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1. HISTAMINA A histria do - aminoetilimidazol ou histamina tem vrios paralelos estreitos com a da acetilcolina (ACh).

. Ambos os compostos foram sintetizados como curiosidades qumicas, antes que seu significado biolgico fosse reconhecido; ambos foram inicialmente detectados como estimulantes uterinos em extratos do esporo do centeio, a partir do qual foram subseqentemente isolados; e ambos mostraram-se contaminantes casuais do esporo do centeio, como resultado da ao bacteriana. A histamina 2 (4 imidazolil) etilamina (ou b - aminoetilimidazol). uma molcula hidroflica composta de um anel imidazlico e um grupo amino ligados por dois grupos metileno. A forma farmacologicamente ativa em ambos os receptores, H1 e H2, o tautmero monocatinico Ny H, ou seja, a forma carregada da espcie mostrada no Quadro abaixo, embora diferentes propriedades qumicas desse monocation possam estar envolvidas nesses dois receptores diferentes. Estrutura da histamina e de alguns agonistas H1 e H2 1.1 EFEITOS FARMACOLGICOS: RECEPTORES H1 e H2 A histamina contrai muitos msculos lisos, como os dos brnquios e intestinos, mas relaxa outros de modo pronunciado, inclusive os de vasos sangneos de menor calibre. Proporciona tambm um estmulo muito potente a produo gstrica de acido. Efeitos que podem ser atribudos a essas aes dominam a resposta geral a droga; contudo, h vrios outros, dos quais a formao de edema e a estimulao das terminaes nervosas sensoriais talvez sejam os mais conhecidos. Alguns desses efeitos, como a

broncoconstrio e contrao do intestino, so mediados por um tipo de receptor histamnico, os receptores H1, que so prontamente bloqueados pela pirilamina e outros desses anti-histamnicos clssicos, agora mais

apropriadamente descritos como drogas bloqueadoras dos receptores histamnicos H1 ou, mais simplesmente, bloqueadores H1. Outros efeitos, principalmente a secreo gstrica, so totalmente refratrios a esses

antagonistas, envolvem a ativao dos receptores H2 e so suscetveis a inibio pelas drogas bloqueadoras dos receptores histamnicos H2, mais recentemente desenvolvidas. Ainda outros, tais como a hipotenso resultante da dilatao vascular, evidentemente so mediados por receptores de ambos os tipos, H1 e H2, pois s so anulados por uma combinao de bloqueadores H1 e H2. As duas classes de receptores histamnicos tambm se revelam por respostas diferenciadas a vrios agonistas histamnicos. Assim, a 2 metil histamina evoca preferencialmente respostas mediadas pelos receptores H1, enquanto a 4 metil histamina tem um efeito correspondentemente preferencial mediado pelos receptores H2. Esses compostos so

representantes de duas classes de drogas histamnicos, que so agonistas dos receptores H1 e H2. A disponibilidade desses agonistas H1 e H2 e dos antagonistas correspondentes enriqueceu grandemente o conhecimento da farmacologia e da fisiologia da histamina, alm de ter permitido novas abordagens teraputicas. 1.2 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DA HISTAMINA A histamina produz efeitos diversos sobre vrios rgos. Por exemplo, causa vasodilatao dos capilares e, em doses elevadas, pode torn-los permeveis a fluidos e protenas plasmticas que, extravasando, acarretam edema. Estimula a contrao da musculatura lisa de diversos rgos, tais como intestino e brnquios. Estimula tambm a secreo do suco gstrico pelo estomago, acelera o batimento cardaco e inibe a contrao do tero de rata. Est implicada nos fenmenos alrgicos e no choque anafiltico. A histamina no possui aplicao teraputica. Como fosfato, usada para determinar a acidez gstrica, como adjuvante no diagnostico diferencial da ulcera pptica, carcinoma e anemia perniciosa. O complexo histaminaazoprotena, chamado azostamina, usado como antgeno para

hipossensibilizao histamina em determinados distrbios alrgicos.

1.3 ANTAGONISTAS Os efeitos da histamina podem ser antagonizados pelo uso de: (a) inibidores da biossntese da histamina, tais como a semicarbazida de a metilistidina e a brocresina, que so inibidores da histidina descarboxilase; (b) agentes anti-histamnicos, que so antagonistas competitivos da histamina.

2. AGENTES ANTI-HISTAMNICOS 2.1 INTRODUO Os agentes anti-histamnicos so usados, primeiramente, no controle de certas afeces de fundo alrgico, mas apenas como paliativos. Algumas destas drogas so teis tambm como agentes antitussgenos, agentes ansiolticos, agentes antipsicticos, drogas antiparkinsonianas, antiemticos, em enjos de viagem e antilcera. Embora recomendados como descongestionantes nasais e em rinite, os anti-histamnicos sozinhos so de pouco benefcio nestas condies. No impedem nem curam o resfriado comum. Entre os efeitos colaterais, os mais comuns so: sedao, zumbidos e distrbios na coordenao do sono profundo. Ocasionalmente, podem aparecer insnia, tremores, irritabilidade e convulses, alm de fadiga, perspirao excessiva, cefalia e antecipao menstrual. Bebidas alcolicas e outros depressores do SNC no devem ser usados simultaneamente com os antihistaminicos. 2.2 HISTRICO A primeira substncia com propriedades anti-histamnicas, (5 isopropil 2 metilfenoxietil) dietilamina, foi sintetizada pelo farmacutico francs Fourneau, em 1933, e testada por Bovet e Staub, em 1937. A substituio isostrica do oxignio etreo por um grupo amino, visando a obter agentes anti-histaminicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado

oficialmente fembenzamina, o primeiro membro do grupo das etilenodiaminas, sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942. Esta substancia foi o primeiro anti-histamnico usado na teraputica. Um derivado, o maleato de mepiramina, outrora comercializado como Neo-Antergan e introduzido por Bovet e colaboradores, em 1944, ainda usado nos nossos dias em dezenas de associaes. Investigaes realizadas nos Estados Unidos, relacionadas aquelas desenvolvidas na Frana, resultaram na introduo da difenidramina por Low e colaboradores, em 1946, e da tripelenamina por Yonkman e colaboradores, em 1946. A sntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram o arsenal teraputico com cerca de 50 agentes anti-histamnicos. Em 1966, para explicar a ao dual da histamina (vasodilatao capilar e produo de suco gstrico) Ash e Schild aventaram a hiptese de que h dois receptores para a histamina: H1 e H2. Isto promoveu pesquisas no sentido de descobrir antagonistas do receptor H2, pois os anti-histamnicos clssicos somente bloqueiam a vasodilatao capilar resultante do estmulo ao receptor H1. Em 1972, aps sntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos qumicos resultantes da modificao molecular da histamina, Black e colaboradores descobriram que um deles, a que chamaram burimamida, bloqueia especificamente o receptor H2, cujo estmulo provoca aumento na secreo gstrica. Mais recentemente, dentre muitos outros novos compostos sintetizados visando a obteno de antagonistas do receptor H2, a metiamida, a cimetidina e a ranitidina manifestaram esta mesma atividade, qual seja, a de bloquear seletivamente o receptor H2. A primeira, porm, por causar agranulocitose, embora reversvel, no usada nem mesmo em pesquisas. Mas a cimetidina j comercializada para ser usada em lcera pptica causada pelo efeito gstrico da histamina. A ranitidina, em estudos experimentais, mostrou-se quatro vezes mais ativa que a cimetidina.

3. AGENTES BLOQUEADORES H1

Muitos bloqueadores H1 tem aes farmacolgicas e aplicaes teraputicas semelhantes e podem convenientemente ser discutidos em conjunto. Sua atividade farmacolgica caracterstica , em grande parte, previsvel a partir da apresentao subseqente das respostas a histamina que envolvem a interao com receptores H1. Msculos lisos As drogas bloqueadoras H1 inibem muitas das respostas dos msculos lisos a histamina. No trato gastrintestinal, o leo de cobaia tem sido exaustivamente estudado in vitro. Essa preparao ilustra a natureza competitiva e supervel do bloqueio, bem como sua especificidade. Um antagonismo semelhante tambm facilmente demonstrvel in vivo e em outras regies do trato gastrintestinal. O antagonismo da ao constritora da histamina sobre a musculatura lisa respiratria facilmente demonstrado in vivo, em pulmes isolados, ou em cortes de msculo traqueal, brnquico ou bronquiolar de diversas espcies, inclusive do homem. Em cobaias, a morte por asfixia segue-se a doses bem pequenas de histamina e, no entanto, o animal pode sobreviver a uma centena de doses letais de histamina caso receba uma droga bloqueadora H1. Na mesma espcie, uma proteo notvel tambm conferida contra o broncoespasmo anafiltico, mas o mesmo no ocorre no homem, no qual a broncoconstrio alrgica mediada principalmente por leucotrienos. Na rvore vascular, as drogas bloqueadoras H1, inibem tanto os efeitos vasoconstritores da histamina como, at certo ponto, os mais importantes efeitos vasodilatadores. A vasodilatao residual reflete o envolvimento dos receptores H2 e s pode ser suprimida pela administrao concomitante de um bloqueador H2 . Os efeitos dos antagonistas da histamina sobre as alteraes induzidas pela droga na presso arterial sistmica so paralelos a esse efeitos vasculares. Permeabilidade capilar As drogas bloqueadoras H1 antagonizam fortemente a ao da histamina, que provoca aumento da permeabilidade capilar e formao de edema e estrias na pele.

"Afogueamento" e prurido O componente de rubor na resposta trplice e o prurido causados pela injeo intradermica de histamina so duas manifestaes diferentes de uma ao estimulante da histamina em terminaes nervosas. As drogas bloqueadoras H1 suprimem ambas as manifestaes. Embora muitos bloqueadores H1 tenham propriedades anestsicas locais, eles agem, em concentrao relativamente baixa, bloqueando os receptores histaminicos, presumivelmente nas terminaes nervosas. Medula supra-renal e gnglios autonmicos As drogas bloqueadoras H1, suprimem seletivamente os efeitos estimulantes da histamina sobre as clulas cromafnicas supra-renais e os gnglios autonmicos. Falha em inibir a secreo gstrica A secreo gstrica no inibida absolutamente pelos agentes bloqueadores H1; na verdade, os bloqueadores H1 so usados juntamente com a histamina em testes diagnsticos da secreo gstrica, para reduzir os efeitos colaterais circulatrios e de outros tipos. Outras glndulas excrinas As drogas bloqueadoras H1 suprimem de maneira inconstante as secrees salivar, lacrimal e outras provocadas pela histamina. As propriedades atropnicas de muitos desses agentes podem, porem, contribuir para a menor secreo em glndulas com inervao colinrgica e reduzir a secreo corrente. Reaes de hipersensibilidade imediata: anafilaxia e alergia. Durante essas reaes de hipersensibilidade, a histamina apenas um dos muitos e potentes autacides que so liberados e sua importncia relativa para os sintomas subsequentes varia com a espcie e o tecido. Segue-se que a proteo proporcionada pelos antagonistas da histamina, que no previne as respostas a esses outros autacoides, tambm varivel com a espcie e o tecido. No homem, alguns fenmenos, inclusive a formao de edema e o prurido, so bem controlados; outros, como a hipotenso, no o so tanto e a broncoconstrio pouco ou nada reduzida, pois ou leucotrienos so a principal causa da broncoconstrio alrgica.

