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Fernndez-Snchez V, et al. BMP4: regulador embrionario y la hematopoyesis.

Rev Invest Clin 2008; 60 (1): 68-74 68 Revista de Investigacin Clnica / Vol. 60, Nm. 1 / Enero-Febrero, 2008 / pp 68-74
Versin completa de este artculo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
BMP4: Importante regulador del
desarrollo embrionario y la hematopoyesis
Vernica Fernndez-Snchez,* Hctor Mayani*
* Laboratorio de Hematopoyesis y Clulas Troncales. Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas.
Hospital de Oncologa. Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS.
RINCN DEL RESIDENTE
BMP4: A key r egul ator of
embr yoni c devel opment and hematopoi esi s
ABST R ACT
Bone morphogenic proteins (BMPs) constitute a group of mul-
tifunctional growth factors that belong to the transforming
growth factor- (TGF-) family. During the last few years, the
roles of BMPs, both in development and in specific adult tissues,
have been extensively studied. One of such proteins, BMP4, has
been identified as a key regulator in the development of
mesoderm, and particularly, in the specification of the vascular
and hematopoietic systems. BMP4 has also been found to be an
important regulator of the growth of hematopoietic stem cells
(HSC), participating in the control of their proliferation,
expansion and differentiation. Herein, we present an overview
on the different roles that BMP4 plays in mammal
development, and in the regulation of hematopoiesis.
Key wor ds. BMP4. Morphogen. Stem cells. Hematopoi esi s.
Umbi li cal cord blood. Embryoni c development.
RESUMEN
Las pr ote nas mor fogni cas del hueso (BMPs) son factor es de
cr eci mi ento mul ti funci onal es, que per tenecen a l a super fami -
l i a del factor de cr eci mi ento tr ansfor mante- (TGF-). El pa-
pel de l as BMPs en el desar r ol l o embr i onar i o, as como sus
funci ones cel ul ar es en l a etapa postnatal , han si do extensa-
mente estudi adas en aos r eci entes. Una de di chas pr ote nas
es BMP4, l a cual ha si do i denti fi cada como un r egul ador
pl ei otr pi co, fundamental par a l a for maci n del mesoder mo y
par a l a especi fi caci n vascul ar /hematopoyti ca dur ante el de-
sar r ol l o. El estudi o de l as mol cul as que r egul an l a pr ol i fer a-
ci n, expansi n y di fer enci aci n de l as cl ul as tr oncal es
hematopoyti cas (CTH) y cl ul as pr ogeni tor as hematopoyti -
cas (CPH) se han enfocado al estudi o de al gunas ci toci nas he-
matopoyti cas, si n embar go, estudi os r eci entes han suger i do
que BMP4, al i gual que otr as mol cul as que actan como
mor fgenos en l a etapa embr i onar i a, juegan un papel i mpor -
tante en l a especi fi caci ones de l a hematopoyesi s del adul to. En
este tr abajo se pr etende destacar l a i mpor tanci a de BMP4 du-
r ante el desar r ol l o embr i onar i o y su papel en l a expansi n de
CTH y CPH, par ti cul ar mente aquel l as pr oveni entes de l a san-
gr e de cor dn umbi l i cal (SCU).
Palabras clave. BMP4. Mor fgeno. Cl ul as tr oncal es. He-
matopoyesi s. Sangr e de cor dn umbi l i cal . Desar r ol l o embr i o-
nar i o.
I NTRODUCCI N
El desarrol l o embri onari o es un proceso extrema-
damente compl ejo, en el que parti ci pan di versos facto-
r es pr oti cos, r egul ando l a pr ol i fer aci n y
di fer enci aci n de l os di sti ntos ti pos cel ul ar es que se
van generando. Muchos de esos factores se conservan
dur ante l a etapa postnatal , jugando papel es i mpor -
tantes en l a fi si ol og a de teji dos de estadi os adul tos.
Uno de di chos factor es es l a pr ote na mor fogni ca
4 del hueso (BMP4, por sus si gl as en i ngl s). BMP4
desempea papel es muy i mportantes durante el desa-
r r ol l o pr enatal y su acti vi dad per manece en ci er tos
teji dos a l o l argo de l a vi da del i ndi vi duo. Parti cul ar-
mente en l a hematopoyesi s (formaci n de l as cl ul as
sangu neas), BMP4 parece estar i nvol ucrado en pro-
cesos de prol i feraci n de cl ul as hematopoyti cas pri -
mi ti vas. En el presente trabajo, se descri ben al gunas
de l as funci ones ms i mpor tantes que desempea
BMP4 dur ante el desar r ol l o, y se pr esentan al gunos
puntos rel aci onados con el papel que juega esta pro-
te na en l a hematopoyesi s.
