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REVISTA MDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMRICA LXVIII (598) 295-300 2011

HEMATOLOGA

APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA


(Caso Clnico)

Albert Bolaos Cubillo*

SUMMARY
Aplastic anemia is a haemotopoietic stem-cell disorder that results in pancitopenia and hypocellular bone marrow. According to its etiology, it can be congenital or acquired. The pathophysiology of acquired aplastic anemia is immune mediated. Environmental exposures, such as drugs, toxins or viruses, are thought to trigger the aberrant immune response that eliminates the bone marrow stem-cells; besides, most cases are classified as idiopathic. In this review, I expose the case of a patient with pancitopenia and aplastic anemia, the causes of acquired aplastic anemia, its physiopathological mechanisms,

diagnostic criteria, differential diagnosis and possibilities of treatment.

CASO CLNICO
Paciente femenina, 59 aos, ama de casa, extabaquista, consulta al centro de atencin primaria previo buen estado general, con historia de 8 das de equimosis generalizadas, fatiga y edemas en miembros inferiores. La paciente es hipertensa en tratamiento con Furosemida 40mg/da VO desde hace un ao, Atenolol 100mg/

da VO desde hace 10 aos y AAS 100mg/da VO; conocida dislipidmica recibiendo Gemfibrozil 600mg/da VO desde hace 7 aos, trastorno depresivo tratada con Fluoxetina 20mg/da VO y con osteoartrosis en tratamiento con Ibuprofeno 400mg VO PRN, sin historia de exposicin a txicos ni pesticidas. Presenta antecedente de sangrado uterino anormal con anemia severa hace 8 aos que requiri transfusin de glbulos rojos empacados y posterior histerectoma. Al examen fsico la paciente se encontr

* Mdico Asistente General, rea de Salud de Gucimo. Correspondencia: albertbolanosmd@gmail.com. Descriptores: Aplasia Medular Adquirida, Pancitopenia, Anemia Macroctica, Trombocitopenia, Leucopenia. Abreviaturas: AM: Aplasia Medular. AINES: Antiinflamatorios no esteroideos. EBV: Virus de Ebstein-Barr. VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana. SMD: Sndromes Mielodisplsicos. HPN: Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. AMO: Aspirado de Mdula sea. TIS: Terapia Inmunosupresin. TMO: Trasplante Mdula sea.

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consciente, orientada, eupneica, plida, afebril, normotensa. Boca sin gingivorragia, lceras orales ni exudados, cardiopulmonar sin alteraciones, abdomen indoloro sin hepatoesplenomegalia ni masas; neurolgicamente ntegro. Se documentan mltiples equimosis en miembros superiores, trax anterior y miembros inferiores con petequias en trax y antebrazos, sin adenopatas cervicales, axilares, supraclaviculares, epitrocleares ni inguinales palpables, con edema leve en miembros inferiores. La paciente tena un hemograma normal 3 meses antes; al momento de la valoracin se present con Hb 9.35g/dL, Hto 27.2%, VCM 107fL, HCM 37pg, retis disminuidos, frotis sin grumos plaquetarios ni blastos, leucocitos 2880 (PMN 987, Linfocitos 1600) y plaquetas 20.300/L. EGO sin hematuria, glicemia ayunas 103mg/dL, funcin renal normal, K+ 4.4mEq/L, Na+ 144mEq/L, funcin heptica normal, bilirrubinas normales, IgM por dengue negativo. La paciente fue referida al hospital regional por pancitopenia donde fue ingresada y posteriormente referida a Hematologa de un hospital nacional donde se le realiz un aspirado de mdula sea con hipoplasia celular, proliferacin de serie roja con megaloblastos y aumento de histiocitos maduros con diagnstico de aplasia medular. Se manej con vitamina B12 2cc IM cada da y cido flico