Sistema nervoso central Os bloqueadores H1 podem tanto estimular como deprimir o SNC. A estimulao ocasionalmente encontrada em pacientes que recebem doses convencionais e tornam-se inquietos, nervosos e incapazes de dormir. Alm disso, doses bem pequenas podem provocar ativao do EEG e crises epileptiformes em pacientes com leses focais do SNC. A excitao central tambm uma caracterstica notvel da intoxicao, que no raro acarreta convulses, especialmente em lactentes. A depresso central, por outro lado, o acompanhamento habitual de doses teraputicas de antagonistas H1. Menores perodos de viglia, reduo do tempo de reao e sonolncia so manifestaes comuns. Alguns dos bloqueadores H1 tendem mais a deprimir o SNC que outros e a suscetibilidade e as respostas dos pacientes a drogas individuais variam. As etanolaminas so particularmente propensas a causarem depresso. A difenidramina, por exemplo, causa sonolncia em cerca de metade daqueles que a usam. Um efeito antitussgeno reflete outra ao central, talvez no relacionada aquela. Uma propriedade interessante e til de certos bloqueadores H1 a capacidade de combater a cinetose. Esse efeito foi observado pela primeira vez com o dimenidrinato e, posteriormente, com a difenidramina, a prometazina e diversos derivados piperaznicos. 3.1 MECANISMO DE AO CENTRAL No se sabe com certeza como as diversas drogas bloqueadoras H1 produzem seus efeitos depressores e estimulantes. Os efeitos podem refletir antagonismo a histamina endgena liberada por neurnios histaminergicos centrais. As drogas ligam-se com alta afinidade a receptores H1 no crebro. Tambm no se esclareceu se a atividade anticinetose de alguns dos bloqueadores H1 est relacionada a sua capacidade de bloquear os receptores muscarinicos. A escopolamina a droga mais potente na preveno da cinetose e a prometazina, que talvez a droga bloqueadora H1 com a mais forte ao bloqueadora da acetilcolina, uma das mais eficazes no combate a cinetose.

Efeitos anticolinrgicos Muitos dos antagonistas H1 tendem a inibir as respostas a acetilcolina que so mediadas pelos receptores muscarnicos. Essa aes antimuscarnicas ou atropnicas so suficientemente proeminentes em algumas drogas para manifestarem-se durante o uso clnico. Entre os bloqueadores H1, a pirilamina um dos menos passiveis de produzir esse efeito. Seu grau relativamente alto de especificidade tornou-se um instrumento farmacolgico favorito. Efeito anestsico local As drogas bloqueadoras H1 possuem atividade anestsica local. Algumas delas so mais potentes que a procana. A prometazina e a pirilamina so especialmente ativas. Entretanto, a

concentrao necessria para essa ao de vrias ordens de grandeza superior as que antagonizam a histamina. 3.2 ABSORO, DESTINO E EXCREO Os bloqueadores H1 so bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Aps administrao oral, os efeitos surgem em 30 minutos, so mximos em uma a duas horas e duram cerca de trs a seis horas, embora algumas das drogas tenham durao muito maior de ao. Os estudos mais amplos do destino metablico das drogas

bloqueadoras H1 tm-se limitado a alguns compostos. A difenidramina, administrada por via oral, atinge concentrao mxima no sangue em cerca de duas horas, permanece em torno desse nvel por outras duas horas e depois cai exponencialmente, com meia-vida plasmtica de eliminao de cerca de quatro horas. A droga amplamente distribuda em todo o corpo, inclusive o SNC. Pouco ou nada excretado na urina; a maior parte aparece a como produtos de degradao que so quase totalmente excretados em 24 horas. O principal local de transformao metablica o fgado. A tripelenamina e os outros bloqueadores H1 parecem ser eliminados da mesma forma. No se dispem de informaes sobre a concentrao dessas drogas na pele e nas membranas mucosas. Entretanto, uma significativa inibio das respostas de ppula e rubor a injeo intradermica de histamina ou a alergenos

pode persistir por 36 horas ou mais, aps o tratamento com alguns bloqueadores H1 de ao mais longa, mesmo quando a concentrao plasmtica da droga muito baixa. A hidroxizina um exemplo disso. Esses resultados enfatizam a necessidade de flexibilidade na interpretao dos esquemas posolgicos recomendados. Um espaamento menor entre as doses pode ser suficiente. Como muitas outras drogas que so extensamente metabolizadas, os bloqueadores H1 como a clorfeniramina e a hidroxizina so eliminados mais rapidamente por crianas que por adultos. Os bloqueadores H1 esto entre as muitas drogas que induzem enzimas microssmicas hepticas e podem facilitar seu prprio metabolismo. 3.3 EFEITOS COLATERAIS Em doses teraputicas, todos os bloqueadores H1 provocam efeitos colaterais. Embora raramente sejam graves e quase sempre desapaream com a continuao do tratamento, ocasionalmente so to problemticos que a droga tem de ser suspensa. Algumas diferenas na incidncia e na gravidade dos efeitos colaterais de diversas preparaes so observadas, mas h uma variao acentuada nas respostas individuais dos pacientes. O efeito colateral de maior incidncia e comum a todas as drogas desse grupo a sedao. Embora esse feito possa ser um adjuvante desejvel no tratamento de alguns pacientes, ele interfere nas atividades diurnas do paciente. A ingesto concomitante de lcool ou outros depressores do SNC aumenta o risco de acidentes. Outras reaes adversas referentes a aes centrais incluem tonteiras, zumbidos, lassido, incoordenao motora, fadiga, vista turva, diplopia, euforia, nervosismo, insnia e tremores. Os efeitos colaterais que se seguem em freqncia envolvem o trato digestivo e incluem perda do apetite, nuseas, vmitos, desconforto epigstrico e constipao ou diarria. Sua incidncia pode ser reduzida, dando-se a droga as refeies. Outros efeitos colaterais incluem xerostomia, secura da garganta e das vias respiratrias, por vezes induzindo tosse, reteno ou freqncia urinaria e disuria, palpitaes, hipotenso, cefalia, sensao de opresso no peito e formigamento, sensao de peso e fraqueza nas mos. As aes

atropinicas de muitos bloqueadores H1 so claramente responsveis por alguns desses efeitos colaterais. A alergia medicamentosa pode ocorrer quando bloqueadores H1 so administrados por via oral, porem mais comumente conseqente da aplicao tpica. A dermatite alrgica no rara; outras reaes de hipersensibilidade Complicaes incluem febre de medicamentosa maior e fotossensibilizao. como leucopenia,