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sus gl ndul as der i vadas o l as gl ndul as anexas, el
r evesti mi ento i nter i or de l os pul mones y r ganos r e-
pr oductor es y excr etor es. En el r atn l a gastr ul a-
ci n comi enza cer ca del d a 6.5 pc, mi entr as que en
el humano entr e l os d as 14 y 16 del desar r ol l o.
Dur ante l a gastr ul aci n se ver i fi ca el despl aza-
mi ento de gr upos cel ul ar es, que una vez l l egados a
su desti no, i ni ci an i nter acci ones con cl ul as veci nas
que acti van o r epr i men genes. De esta maner a se de-
l i mi tan r eas o ter r i tor i os en el cuer po embr i onar i o
donde se di fer enci an ti pos cel ul ar es y se confor man
l os r ganos.
5
Despus de l a gastr ul aci n, l os r ga-
nos se esbozan e i ni ci an su especi al i zaci n (etapa co-
noci da como or ganognesi s),
6
donde l os patr ones de
todo el cuerpo son determi nados por el establ eci mi en-
to de tr es ejes: anter i or -poster i or (cfal o-caudal ),
dor sal -ventr al y asi metr a der echa-i zqui er da. Estos
patr ones son r egul ados por un gr upo de genes ho-
meti cos que pr esentan una secuenci a conoci da de-
nomi nados homeobox o caja hometi ca . La acci n
de estos genes conduce a l a di vi si n del embr i n en
campos cel ul ar es deter mi nados a or i gi nar teji dos y
r ganos espec fi cos. El establ eci mi ento de estos ejes
en el espaci o y ti empo correctos es fundamental para
el desarrol l o normal .
1,2
LAS BMPs
Dur ante l a embr i ognesi s par ti ci pan seal es cr u-
ci al es que r egul an cada uno de l os eventos cel ul ar es.
Estas seal es, a su vez, son pr oduci das por factor es
espec fi cos que r esul tan de l a expr esi n de genes en
cl ul as gener adas en l os di fer entes estadi os del desa-
r r ol l o. Dentr o de di chos factor es se encuentr an l as
pr ote nas mor fogni cas del hueso o BMPs.
7,8
Las
BMPs son factor es de cr eci mi ento mul ti funci onal es
que per tenecen a l a super fami l i a del factor de cr eci -
mi ento tr ansfor mante- (TGF-).
4,7-11
Entr e l os
TGF- y l as BMPs se obser va una homol og a en sus
secuenci as de ami noci dos y l a absol uta conser va-
ci n de si ete r esi duos de ci ste nas.
12
Las BMPs fue-
r on or i gi nal mente i denti fi cadas como ppti dos que
i nducen l a for maci n del hueso ectpi co,
7
y l a pr o-
ducci n de novo del car t l ago.
8,13
La acti vi dad de l os
BMPs fue i denti fi cada en l os aos 60s, per o l as pr o-
te nas responsabl es de l a i nducci n del hueso perma-
nec an desconoci das hasta que se l l ev acabo l a
pur i fi caci n y secuenci aci n de BMP3 (osteogeni na)
de bovi no y se cl onar on l as BMP2 y 4 en humanos,
en l os aos 80s.
8,12
Estudi os en r atones tr ansgni -
cos, knockout y humanos con mutaci ones natur al es,
que ocur r i er on en l as BMPs y genes r el aci onados,
han demostr ado que l as seal es de BMPs juegan un
DESARROLLO EMBRI ONARI O
El desar r ol l o gestaci onal en l os mam fer os i ni ci a
con l a fecundaci n del vul o por el esper matozoi de y
cul mi na con el naci mi ento del nuevo ser . Este es un
pr oceso extr emadamente compl ejo, a l o l ar go del
cual se han i denti fi cado di sti ntas etapas; cada una
de l as cual es, a su vez, i nvol ucr a l a par ti ci paci n de
di ver sos factor es y ti pos cel ul ar es. Las dos etapas
ms evi dentes cor r esponden a l a etapa embr i onar i a,
segui da por l a etapa fetal .