1mg/da VO y se enviaron nuevos laboratorios con VIH negativo, EBV negativo, CMV negativo, FR negativo, ANA negativo, complementemia normal, pruebas tiroideas normales, radiografa de manos, rodillas y columna lumbosacra con datos de osteoartrosis y radiografa PA de trax sin masas ni consolidaciones con cardiomegalia grado I. Al inicio del cuadro se suspendi la furosemida, aspirina, alopurinol, gemfibrozil e ibuprofeno y se le sigui el tratamiento con atenolol, lovastatina, cido flico y vitamina B12, con leve mejora de las series hematolgicas 4 meses despus, con leucocitos en 4090 (PMN 1670, Linfocitos 1970), Hb 11.3g/ dL, Hto 33.4%, VCM 106fL, HCM 36pg y plaquetas en 63.000/L.

FISIOPATOLOGA

Cuadro #1. (4,13,17,18) Causas de Aplasia Medular Adquirida Cuadro #1. Causas de Aplasia Medular Adquirida (4
Idioptica Drogas por mecanismo dosis dependiente Agentes citotxicos Benceno Drogas por reaccin adversa idiosincrsica Antibiticos: Cloranfenicol, Sulfonamidas (Trimetoprim-Sulfametoxazol, Sulfasalazina) Antirreumticos: Sales de oro, penicilamina Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Indometacina, Fenilbutazona Anticonvulsivantes: Fenilhidantona, Carbamazepina. Antitiroideos: Propiltiouracilo, Metimazol Antidepresivos fenotiacinas Antidiabticos: Clorpropamida Antihiperuricmicos: Colchicina Diurticos: Furosemida Radiacin-Radioterapia Infecciones Virus Ebstein-Barr (EBV) Parvovirus B19 Virus de Hepatitis Virus de Inmunodeficiencia humana (VIH) Micobacterias Trastornos Inmunolgicos Lupus Eritematoso Sistmico Fascitis Eosinoflica Enfermedad Injerto contra hospedero Hipogamaglobulinemia Timoma Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna Embarazo

RESUMEN Basado en un origen etiolgico, podemos hablar es deuna AM adqui- de las clula La aplasia medular enfermedad rida (80%) y AM congnita o pancitopenia (<20%) e hipoplasia de mdula hereditaria como el sn-sea, que por drome de Fanconi o la disquefisiopatologa de la (4) aplasia medular adquirida es m ratosis congnita. Es importante recalcar que hasta un 65-70% exposicin ambiental a medicamentos, txicos o vir de los casos de AM adquirida su (4,12) origen es idioptico; y de que desencadenan la destruccin delas las clulas prog causas secundarias, aproximadamente el 25% se asociado a el caso de u origen idioptico. El ha artculo presenta medicamentos (13,17) y menos de adquirida y da nfasis en los viral mecanismos fisi 5% asociado a una infeccin (12) (cuadro #1). . diagnstico diferencial.

INTRODUCCIN
La Aplasia Medular (AM) o Anemia Aplsica es una patologa que pertenece al Sndrome de Falla Medular, caracterizada por reduccin importante del nmero de clulas progenitoras de las tres series hematopoyticas en mdula sea y pancitopenia en sangre perifrica. (4,5,12) La incidencia general es de 0.6 a 6.1 casos por cada milln de habitantes (4,12) de forma trifsica, el primer pico en la infancia entre los 2 y 5 aos por causas hereditarias, un pico ms comn entre los 15 y 25 aos, con otro subsecuente despus de los 55 aos. (4,5)