hematolgicas

gravidade,

agranulocitose e anemia hemoltica, so muito raras. Efeitos teratognicos tem sido observados em resposta a compostos piperazinicos, mas estudos clnicos extensos no demonstraram qualquer associao entre o uso desses bloqueadores H1 e anomalias fetais no homem. Mesmo assim, seria prudente evitar a administrao dessas drogas durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre. Como os bloqueadores H1 interferem nos testes drmicos para alergia, eles tem de ser suspensos bem antes de realiza-los. 3.4 INTOXICAO AGUDA Embora as drogas bloqueadoras H1 tenham margem de segurana relativamente alta, comum a intoxicao aguda. Essas drogas costumam ser encontradas em armrios de remdios e, com grande freqncia, so causa de intoxicao acidental em crianas pequenas. Os efeitos centrais dos bloqueadores H1 constituem seu maior risco. Nas crianas pequenas, o efeito dominante a excitao e a sndrome de intoxicao inclui alucinaes, excitao, ataxia, incoordenao motora, atetose e convulses. As convulses, por vezes anunciadas por tremores musculares e movimentos atetoides, so do tipo tnico-clnico intermitente e de difcil controle. Pupilas fixas e dilatadas com rubor facial, juntamente com taquicardia sinusial, reteno urinaria, xerostomia e febre, do a sndrome uma notvel semelhana com a intoxicao atropinica. Terminalmente, h um coma que se aprofunda, com colapso respiratrio e morte, em geral dentro de duas a 18 horas. Em adultos, febre e rubor facial geralmente no se evidenciam e a fase de excitao que provoca convulses e depresso ps-icto pode ser

precedida de sonolncia e coma. No h tratamento especifico para a intoxicao por bloqueadores H1, seguindo uma linha sintomtica e de apoio.

3.5 PREPARAES H um nmero desnecessariamente grande de bloqueadores H1. Como h muitas vantagens no uso das drogas mais antigas e bem testadas, seria prudente o clnico familiarizar-se com alguns compostos representativos das diferentes classes e baseasse sua terapia nessas drogas. Poucas, se alguma, das novas drogas tem qualquer vantagem teraputica mais significativa e muitas so mais caras. Cada uma delas invariavelmente introduzida com afirmaes de maior eficcia ou menor toxicidade; a experincia

freqentemente obriga a uma reavaliao. A ltima introduzida nos EUA, a terfenadina, apontada como destituda de efeito sedativo e significativo. O clinico, porm, deve ter em mente o fato de que os pacientes respondem de modo diferente aos diversos bloqueadores H1 e o insucesso com um deles no impede o xito com outro. A breve discusso que se segue pretende proporcionar apenas uma indicao quanto as diferentes classes de drogas bloqueadoras H1, e suas propriedades. Etanolaminas As drogas desse grupo so potentes e eficazes bloqueadores H1 que possuem significativa atividade muscarnica e

pronunciada tendncia a induzir sedao. Com doses convencionais, cerca de metade daqueles que so tratados com essas drogas apresentam sonolncia, embora com a carbinoxamina a proporo seja menor. A incidncia de efeitos colaterais gastrintestinais, porm, baixa nesse grupo. Exemplos clorfenoxamina, medrilamina, de etanolaminas: ametobenzepina, clemastina, linadryl,

difencloxazina, meflofenidramina,

embramina, moxastina,

feniltoloxamina, orfenadrina,

piroxamina,

rotoxamina, terfenadina e difenidramina. * Difenidramina o prottipo desta classe de anti-histamnicos e agente de escolha para uso parenteral no tratamento de reaes anafilticas.

Apresenta tambm atividade antiemtica e antiparkinsoniana. usada para aliviar os sintomas de intoxicao por droperidol. Deve ser empregada com cautela em pacientes com hipertenso ou doenas cardacas. Em razo de seus efeitos sensibilizantes, no recomendada para aplicao tpica. A difenidramina sintetizada por vrios mtodos. Num dos mais vantajosos, parte-se do difenilmetano, que bromado e o brometo de benzidrila resultante condensado com dimetilaminoetanol, na presena de carbonato de potssio. Etilenodiaminas (prottipo: pirilamina) Incluem alguns dos mais especficos antagonistas H1. Embora seus efeitos centrais sejam relativamente fracos, a sonolncia ocorre em proporo razovel dos pacientes. Efeitos colaterais gastrintestinais so muito comuns. Esse grupo contem algumas das mais antigas e conhecidas drogas bloqueadoras H1. Exemplos cloropiramina, histapirrodina, de etilenodiaminas: bromopiramina, hetramine, tenildiamina, bromopirileno, histapiperidina, tolpropamina,

cloropirileno, metafenileno,

fembenzamina, oxadimedina,

tonzilamina, zolamina * Tripelenamina Os efeitos colaterais produzidos por essa droga so: sedao, irritao gastrintestinal e zumbidos. Alquilaminas (prottipo: clorfeniramina) So drogas que esto entre os mais potentes agentes bloqueadores H1 e, em geral, so eficazes em doses baixas. No so to propensas a produzir sonolncia e esto entre os mais adequados ao uso diurno; mas aqui tambm uma proporo significativa dos pacientes apresenta esse efeito. Efeitos colaterais que envolvem a estimulao do SNC so mais comuns nesse que nos outros grupos. Exemplos de alquilaminas: closiramina, feniramina, iproeptina,

pirrobutamina, tolpropamina. * Dexclorfeniramina o ismero (+) do derivado clorado da feniramina, pois o ismero (-) tem atividade acentuadamente menor. usada como cloridrato e maleato, nas formas de xarope, comprimidos, soluo e cpsulas. Constitui ingrediente dos remdios para resfriado.