Mucha de l a i nfor maci n acer ca del desar r ol l o en
mam fer os pr ovi ene de estudi os hechos en el r atn y
en el ser humano. Si n embar go, es i mpor tante r esal -
tar que exi sten al gunas di fer enci as entr e el desar r o-
l l o de ambas especi es. Por ejempl o, el ti empo del
desar r ol l o embr i onar i o y fetal en el r atn es de 18 a
20 d as, mi entr as que en humanos el pr oceso toma 9
meses. La for ma y funci n de l a pl acenta di fi er e en
l as dos especi es; el saco vi tel i no en el embr i n de r a-
tn per si ste y funci ona a l o l ar go de l a gestaci n; en
humanos el saco vi tel i no funci ona sl o en l a embr i o-
gnesi s temprana.
1
A pesar de l o anter i or , es cl ar o que l os patr ones
de desarrol l o son semejantes. Despus de l a fecunda-
ci n (fase donde un gameto mascul i no se une con
uno femeni no), el huevo o ci goto se di vi de numer o-
sas veces (pr oceso conoci do como segmentaci n), al -
canzando entonces el estadi o de bl stul a, al r ededor
de l os d as 8 y 9 en humanos y 4.5 post-coi to (pc) en
r atn. En este estadi o, l as cl ul as de l a masa i nter na
consti tuyen cl ul as tr oncal es pl ur i potenci al es, capa-
ces de gener ar a todas l as cl ul as del cuer po embr i o-
nar i o. Al d a 6 pc, en el r atn, se pueden encontr ar
tr es ti pos de cl ul as di fer enci adas: el tr ofobl asto, el
epi bl asto (tambi n l l amado ectodermo embri onari o o
ectodermo pri mi ti vo) y el endodermo pri mi ti vo.
2
La si gui ente etapa es l a gastr ul aci n, en l a que
ocur r en l os pr ocesos mor fogni cos (for maci n del
cuer po). Dur ante esta etapa se l l eva acabo l a di fe-
r enci aci n de l as tr es capas ger mi nal es: capa exter -
na o ectoder mo, capa i nter na o endoder mo, y l a capa
i nter medi a o mesoder mo.
3
A par ti r del ectoder mo se
gener an l a epi der mi s y for maci ones tegumentar i as,
l os dos extr emos del tubo di gesti vo, el si stema ner -
vi oso centr al (SNC) y ner vi os per i fr i cos, as como
deter mi nadas par tes de l os r ganos sensor i al es. El
mesoder mo da or i gen al notocor di o o cuer da dor sal
y a l os somi tes; stos, a su vez, or i gi nan l a der mi s,
l os teji dos muscul ar estr i ado, seo, car ti l agi noso,
conjunti vo y adi poso, el apar ato ci r cul ator i o, el ex-
cr etor y el gonadal .
4
El endoder mo, por su par te,
or i gi na el tubo di gesti vo excepto sus extr emos, con
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papel cr ti co en el desar r ol l o del teji do neur al , cor a-
zn, car t l ago y en l a for maci n y r emodel aci n del
hueso postnatal .
8,12,14
RUTA DE SEALI ZACI N DE LAS BMPS
Las seal es de l a fami l i a de BMPs son i ni ci adas
por su uni n a un compl ejo heter omr i co de r ecepto-
r es espec fi cos ci nasas ser i na/tr eoni na, conoci dos
como ti po I acti vi n-l i ke ki nase (ALK)-3 y ti po I I
(ALK-6).
11,15
El r eceptor ti po I I fosfor i l a al r eceptor
ti po I acti vando su domi ni o ci nasa; en su for ma acti -
va el r eceptor ti po I , fosfor i l a a l as pr ote nas Smads
(que son tr ansductor es de l a seal i zaci n cor r i ente
abajo). Bajo l a esti mul aci n de l os BMPs, l as mol -
cul as Smad 1, 3, 5 y 8 son fosfor i l adas por el r ecep-
tor I ,
15
for mando compl ejos con Smad4,
16
l os cual es
son tr asl adados del ci topl asma al ncl eo, donde ac-
tan como r egul ador es tr anscr i pci onal es, i nter ac-
tuando con otr os factor es de tr anscr i pci n, tal es
como Runx2, GATA-1, GATA-2, SCL y LMO-2.