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La evidencia ha mostrado que la AM adquirida se trata de una enfermedad mediada por inmunidad. (4,19). Un evento desencadenante, como un medicamento o infeccin viral, funciona como gatillo que induce una expansin oligoclonal aberrante de clulas T citotxicas que suprimen la hematopoyesis mediante liberacin de citoquinas Th1 como Interfern- y Factor de Necrosis Tumoral , las cuales provocan destruccin de las clulas progenitoras hematopoyticas por citotoxicidad mediada por inmunidad e induccin de apoptosis celular. (3,4,19). La causa de la activacin de las clulas T an no es clara. El Antgeno Leucocitario Humano HLA-DR2 se encuentra sobrerrepresentado en muchos pacientes con AM, relacionado con un rol de reconocimiento de antgenos. (5,19) Se habla tambin de un origen gentico para su activacin, como polimorfismos en los genes de citoquinas asociados con respuestas inmunes aumentadas, polimorfismos en el gen promotor TNF2 o mutaciones en el gen de perforinas (PRF1) que estn sobreexpresados en estos pacientes. (4,19,16) Tambin se ha asociado la presencia de autoantgenos; la Kinectina, una protena expresada en todas las lneas celulares hematopoyticas, se ha determinado su unin a anticuerpos en 40% de pacientes con AM. (9,19). Puede darse el

caso de que ocurra evolucin pacientes con AM severa, se han clonal en pacientes con AM determinado en un 33-50% y se adquirida, lo cual se refiere a una han relacionado con recadas posproliferacin anormal de clulas terior al tratamiento inmunoy progenitoras mutadas. (19) Durante supresor, evolucin clonal (14,19) el desarrollo de la aplasia, las supervivencia. clulas progenitoras normales son suprimidas, a diferencia de DIAGNSTICO las clulas progenitoras mutadas que pueden proliferar y sufrir ex- La clnica de la AM adquirida es pansin clonal produciendo una proporcional al grado de citopepoblacin de clulas T aberrantes nias y al tiempo de evolucin. (2,5) presentes en patologas como La presentacin suele ser insidiolos sndromes mielodisplsicos sa (semanas) o abrupta (das), (SMD) y la hemoglobinuria pa- donde las primeras manifestacioroxstica nocturna (HPN). (3,19) La nes son producto de la tromboHPN es el desorden con la muta- citopenia o la anemia (cuadro cin somtica (PIG-A) ms fre- #2). (4). cuente en el contexto C de AM adquirida, Cuadro #2. Manifestaciones Clnicas de (4,12,5) s llevando a lisis de Aplasia Medular Adquirida. G Plaquetopenia Anemia Leucopenia eritrocitos mediada por N Petequias Fatiga Infecciones complemento, agre- Equimosis s Astenia recurrentes gacin plaquetaria Epistaxis Palidez Fiebre S Gingivorragia Cefalea lceras e hipercoagulabilidad, Hemorragia Palpitaciones orales manifestada por ane- Mucosas lceras mia hemoltica, trom- Hemorragia farngeas retina bosis venosa y pancitopenia. (3,19). M Las clonas de SMD, que evo- La historia clnica debe dar s lucionan en el contexto de AM, nfasis a los antecedentes BIBLIOGRAFA se caracterizan por aneuploidas heredofamiliares de trastornos 1. Arranz Bendaa A, Bueno J, al. Protocolo de Diagnstico y cromosmicas como trisoma 8 R, hematolgicos y et descartar anteHematologa y Hemoterapia, Subcomit de Aplasia Medular del Gru y monosoma 7, llevando a una cedentes relacionados con txi2001: 1-12. http://www.carloshaya.net/uchematologia/media/aplasia.p radiacin, medicamentos eAcquired Aplas hematopoyesis inefectiva con pan- cos, 2. Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and Treatment of infecciones previas o and concomicitopenia, y clulas sanguneas y GC, 3. Bagby Meyers G. Myelodysplasia Acute Leukemia as La (1) Leukemia Prevention . Hematol Oncol Clin N Am 2009 23: 361376. precursoras dismrficas (displasia tantes. El examen fsico debe 4. Bakhshi S, Abella E. Aplastic Anemia . Hematology, Red y blastos). (3,19). Telmeros acorbuscar signos de citopenias como http://www.imedicine.com/DisplayTopic.asp?bookid=6&topic=162. C palidez, tados producen apoptosis, 5. senesBrodsky RA, Jones RJ. taquicardia, Aplastic anaemia .equimosis Lancet 2005; 365: 164756. (1,4) Social, Direccin de Farmacoepid 6. Caja Costarricense de Seguro cencia celular e inestabilidad o petequias. La presencia de Formulario Teraputico Institucional para el Primer Nivel de Atenci hepatoesplenomegalia o adeno- and cromosomal, donde en estudios de Center 7. FDA for Drug Evaluation Res
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http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/016273s06 Guinan EC. Acquired Aplastic Anemia in Children . Hematol Oncol Cl Hirano N, Butler MO, von Bergwelt-Baildon M, et al. Autoantibodie 2003; 102(13): 4567-4575. 10. Jha A, Sayami G, Adhikari RC, Panta AD, Jha R. Bone Marrow Exam