Piperazinas (prottipo: clorciclizina) O membro mais antigo desse grupo, a clorciclizina, um bloqueador H1 de ao prolongada e com incidncia comparativamente baixa de sonolncia. A hidroxizina um composto de ao longa que muito usado para alergias de pele; sua considervel atividade depressora central pode contribuir para sua proeminente ao antipruriginosa. A ciclizina e a meclizina tem sido usadas primariamente para combater a cinetose, embora outros bloqueadores H1, a prometazina e a difenidramina (dimenidrinato) sejam mais eficazes. Exemplos de piperazinas: decloxizina, etodroxizina, homoclorciclizina, naftoclizina, niaprazina. * Cinarizina indicada para doenas cutneas e de mucosas de cunho alrgico, tais como dermatoses alrgicas, rinite vasomotora e rinite alrgica. Todavia, seu principal emprego atual na insuficincia vascular perifrica, sobretudo cerebral, causada pela arteriosclerose. A dose, por via oral, de 25 mg, 1 a 2 vezes por dia. Fenotiazinas (prottipo: prometazina) A maioria das drogas dessa classe so bloqueadores H1 e tambm possuem considervel atividade anticolinrgica. O prottipo, a prometazina, foi introduzido em 1946 para o tratamento de condies alrgicas. Os proeminentes efeitos sedativos desse composto e seu valor na cinetose foram logo reconhecidos. A prometazina e seus muito congneres atualmente so usados principalmente pelos seus efeitos antiemticos. Exemplos de fenotiaznicos: dimelazina, dioxoprometazina,

homofenazina, mequitazina, oxomemazina, paratiazina, tiazinmio. * Prometazina anti-histamnico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes no aconselhvel para uso tpico. Outros efeitos indesejveis so: leucopenia, hipotenso, agranulocitose, tremor e distonias. usada em distrbios alrgicos, como antiemtico e como adjuvante a anestesia geral. A dose usual de 12,5 a 25 mg trs ou quatro vezes, diariamente, na forma de injeo, xarope ou comprimidos.

Preparaes e posologia de bloqueadores H1 representativos 3.6 USOS TERAPEUTICOS As drogas bloqueadoras H1 tm lugar estabelecido e valorizado no tratamento sintomtico de varias reaes de hipersensibilidade imediata, nas quais sua utilidade atribuvel do antagonismo da histamina liberada endogenamente, um dos diversos autacides que, juntos, provocam a resposta alrgica. Alm disso, as propriedades centrais de algumas drogas da srie so de considervel valor teraputico, especialmente na supresso da cinetose. Doenas alrgicas Os antagonistas H1 so mais teis em tipos exsudativos agudos de alergia, como a polinose e a urticria. Seu efeito, porm, puramente paliativo e limita-se a supresso, em grau varivel, dos sintomas atribuveis a atividade farmacolgica da histamina liberada pela reao antgeno-anticorpo. As drogas no diminuem a intensidade dessa reao, que e causa bsica de varias doenas por hipersensibilidade. Isso s pode ser conseguido por outros meios, como a remoo ou afastamento do alrgeno, a dessensibilizao especifica, a supresso da reao por corticosterides ou, em casos restritos, o uso de cromolin. Essa limitao deve ser claramente reconhecida. Na asma brnquica, os bloqueadores da histamina so singularmente ineficazes. No tm qualquer papel no tratamento dos ataques graves, nos quais se devem confiar principalmente nos antagonistas fisiolgicos, como adrenalina, isoproterenol e teofilina. Da mesma forma, no tratamento da anafilaxia sistmica, em que autacides que no a histamina tambm so importantes, a base do tratamento ainda a adrenalina, tendo os antagonistas da histamina um papel subordinado e adjuvante. O mesmo verdadeiro para o angioedema grave, em que o edema da laringe constitui risco de vida. Outras alergias do trato respiratrio so mais suscetveis ao tratamento com bloqueadores H1. Os melhores resultados so obtidos nas rinites e conjuntivites sazonais em que essas drogas aliviam os espirros, a rinorria e o prurido nos olhos, nariz e garganta. Uma resposta gratificante obtida em muitos pacientes, especialmente no inicio da estao, em que a contagens de

plen so baixas; entretanto, as drogas no so to eficazes quando os alrgenos so abundantes, a exposio a eles prolongada e a congesto nasal torna-se proeminente. Na rinite vasomotora perene, os bloqueadores H1 tem valor limitado. Embora drogas bloqueadoras H1 h muito sejam usadas em xaropes e elixires para o controle da tosse, especialmente em crianas asmticas, qualquer benefcio decorrente de sua ao antialrgica especifica ou sedao pode ser contrabalanado pelas propriedades anticolinergicas dessas drogas que, por ressecarem excessivamente a rvore respiratria, podem tornar viscosa a secreo brnquica e difcil a expectorao. Algumas dermatoses alrgicas respondem de maneira favorvel aos bloqueadores H1. O beneficio mais notvel na urticria aguda, embora o prurido nessa condio talvez seja mais bem controlado que o edema e o eritema. A urticria crnica responde menos, mas algum beneficio pode ser obtido em proporo razovel de pacientes. O angioedema tambm responde ao tratamento com bloqueadores H1, mas a importncia fundamental da adrenalina nos ataques mais graves deve ser ressaltada, em especial no envolvimento da laringe com risco de vida. Neste caso, porm, pode ser apropriado administrar tambm um antagonista H1 por via intravenosa. Os bloqueadores H1 tambm tem lugar no tratamento das dermatoses pruriginosas. Algum alvio pode ser obtido em muitos pacientes portadores de dermatite atpica e dermatite de contato, embora os corticosterides tpicos paream ser mais teis, e em condies to diversas como picadas de insetos e intoxicao pela hera. Vrias outras patologias pruriginosas, sem base alrgica, por vezes respondem ao tratamento anti-histamnico, em geral quando as drogas so aplicadas topicamente, mas ocasionalmente a administrao oral. Entretanto, o risco considervel de produzir uma dermatite alrgica com a aplicao local de bloqueadores H1 tem de ser reconhecido. Como essas drogas inibem as dermatoses alrgicas, elas devem ser suspensas bem antes da realizao dos testes drmicos para alergia. As leses de urticria e edematosas da doena do soro respondem aos bloqueadores H1, mas a febre e a artralgia freqentemente no respondem. As