7-
9,11,14
Por otr o l ado, l os i nhi bi dor es Smad (Smad 6 y
7) r egul an negati vamente l as seal es de TGF- por
competenci a con l os r egul ador es Smad (1,3, 5 y 8)
por el r eceptor , o por l a i nter acci n con Smad4.
8
Ge-
ner al mente, Smad 2 y 3 actan debajo de l os TGF-
y sus r eceptor es; mi entr as que Smad 1, 5 y 8 actan
medi ante seal es por l as BMPs.
17
Es i mpor tante r ecal car que l as r utas de seal i za-
ci n de l as BMPs, as como Notch (otr o i mpor tante
r egul ador del desar r ol l o) son cr uci al es par a l a di fe-
r enci aci n cel ul ar . En al gunos casos, l as dos r utas
actan de for ma si mi l ar par a i nhi bi r l a di fer enci a-
ci n mi ogni ca. No se sabe bi en si esta i nhi bi ci n es
causada por di sti ntos mecani smos o por una i nter ac-
ci n entr e estas dos seal es. Dahl qvi st, et al,
4,17
de-
mostr ar on que l as seal es de Notch son r equer i das
par a bl oquear , medi ante BMP4, l a di fer enci aci n de
cl ul as tr oncal es de mscul o, cl ul as satl i tes y de
l a l nea cel ul ar mi ogni ca C2C12. Tambi n se ha su-
ger i do que al gunos mi embr os de l a fami l i a de l as
BMPs estn cor r i en te-abaj o de l as se al es de
l as pr ote nas Hedgehog (Hh).
4,5,18
Por ejempl o, l as
seal es de I ndi an hedgehog (I hh) estn medi adas por
BMP4 en el teji do epi bl sti co super i or y en el
mesodermo i ntraembri onari o.
5
BMP4
BMP4, es uno de l os mi embr os de l a fami l i a de l as
BMPs.
8-10
El gen BMP4 humano ti ene por l o menos
dos pr omotor es funci onal es, que son usados de ma-
ner a espec fi ca par a cada ti po cel ul ar . Esta obser va-
ci n es de fundamental i mpor tanci a par a el entendi -
mi ento del papel de BMP4 en el desarrol l o del esque-
l eto y remodel aci n de hueso.
13,19
En l a embr i ognesi s, BMP4 es expr esada en el
mesoder mo actuando como un mor fgeno (mol cul a
sol ubl e que puede di fundi rse y l l evar seal es que con-
trol an l as deci si ones de di ferenci aci n cel ul ar depen-
di endo de su concentr aci n qu mi ca),
11
cuya
acti vi dad resul ta en l a formaci n del mesodermo ven-
tral .
14
De hecho, el mesodermo dorsal se forma a par-
ti r de l a supr esi n de l as seal es de BMP4 por
mol cul as dorsal i zantes, como Noggi n y Cordi n, que
se unen a BMP4 en el espaci o extracel ul ar para i nter-
feri r con l a uni n a su receptor.
20,21
Ratones defi ci en-
tes en BMP4 no sobr evi ven el per i odo embr i onar i o
tempr ano y embr i ones homoci gotos con mutaci ones
en BMP4 muer en entr e l os d as 7.5 y 10.5 pc mos-
trando poca o nul a di ferenci aci n mesodermal .
8
BMP4 ha mostrado ser un potente i nductor tanto
de teji do hematopoyti co,
4,11,14
como osteogni co.
8,10,13
Por otr a par te, en el si stema ner vi oso centr al se ha
demostrado que BMP4 regul a l a expresi n de Wnt3a
en cl ul as progeni toras neuronal es,
1,13,22
e i nduce un
fenoti po adr enr gi co si mpti co. La expr esi n de
BMP4, Notch-1, Numb, Shh y Msx2 en clulas neura-
les y/o de la glia aumenta significativamente cuando se
les induce un dao, lo que sugiere que posiblemente es-
tos genes pudi eran tener un potenci al endgeno auto-
rreparador.
22,23
En el desar r ol l o mor fogni co de l os di entes,
BMP4 y BMP2 i ntervi enen en una pri mera fase, des-
de el engr osami ento epi tel i al hasta el estadi o de br o-
te y l a pr i mer a condensaci n del mesenqui ma. Estos
factor es r egul an l a expr esi n de l os genes Msx-1 y
Msx-2 que determi nan el patrn mi croscpi co del r-
gano dentar i o a tr avs de l a r egul aci n de di sti ntas
mol cul as de l a super fi ci e cel ul ar y de l a matr i z ex-
tracel ul ar.