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patas debe sugerir un diagnstico totales y fraccionadas se utilizan puede mencionar infiltracin alternativo, ya que es ms fre- para diagnstico diferencial. Una metastsica de mdula sea, cuente en patologas como leuce- electroforesis de hemoglobina linfoma, micosis o tuberculosis mia o linfoma en comparacin mostrar un aumento de la HbF con infiltracin medular, leucecon AM. En menores de 40 aos en pacientes con AM. Se debe mias agudas, SMD, mieloma se debe descartar tambin malfor- incluir tambin serologas virales mltiple, macroglobulinemia de maciones o estigmas sugestivos por hepatitis, CMV, EBV, VIH; Waldenstrm, anemia megaloblsde AM hereditaria. (4). Un hemo- y evaluacin por enfermedades tica, HPN, mielofibrosis y el grama mostrar diversos grados autoinmunes con anticuerpos sndrome hemofagoctico. (2,4) de trombocitopenia, anemia y antinucleares y factor reumatoide. leucopenia con disminucin de (1,4) La citometra de flujo en sanTRATAMIENTO monocitos y granulocitos, con gre perifrica ayuda a descartar VCM normal o aumentado con casos de HPN, mientras que la El tratamiento consta de dos comanemia normocrmica, normoc- cariotipificacin de mdula sea ponentes principales: medidas tica o macroctica y reticulocitos ayuda a excluir casos de SMD de soporte para proteccin del tpicamente bajos. El frotis de hipoplsicos. (1,5) Si el paciente es paciente ante las consecuencias sangre suele no tener anomalas menor de 40 aos, se debe realizar de la pancitopenia (transfusiones, y descarta patologas como SMD, tipificacin de HLA y descartar antibioticoterapia); y el tratamienleucemias u otros procesos infil- causas hereditarias como anemia to definitivo, que intenta aceletrativos. (4). La aspiracin de de Fanconi. (2). El diagnstico rar la recuperacin de la mdumdula sea (AMO) es primordial diferencial de AM adquirida la sea. (2,4,12). Existen dos lneas para el diagnstico (1,2,5) con hipo- requiere de la exclusin de otras de tratamiento: terapia de inmucelularidad definida por <30% de entidades que se presentan con nosupresin (TIS) y trasplante de celularidad en pacientes de menos pancitopenia. (2) Se debe descartar mdula sea (TMO). (1) La TIS de 60 aos y <20% en mayores de causas de hiperesplenismo, infec- es til en pacientes sin donador 60 aos, con reemplazo medular ciones como CMV o VIH, y compatible de cualquier edad y por lagunas grasas; (4,10) y cierto enfermedades del tejido conec- en mayores de 40 aos; se puede grado de diseritropoyesis con me- tivo como Lupus o Artritis mencionar la terapia combinada galoblastosis. (4) La neutropenia, Reumatoide. A nivel central, se de inmunoglobulina antitimocito ms ciclosporina (primera lnea) plaquetopenia, reticulocitos y la mdula Cuadro #3. Clasificacin de Aplasia Medular con o sin citoquinas (Filgrastim Manifestaciones Clnicas de (4,12,5) segn severidad. (2,4,5,8) Adquirida. sea o Sargramostim), Metilprednidefinen la seveGrado Criterios Diagnsticos Anemia ridad Leucopenia solona, Alemtuzumab o Ciclodel padecimiento No Disminucin celularidad de mdula sea Fatiga Infecciones (2,4,5,8) fosfamida. (2,4,19) El TMO con (cuadro #3). . severa ms pancitopenia en sangre perifrica sin Astenia recurrentes criterios para AM severa o muy severa donador emparentado es el trataPalidez Fiebre Severa Celularidad de mdula sea <25% Cefalea lceras miento de eleccin de pacientes El perfil bioqumico Dos de los tres siguientes criterios en Palpitaciones orales menores de 40 aos con AM como funcin renal, sangre perifrica: lceras Conteo neutrfilos <500 severa, donde la combinacin con Coombs directo, tranfarngeas Conteo plaquetas <20.000 inmunoglobulina antitimocito y saminasas, bilirrubi Conteo de reticulocitos < 20.000 <1% reticulocitos corregidos ciclosporina ha permitido una nas, lactato deshidroMuy Mismos criterios de AM severa pero con marcada reduccin del rechazo genasa y protenas
severa conteo de neutrfilos menos de 200

