Marqueurs tumoraux ANNEXES 15 Dr Limaïem F.

. Pr Ag Rammeh S .....Inégalité de taille des noyaux C ....................Répartition inégale de la chromatine D .......peut être confondue avec des cellules non cancéreuses au cours des viroses ou d'une irradiation............ Réponse(s) : ........................... 16 Dr Limaïem F........................peut avoir une morphologie normale.. Réponse(s) : ...TEST D'AUTO-EVALUATION 1) Les cellules cancéreuses en culture : A.se multiplient indéfiniment en milieu adéquat B......présente des anomalies du génome B............................sont agressives vis à vis des cellules normales C.......Nucléole volumineux Réponse(s):…………………………………………………………………………………………………………………………......... D....le contact entre les cellules voisines arrête les mitoses D......... C..................L'établissement d'une culture de cellules normales est moins facile que pour les cellules cancéreuses.... 3) La cellule cancéreuse : A................................perdent leur adhésivité E............................peut être identifiée par un examen cytologique......Inégalité de taille des cellules B ....... 2) Le ou les aspect(s) suivant(s) peu(ven)t être observé(s) lors de l’examen cytologique de cellules cancéreuses : A ...................

Le rapport nucléo-cytoplasmique est diminué B..............ne sont pas spécifiques d'un seul type de cancer Réponse(s) ... des hormones.......... D.... C........4) Dans une cellule cancéreuse : A......................................... D...représentent un élément de surveillance quantifiable pour suivre l'évolution de certains cancers.........................................................L'aspect du noyau peut varier d'une cellule cancéreuse à l'autre........................ Réponses : ...........peuvent être détectés par des méthodes immunohistochimiques B..Le noyau peut être multiple.....................sont des indicateurs biochimiques de la présence d'une tumeur B....... Pr Ag Rammeh S ..........Leur synthèse semble liée à la dérépression de gènes silencieux C...peuvent être détectés par immunohistochimie dans les cellules cancéreuses elles-mêmes et dans le sérum par des méthodes biologiques....... 17 Dr Limaïem F.......................Les anomalies cytonucléaires sont constantes..............permettent le dépistage d'un risque de transformation maligne chez les sujets exposés aux carcinogènes. : : 6) Les marqueurs tumoraux : A............................................ Réponse(s) ............ radioimmunologiques et autres..peuvent avoir un intérêt diagnostique de certains cancers D......... 5) Les marqueurs tumoraux : A....ils regroupent des enzymes........ des antigènes membranaires et des protéines cytoplasmiques....... C...... E.............................................................

Ils regroupent : – – – des antigènes membranaires des protéines cytoplasmiques des enzymes et des hormones 18 Dr Limaïem F.QUESTIONS A REPONSE OUVERTE ET COURTE (QROCS) 1. REPONSES QCM1: A.préciser l'intérêt des marqueurs tumoraux.B.Ce sont des substances découvertes dans les cellules cancéreuses elles-mêmes par immunohistochimie ou excrétées dans le sérum permettant leur détection par des méthodes biologiques.C QCM5: A. radio-immunologiques et autres. 2.C.D. 3.C.B.C. .D.B.Définir un marqueur tumoral. Pr Ag Rammeh S .B.C.E QCM2: A.D QCM3: A.Citer 3 exemples de marqueurs tumoraux en indiquant pour chacun les tumeurs correspondantes.C.B.D QROC 1 .E QCM6: A.D QCM4: B.

. Pr Ag Rammeh S .Le dépistage d’un risque de transformation maligne chez des sujets exposés. 19 Dr Limaïem F.CA 15-3 : cancer du sein .D’évaluer l’efficacité d’un traitement.La surveillance des malades traités.QROC 2: .CA 19-9 : cancer du pancréas QROC 3 L’intérêt des marqueurs tumoraux est : .PSA : cancer de la prostate .L’approche d’une classification fonctionnelle des tumeurs . .

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