24
BMP4 tambi n se expresa en l a ves cul a
pti ca dor sal , que se tr ansfor ma en l a taza pti ca
(r ea del centr o del di sco pti co). La del eci n de
BMP4 r esul ta en l a fal l a del desar r ol l o del ojo en
humano y r atn. Los ni vel es de seal i zaci n de
BMP4 son cr uci al es par a l a r egul aci n de l a expr e-
si n de l os genes Tbx2, Tbx3, Tbx5 y Vax2 a l o l ar go
del eje dor so-ventr al de l a taza pti ca. La expr esi n
de BMP4, tambi n se ha r epor tado en cl ul as del es-
tr oma de l a medul a sea y en al gunas l neas cel ul a-
r es como AFT024
4,9
y HeLa, y en cl ul as de pl acenta
humana.
25
Por l ti mo, BMP4 par ti ci pa en l a i nducci n epi -
der mal en ver tebr ados,
8
en l a i nducci n de l a di fe-
r enci aci n de mi oci tos en fi br obl astos de pul mn
26
y
en l a for maci n del epi tel i o sensor i al del o do i nter -
71 Fernndez-Snchez V, et al. BMP4: regulador embrionario y la hematopoyesis. Rev Invest Clin 2008; 60 (1): 68-74
no en ooci tos de pol l os.
27,28
Estudi os mol ecul ar es en
r atn, Xenopus, pez zebr a han demostr ado que exi s-
te una r el aci n di r ecta entr e l a for maci n de l a he-
matopoyesi s y factor es r egul ador es mesoder mal es,
8,29
tambi n se han i mpl i cado a l os genes BMPs,
como un gr upo i mpor tante de i nductor es tempr anos
en el desarrol l o hematopoyti co.
HEMATOPOYESI S EMBRI ONARI A
En el r atn, el i ni ci o de l a hematopoyesi s ocur r e
en el saco vi tel i no y se car acter i za por l a pr oducci n
de cl ul as er i tr oi des con mor fol og a pr i mi ti va o em-
br i onar i a (nucl eadas y gr andes); a esta pr i mer a fase
de l a hematopoyesi s se l e conoce como hematopoye-
si s pri mi ti va.
5,30
La hematopoyesi s pri mi ti va es tran-
si tor i a y ti ene l ugar entr e l os d as 7 y 13 pc, antes
de ser susti tui da por l a hematopoyesi s defi ni ti va l a
cual conti ene cl ul as tr oncal es hematopoyti cas
(CTH) mul ti potentes que manti enen al si stema he-
matopoyti co a l o l ar go de l a vi da.
5
La hematopoyesi s defi ni ti va, al i gual que l a hema-
topoyesi s pri mi ti va progresa de una manera ordenada
espaci al y temporal mente en el embri n. Las cl ul as
con potenci al hematopoyti co defi ni ti vo han si do
i denti fi cadas en regi ones i ntraembri onari as como es-
pl enopl eur al par a-ar ti ca (PAS) y aor ta gonada me-
sonefr os (AGM), as como en el saco vi tel i no (si ti o
extraembri onari o)
21
en l os d as 7.5 8.0 pc, an an-
tes de ser encontradas en ci rcul aci n. Las cl ul as he-
matopoyti cas que se encuentr an en l os si ti os
i ntraembri onari os se deri van de l as cl ul as de l a capa
germi nal mesodermal formada en l a gastrul aci n en
el estadi o tempr ano al d a 6.5 pc. La capa ger mi nal
mesodermal , a su vez, est formada por una i nterac-
ci n de l as capas endodermal es y ectodermal es.
8, 30
El mesoder mo extr aembr i onar i o del saco vi tel i no
da or i gen a l as cl ul as sangu neas y endotel i al es que
comi enzan a for mar l as i sl as sangu neas mor fol gi -
camente i denti fi cabl es al i ni ci o del d a 7pc; l as cl u-
l as endotel i al es se di fer enci an en l os bor des de l os
agr egados mi entr as que l os er i tr oci tos pr i mi ti vos se
di fer enci an en l a r egi n i nter i or .