a A, Bueno J, et al. Protocolo de Diagnstico y Tratamiento de la Aplasia Medular . Asociacin Espaola de emoterapia, Subcomit de Aplasia Medular del Grupo Espaol de Trasplante de Progenitores Hematopoyticos //www.carloshaya.net/uchematologia/media/aplasia.pdf. Consultada 26 de noviembre de 2010.

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del tejido. El TMO con donador no emparentado se asocia a mayor mortalidad y rechazo. (2,4,12) La mortalidad a 2 aos en pacientes con AM severa o muy severa con tratamiento de soporte puede llegar hasta un 80% con un 20% de recuperacin espontnea. (4,5,18) La tasa de supervivencia a 5 aos con TMO con donador emparentado llegan a ser >90% mientras que con TIS puede llegar a 75%, estos ltimos con tendencia a presentar mayor recidivas y evolucin clonal tarda. (2,19)

ANLISIS DE CASO CLNICO


Basados en el caso previamente expuesto podemos caracterizar a nuestra paciente como una femenina de 59 aos, hipertensa, dislipidmica, con depresin mayor, osteoartrosis crnica y polifarmacia, que lleg con un cuadro agudo de pancitopenia, datos de anemia macroctica arregenerativa, neutropenia moderada y trombocitopenia severa, y mdula sea hipocelular con proliferacin de megaloblastos e histiocitos maduros. Un estudio de 106 pacientes con pancitopenia a los que se les realiz AMO mostr que los diagnsticos ms frecuentes en pacientes >15 aos fueron anemia megaloblstica, hipoplasia de mdula sea, y leucemia mieloide aguda. (10) La ausencia de blastos, junto con ausencia de adenopatas y bazo normal, nos ayudan a descartar leucemia aguda. Con este contexto, se podra proponer

la hiptesis diagnstica de una anemia megaloblstica VS AM adquirida. En casos de anemia megaloblstica, un hemograma completo mostrara anemia macroctica (VCM alto) con retis disminuidos, macroovalocitos, y puede existir trombocitopenia y leucopenia, con AMO hipercelular con proliferacin de precursores eritroides megaloblsticos. (15) Como puntos a favor, los hallazgos en hemograma junto con la proliferacin de megaloblastos en AMO son sugestivos de deficiencia de cido flico/cobalamina y el hecho de una leve mejora posterior al uso de dichos medicamentos puede dar alta sospecha; pero la hipocelularidad en AMO, junto con la ausencia de sntomas neuropsiquitricos y glositis a la valoracin, pese al antecedente de cuadros depresivos, la bilirrubinemia indirecta normal y la ausencia de antecedentes de patologa autoinmune, sntomas de dispepsia o sntomas de malabsorcin influyen en el descarte del diagnstico. En esto contexto, una cuantificacin srica de cido flico y cobalamina, una prueba de Schilling o una endoscopa gastroduodenal ayudaran con el descarte de esta patologa. (15) Aunque la AM tpicamente presenta pancitopenia con anemia normoctica normocrmica arregenerativa, en algunas ocasiones se observa macrocitosis leve, lo cual es compatible con nuestro caso, al igual que AMO hipocelular con megaloblastosis (4). Un estudio de 100 pacientes con