alergias gastrintestinais raramente so beneficiadas de modo significativo por essas drogas. Muitas reaes medicamentosas atribuveis a fenmenos alrgicos respondem ao tratamento com bloqueadores H1, especialmente aquelas caracterizadas por prurido, urticria e angioedema; as reaes do tipo doena do soro tambm respondem ao tratamento intensivo. Entretanto, a liberao explosiva de histamina em geral requer um tratamento com adrenalina, tendo as drogas bloqueadoras H1 papel secundrio. Mesmo assim, o tratamento profiltico com um bloqueador H1 pode ser suficiente para reduzir os sintomas a um nvel tolervel quando se vai administrar uma droga que se sabe ser poderoso liberador de histamina. Resfriado comum Apesar de antigas suposies e persistente crena popular, as drogas bloqueadoras H1 no tem o menor valor no combate ao resfriado comum. Seus fracos efeitos anticolinrgicos podem reduzir a rinorria, mas o efeito de ressecamento pode ser mais prejudicial que benfico, bem como sua tendncia para induzir sonolncia. Cinetose, vertigens e sedao Embora a escopolamina administrada por via oral, parenteral ou transdrmica, seja a mais eficaz de todas as drogas para a profilaxia e o tratamento da cinetose, alguns bloqueadores H1 so teis em grande variedade de condies mais leves e tem a vantagem de provocar menos efeitos adversos. Eles incluem o dimenidrinato e as piperazinas. A prometazina mais potente e mais eficaz e suas propriedades antiemticas adicionais podem ser teis para reduo dos vmitos, mas sua pronunciada ao sedativa em geral desvantajosa. Sempre que possvel, as diversas drogas devem ser administradas mais ou menos uma hora antes do movimento esperado. Alguns bloqueadores H1, notadamente o dimenidrinato e a meclizina, costuma ser benficos nos distrbios vestibulares, como a doena de Meniere e em outros tipos de vertigem verdadeira. As mesmas drogas e a prometazina tem utilidade menor no tratamento das nuseas e vmitos subseqentes a

quimioterapia ou radioterapia dos tumores malignos; no entanto, drogas antiemeticas mais eficazes so disponveis. A tendncia de alguns bloqueadores H1 produzirem sonolncia levou a seu uso como hipnticos. No provocam dependncia, mas a tolerncia tende a limitar seu perodo de utilidade. Eles no so, de modo algum, eficazes ou potentes como os benzodiazepnicos, por exemplo, mas podem ter algum valor em pacientes selecionados. Os bloqueadores H1, em particular a difenidramina e a pirilamina, freqentemente esto presentes em vrias medicaes comerciais para insnia, que so vendidas sem receita mdica. Embora esses remdios em geral sejam ineficazes nas doses recomendadas, alguns indivduos particularmente sensveis podem beneficiar-se. As atividades sedativas e levemente ansiolticas da hidroxizina e da difenidramina tem contribudo para seu uso como ansiolticos fracos.

4. AGENTES BLOQUEADORES H2 A procura de drogas que se opusessem s varias aes da histamina resistentes ao bloqueio pelos antagonistas H1 recebeu um mpeto especial com as muitas indicaes de envolvimento da histamina endgena na secreo gstrica e as evidencias clinicas de que a hipersecreo gstrica de cido e a lcera pptica so responsveis por muitas doenas. A descoberta e a introduo dessas drogas, os bloqueadores dos receptores histamnicos H2, logo forneceram evidencias irrefutveis da importncia da histamina endgena no controle fisiolgico da secreo gstrica. Proporcionaram tambm uma nova e eficaz abordagem teraputica ao tratamento dos estados hipersecretores gstricos. 4.1 QUMICA A sntese dos antagonistas H2 foi obtida por modificaes graduais da molcula da histamina, que resultaram, cerca de 200 compostos depois, na primeira droga altamente eficaz com potente atividade bloqueadora H2, a burimamida. Como outros compostos posteriores, ela conservava o anel

imidazlico da histamina, mas possua uma cadeia lateral muito mais volumosa. Modificaes subseqentes dessa estrutura produziram compostos que eram bem absorvidos por via oral e tinham um nvel de toxicidade aceitvel. A cimetidina, o primeiro bloqueador H2 a ser introduzido para uso clnico geral, obteve rpida aceitao para o tratamento de lceras duodenais e outras condies hipersecretoras gstricas, tornando-se logo uma das drogas mais prescritas em toda a prtica clnica. Esse sucesso levou sntese de numerosos congneres e a descoberta de muitos outros bloqueadores H2 eficazes. Um desses agentes a ranitidina. De maneira diferente dos bloqueadores H1, os bloqueadores H2 como a cimetidina e a ranitidina so molculas hidroflicas e polares. Assim como a histamina, a cimetidina e alguns outros bloqueadores H2 so derivados imidazlicos; entretanto, essa estrutura em anel no essencial. A ranitidina possui um anel furnico substitudo e outras estruturas em anel aparecem em outras drogas altamente eficazes. 4.2 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS Os bloqueadores H2 so antagonistas competitivos e reversveis das aes da histamina nos receptores H2. So altamente seletivos em sua ao e praticamente sem efeito nos receptores H1 ou at mesmo nos receptores de outros autacides ou outras drogas. O mais proeminente dos efeitos da histamina mediados pelos receptores H2 a estimulao da secreo gstrica de cido e a capacidade dos bloqueadores H2 inibirem esse efeito que explica grande parte de sua importncia. Apesar da distribuio generalizada de receptores no corpo, os bloqueadores H2 interferem notavelmente pouco nas funes fisiolgicas que no a secreo gstrica, o que indica que os receptores H2 extragstricos tem menor importncia fisiolgica. Entretanto, como os bloqueadores H1, os bloqueadores H2 inibem aqueles efeitos sobre o sistema cardiovascular e outros sistemas que so provocados, atravs dos receptores correspondentes, pela histamina exgena ou endgena. Secreo gstrica Os bloqueadores H2 inibem a secreo gstrica de cido provocada pela histamina ou outros agonistas H2 de modo competitivo e