5
La estr echa aso-
ci aci n de estos der i vados mesoder mal es y l a expr e-
si n de genes tal es como Fl k1, CD34, SCL/tal -1,
Fl t1, GATA-2, Cbfa2/Runx/AML1 y PECAM1 en el
desar r ol l o de cl ul as hematopoyti cas y endotel i al es
han l l evado a suger i r l a hi ptesi s de un pr ecur sor
comn l l amado hemangi obl asto par a estos dos l i -
najes.
5,30,31
El saco vi tel i no est muy vascul ar i zado y l a ci r -
cul aci n extr aembr i onar i a se conecta con l a del em-
br i n a tr avs de l a aor ta dor sal , por donde l as
cl ul as hematopoyti cas pueden ci r cul ar i ntr avascu-
l ar mente entr e l os si ti os i ntr a y extr aembr i ona-
r i os.
30,32
En l a r egi n PAS, se pueden encontr ar
pr ogeni tor es hematopoyti cos son encontr ados en el
d a 7.5 pc. La r egi n AGM funci ona como un si ti o
hematopoyti co hasta l os d as 10 y 11 pc cuando co-
mi enza a degener ar se, al mi smo ti empo hay un i n-
cr emento de l a acti vi dad hematopoyti ca en el
h gado fetal .
21
El ti mo y el bazo se forman rel ati vamente tarde en
l a gestaci n y estn i nvol ucr ados en l a pr oducci n y
madur aci n de l as cl ul as hematopoyti cas, pr ove-
ni entes de progeni tores hematopoyti cos que se han
produci do en stos y en otros rganos hematopoyti -
cos. Al d a 9 pc el h gado es todav a un r gano r udi -
mentari o, i ncapaz de i ni ci ar l a hematopoyesi s i n si tu,
si n embar go, es col oni zado y si r ve como un r eser vo-
r i o de CTH for madas anter i or mente en otr os si ti os
hematopoyti cos, por l o que el h gado fetal asume el
papel hematopoyti co pr i nci pal a par ti r de l os d as
10-11 pc hasta el naci mi ento.
30
En el humano, l a eri tropoyesi s pri mi ti va tambi n
se i ni ci a en el saco vi tel i no, al r ededor de l a ter cer a
semana de gestaci n y permanece acti va hasta l a sex-
ta semana. Como en el r atn, l a r egi n PAS/AGM
conti ene cl ul as hematopoyti cas defi ni ti vas antes de
su detecci n en el h gado fetal . Aunque l a r egi n
AGM es un i mportante si ti o de surgi mi ento de CTH,
este no parece soportar l a di ferenci aci n de estas c-
l ul as a l i najes hematopoyti cos espec fi cos, por l o que
l a regi n AGM est excl usi vamente i nvol ucrada en l a
generaci n de un grupo de CTH capaces de pobl ar el
h gado fetal . El h gado fetal entonces conti na como
el pr i nci pal si ti o de hematopoyesi s hasta l a semana
22, momento en el cual l os huesos fetal es que han
si do col oni zados en l as semanas 8-12, se convi er ten
en el si ti o pr i nci pal de l a hematopoyesi s. Se ha de-
mostr ado l a pr esenci a de CTH en otr os si ti os i ntr a-
embr i onar i os, i ncl uyendo l as ar ter i as vi tel i na y
umbi l i cal , tanto en el ratn como en el humano.
1,2
FUNCI ONES BI OLGI CAS
DE BMP4 EN LA HEMATOPOYESI S
Como se menci on, dur ante l a etapa embr i onar i a
BMP-4 acta como un mor fgeno, mi entr as que en
l a etapa adul ta su papel fundamental es como factor
de cr eci mi ento, r egul ando l a homeostasi s en var i os
teji dos. En cuanto al si stema hematopoyti co, l a ac-
ti vi dad i nductor a de BMP4 i ni ci a dur ante l a embr i o-
gnesi s, ya que i nduce l a for maci n del mesoder mo
hematopoyti co.
29
Estudi os r eal i zados en el pez ze-
br a en etapas pr evi as a l a hematopoyesi s pr i mi ti va,
Fernndez-Snchez V, et al. BMP4: regulador embrionario y la hematopoyesis. Rev Invest Clin 2008; 60 (1): 68-74 72
muestr an que, el establ eci mi ento de pr ogr amas he-
matopoyti cos comi enza con l a i nducci n y especi fi -
caci n del mesoder mo ventr al par a l a fase
hematopoyti ca. Al d a 6 pc, esta r egi n es mar cada
por l a expr esi n de BMP2, BMP4 y el factor de
tr asncr i pci n GATA-2. Una mutaci n en BMP2A
(homl ogo de BMP4 en mam fer os) r educe l a pr o-
ducci n de cl ul as sangu neas embr i onar i as, mi en-
tr as que l a sobr e expr esi n de BMP2 o BMP4 por
mi cr oi nyecci n de RNA puede i ncr ementar l a pobl a-
ci n hematopoyti ca.