AM adquirida mostr que hasta un 80% de los casos se presenta con cuadro de AM no severo, con una presentacin clnica en orden de frecuencia de fiebre, palidez, epistaxis, palpitaciones y fatiga (12) contrario a la literatura en general que refiere que las manifestaciones ms frecuentes suelen ser producto de la trombocitopenia y anemia (4,5) como en el caso de nuestra paciente que inici con petequias, equimosis, fatiga y palidez. Con respecto al desencadenante de la AM, en menos del 30% de los casos se puede definir una causa subyacente, donde lo primero a descartar deben ser medicamentos o txicos, infecciones virales y enfermedades autoinmunes, (4,13) de las cuales se descart artritis reumatoide y lupus, e infecciones por VIH, CMV, EBV y dengue. Basado en los medicamentos de la paciente, el atenolol se ha relacionado con trastornos hematolgicos como trombocitopenia y agranulocitosis como reaccin idiosincrsica muy rara (6) pero la paciente consuma este medicamento por ms de 10 aos sin problemas. El ibuprofeno pertenece a la familia de los AINES, de la cual, la indometacina y la fenilbutazona son los que tienen ms reportes de aplasia medular. (6,12). El gemfibrozil tiene como reaccin adversa rara reportada hipoplasia medular, anemia y leucopenia, pero el tiempo de ingesta de ms de 7 aos no calza con el cuadro agudo de la paciente. (6) Por ltimo, la furosemida puede producir,

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como reaccin no dependiente de dosis, anemia, trombocitopenia y agranulocitosis con AM; medicamento que la paciente consuma desde hace un ao. (6,7) Un estudio encontr que la furosemida tena una asociacin significativa con AM adquirida con un uso de al menos 5 meses con un riesgo atribuible de 1.7 por cada milln de habitantes. (11) Reportes de la FDA han mostrado una mayor incidencia de AM con furosemida en mayores de 60 aos con una leve predominancia en sexo femenino, principalmente con uso del frmaco menos de un mes, aunque si han tenido reportes de utilizacin de hasta 6-12 meses (7) lo cual podra coincidir con el cuadro de nuestra paciente y con el hecho de una leve mejora de la pancitopenia al haber suspendido el frmaco. Pese a lo anterior, hasta un 70% de los casos de pacientes con AM adquirida no se llega a conocer el desencadenante, haciendo ver que es una patologa de la que an hay mucho por conocer. (12,19)

funciona como gatillo de respuestas aberrantes que desencadenan la destruccin de las clulas progenitoras, aunque la gran mayora es clasificada de origen idioptico. El artculo presenta el caso de una paciente con pancitopenia y aplasia medular adquirida y da nfasis en los mecanismos fisiopatolgicos, etiologa, abordaje diagnstico y diagnstico diferencial.

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BIBLIOGRAFA
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RESUMEN
La aplasia medular es una enfermedad de las clulas progenitoras hematopoyticas caracterizado por pancitopenia e hipoplasia de mdula sea, que por su etiologa puede ser congnita o adquirida. La fisiopatologa de la aplasia medular adquirida es mediada por mecanismos inmunolgicos, donde la exposicin ambiental a medicamentos, txicos o virus
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