dependente da dose; o grau de inibio paralelo a concentrao plasmtica da droga em larga amplitude. Alm disso, os bloqueadores H2 inibem a secreo gstrica provocada por agonistas muscarnicos ou pela gastrina, embora tal efeito nem sempre seja total. Esse grau de efeito inibidor no se deve a aes inespecificas nos receptores para esses outros secretagogos. Ao contrario, esse efeito, que no competitivo e indireto, parece indicar que essas duas classes de secretagogos utilizam histamina como mediador final comum ou, mais provavelmente, que a estimulao histaminrgica da clula parietal importante para a amplificao dos estmulos proporcionados pela acetilcolina ou gastrina quando elas agem em seus prprios e especficos receptores. Receptores para todos os trs secretagogos esto presentes na clula parietal. Qualquer que seja a explicao, a capacidade dos bloqueadores H2 em suprimir as respostas a todos os trs secretagogos fisiolgicos torna-os potentes inibidores de todas as fases da secreo gstrica de acido. Assim, essas drogas inibem a secreo basal, a secreo noturna e tambm aquela estimulada por alimentos, alimentao simulada, distenso fndica, insulina ou cafena. Os bloqueadores H2 reduzem tanto o volume de suco gstrico secretado como sua concentrao de ons hidrognio. O debito de pepsina, que secretada pelas clulas principais das glndulas gstricas, em geral cai paralelamente a reduo de volume do suco gstrico. A secreo do fator intrnseco tambm diminui, mas normalmente ele secretado em grande excesso e a absoro da vitamina B12 em geral adequada, mesmo durante o tratamento a longo prazo com bloqueadores H2. As concentraes plasmticas de gastrina no se alteram de maneira significativa em condies de jejum; entretanto, a elevao prandial normal da concentrao da gastrina pode ser aumentada, aparentemente em conseqncia de uma reduo no feedback negativo que normalmente proporcionado pelo cido. A reduo na secreo gstrica de cido causada pelos bloqueadores H2 protege os animais experimentais das lceras gstricas induzidas por estresse, ligao pilrica, aspirina e compostos relacionados ou drogas histaminrgicas e colinrgicas. Os bloqueadores H2 tambm combatem as lceras ppticas no homem. Eles no tem efeito consistente sobre o ritmo de esvaziamento gstrico, a presso do esfncter ou a secreo pancretica.

4.3 ABSORO, DESTINO E EXCREO Tanto a cimetidina como a ranitidina so rpida e quase totalmente absorvidas por via oral. A absoro pouco dificultada por alimentos ou anticidos. Concentraes mximas no plasma so obtidos em cerca de uma a duas horas. O metabolismo heptico, em sua primeira passagem, resulta em biodisponibilidades de cerca de 60 % para cimetidina e 50 % para a ranitidina. A meia-vida de eliminao de cerca de duas a trs horas para cada droga. Entretanto, como a ranitidina cerca de quatro a 10 vezes mais potente que a cimetidina e, em geral, administra-se metade da dose, a ranitidina eficaz por um tempo relativamente longo (oito a 12 horas). Ambas as drogas so eliminadas primordialmente pelos rins e 60 % ou mais podem aparecer na urina inalterados; grande parte do resto constitudo de produtos de oxidao. Pequenas quantidades so recuperadas nas fezes. 4.4 REAES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS Algumas dezenas de milhes de pacientes j foram tratados com cimetidina e o numero daqueles que fizeram uso de ranitidina enorme. Isso explica o fato de que a lista de reaes adversas que foram relatadas seja longa. Contudo, evidente que a incidncia de reaes adversas baixa e que as reaes encontradas em geral so de pequena importncia. Isso pode ser atribudo, em parte, a relativa ausncia de mecanismos fisiologicamente importantes que utilizam receptores H2 em rgos que no o estomago; em parte, isso reflete a m penetrao das drogas pela barreira hematoencefalica normal. evidente que alguns efeitos colaterais no se devem ao bloqueio especfico dos receptores H2. Assim, certas respostas desagradveis a cimetidina no tem sido observadas com a ranitidina. Entre os efeitos colaterais associados a ambas as drogas, ocorrem cefalia, tonteiras, mal-estar, mialgia, nuseas, diarria ou constipao, erupo cutnea, prurido, perda da libido e impotncia. A cimetidina liga-se a receptores andrognicos e isso contribui para as disfunes sexuais citadas e tambm para a ginecomastia. A ranitidina no tem atividade antiandrognica e, quando usada em substituio a cimetidina, a ginecomastia e a impotncia

podem desaparecer. A cimetidina administrada por via intravenosa estimula a secreo de prolactina e concentraes elevadas desse hormnio tem sido relatadas durante o tratamento. O mecanismo no foi esclarecido e a ranitidina tem relativamente pouco efeito nesse sentido. A cimetidina liga-se ao citocromo P-450 e, por isso, diminui a atividade das oxidases microssmicas hepticas da funo mista. Em conseqncia disso, diversos outros agentes teraputicos podem acumular-se durante o tratamento com cimetidina. Entre as muitas drogas cujo metabolismo afetado esto o Warfarin, a fenitona, a teofilina, o fenobarbital, o diazepam o propanolol e imipramina. A ranitidina liga-se com menos avidez ao sistema P-450 e interfere pouco em seu funcionamento. Tanto a cimetidina como a ranitidina tendem a reduzir o fluxo sanguineo heptico, o que pode tornar mais lenta a eliminao de drogas como a lidocana. A cimetidina pode provocar vrios distrbios do SNC, especialmente em pacientes idosos e indivduos com doena heptica ou renal; esses distrbios incluem fala indistinta, sonolncia, letargia, inquietao, confuso mental, desorientao, agitao, alucinao e crises convulsivas. Essa reaes so menos freqentes com a ranitidina, possivelmente devido a sua capacidade ainda menor de passar pela barreira hematoencefalica. Em raras ocasies, o uso de cimetidina foi associado a trombocitopenia,