20
En Xenopus, l a i nyecci n de RNA mensajer o de
BMP4 dentro de l a zona ventral i zante del embri n en
el huevo fer ti l i zado, r esul ta en un i ncr emento en l a
for maci n de cl ul as sangu neas; esto ocur r e sl o si
BMP4 no est expr esado en el si ti o dor sal . Por otr o
l ado, se ha observado que BMP4 es necesari o para el
desarrol l o del mesodermo ventral /l ateral , i ncl uyendo
l as i sl as sangu neas del saco vi tel i no en el r atn.
20
Es, pues, cl aro que BMP4 est i nvol ucrada en l a pro-
ducci n de cl ul as sangu neas durante l a embri ogne-
si s tanto en vertebrados como en i nvertebrados.
En l a hematopoyesi s adul ta BMP4, sus r eceptor es
(ti po I y I I ), as como sus mol cul as de seal i zaci n
(Smad), son expr esados en l os di fer entes l i najes he-
matopoyti cos por ejempl o: BMP4 se expr esa en ni -
vel es bajos en l i nfoci tos de MO nor mal y en ni vel es
al tos en l neas cel ul ar es l i nfoc ti cas, como Mol t4,
SupT1 y Jur kat.
11
Otr os estudi os han encontr ado
que BMP4 ti ene un efecto esti mul ador i n vi tr o en
pobl aci ones enr i queci das en CTH, as como en po-
bl aci ones de CPH, l o que sugi er e que estas cl ul as
expr esan a l os r eceptor es de BMPs (I y I I ) y mol cu-
l as de seal i zaci n (Smad 1,4 y 5).
4,14,15,20
BMP4 Y LA EXPANSI N
DE CLULAS HEMATOPOYTI CAS
Durante l a l ti ma dcada se ha vi sto un gran i nte-
r s en l o que conci er ne a l a expansi n i n vi tr o de
CTH y CPH, no sl o proveni entes de MO o sangre pe-
ri fri ca movi l i zada (SPM), si no tambi n de sangre de
cordn umbi l i cal (SCU). Esto es debi do a que esta l -
ti ma representa una excel ente fuente al ternati va de
cl ul as hematopoyti cas para su uso en traspl antes.
33
Di seos exper i mental es han si do r epor tados, en
l os que l as CTH y CPH son cul ti vadas bajo di fer en-
tes condi ci ones, por ejempl o, con o si n suer o, en pr e-
senci a o ausenci a de di fer entes l neas cel ul ar es de
estr oma
9
o en pr esenci a de di fer entes combi naci ones
de ci toci nas r ecombi nantes. Aunque di ver sos estu-
di os han demostrado i ncrementos si gni fi cati vos en el
nmer o de CTH y CPH, l as condi ci ones y mecani s-
mos que contr ol an su pr ol i fer aci n, expansi n y di -
fer enci aci n hasta ahor a no son del todo conoci -
dos.
34,35
La mayor a de estos si stemas i ncl uyen l a parti ci pa-
ci n de ci toci nas recombi nantes con el fi n de esti mu-
l ar l a prol i feraci n de progeni tores hematopoyti cos.
Si n embargo, reci entemente han habi do reportes so-
br e l a capaci dad de al gunas pr ote nas mor fogni cas
par a i nduci r l a autor r enovaci n y expansi n de l as
CTH bajo ci ertas condi ci ones de cul ti vo i n vi tro. Es-
tas pr ote nas i ncl uyen a soni c hedgehog (Shh),
4
BMP4, Wnt-3a,
36
l i gandos de Notch
37
y el factor de
creci mi ento de fi brobl astos (FGF-1).
9
Estudi os r eal i zados con CTH de MO en l os que
se adi ci onar on al medi o de cul ti vo al gunas de l as
BMPs (2,3,4,5,6 y 7), demostr ar on que di chas mo-
l cul as ti enen efectos di r ectos en l a pr ol i fer aci n,
di fer enci aci n y manteni mi ento de l a capaci dad r e-
pobl ador a en cul ti vos i n vi tr o, y adems que
BMP4, en combi naci n con el factor de cr eci mi ento
de gr anul oci tos-macr fagos (GM-CSF) y er i tr opo-
yeti na (Epo), i ncr ementa el nmer o de col oni as de
er i tr oci tos y gr anul oci tos/macr fagos for madas en
medi o semi sl i do.
11
Bhati a, et al . demostr ar on l a habi l i dad de
BMP4 (a una concentr aci n de 25 ng/ml ) par a pr o-
mover el manteni mi ento a cor to pl azo, de cl ul as
r epobl ador as mur i nas en i nmonudefi ci enci a com-
bi nanda sever a (SCI D Repopulati ng Cells) en cul -
ti vo. Hutton, et al . confi r mar on l a habi l i dad de
BMP4 par a contr i bui r al manteni mi ento de cl u-
l as hematopoyti cas pr i mi ti vas con capaci dad de
i ni ci ar col oni as a l ar go pl azo (LTC-I C) en cul ti vos
l i br es de estr oma.
9,14
Se ha r epor tado tambi n el papel de BMP4 en l a
obtenci n de CTH y su pr ogeni e a par ti r de cl ul as
tr oncal es embr i onar i as humanas (CTEH). En un
estudi o r eci ente, se eval u el papel de BMP4, factor
de creci mi ento epi dermal vascul ar (VEGF), factor de
cl ul as tr oncal es (SCF) y factor de cr eci mi ento
de fi br obl astos cl si co (FGF2) en l a gener aci n de
CTH y su pr ogeni e a par ti r de CTEH. BMP4 fue ca-
paz de i nduci r l a expr esi n de genes de l a vena pr i -
mi ti va tal es como: MLXL1, BRACHYURY y
GOOSECOI D y genes i nvol ucr ados en l a seal i za-
ci n del mesoder mo: GATA-2 y RUNX-1; tambi n
se encontr que l a combi naci n de BMP4 con
VEGF es r equer i da par a l a efi ci ente gener aci n de
CPH.
38
En otr o estudi o se demostr que BMP4, i n-
dependi ente de ci toci nas hematopoyti cas, ti ene l a
capaci dad de esti mul ar y mantener el cr eci mi ento
de pr ogeni tor es for mador es de col oni as en cul ti vo
semi sl i dos.
39
73 Fernndez-Snchez V, et al. BMP4: regulador embrionario y la hematopoyesis. Rev Invest Clin 2008; 60 (1): 68-74
CONCLUSI ONES
BMP4 es un i mpor tante r egul ador del desar r ol l o
embr i onar i o, par ti ci pando en l a for maci n de di ver -
sos teji dos y r ganos, par ti cul ar mente aquel l os que
for man par te del mesoder mo. Si n embar go, un gr an
nmer o de estudi os ha demostr ado l a par ti ci paci n
de esta mol cul a en l a etapa adul ta del i ndi vi duo, r e-
gul ando l a homeostasi s cel ul ar en di fer entes teji dos.
Tal es el caso del si stema hematopoyti co, en donde
BMP4 par ti ci pa, junto con una ser i e de ci toci nas es-
ti mul ador as e i nhi bi dor as, en l a r egul aci n de l a
pr ol i fer aci n y expansi n de l as CTH y CPH.
Reci entemente se ha comenzado a estudi ar el papel
de BMP4 en si stemas i n vi tr o enfocados a l a expan-
si n de CTH y CPH con fi nes cl ni cos (traspl ante de
cl ul as hematopoyti cas). De aqu que l a i mportanci a
de este factor trasci enda no sl o en el aspecto bi ol gi -
co, si no tambi n al precl ni co. Es, pues, fundamental
pr ofundi zar en el estudi o de este ti po de pr ote nas,
i mportantes tanto en el desarrol l o embri onari o como
en l a fi si ol og a de teji dos durante l a etapa adul ta.
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Reimpresos:
M en C Vernica Fernndez-Snchez
Laboratorio de Hematopoyesis y Clulas Troncales.
Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades
Oncolgicas, Hospital de Oncologa, Centro Mdico
Nacional Siglo XXI, IMSS.
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Recibido el 5 de julio de 2007.
Aceptado el 26 de octubre de 2007.