granulocitopenia, hepatotoxicidade ou toxicidade renal. Pequenos aumentos na concentrao plasmtica de creatinina no so raros e isso pode refletir simplesmente a competio entre a cimetidina e a creatinina pela excreo renal. Tem-se observado que a cimetidina, mas no a ranitidina, capaz de intensificar algumas respostas imunes, celularmente mediadas, em particular nos indivduos imunologicamente deprimidos. Administradas por injeo intravenosa rpida, tanto a cimetidina como a ranitidina, ocasionalmente, produzem uma bradicardia profunda e outros efeitos cardiotxicos. Essa injeo tambm pode provocar liberao de histamina em indivduos suscetveis. O estomago em hipocloridria profunda favorece tanto a formao de bezoares como a sobrevivncia de bactrias. A primeira condio tem sido observada aps o tratamento com cimetidina e a ltima pode explicar raros casos de peritonite por Cndida. 4.5 PREPARAES, VIAS DE ADMINISTRAO E POSOLOGIA

A cimetidina disponvel para uso oral como comprimido contendo 200, 300 ou 400 mg. A dose recomendada para adultos com lcera duodenal de 300 mg quatro vezes ao dia, s refeies e ao deitar; como alternativa, podemse administrar 200 mg s refeies e 400 mg ao deitar. Dispem-se de uma formulao lquida contendo 300 mg/5 ml. Quando a administrao oral for impraticvel, a cimetidina pode ser dada por via parenteral (intramuscular ou intravenosa) e uma preparao injetvel (300 mg/2 ml) disponvel. A ranitidina disponvel para uso oral como comprimidos contendo 150 mg. O esquema posolgico de rotina de 150 mg duas vezes ao dia. Uma injeo contendo 25 mg/ml tambm est disponvel; podem-se administrar 50 mg por via intramuscular ou intravenosa a cada seis a oito horas. 4.6 USO TERAPUTICOS O uso clnico dos bloqueadores H2 baseia-se em sua capacidade de inibir a secreo gstrica de cido em estados hipersecretores, particularmente naqueles que envolvem a formao de ulceras ppticas. Como um guia aproximado, uma inibio de 50% na secreo de cido obtida com concentraes plasmticas de 800 ng/ml para cimetidina ou 10 ng/ml para ranitidina. So mais importantes os efeitos dessas drogas sobre a secreo de cido ao longo de um perodo de 24 horas. A cimetidina ( 1.000 mg por dia) causa reduo de cerca de 50 %, enquanto a ranitidina (300 mg por dia) provoca uma reduo de cerca de 70%. As inibies correspondentes da secreo noturna so de cerca de 70 a 90%. lcera duodenal A cimetidina e a ranitidina tm valor comprovado no tratamento de lceras duodenais, em que muitos, porm nem todos, pacientes apresentam hipersecreo gstrica de cido. Reduzem profundamente a secreo basal e noturna e aquela estimulada pelas refeies e outros fatores, diminuem a dor tanto diurna como noturna e o consumo de anticidos e aceleram a cura. A incidncia de cura em perodos de quatro a seis semanas, em alguns ensaios clnicos, corresponde a mais de duas vezes a dos pacientes em uso de placebo. A maioria (85 a 90%) das lceras duodenais curada aps oito semanas de tratamento. Taxas de cura dessa ordem podem ser obtidas

com o uso de anticidos altamente eficazes dados a curtos intervalos, mas os bloqueadores H2 tem a vantagem da convenincia de administrao e da ausncia de efeito sobre a motilidade intestinal. Ambos os bloqueadores H2 reduzem a taxa de recidiva da lcera se administrados em doses de manuteno aps o episdio agudo. Embora as lceras recidivem dentro de um ano em pouco mais de metade dos pacientes em uso de placebo, s recidivam em cerca de 20% naqueles em uso de doses de cimetidina ou ranitidina ao deitar. lcera gstrica Tanto a cimetidina com a ranitidina aceleram a cura de lceras gstricas benignas; taxas de cura de 50 e 75% em oito semanas tem sido observadas. Alm disso, dadas profilaticamente, as drogas reduzem de maneira acentuada a taxa de recidiva. Sndrome de Zollinger-Ellison Nesta doena, em que a gastrina produzida pelo tumor pode aumentar a secreo gstrica de cido a nveis que colocam em risco a vida do paciente, os bloqueadores H2 tem constitudo tratamento valioso. Entretanto, doses muito altas desses agentes podem ser necessrias, com incidncia conseqentemente alta de efeitos colaterais, em especial com a cimetidina. Alm disso, as altas doses podem no controlar adequadamente a secreo de cido. Por essas razes podem no controlar adequadamente a secreo de cido. Por essas razes, os bloqueadores da bomba de cido mais recentemente descobertos e eficazes podem ter particular utilidade nessa condio. Outras condies Naturalmente que os bloqueadores H2 podem ser teis sempre que for indicada a reduo do dbito gstrico de cido. Entre as aplicaes, esto a esofagite de refluxo, as lceras de estresse nos pacientes gravemente doentes ou queimados, sangramentos da regio superior do trato gastrintestinal (embora esse uso seja controverso), uso pr-anestsico em operaes de urgncia (para reduzir a incidncia da sndrome de aspirao de cido), sndrome do intestino curto e os estados hipersecretores associados a mastocitose sistmica ou leucemia basofilica com hiperhistaminemia.

5. BIBLIOGRAFIA GOODMAN & GILMAN, As bases farmacolgicas da Teraputica, 7 edio, 1987, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. ANDREJUS KOROLKOVAS, Qumica Farmacutica, 1988, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro H. P. RANG, M. M. DALE e J. N. RITTER, Farmacologia, 6 edio, 2001, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. CHARLES R. CRAIG e ROBERT E. STITZEL, Farmacologia Moderna, 4 edio, 1994, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro