Buchwald Pter - Bodor A.

Andrs A GYGYNVNYEKTL A MEGTERVEZETT GYGYSZEREKIG (A gygyszerkutats mltja, jelene s lehetsgei) DACIA KNYVKIAD KOLOZSVR-NAPOCA 1981

Szaklektor: dr. FEY LAJOS Az brkat MAKSAY DMN rajzolta

BEVEZETS Jllehet a gygyszeres terpia messze visszanylik a trtnelem eltti idkbe, gygyszergyrtsrl s tudatos gygyszerkutatsrl csak mintegy szz ve beszlhetnk. vszzadokon keresztl a gygyszerszet tapasztalati ton fejldtt. Egy-egy j nvnyi, llati vagy svnyi eredet gygyhats szer felhasznlsra legtbbszr a vletlen megfigyelsek szolgltattk a kiindulpontot. Ezen az empirikus ton haladva alakult ki - elbb lass, majd mindinkbb gyorsul fejldssel - a tudomnyos megalapozottsg gygyszerszet. Szzadunkban, klnsen az utols negyven-tven vben, a gygyszer nagyon nagy egszsggyi, ipari, trsadalmi s tudomnyos jelentsgre tett szert. A modern orvostudomny a gygyszerek segtsgvel gyzte le az emberisget tizedel jrvnyokat. Az tlagos letkor megnvekedsben, a civilizci s a racionlis letmd kialakulsa mellett, ktsgtelenl a hatkony gygyszereknek volt a legnagyobb szerepk. Az antibiotikumok, vitaminok, hormonok s a XX. szzad tbbi nagy felfedezsei ma mr olyan betegsgek esetben is sikerrel alkalmazhatk, amelyeknek kialakulst s pusztt hatst sokig csak tehetetlenl szemlltk. Korunk embert a szletstl a hallig llandan ksrik a gygyszerek. j gygyszerek felfedezsben a vletlen szerept egyre inkbb a tervszer s tudatos kutatmunka vette t. A szerves kmia, valamint a farmakolgia fejldse lehetv tette, hogy mdszeres biolgiai szrvizsglatokkal j vegyletek ezreibl vlasszuk ki a leghatkonyabbakat. Az gy kialakult, immron klasszikusnak szmt gygyszerkutats ltalnos mdszere az lett, hogy a potencilis gygyszerknt elkpzelhet j vegyleteket a terpia legklnbzbb terletn farmakolgiai ksrletekkel biolgiai szrvizsglatoknak vetik al. Ez a tulajdonkppen prba-szerencse mdszer nagyon sok rtkes gygyszert adott az emberisgnek. Az utbbi kt vtizedben azonban egyre tbb jel mutatott arra, hogy a gygyszerkutatsban j helyzet alakult ki. Az ellltott j vegyletek nagy szma, a farmakolgiai ksrletek id- s kltsgignye, a gygyszerbiztonsgi elrsok megszigortsa azt eredmnyezte, hogy egyre tbb megvizsglt vegyletbl egyre kevesebb gygyszer szletett. Ez pedig mr a hagyomnyos gygyszerkutats beszklsnek az eljele. Pedig taln soha nem volt nagyobb szksg eredmnyes gygyszerkutatsra, mint manapsg! 2

A vrusfertzsekre s a daganatos megbetegedsek kezelsre mg mindig nem rendelkeznk hatkony gygyszerekkel. A megnvekedett tlagos letkorbl add j demogrfiai helyzet - a trsadalom, gymond, "elregedse" - nagyon megnvelte az gynevezett elhasznldsi betegsgekben szenvedk szmt, s ezen a terleten mg nagy a gygyszerszet adssga. Szmos, mr jl bevlt gygyszernek idvel cskkent a hatkonysga. Pldul, a baktriumok rezisztencija miatt llandan j antibiotikumokat kell ellltani. Ezeket a nagyon sok irnybl jelentkez ignyeket a gygyszerkutats mr csak nagyon nehezen tudja kielgteni a jelenlegi mdszereivel. rezheten fordulpontra van szksg! Az j szemllet mr kialakult: ahhoz, hogy a gygyszerkutats elbbre lphessen, elssorban a testvrtudomnyok (lettan, biokmia, molekulris biolgia s farmakolgia, biofizika stb.) alapkutatsainak eredmnyeire van szksg. A normlis s patolgis letfolyamatok molekulris szinten trtn megismerse, a sejt lettevkenysgnek pontos feltrsa, a gygyszerek hatsmechanizmusnak egzakt ismerete, a gygyszer-receptorok szerkezetnek feltrsa, a gygyszer-receptor kapcsolat tisztzsa, s mg sok ms ehhez hasonl krds megvlaszolsa, minden bizonnyal egy-egy hatrk lesz a modern gygyszerkutatsban. E vlaszok ismeretben valsznleg kizrhatjuk majd a vletlent a tudomnyos kutatsbl, de legalbbis cskkenthetjk a szerept. Ekkor, s csak ekkor lehet majd egy tetszleges gygyszer kmiai szerkezett elre megtervezni. Ez az id taln nincs is olyan messze. Az elrt eredmnyek biztatak, s a clt mr ismerjk. A tudomnyos kutats szakemberei addig sem pihennek. Szmukra mindig idszer a mott: INVESTIGARE NECESSE EST PRO VITA.

I. A MLT A GYGYFVEKTL A SZINTETIKUS GYGYSZEREKIG Varzslk s varzsszerek Felteheten mr a kkorszaki ember is tallkozott olyan nvnyi vagy llati eredet anyagokkal, amelyeknek kbt, izgat, rszegt esetleg hnytat, hashajt vagy lzcsillapt hatst szrevette s fel is hasznlta. A vletlen, alkalmi megfigyelsek idvel olyan tudatos alkalmazss vltak, amelyet javt mdostsok kvettek. A gyakorlat jl ismert trtnelmi tja ez, amely a kkorszakban, de mg az korban s a kzpkorban is igen lass folyamat. Ennek egyik oka bizonyra az, hogy a gygytshoz is igen sok obskrus s misztikus kpzet ktdtt. A termszetflttinek hitt betegsgektl elssorban olyan misztikus, babons eljrsokkal, varzslsokkal prbltak megszabadulni. melyekben a tnyleges gygytsnak vagy a gygyszereknek csak msodlagos szerep juthatott. Ha pedig valamelyik varzsl vagy orvossgos ember igazn hasznlhat tapasztalatra tett szert, akkor titkt fltve rizte, s tudomnyt csak halla kzeledtvel volt hajland tadni, rendszerint valamelyik csaldtagjnak. Rendszeres gyakorlat ez ma is a primitv krlmnyek kztt l trzseknl. Hogy mikortl szmthatjuk a tulajdonkppeni gygyszeres gygykezels kezdett, azt nagyon nehz megllaptani. Mr rsos emlkeinket jval megelz idkbl is vannak bizonytkaink, hogy a gygyulni kvn ember lt a termszet adta lehetsgekkel. A klnbz kori civilizcikbl hres nvnynvjegyzkek maradtak fenn. Egy az i.e. harmadik vezredre tehet knai csszri nvnynvjegyzkben mr olyan lzcsillapt s serkent hats nvnyek is tallhatk, amelyekben j tezer v mltn tnylegesen kimutattk a megfelel tulajdonsg alkaloidkat. Valszn szintn az sidkig nylik vissza ezeknek a nvnyi eredet hatanyagoknak valamilyen primitv formban trtn kivonsa is, valamifle kezdete a gygyszer ksztsnek, a gygyszerszetnek. Az kori egyiptomiak ismerik a bebalzsamozs titkt. Egszen csodlatos, hogy pusztn tapasztalati ton, vegytani ismeretek hinyban milyen tklyre vittk ezt a mestersget. A papirusz leletekbl megllapthat, hogy orvosi clokra tbb mint tven gygynvnyt hasznltak, ha nem is mindig helyesen, de kvetkezetesen; mghozz nemcsak mint fzeteket, 4

hanem lomfehr s ms vegyszerek segtsgvel mr flastromokat s kencsket is ksztettek. Az llatvilgbl klnbz bels szerveket s vladkokat hasznltak gygytsra, pldul egyes llatok szvt, mjt, epjt, vrt, rlkket vagy ppensggel a kgymrget. Az egyiptomi papok s orvosok gygyszertrban mr megjelennek az svnyi anyagok is. Tudjuk, hogy hasznltak tbb rzvegyletet s ismertk a szdt. Eljrsaik fejlettsgre jellemz, hogy desztilllssal mr nvnyi kivonatokat is tudtak kszteni. A berlini mzeum hatalmas egyiptomi gyjtemnyben megtekinthet egy i.e. 2000 krl lt egyiptomi uralkod kzi vagy hzi patikja. A dugval lezrt alabstrom ednykk egynmelyeikben mg ma is ott lthatk a szrtott gykerek. A szerek egy rsze nem annyira a gygytst, mint inkbb a szptst szolglhatta. A szp szm szemldkfestk miatt a gyjtemnyt valamelyik kirlynnek tulajdontjk. Az Amerikt bekalandoz konkvisztdorok beszmolnak arrl, hogy az ottani indinok a "cinchona" (knafa) gykert rgjk ha mocsrlzban szenvednek. Az 1800-as vek elejn valban e nvnybl izolljk a kinint, a malria els hatsos ellenszert. Az kor gygyszai s gygyszerei Az kori grgk s rmaiak korrl mr lnyegesen tbbet s fleg biztosabbat tudunk Nluk a szellemi tudomnyok igen magas sznvonalat rtek el. Elg, ha filozfijukra, irodalmukra, mvszetkre vagy geometrijukra gondolunk. Ehhez viszonytva termszettudomnyos ismereteik s gyakorlatuk igen elmaradottnak tnik. Ez az anomlia taln azzal magyarzhat, hogy a meglhets gondjai all nagyjbl felszabadult kori elkelsgeknek sokkal tbb rzkk s fleg tbb hajlandsguk volt a spekulatv, elmleti tudomnyok irnt. A gyakorlati tapasztalatot felttelez, ksrletezst ignyl termszettudomnyokat lenztk, mltsgon alulinak tekintettk. Ha pedig valaki mgis termszettudomnyos gondolkozsra adta a fejt, gy ezt sz szerint kell rtelmezni, mert jobbra csak teorizltak ezen a tren is. Elmleteket gyrtottak az anyag szerkezetrl, az emberi test sszettelrl, magyarzni prbltk a termszeti jelensgeket, a csillagok mozgst. Elmleteiknek nem sok kzk volt a valsghoz. Kvetkeztetseiket nem elzte meg alapos ksrletezs, nem a gyakorlati tapasztalatok ltalnostsbl vontak le ket. Elkpzelseik gyakran kdsek, misztikusak voltak, de munkssguknak mgis volt egy igen jelents haszna: elindtottk az emberi gondolkodst a termszettudomnyok irnyba. Alapproblmkat vetettek fel, s nagyszeren tudtak krdezni. Mi az anyag, s milyen alkat-rszekbl ll? Mi az egszsg 5

s mi a betegsg? Tbbek kztt ilyen krdsekre kerestk a feleletet, s a felvetett problmik kzl nem egy mig is megvlaszolatlan. Az kor leghresebb orvosa Galnusz (131-201). Felfogsa s tevkenysge az egsz korra jellemz. A csszrkori Rma e jeles tudsa a kiszsiai Pergamon vrosban szletett, teht grg szrmazs. Mindmig galnuszi ksztmnyeknek vagy galenikumoknak nevezzk a nem vegyi reakcikkal, hanem egyszer fizikai vagy mechanikai mveletekkel (kevers, eldrzsls, fzs vagy extrahls stb.) ellltott szirupokat, kencsket, pirulkat vagy tablettkat. Elmlete szerint az emberi szervezet ngyfle minsg klnbz kombincijbl tevdik ssze. A ngy minsg tulajdonkppen megegyezik az arisztotelszi ngy si vagy elemi tulajdonsggal Ezek a meleg, a hideg, a szraz s a nedves. Arisztotelsz e ngy elemi tulajdonsgbl szrmaztatja a ngy selemet: a hideg a szrazzal keveredve szolgltatja a fldet, a meleg s a nedvessg a levegt, stb. Galnusz e ngy minsg keveredsbl vezeti le az egszsg s a betegsg fogalmt. Egsz egyszeren: ha ezen minsgek keveredsi arnya megfelel, az emberi test egszsges, ha az egyensly megbomlik, a test megbetegszik. Tlsgosan meleg vagy hideg lesz, tl szrazz vagy tl nedvess vlik; teht a gygyszereket ennek megfelelen kell alkalmazni, azaz: ha tl kiszradt a test, akkor valamilyen nedves gygyszert, ha tl felmelegedett, akkor valami hideget, teht a kros llapotot jellemz minsggel szemben mindig az ellenkez hats szert kell alkalmazni (Contraria contrarlis curantur).

1. bra. A ngy arisztotelszi selem szrmaztatsa

Szent meggyzdse volt, hogy a termszetben tallhat gygyfvek az ember egszsghez szksges sszes komponenst tartalmazzk. Teht a gygyfvek jl megvlasztott keverke minden elkpzelhet betegsg ellen orvossg. Persze, csak ppen hogy jl kell kivlogatni a fveket s a legmegfelelbben kell sszekeverni ket! Ha trtnetesen az elrt orvossg nem hatott, akkor vagy nem volt j a kevers arnya, vagy mg hinyzott egy-kt f az ppen szksges hatvanbl. gy aztn minden kudarc esetre megvolt a kiskapu, s a galnuszi tants rendthetetlenl fennmaradt sok vszzadon t. Galnusz valban a legjobb receptet adta, vszzadokra rvnyes receptet, de nem gygyhats fzetek ksztsre, hanem a filozfiai s termszettudomnyos spekulcik gyrtsra. Galnusz nagy hatssal volt mind kortrsaira, mind az elkvetkez szzadokra. Tekintlyre jellemz, hogy kornak sszegyjttt ismeretei mint az tantsai maradtak rnk. Br ne maradtak volna! Ugyanis az tantst is utolrte a tbbi kori blcsel (Arisztotelsz, Plinius) mveinek sorsa: dogmv merevedett, mgpedig j msfl vezredre. A kzpkorban abszolt tekintlynek fogadtk el, s gy mveiben mg ktelkedni sem volt szabad.

A blcsek kve s a materia medica Nem is igen trtnik semmi rdemleges az orvosi vegytanban egszen az 1500-as vekig. Igaz, ebben az is kzrejtszott, hogy ezekben az vszzadokban nem a materia medica, hanem az arany kttte le a termszettudomnyokkal foglalkozk figyelmt. A tudomnytrtnetben ez az aranycsinls, az alkmia kora. Arisztotelsz szerint - amint mr jeleztk - minden anyag a ngy selem klnbz kombincijbl keletkezett, s az selemek tulajdonsgainak megfelel vltoztatsval s keveredsk arnyval az egyik anyag talakthat a msikk. Ezt a lehetsget szmos megfigyels is altmasztani ltszott. Gondoljunk csak arra, hogy ha valaki annak idejn vrsrzhez cinket olvasztott, akkor egy srga szn, teljesen j tulajdonsgokkal rendelkez fmet kapott. Ma mr tudjuk, hogy ez az j fm tvzet: a srgarz, amelyben vltozatlanul jelen van a cink is, a rz is. De honnan tudhattak volna az tvzetrl azok, akik mg az elemek s a vegyletek fogalmt sem ismertk? Nyilvn szemkben a cink s a rz egy j fmm alakult. Ezen a szinten kzenfekv volt, hogy meg kell prblni aranyat csinlni! Az arany mindig kvnatos kincs volt. htsa nagy mozgat rug! Az arany hossz plyafutsa sorn elszr s taln utoljra, nagyot lendtett az emberisg kultrtrtnetn: megalapozott egy j tudomnyt, a ksrleti vegytant. Az alkmia ugyan mg nem ksrleti vegytan, de az alkimistk, a tudomnyok trtnetben elszr, ksrletek egsz sort vgzik el egy hatrozott cl rdekben. vszzadokon keresztl tapasztalatokat gyjtenek, ezeket rendszerezik, s a felhalmozott ismereteket tovbbadjk a tantvnyoknak. A kitztt clt - az aranycsinlst - nem rik el soha, de ez a kor nem annyira a szlhmosok kora, mint inkbb a termszettudomnyok kezdet. Az aranycsinls gondolata idszmtsunk els vszzadaiban merlt fel elszr, valszn Egyiptomban. Egyiptom rgi neve az j birodalom nyelvn Chema. Az aranycsinls mestersge innen terjedt el ms orszgokba, ezrt neveztk ezt az si vegyszkedst egyiptominak, azaz latinosan kminak. Az arabok, ahol az aranycsinls szintn nagyon hamar az rdeklds kzppontjba kerl, a chema sz el az al arab nvelt helyeztk, innen az elnevezs: alkmia. Ezen a nven vlik ismertt az aranycsinls tudomnya Eurpban is. J msfl vezreden keresztl tartott az alkmia korszaka. Tbb ezer alkimista prblkozott az aranyksztssel. Ellltottak szmtalan vegyletet, rtkes anyagot, pldul J. F. Bttger (1685-1719) a Knban mr rgta ismert porcelnksztst fedezi fel krptlsul az arany 8

helyett. Ms alkimistk a szzadok folyamn kidolgoztak egy sereg kmiai eljrst (pl. a desztilllst, beprlst, kristlyostst stb.), rjttek bizonyos sszefggsekre, trvnyszersgekre, csak ppen aranyat nem tudtak ellltani soha. De aranynl tbbet rt, hogy leraktk a kmia alapkveit. Az alkimistk a XVI. szzadig - a jatrokmia megjelensig - a gygyszerek ksztst nem tartottk feladatuknak. Szmukra az egyetlen s legfbb cl: megtallni a blcsek kvt. Ez az a csodaszer, amely lehetv teszi az aranycsinlst, a nem nemes fmek talaktst nemess. Hittk, hogy ha ennek birtokba jutnak, tbb nem lesz szksg semminem gygyhats szerre, mert a blcsek kve egyben az rk egszsg, az rk fiatalsg, az rk let forrsa lesz. Gber (702-765), eredeti nevn Dzsafar-al-Sofi, arab szrmazs alkimista, aki a sevillai arab fiskoln tantott, medicinknak nevezi azokat a kzvett anyagokat, melyek a fmek talakulst elidzik. a medicinknak hrom fokozatt klnbzteti meg. Elsfok medicink azok, amelyek vltozsokat idznek ugyan el a nem nemes fmeken, de ezek a vltozsok nem maradandak; msodfokak a tarts vltozst elidzk; mg a harmadfok a tulajdonkppeni, az igazi medicina. Csak ez kpes vglegesen nemess vltoztatni a fmeket, ilyen csak egy van, s ez a blcsek kve. Maga Gber csak ennyit vrt e medicinktl, az let meghosszabbtst, az rk egszsget s fiatalsgot csak ksbb, tantvnyai tulajdontjk a blcsek kvnek. A korszak igazi nagy tudsai is, mint pldul Albertus Magnus (1193?-1280) vagy Roger Bacon (1214-1294), szentl hittek a blcsek kvnek csodatev hatsban. Termszetes teht, hogy minden erejkkel azon fradoztak, hogy megtalljk ezt az univerzlis gygyszert, az letelixrt. Az egyszer, htkznapi betegsgek gygyszereinek megkeressvei nem foglalkoztak az alkimistk. Azoknak nem is igen volt akkoriban gygyszerk. Kevske irnival ugyan, de nyugodt lelkiismerettel megllapthatjuk, hogy e korszak leghatkonyabb gygyszere valszn a kzrttel lehetett. Ez legalbb megfelelt a hippokratszi kvnalmaknak: primum non nocere, azaz rtani nem rtott. S ha a beteg hitt is a mdszer gygyt erejben, taln nha mg meg is gygyult tle. Ez volna a pszicho-terpia kezdete? A sok kudarc, tbb ezer v medd fradozsa, lassan j irnyba tereli a vegytan mvelinek a figyelmt. A XVI. szzadtl kezdve mr a jatrokmia korszakrl beszlhetnk. Ebben az j korszakban a vegytan az orvostudomny segdtudomnyv vlik, s clkitzse az emberi szervezetben lejtszd jelensgek magyarzata s a megfelel gygyszerek ksztse.

A jatrokmia kora Ez a kor a renesznsz csodlatos korszaka volt, ami a kmia tudomnynak is nagyon kedvezett. A knyvnyomtats lehetv teszi az addigi ismeretek mind szlesebb krben val elterjedst. Az jvilg felfedezse a hajzsra; a hajzs a csillagszatra, ez utbbi pedig a matematikra s a fizikra tereli a figyelmet. Ezek gyakorlati tudomnyok, s gy a skolasztika s a teolgia httrbe szorul. Descartes elveti a ktelkeds magjt. Semmi sem nyilvnval tbb, mindent bizonytani kell! Ez a szellem a termszettudomnyok egsz sort indtja el a mai napig is tart fejldsk tjn. Kezdetben a jatrokmia termszetesen sszefondik az alkmival, de az ellltott vegyleteket s kidolgozott eljrsokat most mr az orvosok prbljk hasznostani. Az orvosok tudomnyosan kpzett, egyetemet vgzett emberek, ami szintn hozzjrul a kmia fejldshez. Az vszzadok alatt hasznlt gygyszerek egyike-msika hatsosnak mutatkozott, ami termszetesen fokozta a keresletet irntuk. A Dl-Amerikban honos cinchona (knafa) krgbl kinyert kinint a misszionriusok thoztk Eurpba. Innen ered akkori neve: jezsuita por. Ezt a valszn els divatgygyszert akkoriban egy ron rustottk az arannyal. rdemess vlt vegyszereket gyrtani! rdemes volt a keresett anyagokat minl olcsbban ellltani, s rdemes lett j, egyszerbb, gazdasgosabb eljrsokat kidolgozni. Ezek a trekvsek mr a kmiai technolgia, a vegyipar els lpseit jelentik. Az orvosi vegytan, a jatrokmia megalaptja Paracelsus (1493-1541). Bvr, szenvedlyes, paradox mdon rendkvl tipikusnak mondhat renesznsz ember ez a jeles frfi. rdemes teljes nevt lerni, mert nla mg ez is rendkvli: Philippus Aureolus Theophrastus Paracelsus Bombastus von Hohenheim. Harminchrom vesen mr a bzeli fiskoln a termszettudomnyok s az orvostan tanra s egyben vrosi forvos. jt szellemre jellemz, hogy mg addig Eurpa minden fiskoljn a latin volt a tants nyelve, anyanyelvn, teht nmetl tartotta az rit. Paracelsus hatrozottan llst foglalt amellett, hogy a vegytan clja nem az aranycsinls. a megfogalmazja a jatrokmia clkitzseinek: az emberi letet, az egszsget kell kzvetlenl befolysolni mestersgesen ellltott gygyszerekkel. Nagy reformtori tett volt ez abban az 10

idben, hiszen addig jobbra csak termszetes eredet nvnyi, llati, esetleg svnyi szereket alkalmaztak a gygyszatban. Orvostudomnyi felfogsa s az emberi testrl alkotott elkpzelse szintn jszer volt. Termszetes, hogy mai szemmel Paracelsus tantsa is naiv s kezdetleges, de ktsgtelen rdeme, hogy megprblta lehmozni a tudomnyrl a misztikumot. Ok-okozati sszefggseket keres, anyagi, materialista nzeteket vall ezen a tren is. Szerinte, mint minden a termszetben, az emberi test is higanybl, knbl s sbl tevdik ssze. Meg kell jegyeznnk, hogy nla e hrom elnevezs nem azonos ezek mai megfelelivel. Paracelsusnl a higany, a kn s a s az anyag klnbz minsgi llapott jelentik, teht inkbb szimbolikus rtelmk van! A kn az ghetsg principiuma, a higany a folykonysg, a s meg a tzllsg. Az emberi test minden rsznek megvan a maga sajtos higanya, knje s sja. E hrom anyag megfelel arnya s minsge eredmnyezi az egszsget, az arny megbomlsa vagy a minsgek megromlsa pedig a betegsget. Minden betegsgnl az egyik vagy msik elem tlslyba kerl vagy kivlasztdik. A kn tlzott mennyisge okozza pldul a lzat s pestist, a s a hasmenst vagy a vzkrt, a flsleges higany pedig a lelki lehangoltsgot s a bnulsokat. Orvossgait - mestersgesen ellltott szereit - ennek az elkpzelsnek megfelelen alkalmazta. Javallott szerei kztt megtallhatk a klnbz antimon- s higany sk, a kntej, lomksztmnyek, vasvegyletek, st mg az arzn is. Paracelsus gykeresen j tantsa s a nem termszetes eredet gygyszerek alkalmazsa a kortrsak igen heves ellenkezst vltotta ki. Ellenfelei srn prbltk cfolni, s igen gyakran gyalztk. Paracelsus sem maradt ads. Ha vitatkozott, rendszerint is tszli hangot hasznlt. A tudomnyos vitk hangneme mr akkor sem volt bjtrsalgs Rengeteget utazott - lltlag mg Erdlybe is eljutott -, s utazsai sorn fennen hirdette s dicsrte gygyszereit. rvei nem maradtak teljesen visszhangtalanul, mert a mestersgesen ellltott gygyszerek alkalmazsa egyre jobban terjedt. Neki, valamint tantvnyainak ksznheten nagyot fejldtt a gygyszerkmia. Agricola (1494-1555), Van Helmont (1577-1644), valamint a tbbi nagy jatrokmikus munkssgnak kvetkeztben ebben a korban mr kmiailag tiszta vegyleteket tudnak ellltani. A gygyhats nvnyekbl kezdik kivonni a hatanyagokat, majd ezeket izolljk, elvlasztjk s tiszttjk. Mindezek lehetv teszik a gygyszerek adagolst, teht az orvossgok pontosan megmrt adagokban val alkalmazst. Az orvosok gy felfigyelhetnek az alkalmazott gygyszerek mennyisge s hatsa kzti sszefggsre. A gygyszerszet kezd levlni az orvostudomnyrl. 11

Megjelennek az els gygyszerknyvek, az gynevezett farmakopek. Firenzben adjk ki az elst (1498-ban), majd a nrnbergi (1535), bzeli (1561) s londoni (1618) kvetkezik a sorban. Ezek a gygyszerszeknek s orvosoknak szl sszefoglal munkk tartalmazzk az addig ismert s hasznlatos sszes gygyhats szerek lerst, valamint ksztsknek a mdjt. Ezeket tanulmnyozva megllapthatjuk, hogy Paracelsus tantsnak ellenre mg mindig a nvnyi eredet szerek vannak tlslyban. Hideg fej, meleg lb, res gyomor A nvnyi gygyszerek osztlyozsnl nagy segtsget jelentett a nvnyek Linn (17071778) ltal bevezetett rendszerezse s a ktrszes latin nvny nmenklatra kialaktsa. Tbben tanulmnyozni kezdik a nvnyek rendszere s lettani hatsuk kzti sszefggst. William Withering (1741-1799) 1775-ben felfedezi a piros gyszvirg (Digitalis purpurea) leveleiben rejl drognak kedvez hatst a szvmkds zavaraira. A levelekbl izollt digitlisz glikozidok ma is fontos szvgygyszerek. Hatsukat kzvtlenl a szvre s a vrednyekre fejtik ki, s gy befolysoljk az egsz vrkeringst. rdekes, hogy az egszsges szv csak kevsb rzkeny rjuk, a beteg szvre viszont tarts hatst fejtenek ki. A digitlisz-ksztmnyek immr ktszz ve - nagyon kis vltoztatsokkal - llandan megtallhatk a gygyszertrakban. Ritka hossz plyafuts ez a gygyszerek krben! Sajnos, ez a valban jelents felfedezs taln az egyetlen igazn emltsre mlt eredmnye a XVIII. szzadi gygyszerszetnek. A XVI-XVIII. szzadban a gygyszerkmia, a gygyszeres terpia s gy az egsz orvostudomny bizony elg lass temben fejldik. Pedig sok ms tren ez a kor ris elmk kora, s gy a gygyszattal szemben a tbbi termszettudomnyok jelents elnyre tesznek szert. Kopernikusz, Kepler s Galilei munksga kvetkeztben hatalmasat fejldik a csillagszat, Galilei, Newton s Torricelli lefektetik a klasszikus fizika alapjait, Leeuwenhoek a mikroszkp felfedezsvel a biolgin lendt nagyot. A kmiban azonban mg a vitalizmus elmlete az uralkod, amely szerint az lettevkenysgekben fontos szerepet jtsz szerves anyagok ellltsra csak az l szervezetben jelenlev leter - a vis vitalis - kpes. Szerves kmia teht tulajdonkppen mg nem ltezett. Napjainkban az orvosnak, a sebszks mellett, a gygyszerek jelentik, a legnagyobb segtsget, a gygytsban. A tbb ezer rendelkezsre ll gygyszer majd kilencven szzalka azonban szintetikus szerves vegylet. Csodlkozhatunk ezek utn a XVIII. szzad orvosnak tehetetlensgn? A holland Hermann Boerhaave (1668-1738) kornak legnagyobb orvosa volt. 12

Eurpa orszgaibl a betegek szzai zarndokoltak hozz a gygyuls remnyben. Valszn az els nemzetkzi hr sikerorvos. Mondjk, hogy amikor meghalt, tantvnyai lzasan keresglni kezdtek a knyvtrban. A tantmester sikereinek titkt, a tuds orvos szellemi hagyatkt prbltk megkeresni. Vgl is talltak egy vaskos knyvet, amelynek cme arra utalt, hogy Boerhaave minden titkt tartalmazza. A tantvnyok legnagyobb megdbbensre azonban a knyv lapjai - egy kivtelvel - mind resek voltak. Azon a bizonyos egy lapon, nagy betkkel rva, valban ott llott professzoruk tantsa: Hideg fej, meleg lb, res gyomor! Ennyi s nem tbb. Lehet, hogy mindez csak tudomnyos mendemonda, de erre mondhatjuk nyugodtan, hogy ha nem is igaz, azrt jellemz. Ktsgtelen, belemagyarzhatunk sok mindent a mester tmr jelmondatba, s ezt a j tantvnyok meg is tettk. Kmld az idegrendszered, vigyzz a vrkeringsedre s az emsztsedre, a tbbit majd elvgzi a vis medicatrix naturae, azaz a termszet gygyt ereje.
Ezek, ktsgtelen, megszvlelend tancsok, rdemes ket betartani ma is, de egy korszak

tudomnyos eredmnyeinek sszefoglalsaknt felfogott hagyatknak bizony deskevs. Taln ha az resen hagyott lapokat a profetikus orvostudor optimista jvendlsnek tekintjk, akkor azok azt jelentik, hogy majd az elkvetkez szzadok kutati eredmnyeik bejegyzsvel betltik ezeket is. gy mr az anekdota valamivel biztatbb kicsengs. Enlkl csak szomor szimbluma az orvostudomny akkori helyzetnek. A korszer gygyszerkmia hajnala A XIX. szzad kmiai felfedezsei viszont mr valban betlthetnnek nhny resen hagyott lapot Boerhaave knyvben. Ebben a szzadban tisztzzk az gs s az ghetsg fogalmait, s ezzel vglegesen megdntik a flogiszton-elmletet; Whler elvgzi a ma mr minden kzpiskols tanknyvben megtallhat ksrlett: oxlsavat s karbamidet llt el cinbl, illetve ammnium-ciantbl; Frankland kidolgozza a vegyrtkek elmletet; Kekul bebizonytja a benzol szerkezett s Builerou lefekteti a szerves vegyletek szerkezetre vonatkoz, nagyjbl ma is rvnyes tteleket. F. Whler (1800-1882) emltett szintzise azzal forradalmastja a vegytant, hogy elszr sikerl mestersgesen ellltania szervesnek hitt anyagot. Ezzel egy olyan j tudomnygat indt el hdt tjra, amely majd a benzinnel, manyagokkal s a penicillinnl ajndkozza meg az emberisget. s ezekkel csak tredket emltettk annak a szmtalan termknek, amelyeket a szerves kminak ksznhetnk, s amelyek nlkl mai letnk elkpzelhetetlen. 13

Whler felfedezse elvi szempontbl is jelents. Ksrlete megdnttte a vitalizmus elvt, s ez alapjban j szemlelet megjelenst eredmnyezi a kmiban s a biolgiban. Ezek utn termszetesen a gygyszerkmia is rohamos fejldsnek indul. A XIX. szzad els tiszta gygyszerei az alkaloidk. Ezeket a szzad elejn, az si-nvnyi gygymdok tanulmnyozsa sorn jobban megismert nvnyi hatanyagokbl, a drogokbl vonjk ki s izolljk. Pldul: a mkbl nyert piumbl Sertrner 1806-ban a morfiumot izollja. (Nevt Morpheuszrl, az lom istenrl kapta.) Keser irnija a sorsnak, hogy az els tiszta gygyszerek egyike ppen a kbtszerek dicstelen plyafutsnak a kezdett is jelenti. Th. De Quincey az piumot tanulmnyozva megllaptja: kitn szer, egyrszt a felajzott idegrendszer csillaptsra, msrszt fokozza az lvezeteket s jraleszti a lankadni kezd llati sztnket. A tiszta llapotban izollt alkaloidk kzl a kinin, majd az atropin kvetkezik a sorban. Hamarosan szerepet kapnak a gygyszatban az els szintetikus termkek is. A fenolt pldul elszr Lister alkalmazta mint ferttlentszert. A Kolbe ltal ellltott szalicilsavrl mr 1876-ban kidertik, hogy fjdalomcsillapt hats. Ez az els gygyszerknt is hasznlatos szintetikus szerves vegylet. Az antipirint Knorr 1883-ban lltja el, majd 1899-ben Dresser az aszpirint. Ezek mind nagy llomsai a gygyszerkminak, s mr jelzik azt a gymlcsz kapcsolatot, amely a gygyszerszet s a kmia kztt akkoriban kezdett kialakulni. Nemsokra a gygyszereszet lesz a kmia leghlsabb fogyasztja. De egyben inspirlja, sztnzje is, mert a biolgiailag aktv anyagok ellltsnak lehetsge azta is szakadatlanul jabb s jabb kutatsi terletek feltrsra sarkallja a vegyszeket. Alloptia s homeoptia Kevesebb jt mondhatunk viszont a mr meglv gygyszerek alkalmazsrl. A XVIII. majd XIX. szzadra jellemz allopatikus s homeopatikus gygymd ugyanis nem sokat segtett a szenvedkn. Az egsz a XIX. szzad elejig alkalmazott n. heroikus gygymd (Hahnemann csak utlagosan nevezi alloptinak mint a homeoptia ellenttet) lnyege az volt, hogy a betegsgek tneteit igyekezett megszntetni a lehet legradiklisabb gygyintzkedssel. Minl slyosabb volt a beteg llapota, annl tbb gygyszerrel prbltak kezelni. Slyos malria vagy vrhas esetben pldul igen gyakran javallottk a kalomel (az egy vegyrtk higany kloridja) nagy mennyisgiben val alkalmazst. A szoksos napi egy gramm helyett nha 20 grammig terjed adagokat is felrtak, s az ilyen drasztikus kezelsek gyakran halllal vgzdtek. Az 14

alloptira a legjellemzbb a pick gyakori hasznlata. Tudjuk, hogy pldul 1827-ben Franciaorszgban 32 milli pict alkalmaztak vrvtelre! Ennek az orvosi gyakorlatnak a termszetes reakcijaknt terjedt el a homeoptia, melynek nem a legszerencssebb magyar fordtsa: hasonszenvi gygymd (homeiosz pathosz grgl hasonl szenvedst jelent). Samuel Hahnemann (1755-1843) nmet orvos hvja fel a figyelmet a radiklis terpit alkalmaz alloptia veszlyeire, s t tekinthetjk a hasonszenvi gygymd atyjnak. Alapttelt a hasonl hasonlval gygythat elvet (similia simillbus curantur), szmos megfigyels igazolni ltszott. Ismert tny, hogy az gsi sebekre a meleg borogats hatsosabb, mint a hideg, vagy hogy a nyri melegben a forr ital jobban hst, mint a hideg. Azt is megfigyeltk, hogy gyomorgs esetn - amely lnyegben gyomorsavtltengs - a gyomorsavat semlegest ellenszerek (pldul a szdabikarbna) a gyomor-savtermelst nem cskkentik, hanem ellenkezleg, ppen nvelik. Ellenben enyhe sav adagolsra (pl. ecet) a gyomorsav termelse fokozatosan cskkenhet. A kutyaharapst szrvel npi megfigyels mr nagyon rgta ismeretes, s egy hasonszenvi kezelsre utal jelzst Shakespeare-nl is tallhatunk: mert ktsgb'esett Nyavalyn ktsgb'esett gygyszer segt, Vagy ppen semmi. (Hamlet, IV. felv. 3. szn, Arany Jnos fordtsa) Maga Hahnemann a homeoptia kt alapelvt kt - tulajdonkppen tves - megfigyels alapjn fogalmazta meg. Egyszer a malria ellen hasznlatos kinin bevtele utn enyhe malris rohamot kapott. Ebbl arra kvetkeztetett, hogy a gygyszerek az egszsges emberen ugyanolyan tneteket idznek el, mint amilyeneket a betegeken gygytani kpesek. A helyzet valsznleg az volt, hogy Hahnemann rgebben mr tesett malris fertzsen, teht krnikus malriban szenvedett. Az alkalmazott kinin mobilizlhatta a lpben meghzd, plazmdium krokozkat, s innen eredt a malris roham. De az is lehet, hogy amit malris rohamnak kpzelt, az nem volt ms, mint a gyomor ers ingerlse. Egy msik alkalommal higanyt drzslt el klnbz anyagokkal, s az eldrzslt, teht hgtott higany esetben ersebb gygyt hatst szlelt, mint amikor csak a tiszta fmet 15

alkalmazta. Kvetkeztetse, miszerint a gygyszerek hatsa a hgtsuk nvelsvel ersdik, a valsgban lejtszd folyamat tves rtelmezsn alapszik. Tulajdonkppen a kvetkez trtnt. Az eldrzsls kvetkeztben a higany vagy oxidldott, vagy csak egyszeren finom eloszlsv vlt. Tudjuk, hogy mind a higany-oxid mind a megnvekedett fellet tiszta higany, knnyebben s gyorsabban szvdik fel az emberi szervezetbe, s ezrt hatsosabb, mint a nem eldrzslt higany fm. Ma mr azt is tudjuk, hogy ha egy gygyszer kmiai sszettele a hgtsi eljrs sorn nem vltozik meg, akkor ennek farmakolgiai hatsa a hgtssal nem n, hanem cskken. Hahnemann msodik alapttele mgis gy szl: a gygyszerek gygyt ereje immaterilis, s a hgtssal fokozdik. Gygyszereit ennek az alapelvnek megfelelen nvekv hgtsban (n. potencikban) rta fel. A hgtatlan gygyszer volt az s-tinktra, ezekbl ksztette a folykony hgtsokat (D vagy dilutio), az eldrzslseket (trituratio) s labdacsokat (globuli). Hahnemann terijnak megfelelen a homeopata gygyszerszek vagy orvosok nha 1030 st 1065 hgts oldatokat is ksztettek. Ez utbbi mr olyan nagysgrend hgts, hogy ebben az esetben a gygyszer egy molekulja egy akkora trre jut, mint egy olyan gmb, amelyiknek a kerlete megfelel a Neptun bolyg plyjnak. Nyilvnval, hogy ilyen esetben a gygyszer vegyi hatsrl mr nem beszlhetnk. A homeoptia a terpis nihilizmusba torkollott, ami a gygyszeres kezels teljes mellzst jelentette. Ennek ellenre a homeoptis gygymdnak ma is vannak hvei. Szervezetk, folyirataik s tbb orszgban kln gygyszertruk is van. Igaz, napjaink homeopatikusai D6, azaz 106-nl kisebb koncentrcij szereket nemigen rnak fel. Az ilyen tmnysgben jelenlev anyagok fiziolgis hatsa pedig ismert. Krlbell ilyen nagysgrend a vr jdszintje, a szervezet hidrognion-koncentrcija (pH) s kb. ilyen tmnysgben vannak jelen a vitaminok, pldul a D2 vitamin. A hormonok s prosztaglandinok mg ennl is kisebb koncentrciban fejtik ki hatsukat. A homeoterpia rdeme - azon fell, hogy elveti a radiklis kezelst alkalmaz alloptia tant - ppen az, hogy rmutatott a gyenge vegyi ingerek gygyhatsra. Az egszsges emberi szervezetre gyakorolt gygyszerhatsok vizsglatval pedig megalapozta a modern farmakolgia egyik fontos gazatt. 16

A kemoterpia alapjai A homeoptis gygymd egszen a XIX. szzad utols harmadig tartotta magt. Majd csak akkor szorul httrbe, amikor Pasteur bebizonytja, hogy a gyulladsos megbetegedsek okozi mikroszkopikus llnyek, s Ehrlich lerakja a kemoterpia alapjait. Mieltt azonban rtrnnk Pasteur korszakot nyit felfedezsre, rdemes ttekinteni, milyen elkpzelsek uralkodtak a gygyszerek hatsmechanizmust illeten, mert errl Paracelsus tantsnak ismertetse ta nem szltunk. Megfigyelhet, hogy a gygyszerek hatsnak rtelmezsben mg ksrtenek ugyan az elmlt korok elmletei, de az jabb rtelmezsek nagy rsze mr szmos helyes szrevtelen alapszik. Ezekben a XVIII. s XIX. szzadban divatos elmletekben mr megtallhatk a mai modern receptorelmlet csri. A skt William Cullen (1712-1790) a Materia Medicarl rt tanulmnyban kifejti, hogy szerinte a gygyszerek elsdlegesen az idegrendszer kzpontjban fejtik ki hatsukat, s az emberi test tbbi rsze csak mintegy parancsszra engedelmeskedik a kzpont utastsainak. szreveszi, hogy ugyanaz a gygyszer ms- s mskppen hathat klnbz egynekre. Ezt az emberek klnbz temperamentumval (kolerikus, melankolikus stb.) vagy korval (ids, fiatal vagy gyermek) magyarzza. Ha a magyarzat nem is, de a megfigyels kitn. Hogy ez mennyire gy van, azt minden geriatrival vagy pediatrival foglalkoz orvos bizonythatja. S vajon az a tny, hogy napjaink gygyszerkutati llandan nagy energit fektetnek be a tulajdonkppen ugyanolyan hats, de ms s ms szerkezet gygyszerek kiksrletezsbe, nem pontosan azt igazolja, hogy klnbz egyneknek egymstl eltr a gygyszerrzkenysge? A korszak egy msik szemllete szerint a gygyszerek az emberi test mozg, folykony vagy statikusan szilrd rszeire fejtik ki hatsukat. E teria gykereit mr a jatrokmikusoknl megtalljuk. Szerintk a gygyszerek besrtik vagy felhgtjk a testnedveket, vagy megvltoztatjk ezek savany vagy lgos kmhatst. Ksrleti bizonytkul azokat az eseteket emlegettk, mikor bizonyos szerek szedse utn a vizelet kmhatsa megvltozott. De az ellentmondsokra is ppen ezek a megfigyelsek hvtk fel a figyelmet, ugyanis a laboratriumban lgosnak mutatkoz gygyszer az emberi szervezetben ppen az ellenkez hatst vltotta ki. A vizelet megsavanyodott. Ezek az els olyan jelleg szrevtelek, melyek

17

jelzik, hogy a gygyszerek in vitro s in vivo krlmnyek kztt igen klnbzkppen hathatnak. Nagyon rdekes, s sokig nagy hats volt Samuel Thomson (1769-1843) elkpzelse. Szerinte mindenfajta betegsgnek az oka egy ltalnos betegsget elidz ok. Teht minden betegsg elidzje kzs nevezre vezethet vissza. Ezek szerint kell lteznie egy - minden betegsget egyarnt gygyt - ltalnos gygyszernek is, egy modern letelixrnek, egy minden betegsgre alkalmazhat csodaszernek. Ez az utpisztikus elkpzels sokig ksrtett, st ksrt mg ma is. Paul Ehrlich lete vgig hitte, hogy ltezik a materia magna sterilisans egy mindent csrtlant szer. Sajnos, elkpzelst mg a legszlesebb spektrum antibiotikum sem igazolja. De vajon a Selye-fle stressz elmlet nem Thomson elkpzelsnek a modern vltozata-e? Gykeres szemlletvltozs a gygyszerek hatsmechanizmusnak magyarzatban is csak Pasteur munkssga nyomn jhetett ltre. A krokoz mikroorganizmusok felfedezse korszakvltst jelent az egsz terpis gygykezelsben, s tulajdonkppen innen szmthatjuk a korszer s rendszeres gygyszerkutats kezdeteit is. Egy ilyen kijelents alkalmbl azonban sohase feledjk el, hogy amint a trtnelmi fejlds sodrban, gy a tudomnytrtnetben is szmos sima tmenet, kivteles jelensg s nagyon sok esemnyi s eszmei keresztezds szlelhet, s gy az egyes idszakok elhatrolsa (pl. alkmia kora, jatrokmia kora, modern gygyszeres terpia kora stb.) mindig jrszt nknyes. Viszont ktsgtelen, hogy a mlt szzad vgre s a szzadfordulra jellemz nagyarny fejlds kvetkezmnyeknt - amit jrszt Pasteur s Ehrlich munkssga fmjelez - a hatrtudomnynak szmt gygyszerkmia mr vgleg felzrkzott a tbbi tudomnyg mell. Kevesen tudjk, hogy Louis Pasteur (1822-1895) vegysz volt. Ilyen minsgben rt el figyelemre mlt eredmnyeket a borksav sztereokmijnak kutatsban, s mint a lille-i egyetem kmiatanra dolgozta ki a pasztrzs nven ismertt vlt csrtlant eljrst. Mr kzel tven ves, amikor ttr a fertz betegsgek vizsglatra, de ezt nem nszntbl teszi. A francia selyemherny-tenysztst veken t jrvny puszttotta. Az illetkes miniszter Pasteurt bzta meg, hogy foglalkozzon a problmval, de egyltaln nem lelkesedett az gyrt. Azt sem tudom, hogy milyen a selyemherny, prblt ellenkezni, de vgl is rsznta magt, s kt v alatt kimutatta, hogy a betegsget mikroszkopikus llnyek, patogn baktriumok okozzk.

18

Igaz, hogy Agostino Bassi (1773-1856) mr 1835-ben jelezte, hogy sszefggst lt a selyemherny-tenysztsben jelentkez jrvny s egy-egy mikroorganizmus jelenlte kztt, mgis a krokoz baktriumok felfedezst Pasteurnek tulajdontja az utkor. volt ugyanis az, aki 1860 krl izollt s kitenysztett baktriumok segtsgvel egszsges llatokat meg tudott fertzni. Vitathatatlan bizonytka volt ez annak, hogy a betegsget maguk a baktriumok okozzk. Pasteurnek ez a valban korszakalkot felfedezse megvltoztatott minden addigi, a betegsgek eredetre vonatkoz elkpzelst. Bebizonyosodott, hogy a jrvnyos vagy fertz betegsgeket l mikroorganizmusok okozzk, s ez a tny j irnyt szabott a tovbbi kutatsoknak. A kutatk figyelme azonnal a bakteriolgia fel fordult, s az orvosok vgre annyi vszzad utn a jobbra csak tneti kezelsrl rtrhettek az oki kezelsre, megkezddhetett a krokozk elleni harc. E kzdelem sikeres kimenetelig azonban mg szksg volt egy pr vtizedre, s fleg a testvrtudomnyok eredmnyeire. rdemes megfigyelni, hogy a korszer tudomnyokat elhoz huszadik szzadban a klnbz termszettudomnyi szakterletek s gazatok, valamint az elmleti s alkalmazott ismeretek mennyivel jobban sszefondnak, mint az elmlt szzadokban. Fleg a szerves vegytan s ezen bell a festkvegyletek kmija, valamint a bakteriolgia az a kt diszciplna, amelynek a fejldse nagymrtkben hozzjrult a krokozk vegyszeres lekzdshez, a kemoterpia sikeres alkalmazshoz. A bakteriolgia fejldsben hatrk a H. Ch. J. Gram (1853-1938) dn bakteriolgus ltal kidolgozott baktriumfestsi eljrs. Eme eljrs lnyege az, hogy gencinibolya - majd lgos oldattal kezelve a baktriumok - termszetktl fggen - klnbzkppen sznezdnek. Ez pedig nemcsak azrt jelents, mert gy a sznezett mikroorganizmusok knnyebben tanulmnyozhatk, hanem ms okbl is. Az a tny, hogy a megfestett baktriumok egyik rsze (a vrsre sznezd gramnegatvnak nevezett baktriumok) alkoholos mossra a festket leadjk, teht elszntelenednek; msik rszk viszont (grampozitvak) tartsan megmaradnak kkesfeketnek azt jelezte, hogy ezek a parnyi llnyek termszetkbl addan klnbzkppen kthetnek meg vegyi anyagokat, a jelzett esetben mg csak a festket. Ma mr tudjuk, hogy a grampozitvknt emlegetett krokozk egy magnzium-ribonukleid segtsgvel ktik meg a festkanyagot. Ez az anyag viszont hinyzik a gramnegativ baktriumok sejtfelptsbl, ezrt a festkkel ltestett ktsk sokkal labilisabb. Amint az 19

ksbb bebizonyosodott, a baktriumok sznezkkel szembeni klnbz affinitsa a gygyszerekkel szembeni magatartsukra is utal. A grampozitiv kategriba tartoz baktriumok (sztafilokokkuszok, sztreptokokkuszok, lpfene-, tetanusz-, diftriabaktriumok stb.) ltalban sokkal stb.). Nagyon fontos szrevtel volt az is, hogy a festkek nemcsak sznezik a baktriumokat, hanem hatssal vannak azok anyagcserjre is. Rzsahegyi Aladr (1855-1896), a kolozsvri orvostudomnyi kar professzora 1887-ben elsnek kzli, hogy megfigyelte, miszerint egyes baktriumfajtk nem fejldnek, ha a tptalajukhoz kevs metilnkk, gencinibolya vagy fuxin festkoldatot adagolt. Paul Ehrlich Az gy lassan sszell eredmnyek arra ksztettk Paul Ehrlich (1854-1915) nmet bakteriolgust, hogy szisztematikusan foglalkozzon a festk-krokoz relcival. Paul Erlichet joggal tekinthetjk a XX. szzadi orvostudomny egyik legjelentsebb egynisgnek. Az nevhez fzdik a kemoterpia s a kemoterapeutikumok fogalma. A kemoterpia s a szintetikus, valamint a termszetes kemoterapeutikumok a gygyszerkmia eddigi legnagyobb vvmnyai. Valsggal forradalmastottk a fertz betegsgek gygytst, de kihatssal vannak a terpia majd minden gazatra. Paul Ehrlich fekteti le a kemoterpia alapjait, s meghatrozza clkitzseit is. Nevhez fzdik az j irnyzat elvi alapjainak leraksa s annak bizonytsa, hogy vegyszerekkel sikeresen lehet kzdeni a krokozk ellen. Ehrlich llatokon vgzett ksrletek egsz sorn t vizsglta a klnbz festkek felszvdst s eloszlst az llati szervezetben. A felboncolt llatokat vizsglva azt szlelte, hogy a festkanyagok ms s ms mdon ktdtek az egyes szvetekhez. Pldul a metilnkk rendkvl jl sznezte az idegszveteket. E megfigyelsbl Ehrlich zsenilisan kvetkeztetett: ha a festkeknek klnbz az affinitsuk az egyes szvetekhez, gy ez feltehetleg ugyangy van a hasonl szerkezet, de szntelen gygyszerek esetben is. Tovbb, ha ez igaz, akkor egy jl megvlasztott gygyszer nemcsak a klnbz szvetek sejtjei kzt tud klnbsget tenni, hanem az emberi szervezet alkotelemei s az ezt elraszt krokoz mikroorganizmusok sejtjei kzt is. 20 rzkenyebbek a baktriosztatikus gygyszerekre, mint a gramnegatvok (gonokokkuszok, meningokokkuszok, kl-, tfusz-, vrhas-, s pestisbaktriumok, spiroktk

Kvetkeztetse tulajdonkppen a kemoterpia elvi alapja: meg kell tanulni kmiai szerekkel (kemoterapeutikumokkal) clozni s gy eltallni a baktriumot, hogy csak az krosodjon, az emberi szervezet ne! Ne feledjk el, hogy akkor mr tbb igen j ferttlentszert hasznltak. Ezeknek az in vitro antibakterilis hatst ismertk, de a hatsos antiszeptikumokat azrt nem tudtk alkalmazni a szisztms keringsben jelenlev krokozk ellen, mert az emberi szervezetre is mrgezek voltak. Ehrlich bevezette a kemoterpis index (KI) fogalmt mint a DTM azaz a dosis tolerata maxima (a maximlisan elviselhet adag) s a DCm azaz a dosis curativa minima (a minimlis gygyt adag) hnyadost. KI = DTM / DCm E kemoterpis index segtsgvel hatrozza meg a kemoterpis kutatsok cljt: a vegyi szerkezet vltoztatsval nagy kemoterpis index gygyszert kell ellltani. Egy ilyen gygyszer mr kis dzisban gygyt, de csak nagy adagokban mrgez. Minl nagyobb teht a kemoterpis index, annl inkbb csak a krokozkra hat a gygyszer (ersen parazitotrop), de annl kevsb krostja az emberi szervezetet (teht kevss organotrop). Felttelezseinek igazolsra a malria krokozjval kezdett ksrletezni. Tudta, hogy a malria kininnel kezelhet, s gy felttelezte, hogy krokozja rzkeny a kemoterapeutikumokra. Valban, hamarosan tapasztalta, hogy a plazmdium (a malria krokozja protozoon, egy egysejt parazita, ami az emberbe az anopheles sznyog kzvettsvel kerl), intenzven sznezhet metilinkkkl. Ismervn a festk gyenge toxicitst, EhrIich megprblkozott a metilinkk in vivo alkalmazsval is. Enyhe lefolys malris betegsgek esetn egszen biztat eredmnyeket rt el. Ez volt az els emberen vgrehajtott kemoterpis ksrlet, amit tudatosan hajtottak vgre. A kezdeti j eredmnyek hatsra Ehrlich folytatta ksrleteit a festkekkel, s j eredmnyeket rt el tripn-vrs s tripn-kk elnevezs azofestkekkel az lomkr krokozjval (tripanoszmk) beoltott egereken vgzett ksrletei sorn. Az igazi sikert azonban a szalvarzn (Ehrlich 606) nven ismert szerves arznszrmazk jelentette. Ez a gygyulst hoz arznksztmny (innen a szalvarzn elnevezs) az els sikeresen s szles krben alkalmazott kemoterapeutikum, ami majd csak a penicillinterpia trhdtsval szorul ki az orvosi gyakorlatbl. A spiroktk okozta szifilisz (vrbaj) els hatsos 21

gygyszere volt a szalvarzn, s egyben fnyes bizonytka az Ehrlich ltal lefektetett alapelvek helyessgnek. A kemoterpia vgleges bizonytkt, majd csak a szulfonamidok s az antibiotikumok hozzk el, de a szalvarzn Ehrlich szmra azt jelentette, hogy mr letben tapasztalhatta felttelezseinek beigazoldst.

A szalvarzan (Ehrlich 606)

A kemoterpia koncepcija, a vegyleteknek a kemoterpis index segtsgvel trtn szrse llatksrletekben a tervszer s szisztematikus gygyszerkutats kezdett jelentette, s igen nagy szerepet jtszott nagyon sok gygyszer felfedezsben. Ehrlich a gygyszerek hatsmechanizmusrl Paul Ehrlich zsenilis elrelt kpessgre taln mg inkbb jellemz a gygyszerek hatsmechanizmusra vonatkoz elmlete. A XX. szzad elejn, a kemoterpia kezdetn, abban a korban, amikor a modern gygyszeres terpia mg gyermekcipben jrt, ez a kivl gondolkod mr olyan krdsre kereste a vlaszt, amelynek teljes megoldsa mind a mai napig mg vrat magra. Hogy milyen rendkvl j rzkkel tapintott r Ehrlich a lnyegre, arra a legjobb bizonytk, hogy mindaz, amit a gygyszerek hatsmechanizmusnak problmakrbl azta feltrtak s megismertek az vgeredmnyben az akkori elkpzelseit igazolja. Elmlete ma is kiindulpontja minden gygyszer-hatsmechanizmus tulajdonkppen? A mai modern farmakolgia kulcskrdse az, hogy egy gygyszer hogyan fejti ki hatst a szervezetre vagy a krokozkra. Ennek a krdsnek a megvlaszolsa igen fontos a gygyszerkutats szmra is, teht dnt fontossg az egsz gygyszeres terpia jvje szempontjbl. Ma mr nem elg csak azt tudni, hogy milyen szer viszi le a lzat, mi csillaptja a fjdalmat, cskkenti a vrnyomst vagy puszttja el a krokoz baktriumokat. Azt kell megllaptsra irnyul ksrletnek. Mirl is van sz

22

megismernnk, hogyan mennek vgbe ezek a folyamatok! Milyen klcsnhatsba lp a gygyszer a szervezettel? Hatsra milyen reakcik jtszdnak le az l szervezet bonyolult mechanizmusban? Egyik vagy msik szer mirt li meg a krokozkat, s mirt csak azt az egy fajtt, s a msikat mirt nem? Ezek mind olyan krdsek, melyeknek megvlaszolsa nlkl csak az empria hatrai kztt maradhat az orvos is, a gygyszerkutat is. Nem akarjuk, s nem is tudjuk a tapasztalat szerept lebecslni, hiszen, amint lttuk, vszzadokon keresztl ez volt a gygyszerszet fejldsnek az egyetlen lehetsges tja, s jszervel mg ma is ez az egyetlen jrhat t. De egyben ez a lass fejlds magyarzata is. A csak az emprira alapoz gygyszerkutats ma is mrhetetlenl sok idt s munkt ignyel. Mennyivel fiatalabb tudomny az elektronika vagy az rkutats, s arnylag rvid id alatt mgis ltvnyos eredmnyeket rtek el. Termszetesen nincs bonyolultabb az emberi szervezetnl, s a benne lejtszd folyamatok ezerszer bonyolultabbak a legkomplikltabb elektronikus mszernl. Ahhoz, hogy a gygyszerkmia elre lphessen, felttlenl el kellett kezdeni a szervezetben lejtszd intim folyamatok tanulmnyozst, s meg kellett teremteni a gygyszerek hatsnak elmleti alapjait. Ennek a leraksban volt Ehrlichnek nagy szerepe. Lttuk, a gygyszerhatst tbb elmlet is prblta magyarzni, csakhogy ezeket az id nem igazolta, s ezek az elmletek semmit sem segtettek a kutatknak az j gygyszerek kiksrletezsben. Jobbra bizonyos megfigyelsekre alapoz spekulcik voltak, amiket nem tmasztott al ksrleti tapasztalat. Ehrlich nagyon sok anyaggal (fleg festkkel s szerves arznszrmazkokkal) ksrletezett. Vizsglta ezeknek a hatst a klnbz krokozkra. Jellemz, hogy a szalvarzn a 606-os szmot visel anyag volt! Ennek javtott vltozata, a pr vvel ksbb kidolgozott neoszalvarzn mr a 914. anyaga volt Ehrlichnek. Mindez nemcsak a megvizsglt anyagok nagy szmra utal, hanem az elvgzett ksrletek sokasgra is. Ehrlich elmleti kvetkeztetsei mgtt teht bsges ksrleti anyag s nagy tapasztalat hzdik meg. E nagyszm s sokfle anyaggal vgzett ksrletek alapjn vonja le Ehrlich azt a kvetkeztetst, hogy a gygyszerhats alapfelttele az illet anyag kapcsoldsa a krokoz szervezethez. Teht, ha a vizsglt anyag molekulja nem tud ktdni a krokoz baktrium vagy parazita valamelyik sejtalkot elemhez, akkor az illet anyagtl nem is vrhatunk gygyszerhatst. CORPORA NON AGUNT NISI FIXATA

23

Receptorok s farmakofor csoportok Elkpzelse szerint a krokoz mikroszkopikus llnyek sejtjeinek a protoplazmja szmos oldallncot, n. receptort tartalmaz. Normlis krlmnyek kztt ezeknek a funkcija a sejt metabolizmushoz szksges tpanyag s oxign felvtele. Kedvez hats esetn a gygyszer molekulja, a szerkezetre jellemz sajtos csoportok (farmakofor csoportok) segtsgvel, ppen ezekhez a receptorokhoz kapcsoldik, s ezzel meggtolja a mikroorganizmus normlis lettevkenysget. A ktds a gygyszer molekulja s a receptor kztt kmiai ktsek kialakulsval trtnhetik. Pldul a bzikus tulajdonsg festkek a receptorok savas jelleg csoportjaival kapcsoldnak. Ennek megfelelen a klnbz gygyszerek specifikussgt Ehrlich azzal magyarzza, hogy a gygyszermolekula - a farmakon - sajtos szerkezetnl fogva csak az ennek a szerkezetnek megfelel receptorhoz kpes ktdni. Teht a farmakon gy illeszkedik a receptorba, mint a kulcs a zrba. Csak az a szer fog gygyhatst kivltani, amelyiknek a szerkezete - a kulcs, illik a receptor szerkezetbe - a zrba. Megfelel mennyisgben alkalmazva egy gygyszert, ez elg sok receptort kpes lektni, teht a baktrium elpusztul, mert nem kpes tpllkozni s szaporodni. Mivel a krokoz sejtjeinek receptorai ms termszetek, mint az emberi szvetek sejtjeinek receptorai, egy jl kivlasztott kemoterapeutikum csak az elbbiekhez fog ktdni. me a kemoterpia elvi alapja: a sejtek receptorainak klnbz szerkezete teszi lehetv azt, hogy egy gygyszer inkbb parazitotrop legyen mint organotrop. A tripanoszmval fertztt egerekkel vgzett ksrletei sorn Ehrlich felfigyelt egy igen rdekes jelensgre. Ha a szksges mennyisgnl valamivel kevesebb parafuxint (szintn tripanocid festk) hasznlt az lomkrral fertztt egerek gygytsra, akkor az egerek vrben kimutathatan elszr lecskkent a tripanoszmk koncentrcija, de egy id utn jra megntt. Ha az ismt megbetegedett llatot jra kezelte, a jelensg megismtldtt. Tbbszrs ismtls utn azonban a gygyszerknt hasznlt parafuxin immr semmi hatssal nem volt az eredetileg erre rzkeny triponoszma krokozra. Ez ellenllv, rezisztenss vlt a parafuxinnal szemben. Tovbb, egy ilyen rezisztens krokozval megfertztt egszsges llat sem volt tbb kezelhet az eredeti gygyszerrel. Ellenben mindkt esetben meggygyult az llat, ha valamilyen ms, lomkrra hatsos szerrel, pldul arznszrmazkkal kezeltk. 24

Ezt a ma mr jl ismert, fleg a penicillinterpia kvetkeztben kialakult jelensget, a krokozk rezisztencijt, Ehrlich a maga receptor elmletvel a kvetkezkppen magyarzta: egy bizonyos szerkezet gygyszer csak az ennek a szerkezetnek megfelel receptorokat kpes lektni (kulcs-zr elmlet). A huzamosabb ideig tart kezels kvetkeztben a krokoz alkalmazkodik az j letfelttelekhez, elsorvasztja rzkeny receptorait, s kifejleszt magnak j, a gygyszerre nem reagl receptorokat, vagy a meglev, de le nem kttt receptorok tveszik a lekttt receptorok funkciit. Ehrlich receptor elmlete killta az id prbjt. Ktsgtelen, az azta eltelt 70 v tudomnyos eredmnyeinek fnyben, terija kezdetleges. Amint ltni fogjuk a kvetkez fejezetekben, a gygyszerhats mechanizmust ma mr mint a gygyszer s a sejt (nemcsak a krokoz sejtje, hanem ltalban a sejt, amin a farmakon a hatst kifejti) metabolizmusa kzti klcsnhatst magyarzzuk. A sejt anyagcserje egy bonyolult, ltalban enzimek irnytotta folyamat. Az Ehrlich-fle receptorok szerept igen gyakran ppen ezek az enzimek jtszhatjk. Az enzimek tbb ezer molekulasly, fehrjekomponenseket tartalmaz biokataliztorok, amelyek specifikus szerkezetkbl addan valban igen alkalmasak erre a szerepre. Tbbnyire csak egy bizonyos biokmiai folyamatot katalizlnak, gy a gygyszerhats specifikussga is magyarzhat velk. Ehrlich eredeti elmlete teht finomodott. Az idkzben megismert intim cellulris s szubcellulris folyamatok erre lehetsget teremtettek, de a kiindulpont s az alapelv nem vltoztak. Ezrt volt annak idejn risi jelentsge a receptor elmlet kidolgozsnak. Ehrlich egsz munkssgt - a kemoterpia megalapozst s a receptor elmlet kidolgozst - hatrknek is, de taln mg inkbb irnymutatnak tekinthetjk a gygyszerkutatsban. A kemoterpia koncepcija, a tripanocid anyagok kezdeti sikerei, majd a szalvarzn megteremtettk a lehetsget a szisztematikus gygyszerkutatsra. Tantvnyai pr ezer vegylet kemoterpis indexnek llatksrletekben trtn vizsglatval tbb igen j hats antimalris gygyszert fedeztek fel. Az ltaluk alkalmazott mdszer - a klnbz vegyletek szrse a kemoterpis index segtsgvel - a mai modern gygyszerkutatsban is jrhat t. Igaz, kltsges s idignyes ez az t, de lehetv teszi a kvetkezetes s terv szerinti munkt, az j, hatkonyabb vagy kevsb toxikus szerek feltrst. Tulajdonkppeni korszer gygyszerkutatsrl teht csak az Ehrlich utni idkben beszlhetnk. Ennek a rendszeres 25

kutatmunknak ksznheten indul aztn rohamos fejldsnek a gygyszerkmia, amely a XX. szzadban egy vtized alatt tbbet fejldtt, mint annak eltte vszzadokon keresztl. A korszer gygyszerkutats alapja: a team-munka A receptor elmlet kidolgozsa minsgileg is j helyzetet teremtett. E teria megjelense eltt a gygyszerekkel kapcsolatos problmkkal jobbra csak az orvosok s gygyszerszek, esetleg a vegyszek foglalkoztak. A gygyszerek hatsmechanizmusrl vallott Ehrlich-fle teria rtereli a figyelmet a ksrletes biolgira, a farmakolgira, a szervezetben lejtszd biomechanikus s biokmiai folyamatok megismersre. A kutatk felfogsa vltozik meg. Rjnnek arra, hogy ahhoz, hogy j, hatkonyabb anyagokat tudjanak ellltani, elbb meg kell ismernik az llati s emberi szervezetben lejtszd bonyolult letfolyamatokat. Egy gygyszerkutatssal foglalkoz szakember ilyen krlmnyek kztt mr nem maradhat meg csak a tradicionlis felkszltsg szintjn. Ahhoz, hogy kpes legyen egsz munkaterlett tfogni, ma mr rtenie kellene a szerves kmihoz, a fizikai kmihoz, a biokmihoz, a farmakolgihoz, a mikrobiolgihoz, az orvostudomnyhoz s a gygyszerszethez is, hogy csak a fontosabb s ismertebb tudomnygakat emltsk. Igen m, csakhogy mindezek elsajttshoz - mg alapismereti szinten is - nem elg egy emberlet. Termszetes teht, hogy ez a minsgileg j helyzet a gygyszerkutatsban is kialaktotta a XX. szzadra amgy is jellemz munkamegosztst. Megjelenik a sznen a csapatban vgzett kutats, a kutatcsapat, a team. Paul Ehrlichet tekinthetjk az utols nagy magnosnak, br neki is, mint a frankfurti ksrleti terpiai intzet igazgatjnak, voltak munkatrsai, mghozz nem is kevesen, s nem is akrkik. Gondoljunk csak Sahachira Hata japn kutatra, akinek fradhatatlan szorgalommal vgzett ksrleteire felttlenl szksg volt ahhoz, hogy a mrgez arzn gygyszerr vljon. A XX. szzad nagy gygyszerfelfedezsei viszont mr mind-mind a csapatmunka diadalt hirdetik. Nem is trtnhetett ez mskppen. Kiszmtottk, hogy napjainkban egy j gygyszer teljes kifejlesztse - teht az a folyamat, amg egy j vegyletbl gygyszertrban kaphat gygyszer lesz - kb. 260 kutati vet ignyel. Erre egyetlen ember kptelen volna, de mg t vagy tz is kevs! Sokszor nem is tudjuk, hogy egy-egy korszakalkot felfedezs mgtt hny nvtelen kutat munkja hzdik meg. Nagy igazsgtalansga a sorsnak, vagy mg inkbb a trsadalomnak, hogy ennek teljes tudatban mgis egy-kt nvhez ktjk a nagy eredmnyeket. Pedig egy igazn j kutatcsoportban - s felttelezheten a nagy eredmnyeket ezek rik, el - a 26

szles ltkr, tletet ad, irnyt s menedzsel nagy egynisgek mellett, legalbb annyira fontos a hangyaszorgalommal dolgoz, rszfeladatokat megold munkatrsak jelenlte is. A hatkony team-munkafelttele teht a j vezets alatt ll nagyszm, klnbz munkaterleteken tevkenyked, jl kpzett szakemberek sszmunkja. Egy ilyen kutatcsapat munkja azonban nem ppen olcs. A gyors ipari fejlds kvetkezmnyeknt szzadunk elejn mr kialakultak a nagy gygyszergyrak s -trsztk. Ezek egyre inkbb tvettk az egyetemektl a gygyszerkutats irnytst s anyagi tmogatst, s mivel anyagi lehetsgeik gyszlvn korltlanok voltak, nagyban hozzjrultak a modern gygyszerkutats fejldshez. A nagy gygyszergyrak manapsg tiszta jvedelmknek, gyakran 13-15 szzalkt fordtjk kutatsra. Ez rendkvl nagy sszeg. sszehasonltsul lljon itt az az adat, hogy ms ipargakban - pldul a gpgyrtsban - a tiszta nyeresgnek maximlisan csak hat szzalkt szoktk a kutats cljaira fordtani. A gygyszerkutats s gygyszeripar kialakulshoz s huszadik szzadi fejldshez felttlenl hozzjrult a szerves kmia is. A vitalits elvnek megdntse inkbb csak elmleti jelentsggel brt. A gyors lptekben fejld szerves kmia azonban hamarosan megtallja magnak azt a terletet, amelyen a legnagyobb volt a kereslet. Ez a terlet a festkipar volt. Szerencss krlmnyek sszejtszsa A szzadfordul eltt fellendl festkiparnak llandan szksge volt a drga s messzirl hozott nvnyi eredet festkek szintetikus anyagokkal val helyettestsre. Ez nagymrtkben befolysolta a szerves kmia fejldst. A festkek mestersges ellltsra llandan j mdszereket s technolgikat kellett kidolgozni. Az gy egyre gyarapod szerves kmiai ismeretek most mr lehetv teszik az eddig ismert nvnyi eredet gygyszerek - elssorban alkaloidk - szerkezetnek feldertst, majd ezek ellltst is. A szerves kmia teht kapcsolatba kerl a gygyszerszettl is. Ez a kapcsolat egy nagyon gymlcsz klcsnhatst eredmnyez a kt tudomnyg kztt. A szerves kmia fejldse lehetv teszi a mind jabb s jabb gygyszerek ellltst, a biolgiailag aktv hatanyagok megtallsnak lehetsge pedig sztnzen hat vissza a szerves kmira. Ilyen krlmnyek kztt a vegyszek jabbnl jabb eljrsokat dolgoznak ki az egyre jabb anyagok ellltsra. Teht tbb krlmny szerencss, vagy mondjuk inkbb szksgszer egybeessre volt szksg ahhoz, hogy tjra induljon a XX. szzadi modern gygyszerkutats. A szerves kmia 27

keretben a festkanyagok divatba jvetele, az ipar koncentrcija kvetkeztben kialakult nagy gygyszergyrak ltal tmogatott kutatcsoportok ltrejtte s a mikrobiolgia eredmnyei azok a fontosabb tnyezk, amelyek addig soha nem tapasztalt magaslatokra emelik a gygyszerkutatst s a gygyszergyrtst. Ha eddig a gygyszertudomny trtnetbl klnsebb lelkifurdals nlkl akr szzadokat is kihagyhattunk, most olyan korszak kvetkezik, amikor minden vtizedre, de akkor sem tlozunk, ha azt mondjuk, majdnem minden vre jut szmottev felfedezs a gygyszeres terpia legklnbzbb terletein. Maradjunk azonban egyelre az Ehrlich ltal megalapozott kemoterpia hatrain bell, mert a gygyszerkutats ppen az l krokozk elleni kzdelemben rte el a legltvnyosabb eredmnyeket. Mr maga Ehrlich, elszr 1903-ban a tripanocid anyagokkal, majd 1910-ben a szalvarzn felfedezsvel bebizonytatta a kemoterpiban rejl lehetsgeket, de a legkznsgesebb gennykelt baktriumok szelektv elpuszttst mg nem tudta megoldani. Tantvnyai, valsznleg ppen mesterk sugallatra, szintn a szerves festkek krben kerestk a hatsos baktericid anyagokat. A kezdeti ksrletek nem vezettek a kvnt eredmnyre. Vagy az in vitro baktericid in vivo krlmnyek kztt elvesztette aktivitst; vagy a szervezetben is hatsos anyag mrgez volt az llati illetve emberi szervezetre. A kutatk figyelmt helyes irnyba egy, a gygyszerkutats szempontjbl nagyon is przai ok tereli. A festkgyrtk tapasztaltk, hogy ha a gyapj festsre hasznlt festk molekuljba beptenek egy szulfonamid (-SO2-NH2) csoportot, akkor az gy kapott festk a moshatsg s a fnyrzkenysg szempontjbl kedvezbb tulajdonsg. Teht a festek molekulja jobban ktdtt a gyapjhoz, ami vgs soron fehrje tpus anyag. Figyeljnk csak itt fel a jobban ktds tnyre, s akkor szrevehetjk, hogyan jtszik be a receptor elmlet meggondolsa a htkznapi gyakorlatba. Megjelennek a szulfamidok Gerhardt Domagk (1895-1964 - farmakolgus, a mnsteri egyetem tanra) kutatkzssge ebben az idben azzal foglalkozott, hogy vizsglta az I. G. Farbenindustrie ltal ellltott vegyletek hatst sztreptokokkusszal fertztt egereken. Szerencsjkre a festkek kzt most mr volt olyan is, amelyik szulfonamidcsoportot is tartalmazott. Pldul a prontozil. Ez a vrs azofestk tpus vegylet tkletesen megvdte az egybknt hallos adag sztreptokokkusszal 28

fertztt llatokat. Az 1932-ben kzztett rendkvli eredmny hatsra Foerster nmet orvos a prontozilt mr a kvetkez vben az emberi terpiban is alkalmazza. 1933-ban egy tzhnapos sztafilokokkuszszal slyosan fedztt csecsem lett menti meg vele. Az eredmny vilgszenzci, s a prontozil a kutatk rdekldsnek a kzppontjba kerl.

A prontozil vagy vrs szulfamid

A prizsi Pasteur-intzet egyik kutatcsoportja alapos vizsglat al veszi az egsz vegyletcsoportot. A prontozilt a p-amino-benzolszulfonsavamid diazotlt szrmazknak m-feniln-diaminnal trtn kapcsolsval lltjk el. A francia kutatk a kapcsolsi reakci kiindul anyagait vltoztatva a prontozilhoz hasonl szerkezet anyagot lltottak el, s Domagkhoz hasonlan, szintn fertztt egereken vizsgltk ezek baktericid hatst. Azt tapasztaltk, hogy ha a kt reakcipartner kzl a m-feniln-diamint (II) helyettestik (pl. klnbz fenol szrmazkokkal), a kapott azofestk ppen olyan antibakterilis hats, mint a prontozil. Ha viszont a p-amino-benzolszulfonsav (I) helyett hasznltak ms - szulfa-midcsoportot nem tartalmaz - diazotlt aroms vegyletet, a baktericid hats eltnt. Nyilvnval teht, hogy a biolgiai hats ez esetben sem a kromoform azocsoporthoz, sem a kapcsolt aroms komponenshez nem kthet, hanem kizrlag csak a diazotlt p-amino-benzolszulfonsavamid szerkezetnek tulajdonthat.

29

A prontozilhoz hasonl szerkezet szulfonamidok ellltsa

Hamarosan be is bizonytjk, hogy maga a p-amino-benzol-szulfonsavamid pontosan olyan hatkony in vivo, a klnbz kokkuszos fertzsek esetn, mint a prontozil. Ez utbbirl pedig kimutattk, hogy az llati vagy emberi szervezetben az azocsoportjnl elbomlik, s szabadd vlik a tulajdonkppeni aktv komponens, a p-amino-benzolszulfonamid (az n. fehr szulfamid, a prontozilt ugyanis vrs szulfamidnak neveztk el). Ezzel magyarzhat az is, hogy mg a prontozil csak in vivo aktv, a fehr szulfamid hatkony in vivo s in vitro krlmnyek kztt is. Szintetikus tptalajon ugyanis a prontozil nem bomlik le az aktv komponensre. Ez az arnylag egyszer szerkezet s festk tulajdonsggal nem rendelkez vegylet, a pamino-benzolszulfonsavamid, kpezte a szulfamidok, helyesebben mondva a szulfonamidok alapjt. rdekes, hogy ezt a vegyletet Paul Gelmo osztrk vegysz mr 1908-ban, mg egyetemista korban, ellltotta. Ha akkor valakinek eszbe jut ennek gygyhatst kiprblni, taln csak feleannyian halnak meg az els vilghborban. Ezekkel a tudatosan vghezvitt ksrletekkel vlik lehetv a bakterilis fertzsek kemoterpija. A kutatk azonnal felhagynak a festkkel val tovbbi prblkozsokkal s a szulfonamidokra sszpontostank. A ksrletek sorn kiderlt, hogy ha a szulfonamid aminocsoportjnak hidrognjeit klnbz gykkkel helyettestik, az j vegyletek hatkonysga nagymrtkben nvekszik. A tbb ezer ellltott szulfonamidbl nagyon sokat alkalmaztak a terpiban. Jelenleg is szmos szulfonamid van forgalomban. A szulfonamidok sokflesge a terpis alkalmazs lehetsgeit nveli (lsd ksbb). Jelentsgk az antibiotikumok kezdeti stdiumban kiss cskkent ugyan, de napjainkban a szulfonamidok valsgos renesznszrl beszlhetnk. Ennek kt oka is van. Egyrszt a szulfonamidokkal szemben a baktriumok kevsb rezisztensek, mint az antibiotikummal trtn kezels esetben, msrszt a szulfonamidokat jabban sikerrel 30

alkalmazzk a nem fertzses megbetegedsek esetben is. (pl. cukorbaj esetn, vizelethajtknt, vagy a gyomorfekly kezelsnl). Szerkezet s biolgiai hats A szulfonamidok kmijnak elmleti jelentsge is nagyon nagy: Ellltsukkal s alkalmazsukkal az Ehrlich-fle kemoterpis koncepci egy jabb bizonytkot nyert. Igazi elmleti jelentsgk viszont abban ll, hogy tulajdonkppen j fejezetet nyitnak a gygyszerkutats trtnetben. Ez az j fejezet a szerkezet s biolgiai hats kzti sszefggsek vizsglata. A szulfonamidok sorbl kikerl nagyszm biolgiailag aktv hatanyag tette ugyanis elszr lehetv ezeknek az sszefggseknek a mdszeres tanulmnyozst. A rendelkezsre ll aktv anyagok nagy szma, illetve az j anyagok arnylag knny elllthatsga, valamint ezek egyszer tesztelhetsge, valsggal felknltk a kutatknak ezt a tmt. Valban, az j szulfonamidokat egyltaln nem volt nehz ellltani. A szerves kmia ekkor mr sokkal nagyobb feladatokat is kpes volt megoldani, mint ezeknek az egyszer szerkezet anyagoknak a sorozatban trtn ellltst. A kitenysztett baktriumkultrkon az in vitro tesztels is nagyon egyszer. Az in vivo ksrletekhez pedig legfeljebb csak sok id s ksrleti llat kellett. Elszr termszetesen csak azt vizsgltk, hogy a szulfanilsav amidjban vghez vitt vltozsok miknt befolysoljk a nyert j szulfonamid hatkonysgt s tulajdonsgait. Mint ahogy azta mindig, amikor a szerkezet s hats empirikus sszefggsnek az eredmnyeit vizsgljuk, az eredmnyek felsorolsa eltt felttlenl meg kell jegyezni azt, hogy ebben a tmakrben nincsenek ltalnos s rk rvny szablyok. Majdnem minden megllaptsra van legalbb egy kivtel, ami a kzhiedelemmel ellenttben egyltaln nem ersti a szablyt, hanem kilg a sorbl, nem illik a statisztikba. Mgis, nagyszm ksrletekbl mindig lehet bizonyos trvnyszersget levonni, amelyek aztn mindig hasznosthatk. gy volt ez a szulfamidok krben elvgzett ksrletekkel is.

31

A para-amino-benzolszulfonsav-amid vagy fehr szulfamid

Ha alapvegyletnek a para-amino-benzolszulfonsav amidjt tekintjk, az elvgzett ksrletekbl a kvetkezket llapthatjuk meg. - az orto- s meta- izomrek inaktvak;
- a benzolgyr helyettestse ms aroms gyrvel vltoz eredmnyeket mutat. Piridin- s

tiofngyr esetn aktv, de kevsb hatkony; naftalin- s kinolin gyr esetben teljesen hatstalan szulfonamid tpus vegylet keletkezik; - az amid tpus aminocsoport (1) hidrognjeinek kicserlsvel kapjuk a legfontosabb szulfonamidok kpviselit. Ebben az esetben a kapott szulfonamid termszett a beptett szubsztituens jellege fogja meghatrozni. Az alkilcsoportok ltalban cskkentik az aktivitst. Minl hosszabb az alkillnc, annl inkbb. Hasonl hatsuk van az alliciklusoknak s a fenilcsoportnak. Heterociklusokkal rhet el a legkedvezbb hats. A leggyakrabban alkalmazott szulfonamidok ebbe a kategriba tartoznak (szulfatiazol, szulfametin, neoxazol stb.); - az 1-es aminocsoport acilezse szintn nveli a szulfamidok aktivitst (szulfacetamid). Az eddig felsoroltakbl az kvetkezik, hogy egy j szulfonamidtl akkor vrhatunk terpis szempontbl kedvez tulajdonsgokat, ha szerkezete megfelel a kvetkez alapkvetelmnyeknek: a benzolgyr kt para-helyzet hidrognjt helyettestjk egy amino- s egy szulfamilgykkel. Az aroms aminocsoport legyen lehetleg szabad, az amid tpus aminocsoport egyik hidrognjt pedig szubsztitulhatjuk valamilyen heterociklussal vagy acilgykkel.

32

Amint ltjuk, a szulfonamidoknak ksznheten krvonalazdott egy olyan mdszer, amelyet a gygyszerkutatk eredmnyesen alkalmazhatnak. Egy adott gygyszertpuson bell bizonyos szm ksrlet elvgzse utn ltalnos - vagy legalbbis majdnem ltalnos - rvny szablyokat llapthatunk meg a kvnt szerkezetre vonatkozan. A tovbbi j anyagokat,

33

termszetesen csak az illet csoportokon bell, most mr nem vaktban, tetszlegesen lltjuk el, hanem az idelis szerkezet irnyban. gy lnyegesen cskkenthet a kutatsra sznt id s munka, hiszen az eleve hatstalannak grkez vegyleteket nem kell tesztelni, st el sem kell ket lltani. A mai gygyszerkutatk vgylma Termszetesen, ez a mdszer is az emprira alapoz. Alkalmazsa is korltozott, s mindig magban hordja a meglepetsek lehetsget. Mgis ez mr egy lps a gygyszerek megtervezsnek irnyba. Figyeljk meg: itt a kvnt, vagyis az idelis gygyszerszerkezetre nagyszm ksrletsor utn kvetkeztetnk, majd a ksrletek kvetkez fzisban ezt szerkezetet prbljuk felpteni. A kulcs-zr hasonlat segtsgvel a mdszer a kvetkezkppen rtelmezhet: adva van egy ismeretlen szerkezet zrunk, amibe kulcsokat prblgatunk. Egy bizonyos id eltelte utn tudjuk, hogy milyen kulcsokat flsleges kiprblni s hogy milyen fogakat kell felttlenl bereszelnnk a prbland kulcsokba. Teht a kulcsokbl igyeksznk a zr szerkezetre kvetkeztetni. Mennyivel egyszerbb lenne, mennyi flsleges munktl szabadulhatnnk meg, ha lehetsgnk lenne elbb a zr szerkezett megismerni. Visszajutottunk ezzel a modern farmakolgia leggetbb krdshez. A zr megismerse tulajdonkppen a gygyszerek hatsmechanizmusnak a feltrsa. Hol hat a gygyszer? Milyen let funkcikban jtszik szerepet? Milyen biomechanizmust vagy biokmiai folyamatot befolysol vagy vltoztat meg? Hol van s milyen a szerkezete annak az ehrlichi rtelemben vett receptornak, amihez a gygyszermolekula ktdik? Ha ezekre a krdsekre vlaszolni tudunk, akkor elmondhatjuk, hogy ismerjk mr a zr szerkezett. Ekkor majd prblgatsok nlkl egyszeren megtervezhettk a zrat nyit kulcsot, a betegsget gygyt szer szerkezett. A gygyszertervezs, a kvnt gygyszer szerkezetnek az elmleti ton val levezetse, az n. drug design a mai gygyszerkutats vgylma. Ez az a cl, amit sajnos mg nem rtnk el. A kompetitv antagonizmus A clravezet t ktsgtelenl a hatsmechanizmusok vizsglatn keresztl vezet. Amit a gygyszerek hatsmechanizmusrl eddig ismertnk, a sok rszeredmny, az mind a modern farmakolginak ksznhet. Az egyik ilyen fontos rszeredmny, az els ltalnosan elfogadott hatsmechanizmus-elmlet, a kompetitv antagonizmus elmlete. Az elmlet kidolgozst szintn a szulfonamidok krben vgzett ksrletek tettk lehetv. 1940-ben Woods azt szlelte, 34

hogy a para-amino-benzoesav (PABS, vagy ahogy a szakirodalomban az angol elnevezs kezdbetibl rvidtve emlegetik, a PABA) antagonistja a szulfonamidonoknak, azaz mr kis koncentrcikban gtolja ezek bakteriosztatikus hatst. A hallos adag pneumokokkusszal fertztt egerek szulfonamidos kezelsre letben maradtak de elpusztultak, ha a szulfonamiddal prhuzamosan kevs PABA-t is juttattak a szervezetkbe. A ksrletsort in vitro is elvgeztk, s azt tapasztaltk, hogy a baktrium a szulfonamid ellenre szaporodik, ha a tenyszetbe PABA is kerlt. Az llatksrletek sorn mg azt is kimutattk, hogy a para-amino-benzoesav olyan funkcionlis szrmazkai is semlegestik a szulfonamidok gygyhatst, melyek az llati szervezetben valamilyen biokmiai folyamat eredmnyekppen PABA-t tesznek szabadd (pl. prokain. anesztezin, para-nitro-benzoesav stb.). Ez a megfigyels arra ksztette Woods s Fields angol kutatkat, hogy behatan tanulmnyozzk a PABA hatst klnbz baktriumok nvekedsre s szaporodsra. Arra a kvetkeztetsre jutottak, hogy a PABA tbb mikroorganizmusnak letfontossg anyagcseretermk. letfontossgnak nevezzk azokat az anyagcseretermkeket, mikroorganizmus nem vagy tud idegen szval s metabolitokat, szaporodni. melyek nlkl az illet a nvekedni Szmos ilyen metabolitot

mikroorganizmusok nmaguk szintetizlnak a tptalajban vagy a krnyezetkben jelenlev anyagokbl. Ennek a biokmiai folyamatnak a nyersanyagjait - teht azokat az anyagokat, amelyeknek a jelenlte felttlenl szksges ahhoz, hogy a mikroorganizmusok a maguk letfontossg metabolitjait szintetizlni tudjk - nvekedsi faktoroknak nevezzk. Vilgos, ezek nlkl a mikroorganizmusok nem tudnak nvekedni.

A szulfonamidok s a PABA szerkezetnek hasonlsga

Woodsk feltteleztk, hogy a PABA szmos patogn baktrium nvekedsi faktora. Ennek megfelelen a szulfonamidok bakteriosztatikus hatst k a kvetkezkppen magyarzzk:

35

A szulfonamidok szerkezeti felptse nagyon hasonlt a PABA kmiai szerkezetre. Ezrt, ha a patogn baktrium krnyezetben egyarnt jelen van a szulfonamid s a PABA, az letfontossg metabolit szintzisekor a mikroorganizmus nem tud klnbsget tenni e kt nyersanyag kztt. A szulfonamid mintegy versenyezni fog a para-amino-benzoesavval, hogy melyik pljn be a metabolit molekuljba. A kt anyag kztt teht kmiai kompetci jtszdik le, innen ered a kompetitv antagonizmus elnevezs. Viszont, egy olyan ltfontossg metabolit, amelyiknek a szerkezetben a PABA helyett egy szulfonamid-molekula plt be, mr nem tudja ugyanazt a szerepet betlteni a mikroorganizmus lettevkenysgben, mint amilyent az eredeti metabolit betlttt. Ennek kvetkeztben jelentkezik a zavar a baktrium nvekedsben s szaporodsban, ami vgs soron a baktrium pusztulst eredmnyezi. A folsav tanbizonysga Elkpzelsk helyessget ragyogan igazolta a pteroil-glutaminsav vagy folsav

szerkezetnek feldertse (1946, Angier s munkatrsai). A folsav, illetve ennek szrmazka a tetrahidrofolsav (THFA) szmos mikroorganizmus ltfontossg metabolitja, s nvekedsi faktora. Olyan koenzimek kpzdsben jtszik szerepet, melyek a nukleinsavak kzbels termkeinek a bioszintzist irnytjk (pldul a metionin metilezst vagy a purin kpzst). A nukleinsavak pedig, amint az bebizonyosodott, minden l sejt felptsben rszt vesznek. A folsav szerkezete, amint az a kpletbl is lthat, hrom rszbl tevdik ssze: A vegylet para-amino-benzoesavat tartalmaz glutaminsavhoz s egy pteridnszrmazkhoz kapcsolva. A mikroorganizmusok ltfontossg metabolitja teht tulajdonkppen a folsav, a PABA ennek csak egy ptkockja. Ennek rtelmben teht a szulfonamid a folsav szerkezetbl szortja ki a PABA-t. Az gy keletkezett, folsavhoz hasonl vegylet azonban mr nem kpes az emltett koenzimet felpteni, enlkl viszont nem megy vgbe a nukleinsavak szintzise, teht a baktrium elpusztul.

A folsav vagy pteroil-glutaminsav

36

Mivel az enzimek igen kis mennyisgben hat biokataliztorok, gy rthetv vlik az a mlyrehat vltozs amit az arnylag kis adagban alkalmazott szulfonamid okoz a nagyon nagy ltszmban jelen lev baktriumok letfunkcijban, s ezen bell is ppen a szaporods fzisban. Bizonytott tny, hogy a szulfonamidok csak azokra a baktriumokra hatnak, amelyek nem tudnak a krnyezetkbl folsavat felvenni, hanem ezt nmaguk kell szintetizljk. Azokra a mikroorganizmusokra pedig, amelyek a folsavat nem szintetizljk, hanem ezt kpesek a kzvetlen krnyezetkbl felvenni teht nincs szksgk PABA-ra, a szulfonamidok hatstalanok maradnak (pl. egyes enterokokkuszok). Ugyanez a helyzet a magasabb rend llatok s az ember esetben is. Ezeknek a szervezetben a folsav csak mint vitamin jtszik szerepet, teht nem a szerveztk lltja el, hanem a tpllkukkal egytt veszik fel a nekik szksges mennyisget. Ennek ismeretben most mr termszetes a szulfonamidok szelektv
toxicitsa. A gygyszerknt alkalmazott szulfonamid csakis a szisztms keringsben jelenlev

patogn mikroorganizmusokra fogja kifejteni hatst, s az emberi szervezetet nem krostja. Az elmondottakbl vilgosan kvetkezik, hogy minden szulfonamid antibakterilis hatsnak a mechanizmusa azonos teht az egyes szulfonamid-ksztmnyek hatsspektruma kztt nincs klnbsg. Ellenben nagy klnbsg van kztk a felszvdsukat, az ionizldsi kpessgket s a szervezeten belli sorsukat illeten. Ezeknek a tulajdonsgoknak a fggvnyben alkalmazzk ms s ms terleteken az egyes szulfonamid alapanyag gygyszerksztmnyeket. A kompetitv antagonizmus ma mr ltalnosan elfogadott hatsmechanizmus-elmlet. Az els olyan elmlet, amely a gygyszermolekula ltal kifejtett hatsokat a cellulris szinten lezajl biokmiai folyamatok segtsgvel magyarzza. Segtsgvel nemcsak a szulfonamidok, hanem amint ltni fogjuk, ms gygyszerek hatsmechanizmust is magyarzni tudjuk. De tvolrl sem minden gygyszerhatst! A kompetitv antagonizmus gy tekinthet, mint az ltalnos receptor elmlet egyik lehetsges vltozata. Itt a gygyszermolekula gy kapcsoldik a receptorhoz, hogy ezzel meggtolja egy nem kvnt folyamat vgbemenetelt. A kompetitv antagonizmus helyes magyar fordtsa ezek szerint kompetitv gtl hats, vagy mg inkbb azonos tmadspontrt val vetlkeds lehetne. Az Ehrlich fle kulcs-zr hasonlattal lve itt a szulfonamid egy olyan kulcsnak tekinthet, amely a zrba helyezve meggtolja, hogy abba egy msik kulcs kerljn. 37

Fleming s az antibiotikumok A kompetitv antagonizmuselmlet tbb j n. antagonista gygyszer bevezetsben jtszott szerepet. Ezekrl majd bvebben a kvetkez fejezetekben beszlnk, most trjnk vissza egy, a kemoterpia vgs diadalt jelent gygyszercsoporthoz, ismerkedjnk az antibiotikumokkal. Az antibiotikumok felfedezse a XX. szzad tudomnyos vvmnyai kzl taln a legjelentsebbek egyike. A negyvenes vekben megjelent s rohamosan elterjedt antibiotikumok valsggal forradalmastottk az l krokozk okozta betegsgek gygykezelst. Betegsgek, melyeknek kifejldst addig csak tehetetlenl szemllte az orvos (gondoljunk csak az agyhrtyagyulladsra, tdgyulladsra, idlt szvbelhrtya-gyulladsra, vagy a tuberkulotikus megbetegedsekre) arnylag knnyen kezelhetkk vltak, s hallozsi statisztikjuk alapveten megjavult. Kezdeti sikeres terpis alkalmazsukkor gy nzett ki, hogy vgre sikerlt megtallni az Ehrlich meglmodta materia magna sterilisans-t, ezt a mindent csrtlant modern blcsek kvt, amely megszabadtja az emberisget a baktriumok okozta fertz betegsgek tktl. Sajnos, a krokozk rezisztencija sokat rontott az antibiotikumok alkalmazsn. Ma mr senki sem tekinti ket csodaszernek, de bzvst llthatjuk, hogy az antibiotikumok jelentik azt a leghatkonyabb segteszkzt, amit a gygyszerkmia ez idig az orvosok kezbe adott. Idrendi sorrendben, de taln jelentsge szempontjbl is, az els antibiotikum a penicillin. Ennek felfedezse, szerkezetnek feldertse, laboratriumi s nagyipari ellltsnak kidolgozsa, majd totlszintzise, valamint a flszintetikus penicillinek bevezetse a terpiba, a gygyszerkmiai tudomnyos kutats egyik legragyogbb fejezete. A kztudat Alexander Fleming (1881-1955) vletlen s szerencss ksrleteinek tulajdontja a penicillin felfedezst. Pedig ennek az angol bakteriolgusnak a munkssga nem volt elzmnyek nlkli, s vgs soron maga mg nem tudott gygyszati clokat szolgl penicillint ellltani. Az antibiotikus hats eredett mr a nphagyomnyban is megtallhatjuk. Rgebben, st primitv letkzssgekben mg ma is, gyakran hasznljk a gennyes sebek gygytsra a pkhlt, a trgyt vagy a penszes kenyeret. Abbl a megfigyelsbl kiindulva, hogy a talaj s az llvizek az idk folyamn nem vltak a klnbz fertz betegsgek gcpontjaiv, pedig az elhullott llatok hullibl a baktriumok millirdjai kerlnek ezekbe, tbben is arra a kvetkeztetsre jutottak, hogy a patogn 38

baktriumokat valsznleg ms mikroszkopikus llnyek puszttjk el. A mikroszkopikus llnyek ilyen jelleg antagonizmusra mr Pasteur felhvta a figyelmet. Victor Babes (18541926) pedig munkssgnak elejn, amikor mg mint Pasteur munkatrsa tevkenykedett, ennek
az antagonizmusnak - az antibizisnak (az elnevezs a szimbizis ellentteknt addott) - a

gygyszati lehetsgeire is rmutatott. Jval a penicillin felfedezse utn egy lyoni knyvtros vletlenl rbukkant egy 56 oldalas tanulmnyra, amelyet E. Duchesne (1874-1912) tett kzz. Ez a fiatal lyoni katonaorvos Fleming eltt kereken 30 vvel mr felfigyelt a penszgomba s a baktriumok lethallharcra. Ksrletei sorn tapasztalta, hogy a zld pensz, a Penicillium glaucum elpuszttja a nedves tptalajra vitt Escherichia coli baktriumokat. Felfedezst tengerimalacokon is kiprblta. A kt csoportba osztott ksrleti llatok kzl csak annak a csoportnak a tagjai ltk tl az E. colival trtnt fertzst, amelyiket pensztenyszettel bentt hslevessel kezelt. Katonai szolglata, huzamosabb betegsge s korai halla nem tettk lehetv ksrleteinek a folytatst, kortrsai pedig nem ismertk fel megfigyelseinek jelentsgt. Ksbb a mr Nobel-djas Fleming egy lyoni beszdben szernyen megemlti, hogy amg egy szerencss vletlen folytn jtt r egy penszflesg baktriuml hatsra, addig mltatlanul elfeledett eldje ugyanerre a kvetkeztetsre rendszeres kutatsainak nyomn jutott el. Mindezek ellenre mgis Fleming hozzjrulst tartja dntnek a tudomnyos vilg, mert ahogyan azt Francis Darwin (a nagy Charles Darwin fia) tallan megllaptja: A tudomny vilgban mindig azt illeti a hrnv, akinek sikerl a vilgot meggyznie, s nem azt, akinek az agyban az tlet elszr megszletett. A ltrt val kzdelem jegyben a mikroorganizmusoknak is tbbfle lehetsgk van egymst megsemmisteni. Az egyik, s az antibiotikus hats szempontjbl legfontosabb lehetsgk az, hogy anyagcserjk sorn olyan anyagokat bocstanak a krnyezetkbe, amelyek ms mikroorganizmusokra mrgezek. Ezeket, az anyagokat nevezzk antibiotikumoknak. Fleming 1929-ben kzli, hogy szlelte egy penszflesg baktericid hatst egy kitenysztett sztafilokokkusz-kultrn. Kimutatta, hogy annak a levesnek a szrlete, amelyikben a Penicillium notatum szaporodott, egsz sor kznsges krokoz baktrium szaporodst gtolja. A gomba ltal termelt antibakterilis anyagot Fleming penicillinnek nevezte el. Mivel tapasztalta, hogy a penicillinnek semmi rtalmas hatsa nincs az emberi szervezetre, javasolta a terpis ksrletek megkezdst. 39

Igen m, de mindez mg a szulfonamidok felfedezse eltti idben trtnik (lttuk, Domagkk csak 1935-ben kzlik a prontozillal vgzett ksrleteiket), amikor a kortrsak mg elg szkeptikusan szemlltk a baktriumok kemoterpijnak problmjt. Tovbb, a Fleming ltal ellltott oldat mg elgg szennyezett volt, s csak kis koncentrciban tartalmazta a penicillint. Ilyen krlmnyek kztt ez a nagyon rzkeny anyag bomlkony. Valsznleg az els terpis ksrletek ezrt nem vezettek a kvnt eredmnyre. A penicillin rgs diadaltja Tz vnek kellett eltelnie, amg a penicillin jra felkelti az rdekldst. Ekkor, 1939-ben, sikerlt a Howard Florey ltal vezetett oxfordi kollektvnak a penicillint tiszta amorf por alakban ellltani. Az ezzel az anyaggal vgzett llatksrletek, s majd a klinikai prblkozsok eredmnyei risi rdekldst keltettek. A kezdeti j eredmnyek mellett mg kt igen fontos krlmny is kzrejtszott abban, hogy a penicillin ppen akkor az rdeklds kzppontjba kerljn. Az egyik, a szulfonamidok sikeres alkalmazsa. A prontozil utn alkalmazott szulfonamidok rendkvl hatkonysga most mr meggyzte a kemoterpia legdzabb ellenzit is. 1939-ben a kutatk mr hittek a krokozk vegyszeres legyzsben, s gy tnt, hogy a penicillin a szulfonamidoknl is hatkonyabb szernek grkezik. A msik szerepet jtsz tnyez ktsgtelenl a msodik vilghbor. Az ekkor mr javban dl vilggs igencsak megnvelte az rdekldst a gyulladsgtl s fertzsellenes gygyszerek irnt. A szvetsgesek hamarosan tltjk, hogy a penicillinkutatsnak hadszati jelentsge van. Az angolok s amerikaiak publikcis zrlatot rendelnek el minden penicillinnel kapcsolatos ksrletre, s hihetetlen anyagi s emberi erket mozgstanak a vegylet szerkezetnek feldertsre s az ipari elllts kidolgozsra. Angliban kormnybizottsg alakul a penicillinkutats irnytsra, s az Egyeslt llamokban az ipari zemek egsz sort vonjk be a ksrletekbe. A kutatmunka sszehangolsa rdekben az cen kt partjn hetenknt kszlnek az n. PEN jelentsek. Ezekben a szigoran bizalmas jelzvel elltott levelekben a kt orszg kutati a legaprbb rszletekrl is tjkoztatjk egymst. Az egsz munka, a jl megszervezett, sszehangolt s kzpontilag irnytott kutats, ksrtetiesen hasonlt a Los Alamos-i atombomba-ksrletekhez. Csak az eredmny volt kiss ms. 40

A kutats rszleteirl, a penicillin szerkezetnek feldertsrl s az ipari szinten trtn elllts kidolgozsrl a vilg csak a hbor befejezse utn rteslhetett, de a gygyszert mr 1944-ben alkalmaztk. Elszr 1945. decemberben kzlnek a szerzk rszleteket az elvgzett munka fontosabb eredmnyeirl. Ezek a Science s Nature folyiratokban megjelent szemelvnyek azonban mg nem tkrzik egszben az elvgzett hatalmas munkt. Az egsz ksrletsor rszletes lerst csak az 1949-ben megjelent, tbb mint ezer oldalas knyv tartalmazza. Ez a The Chemistry of Penicillin (Princeton University press, 1949) cmen megjelent m a nem szakember szmra is izgalmas olvasmny. Tbb ezer kutat tbb ves munkja van sszesrtve ebben az els olyan knyvformban megjelent mben, amely egy gygyszer szerkezetnek feldertsre s ellltsra vonatkoz ksrletekrl szl. Az alap- s az alkalmazott kutats ragyog sszefondsa, a clirnyos kutats hatkonysga, a klnbz kutatcsoportok munkjnak mesteri sszehangolsa jellemzik tbbek kztt ezt az azta is egyedlll munkt, s termszetesen magt az egsz vghezvitt ksrletsort. A tbb mint hrom vig tart intenzv kutatmunka sorn szmos vratlan fordulat, tudomnyos rtelemben vett meglepets neheztette az arnylag egyszer felpts vegylet szerkezetnek feldertst. A penicillin alkotelemeinek vizsglatt clz els elemi analzisekbl pldul kimaradt a kn. Ez a 82-es atomsly elem elg ritkn szerepel a termszetben elfordul szerves vegyletekben. gy az els molekulasly meghatrozsra irnyul ksrletek sorn a kutatk azt hittk, hogy a szn, hidrogn s nitrogn mellett kettvel tbb 16-os atomsly oxign alkotja a penicillin sszkplett. A minsgi prbk jelezte knrl sokig azt feltteleztk, hogy csak, mint szennyezds van jelen. Szintn csak egy bizonyos id elteltvel vettk szre, hogy az Egyeslt llamokban bioszintzissel ellltott s vizsglt penicillin nem mutatja teljes mrtkben ugyanazokat a kmiai tulajdonsgokat, mint az Oxfordban vizsglat al vett antibiotikum. Az amerikai penicillinben nem volt jelen a teltettlensgre utal ketts kts, tovbb a savas krlmnyek kztt vgzett hidrolzis sorn a kapott reakcielegyben fenil-ecetsavat lehetett kimutatni. Az angolok ugyanilyen krlmnyek kztt delta-z-pentenil-karbonsavat nyertek. Csak jval ksbb derlt ki, hogy a ma betkkel jelzett klnbz penicillinformk, a minden penicillinben megtallhat 6-amino-penicillnsav szrmazkainak tekinthetk. Az aminocsoporthoz kapcsold klnbz oldallncok (R) jellege a bioszintzis krlmnyeitl

41

fggen klnbzkppen alakulhat ki. Az angolok az F-, az amerikaiak a G-penicillint lltottk el, s ezekkel folytattk a ksrleteket, termszetesen anlkl, hogy ezt k akkor tudtk volna. A lebontssal vgzett szerkezetfeldert ksrletek sorn meleg savas hidrolzissel minden penicillinbl az n. penicillamint kaptk. Arnylag elg hamar kiderlt, hogy ez tulajdonkppen egy tioaminosav - a bta, bta-dimetil-cisztein - aminek a szerkezett szintzissel is igazoltk. A termszetes aminosavakkal ellenttben azonban ennek a konfigurcija nem a vrt L-sorozatnak felelt meg; hanem a D-nek.

42

43

Nagyon sok nehzsget okozott a penicillin ngytag n. bta-laktm-gyrs szerkezete. Ez a nagyon bomlkony gyr egyltaln nem jellemz a termszetben elfordul vegyletekre. Nagyon sok ksrleti adat utalt mr a penicillin bta-laktm gyrs szerkezetre, mgsem akartk a kutatk sokig elfogadni ezt a felttelezst, pontosan a ngytag laktmgyr n. gyrtenzi okozta bomlkonysga miatt. A penicillin szintzisre irnyul ksrletek is sokig pontosan ennek a gyrnek a nehz elllthatsgn buktak meg. A hbor alatt nem is sikerlt a penicillin szerkezett szintzissel is igazolni. Az ipari elllts, amelyet 1943 nyarn az amerikaiak kidolgoztak, bioszintzisen alapult. A penicillint termel gombt fermentl ednyekben, klnbz tptalajokon kitenysztettk, s e tpoldatbl megfelel eljrsokkal kivontk s kristlyostottk a hatanyagot. A G-amino-penicillnsavhoz kapcsold oldallncot adalkanyagokkal. n. prekurzorokkal (a G-penicillin esetben ez ppen a fenil-ecetsav) alaktottk ki. A penicillin totlszintzist Sheehan s Henery-Logan majd csak 1957-ben oldja meg, vagyis akkor, amikor a penicillin mr j tz ves diadalmas mltra tekinthet vissza. A hbor utols veiben s az ezt kvet vekben igen hamar elterjedt a penicillin. A gyulladsos s fertz betegsgekben elrt rendkvl ltvnyos eredmnyek hatsra, valamint a penicillin igen gyenge toxicitsa s a nagyon ritkn jelentkez mellkhatsok kvetkeztben, vilgszerte nagyarny antibiotikum kutats bontakozott ki. Ezeket az esztendket a gygyszerkutats aranykora-knt emlegetik. A sztreptomicin s a tbbiek Mg 1940-ben izollja Waksman a Streptomyces Griseus sugrgomba-tenyszetbl a sztreptomicint, aminek hamarosan ipari ellltst is kidolgozzk. Az intenzv kutatmunka eredmnyekppen egyre-msra jelennek meg a hatsos antibiotikumok. Idrendi sorrendben, s csak a legfontosabbakat emltve: a kloramfenikol (1947), klrtetraciklin (1948), oxitetraciklin(1950), eritromicin (1952), tetraciklin (1953) stb. Egy-egy j antibiotikum ellltsa nagyjbl a kvetkez kutatsi rszfeladatokat tartalmazza: egy j, antibiotikumot termel mikroorganizmus kitenysztse (forrsul ltalban a talaj, a vz vagy a leveg szolglhat), az antibiotikum izollsa s ennek antibakterilis s farmakolgiai vizsglata, a hatanyag tiszta llapotban val kinyerse, szerkezetnek feldertse. Ha az anyag rdekldsre tarthat szmot, gy kvetkezik az antibiotikum szintzise vagy mikrobiolgiai ton trtn ellltsnak a kidolgozsa, terpis felhasznlhatsgnak a tanulmnyozsa, valamint a mellkhatsok felmrse (az n. monitorozs). 44

Mindez szakembert s idt, teht igen nagy kltsget ignyl feladat. Ennek ellenre az egyre jabb antibiotikumok utni kutats ma sem sznetel. St. Napjaink j gygyszerei kzl ltalban minden msodik antibiotikum. A baktriumok ellenllsa Teht joggal krdezhetjk meg: mirt kell idt s pnzt nem kmlve jabb s jabb krokozk elleni szerek utn kutatni, ha mr az els antibiotikum, a penicillin, rendkvl hatkony gygyszernek bizonyult? A krds egyrszt magnak a gygyszerkutatsnak az alapproblmja. Mirt kell egyltaln j gygyszerek ellltsn fradozni, mikor nagyjbl mr minden betegsg ellen van hatkony ellenszernk? Erre az ltalnos krdsre a kvetkez fejezetben majd rszletesen visszatrnk. Itt most e krdsnek csak az l krokozkra vonatkoz sajtos vetletvel kvnunk foglalkozni: ez a krokozok rezisztencijnak a problmja. A kezdeti ltvnyos eredmnyek utn, az antibiotikumok mind szlesebb krben val alkalmazsakor, elszr csak ritkn, majd mind gyakrabban jeleztek az orvosok olyan megbetegedseket, melyeknl az antibiotikus kezels vrt hatsa elmaradt. Olyan betegsgek krokozi is dacoltak a hatanyaggal, melyek korbban azonnal reagltak. Ksrleti ton is igazoltk, hogy a fokozatosan nvekv koncentrcij antibiotikumot tartalmaz tptalajon kitenysztett mikroorganizmusok idvel hozzszoknak az illet antibiotikumhoz, s gy ennek baktriuml hatsa mr nem rvnyesl. Teht a fertzst okoz baktriumok mintegy ellenllv, rezisztenss vlnak az azeltt sikeresen alkalmazott antibiotikummal szemben. A baktriumok rezisztencijra, amint lttuk, mr Ehrlich felhvta a figyelmet. A jelensg okt azzal prblta magyarzni, hogy a krokozk megvltoztatjk receptoraik szerkezett. Ehrlich itt is nagyszeren rrzett a lnyegre. A krokozk rezisztencijt okoz folyamatoknak ma mr nagyjbl ismerjk a mechanizmust. A ltrt val kzdelem s az lvilg alkalmazkodkpessge nven ismertt vlt darwini evolcis elmlet bizonytka ez a mikroszkopikus llnyek krben. A baktriumok is igyekeznek vdekezni az antibiotikummal szemben. Erre kt lehetsgk is van: vagy lebontjk, s gy hatstalantjk az antibiotikumot alkot vegyi anyagot, vagy szerkezetkben gy vltoznak meg, hogy az antibiotikum-mreg hatstalan maradjon rjuk.

45

Az els vltozatnak megfelelen szmos penicillin rezisztens baktrium termeli az n. penicillinz enzimet, ami katalizlja a termszetes penicillinmolekula bta-laktm-gyrjnek hidrolzist (ezrt bta-laktamznak is szoktk nevezni), s gy ez elveszti aktivitst. A strukturlis elvltozst termszetesen nem gy kell rtelmezni, hogy ez egy olyan folyamat, amelyet a baktrium tudatosan, vdekezskppen vgez el. A baktrium nem azrt vltozik meg, hogy alkalmazkodjk, se nem szokik hozz az, antibiotikumhoz. Ez a baktrium evolcija. Jacques Monod szerint az evolcinak hrom alapvet folyamata van: msols, mutci s szelekci. A fertzskor jelenlev baktriumok millirdjai kztt lehet egy, amelyiknek az nmegismtlst s az letfolyamatokat szablyoz DNS (dezoxiribonukleinsav) struktrja ms mint a tbbinek. Ennek oka valsznleg egy spontnul vgbement gnmutci. A DNS, mint tudjuk, az rkletes tulajdonsgok informciinak a hordozja. Ha a mutci ppen azt az informcit befolysolja, amely a baktrium receptort rinti teht pontosan azt az anyagot, amin az antibiotikum a hatst kifejti (pldul a penicillin esetben a baktriumok sejtfalt kipt enzimet), akkor erre a megvltozott struktrj baktriumra az antibiotikum nem fog hatni. Az antibiotikus kezels sorn elpusztulnak ugyan az rzkeny baktriumok millirdjai, de ez az egy tll egyed lvn a DNS molekuljban bellott szerkezet rkletes - tovbb szaporodva most mr ellenll utdokat hoz ltre. A rezisztencia kialakulsban teht az antibiotikum szerepe nem ms, mint hogy szelektlja, mintegy dstja a rezisztens krokozk koncentrcijt. Az evolci sorn a szelekci mindig a vletlen termkeire hat, mgpedig gy, hogy azok az egyedek maradnak fenn, amelyeknl a mutci nem gyengti, hanem ersti az alkalmazkodshoz szksges tulajdonsgokat. Az ellenll krokozk a szervezetbl kijutva most mr rezisztens jrvnyokat indthatnak. Elkpzelhet, hogy hossz tvon csak a rezisztens trzsek maradnak letben. Mg szerencse, hogy a rezisztencinak ez az rkletes vlfaja ltalban csak egy antibiotikummal szemben ellenll baktriumtrzseket eredmnyez. gy az ilyen jrvnyok lekzdhetk egy msik antibiotikum alkalmazsval. Az esetenknt legclszerbb antibiotikum kivlasztsa manapsg az n. antibiogrammk segtsgvel trtnik, aminek elksztsre brmelyik klinikai laboratrium kpes.

46

Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencinak ez az rkletes vltozata nmagban mg nem jelentett volna tl nagy veszlyt, hiszen az egyre bvl antibiotikum kszlet minden tovbbi nlkl elegend lett volna az arnylag lassan terjed rkletes rezisztencia lekzdsre. A fertz rezisztencia Lnyegesen nagyobb aggodalomra ad viszont okot a rezisztencinak egy msik vltozata, az gynevezett fertz rezisztencia. Ennek lnyege a kvetkez: addig, amg az rkletes rezisztencia esetben a baktriumok az egyes antibiotikumokkal szemben tanstott ellenll kpessgket csak kzvetlen ivadkaiknak adtk t, a fertz rezisztencia esetben a mikroorganizmusok a rezisztencit ms, st nha ms megbetegedseket okoz baktriumoknak is kpesek tovbbtani. Ez a folyamat teht sokkal gyorsabban terjed, mint az rkletes rezisztencia. Tovbb, ennek sorn, amint azt tapasztaltk, egyszerre tbb antibiotikummal szemben is ellenllv vlhat a krokoz. Csak az utbbi vekben figyeltek fel a kutatk erre a jelensgre. Tanulmnyozsa sorn kiderlt, hogy csak olyan baktriumfajtknl lp fel, amelyeknek a felptsben plazmid is szerepel. Az egysejt llnyek rendszerint egyetlenegy nagyobb gyr formjban tartalmazzk a klnbz szm DNS molekulkat. Ez a baktrium rkletes tulajdonsgainak hordozja. Szoks baktriumkromoszmnak is nevezni. Szmos olyan baktrium ltezik, amely e kromoszma mellett mg egy-egy specilis kpessg megrktsre - egy egszen kis gyrben is tartalmaznak DNS-eket. Ezt a kisebb DNS-bl sztt gyrt nevezzk plazmidoknak, s az a bizonyos specilis kpessg ebben az esetben a fertz rezisztencia. Ezeknl a plazmidokat is tartalmaz baktriumoknl felismerhet a primitv szexualits egy vlfaja. Ennek sorn kt baktrium pontosan mg nincs meghatrozva, hogy milyen kritriumok alapjn, de gy lehet elkpzelni, mintha kt ellenttes nem egyed tenn ezt - sszeolvad; s kicserlik egyms kzt a genetikai informciikat. A mr rezisztens egyed gy tadja azt az rkletes tulajdonsgt, amely az antibiotikummal szembeni ellenllsgra vonatkozik. Nagy szerepet jtszott s jtszik ebben a folyamatban az a tny, hogy a blflra nem krokoz baktriumai a tlzott mrtk s sokszor indokolatlanul hasznlt antibiotikus kezelsek sorn rezisztenss vltak. Ezek a mg nem krokoz, de rezisztens egyedek, krokoz, de mg rzkeny trzseket fertzhetnek ellenllv.

47

Ezek utn most mr knnyen rthet, hogy az antibiotikum kutats mg ma is - negyven vvel a penicillin ipari ellltsa utn - egyre csak fokozdik. Gygyszerkincsnk legrtkesebb kpviselit prbljk gy megmenteni a kutatk a terpia szmra. Az gynevezett flszintetikus ksztmnyek A termszetes penicillinek penicillinz-rzkenysgt pldul egszen jl sikerlt cskkenteni az gynevezett flszintetikus ksztmnyekkel. F. R. Batchelor s munkatrsai 1959-ben izolltak a 6-amino-penicillnsavat. Ennek nagyipari ellltsa utn lehetv vlt az olyan flszintetikus penicillinek ksztse is, amilyeneket bioszintzissel nem lehet ellltani. gy tbb j hatsspektrum, a penicillinz enzim hatsnak ellenll s savll flszintetikus pencillint sikerlt ellltani, melyek kzl a legismertebbeket a tblzatban is feltntettk. A savll penicillinek elnye, hogy ezek jl alkalmazhatk orlisan, teht szjon keresztl is, mivel a gyomorsav nem hatstalantja ket. Amint lthat, maga a penicillin tulajdonkppen gyjtnv. E fogalomkrbe szmos termszetes s flszintetikus szrmazk tartozik. gy a penicillin egysges hatsrl vagy alkalmazhatsgrl nem is beszlhetnk. Csak rszben tisztzott A klnbz penicillinek a tbbi ismert antibiotikummal egytt, gyszlvn az sszes patogn baktriumok ellen j hatsfokkal alkalmazhatk. Az antibiotikumok alkalmazhatsgt nagymrtkben elsegti az, hogy hatsspektrumuk nem azonos, rszben tfedik, rszben kiegsztik egymst. Viszont, sajnos, kzs az a tulajdonsguk, hogy vrusokra nem hatnak. Vrusos megbetegedsek esetben - az antibiotikumokat jobbra csak az esetleges szvdmnyek elkerlse vgett alkalmazzk. Az antibiotikumok baktriumokra kifejtett hatsnak minden rszletet mg nem ismerjk pontosan. Hatsmechanizmusuk csak rszben tisztzott. A penicillin az osztd, szaporod, baktriumokra hat teht hatsa bakteriosztatikus. A nyugalomban lev krokozkat a penicillin nem puszttja el. A szaporodsi fzisban lev baktriumok viszont mr igen kis mennyisg penicillinnel trtn tallkozs utn jellegzetes vltozsokon mennek t. Megnylnak, megszlesednek, ltalban hatalmas s bizarr formkat ltenek, majd elpusztulnak.

48

Megllaptottak, hogy a baktriumok felveszik szervezetkbe a penicillinmolekult. A baktrium sejtfalhoz ktdik, s meggtolja ennek normlis kialakulst. Nagyon valszn, hogy annak az enzimnek a mkdst akadlyozza meg, amely katalizlja szmos fontos alkotrsz beplst a sejtfalba. A baktrium morfolgiai egysgt a sejtfal biztostja. A ki nem alakul sejtfal a baktriumok szaporodst teszi lehetetlenn. A penicillinhez szerkezetileg hasonl cephalosporinok szintn a baktriumok sejtfalra hatnak. Ms antibiotikumok, mint pldul a sztreptomicin, eritromicin vagy kanamicin a krokozk anyagcserjre fejtik ki specifikus hatsukat: a baktriumok fehrjeszintzist akadlyozzk. A kloramfenikolrl tudjuk, hogy riboszma szinten gtolja a fehrjeszintzist. Ismt msok a baktriumok sejtmembrnjra hatnak, vagy a nukleinsavak anyagcserjt befolysoljk. Az antibiotikumok nem kizrlagosan csak a baktriumokra hatnak. Sok esetben sikerrel alkalmazhatk frgek, gombk, esetleg ms mikroorganizmusok (spiroktk, ricketsik, chlamydiacek stb.) ellen is. Az antibiotikumok alkalmazsa nagyon szles kr. Jelenleg az egsz vilgon ellltott gygyszereknek tbb mint a fele antibiotikum. Rendkvl kiterjedt felhasznlsuk azonban csak rszben indokolt, sokszor feleslegesen alkalmazzk ket. Hzi szerekk vltak, amelyeket tmegmretekben fogyasztanak, gyakran indok s orvosi rendels nlkl is. Nha a kezelorvosok rszrl sem elzi meg kell krltekints a javallsukat. Az Egyeslt llamokban pldul kimutattk, hogy az sszes betegek majdnem 80%-a antibiotikus kezelst is kap, ami nincs arnyban a betegsgek milyensgvel. Az antibiotikumok, pp gy mint a pszichofarmakonok, a jelenkor divatgygyszerei. Pedig indokolatlan felhasznlsuk vagy a kemoterpis kezels alapelvnek be nem tartsa (az adekvt dzison aluli vagy a nem kell ideig folytatott kezels) nagymrtkben hozzjrul a krokozk rezisztencijnak kialakulshoz. A mindjobban elterjed rezisztencia viszont nagyon cskkenti e legrtkesebb gygyszernk hatkonysgt. A tlzott antibiotikum fogyaszts kros mellkhatsai kzl felttlenl meg, kell emltennk, hogy megzavarja a blflra normlis egyenslyt, s nha allergis tlrzkenysget okoz.

49

A vitaminok A kemoterpia fejldse mellett a XX. szzadi gygyszerkutats mg egy egsz sor ms terleten is nagyszer eredmnyeket mutathat fel. Olyan fontos gygyszer-kategrik, mint a vitaminok, hormonok, nyugtatk, szv- s rrendszeri megbetegedsek gygyszerei stb. mind az e szzadi rendszeres kutatmunknak ksznhetik megjelensket s a mai napig tart fejldsket. Nem e knyv feladata, hogy ezekkel rszletesen foglalkozzk, de mutatban hadd emltsnk meg egyprat a fontosabb eredmnyekbl. A vitaminokra, ezekre a fontos lettani folyamatokban szerepet jtsz anyagokra, amelyek elssorban a tpllkkal jutnak a szervezetbe, elszr Hopkins (1861-1947) hvta fel a figyelmet. mutatta ki, hogy a tejben nagyon kis mennyisgben olyan anyagok vannak jelen, amelyek nlkl az emls llatok nvekedse nem megy vgbe. Elnevezsk onnan ered, hogy mikor K. Funk (1884-1967) lengyel biokmikus 1912-ben a beriberit megszntet anyag kmiai tulajdonsgait tanulmnyozta, azt tapasztalta, hogy ez a hntott rizs hjban jelenlev vegylet (mint ksbb kiderlt a B1 vitamin) bzikus aminocsoportot tartalmazott. Mivel ms hinybetegsgeket megszntet anyag is mutatta ezt a tulajdonsgot, Funk felttelezte, hogy ezek a vitlis fontossg anyagok mind aminok. Amint ksbb bebizonyosodott, egyltaln nem minden vitamin bzikus, s aminocsoportot sem tartalmaz mindegyik. A vitamin elnevezs azonban megmaradt. Ha a tpllk nem tartalmaz elg vitamint, ha a felszvds zavart szenved, vagy a szervezet ignye ersen megn, s a vitaminok vtele az igny alatt marad, hipovitaminzsrl beszlhetnk. Ennek tnetei, ha mg nem alakultak ki irreverzibilis vltozsok, a vitamin bevitelvel azonnal megszntethetk. A teljes vitaminhiny (az avitaminzis) nagyon ritka, de a fontosabb vitaminok hinya nha hallos kvetkezmnyekkel is jrhat. Fokozott a vitaminok szksglete a nvekeds korszakban, a terhessg s szoptats idejn, vagy hosszabb betegsgekben. Ma mr tbb mint hsz vitamint ismernk. Nevket ltalban nagybetkkel s szmokkal jelzik, de szerkezetk megismerse utn termszetesen a kmiai elnevezsket is hasznljk. Az A, B1 s B2, a C, a D2 s E valamint a K s P vitaminok ltezsnek bizonytsa, szerkezetk feldertse s ellltsuk a kt vilghbor kzti idszakra esik, s olyan Nobel djjal is jutalmazott kutatk szerepelnek a vitaminkutatssal foglalkozk nvsorban mint: Ch.

50

Eijkman, F. G. Hopkins, Szent-Gyrgyi Albert, A. Windaus, W. N. Haworth s msok. Dorothy Crowfoot-Hodgkin a B12 szerkezett az tvenes vek elejn bizonytotta be. Az eddig megismert vitaminok arnylag knnyen elllthat, ltalban jl kristlyosthat, zsrokban vagy vzben oldhatszerves anyagok. Ma mr a legtbb vitamint szintetikus ton is gyrtjk, s tpszerekhez keverve vagy gygyszer formban olyan esetekben adagoljk, amikor a vitaminszksglet csak a tpllkbl nem biztostott. A vitaminok bevezetse a gygyszatba igen nagy jelentsg. Az sszer tpllkozs mellett felttlenl a vitaminksztmnyek is hozzjrultak az emberi teljest- s ellenll kpessg nvelshez, az akcelercihoz, valamint az tlagos testmagassg s letkor megnvekedshez. Azonban j tudni, hogy az optimlis mennyisg fltt bevitt vitamin tbbnyire hatstalan marad a szervezetre. Az egszsget nem javtja, s nem segti el a szervezet fejldst se. A flsleges vitaminmennyisget a szervezet kirti, gy tl nagy adagokban alkalmazni ket teljesen felesleges. Valsznleg ma mg nem minden vitamint ismernk. Szmos jel arra mutat, hogy mg lteznek olyan vitamintulajdonsggal rendelkez anyagok, amilyenekre az emberi szervezetnek szksge van. Nem ismerjk azonban az lettevkenysg sorn lejtszd biokmiai folyamatok mindegyikt, gy ht csak kvetkeztetni tudunk. Teht, mint a gygyszerkmiban annyi ms, mg a vitaminkutats sem lezrt folyamat. Az adrenalintl a fogamzsgtlkig Az adrenalin 1901-ben trtn izollstl a mai korszer fogamzsgtl szerekig igen nagy utat jrt be a hormonkmia. A bels elvlaszts mirigyek ltal termelt hormonok szerepnek tisztzsa, ezeknek a nha nagyon bonyolult felpts anyagoknak a szerkezetbizonytsa, ellltsuk s alkalmazsuk a gygyszatban lehetv tette az orvostudomny egy j gnak, az endokrinolginak a kifejldst. Az endokrinolgia sikereit annak ksznheti, hogy szmos rendellenessg okozja ppen a bels elvlaszts mirigyek hipo- vagy hiperfunkcija, s ezt a klnbz hormonksztmnyekkel szablyozni lehet. A tiroid, paratiroid s antitiroid anyagoknak; az inzulinnak; a mellkvesekreg hormonjainak, a kortikoszteroidoknak; valamint a nemi hormonok kzl az androgn, sztrogn, progesztogn s gonadotrop hats anyagoknak az egyszer felsorolsbl mr

51

kvetkeztethetnk arra, hogy milyen risi jelentsge van ezeknek a hormon alapanyag ksztmnyeknek a terpis alkalmazsban. Mivel szerkezetk igen bonyolult, kmiai ton trtn ellltsuk nem gazdasgos. Flszintetikus mdszerekkel lltjk el ket, gy, hogy termszetben tallhat formjukat kivonjk, s ezeken hajtjk vgre a kvnt szerkezeti vltozsokat. ltalban llati szerveket (pl. disznepe) vagy nvnyeket (szolnumfajtk) hasznlnak kiindul anyagknt, s mivel ezekben csak igen kis mennyisgben van jelen a hatanyag, a hormonksztmnyek nagyon drgk. A nyugtatk, altatk tmege A szzad els vtizedben jelentek meg a nyugtat s altat tulajdonsggal rendelkez barbitursav-szrmazkok (veronl, luminl stb.), melyek hatsukat a kzponti idegrendszerre fejtik ki. Az azta eltelt id sorn a kzponti idegrendszer gygyszertana is hatalmasat fejldtt. A kidolgozott j hatkonysg ltalnos rzstelentk - a narkotikumok - (klretil, vinilter, evipn, halothn stb.), valamint a kbt-fjdalomcsillaptk (morfin- s kodeinszrmazkok), kzvetve, a sebszet fejldst is elsegtettk. A klnbz nyugtat- s altatszerek: barbiturtok, a bromural, a dormital stb. utn, megjelentek a trankvillnsok vagy ataraktikumok. Mindkt elnevezs e szerek jellegzetes megnyugtat hatsra utal: a latin eredet trankvillns csendestt jelent, mg a szinonimaknt hasznlt ataraktikum a grg atarasso-bl ered, s jelentse: nem zavar. Az ilyen hats gygyszerek, mint amilyen pldul a meprobamt, vagy a benzodiazepin-szrmazkok kzl a diazepm, nitrazepm, oxazepm stb., korunk divatgygyszerei lettek. Az ers hats, gynevezett major trankvillnsok vagy neuroleptikumok fenotiazinszrmazkok, klrpromazim, levomepromazin, a rezerprin stb.) hatkony antipszichotikumknt hasznlatosak. A korszer gygyszerkutats irnyjelzi A vegetatv idegrendszeri ingerletttevds kmiai transzmisszimechanizmusnak a felismerse s a kzvett anyagok szerkezetnek feldertse (adrenalin, noradrenalin, acetilkolin stb.), lehetv tette az lettevkenysg olyan fontos terleteinek gygyszeres szablyozst, mint amilyenek a lgzs, kerings, hszablyozs, emszts, kivlaszts stb. gy a szimpatikus s paraszimpatikus idegrendszer ingerletvezetsnek vegyi anyagokkal trtn ingerlsvel vagy gtlsval lehetv vlt rtgt vagy rszkt; vrnyomsnvel vagy -cskkent; tdhrg52

tgt, teht asztmaellenes; szvmkdst serkent vagy szablyoz; grcsold stb. gygyszerek ellltsa. Az ezen a terleten elrt eredmnyek klasszikus pldi annak, hogy mennyivel knnyebb egy j gygyszer kiksrletezse, ha ismerjk annak a szervezetben lejtszd folyamatnak a pontos biokmiai mechanizmust, amelyet az illet gygyszerrel befolysolni kvnunk. Mindezt rszletesen megtrgyaljuk majd a kvetkez fejezetekben. Amint mr emltettk, ppen a hatkony gygyszeres kezels, valamint a vitaminok s hormonok szerepnek a felismerse az tlagos emberi letkor megnvekedshez vezettek. Ezrt szoktunk manapsg az emberisg elregedsrl beszlni; ugyanis a mai modern trsadalomban sokkal nagyobb az ids emberek hnyada, mint rgebben. Ez a tny az regkori, gynevezett elhasznldsi betegsgekre terelte a figyelmet, s gy nagyon megntt a kereslet az relmeszeseds, a reumatikus megbetegedsek s a keringsi zavarok gygyszerei irnt. A daganatos megbetegedseket vek ta gygyszeres ton is prbljk lekzdeni, s egyre nagyobb erket mozgstanak a vrusos fertzsek kemoterpijra is. Mindezek azonban mr irnyjelzk is egyben a jelenkor gygyszerkutatsban.

53

II. A JELEN A GYGYSZERNAGYIPAR S A TRSADALOM Sok-sok ezer tonna gygyszer A vilg gygyszertermelse s az egy fre jut gygyszerfogyaszts az utbbi tven vben llandan nvekszik. Nvekszik minsgileg, mennyisgileg s rtkben; teht mind tbb fle gygyszert lltanak el egyre nagyobb mennyisgben, s az ssztermels rtke emelkedik. A vilg gygyszeriparnak ssztermelsi rtke 1950 s 1970 kztt 2,4 millird dollrrl 18 millird dollrra emelkedett, ami 7,5-szrs nvekedsnek felel meg. Becslsek szerint ez az rtk a hetvenes vek vgre elrte a negyven millirdot. Mg akkor is risi ez a fejlds, ha az utbbi vek inflcis jelensgeit is figyelembe vesszk. 1965-ben csak az Egyeslt llamokban gyrtottak: 798 tonna klnbz nyugtatt, 2142 tonna szulfonamidot, 4024 tonna antibiotikumot, 5629 tonna brgygyszati clokat szolgl klnbz ksztmnyt, 7392 tonnavitamint s 37600 tonna szkletlgyt s hashajt gygyszert. Ez azt jelenti, hogy az Egyeslt llamok minden lakosa egy v alatt kb. 200 szkletszablyoz tablettt hasznlhatott volna, nem beszlve a tbbi ellltott gygyszerrl. sszestve minden egyes lakosra naponta tbb mint tz tabletta, kapszula vagy injekci jutott. Elg rgi adatok ezek, de jellemzek, s a gygyszerfogyaszts azta mg inkbb nvekedett. s mindez egyltaln nemcsak az Egyeslt llamokra jellemz. Mi az oka e nagymret gygyszerfogyasztsnak? Mirt van szksg egyre tbb s tbbfle gygyszerre? Els pillantsra gy tnik, hogy egy ellentmondsos, jelensggel llunk szemben, hiszen joggal felttelezhetnnk, hogy a civilizci terjedsvel, a szocilis krlmnyek javulsval, a megelz terpia alkalmazsval s a mr bevlt gygyszerek segtsgvel egyre cskken a megbetegedsek szma s gy a gygyszerek irnti igny is. A felvetett krdsekre mr csak azrt is rdemes megfelelni, mert gy a gygyszerkutats kzvetlen s kzvetett mozgatrugit is feltrhatjuk. A vilg npessgnek gyarapodsa nmagban is fokozza a gygyszerfogyasztst. Ez termszetes. A fogyaszts mrtke azonban meghaladja a termszetes szaporulat alapjn elvrhat nvekedst, teht az egy fre jut gygyszerfogyaszts mennyisge is nvekszik. Ha az egy fre jut gygyszerfogyaszts 1966-os adatait 100-nak vesszk, akkor ez a szm, azonos 54

rakon szmtva, 1975-ig Franciaorszgban 238-ra, Olaszorszgban 220-ra, Nagy-Britanniban s Hollandiban 161-re, az NSZK-ban 150-re emelkedett. Mirt? A gazdasgilag fejletlen vagy fejldsben lev orszgok gygyszerelltottsga nem kielgt. Ezek az orszgok jelentik a gygyszeripar szmra a legjobb felvev piacot. Kln szemllve, egy-egy orszg gygyszeriparnak rohamos fejldse minden tovbbi nlkl knnyen magyarzhat: egy orszg vagy azrt fejleszti fokozott temben a gygyszeripart, mert fls termelst export rvn akarja rtkesteni, vagy azrt, mert sajt bels szksglete mg nincs biztostva. Mindez szintn belthat s rthet, de mg mindig nem magyarzza meg azt, hogy amint az a fenti adatokbl kiderl, az iparilag magas fokon ll orszgokban mirt n a gygyszerfogyaszts. Pedig ezekben az orszgokban a szocilis s egszsggyi krlmnyek fejlettek, s a gygyszeres kezels mr rendelkezik a meglv legmodernebb eszkzkkel. Egy kis gygyszati demogrfia Erre a magyarzat az ilyen trsadalmak letben bekvetkezett demogrfiai vltozsokban kereshet. Elssorban az tlagos letkor megnvekedsben. Amg Eurpban a szzadforduln az tlagos letkor kb. 44 v volt, addig ma a frfiak tlagos letkora 68, a nk 74 v krl van. Ezrt a lakossg kor szerinti sszettele megvltozott: a trsadalom gymond elregedett: 1900-ban az Egyeslt llamokban a lakossgnak csak 13%-a volt 50 ven felli. 1950-ben ez a szmarny 22%, 1970-ben pedig mr 26%. Eurpban a fiatalok korcsoportja cskken tendencit mutat. Ellenben a 65-74 ves korak szma hromszorosra, a 75 ven felliek pedig tszrsre ntt az utbbi hrom vtized alatt. Ismert az a tny, hogy az idsebb korak gygyszerfogyasztsa magasan az tlag fltt van. A gygyszerek tbb mint felt az 50 ven felliek hasznljk. k azok, akik ltalban egyszerre tbb betegsgben is szenvednek, s tlagosan jval hosszabb ideig betegek, mint a fiatalok. Az regekre jellemz mozgsszervi megbetegedsek esetben pldul nem elg csak a reumt kezelni, gygyszeresen kell befolysolni az ezzel jr fjdalmat s lmatlansgot is. Kimutattk, hogy a 20-24 ves korosztly egy-egy megbetegedsnek idtartama tlagosan 13 nap, a hatvanvesek 42, a hetvenvesek pedig mr 67 nap. Ms adatok szerint a szocilis otthonok reg laki tlagban napi tizenhat fle, az ids krhzi betegek hatfle, a fiatal beutaltak pedig csak hromfle gygyszert szednek.

55

Mivel az tlagos letkor mg mindig nvekszik - az ezredfordul idejn szletendk vrhat tlagos letkora kb. 80 v lesz - a gygyszeriparnak mg sokig kell szmolnia ezzel a tnyezvel. Idsebb korban egy sor betegsgnek gyakoribb az elfordulsa (mozgsszervi megbetegedsek, szv- s vrkeringsi zavarok, rkos megbetegedsek stb.), ami kzl nem egy tarts, vagy lland gygyszeres kezelst ignyel. Ezekhez mg hozz kell adnunk a szintn tarts gygyszerfogyasztst kvn cukorbetegeket, infarktusban vagy neurzisban szenvedket, akiknek az egyre nvekv szma nem felttlenl az idsebbek soraibl kerl ki. Fogamzsgtlk s divatgygyszerek Vilgszerte egyre n az orlisan szedhet fogamzsgtl szereket fogyasztk szma is. E sokat vitatott s a mai napig is sokak ltal ellenzett - tulajdonkppen gygyszernek nem tekinthet - szerek fogyasztsa risi mreteket lttt. A szlsre alkalmas nk gyakran 30-40%a szed fogamzsgtlt, mgpedig minden hnap ktharmadnak minden napjn. Az sszgygyszertermels egy jelents hnyadt ma mr a fogamzsgtl tablettk jelentik. A mai modern letmd egyik jellemzje az gynevezett civilizcis betegsg. Ez ltalban nagy mennyisg alkohol s dohny lvezetben, tlmretezett tkezsben s kevs mozgsban nyilvnul meg. Jellemzi tovbb a fokozott munkahelyi megterhels, leveg- s krnyezetszennyezds, valamint a klnbz csaldi s trsadalmi konfliktusok, stresszek. Mindez gyakran mr fiatal korban is szksgess teszi a gygyszerek alkalmazsa. Nem hagyhatjuk figyelmen kvl a szintn modern letkrlmnyekre jellemz kzti, zemi s sportbalesetek egyre nvekv szmt sem. Szinte hihetetlen, de mgis gy van: a fejlett civilizcij orszgokban sokkal tbb gyermek leli hallt utcai balesetekben, mint az sszes fertz betegsgekben egyttvve. A nem egszen 8 milli lakos Ausztriban pldul a kzti balesetek szma vi 80 000, s a tli sportok kvetkezmnyeknt idnyenknt mintegy 100 000 olyan baleset trtnik, amely hosszabb-rvidebb ideig gygyszeres kezelst is ignyel. Amg 1921-25 kztt 100 000 lakosra harminchat baleseti hallozs jutott, addig ma ez a szm nyolcvanhromra emelkedett. Vegyk hozz mindehhez, a divatgygyszerek (pl. antibiotikumok, trankvillnsok, altatk stb.) gyakran indokolatlan s mrtktelen hasznlatt, s akkor nagyjbl mr fel is soroltuk azokat a fontosabb okokat, melyek hozzjrulnak a gygyszerfogyaszts s -termels nvekedshez. 56

Nem rossz zlet A problma gazdasgi oldalrl is megvilgthat. A gygyszergyrts egyrszt j zlet, teht a nagy gygyszer-monopliumok s -trsztk sajt hasznuk rdekben is nvelik a termels temt. Msrszt a vegyipar nyersanyagainak felhasznlsa a gygyszerek gyrtsa sorn a leghatkonyabb. A legkevesebb nyersanyagbl ezen a terleten lehet a legnagyobb rtket termelni. Nem vletlenl lltak r a gygyszergyrtsra azok az orszgok, melyeknek a nyersanyagkszletk szegnyes (Svjc, Magyarorszg). A bonyolult kplet gygyszerek ellltsnl a kiindul anyagon igen gyakran tz-tizent kmiai szerkezetvltozst hajtanak vgre, teht a termelt rtk dnt hnyada a befektetett munkbl ered. A nyersanyagvlsg csak mg jobban hangslyozza a gygyszergyrts gazdasgossgt. A korszer gygyszerek megfelel mennyisgben trtn ellltsa s alkalmazsa minden trsadalomnak elsrend rdeke. A humnus meggondolsok mellett, a korszer gygyszeres terpia clja az egyn egszsgnek megtartsa, s a megromlott egszsg minl hamarabbi visszalltsa. Ez munkakpessgben, munkaerben jelentkez pnzbeli megtakartst eredmnyez. Jl rzkelteti ezt az a szmts, amit egy nyugat-nmetorszgi egszsggyi intzet vgzett el. Kiszmtottk, hogy egyetlen influenzajrvny esetn a vdolts kidolgozsa 133 milli mrka megtakartst eredmnyezett azltal, hogy a beoltott munksok nem knyszerltek betegszabadsgra. Pedig az ipari dolgozk kzl csupn msfl milli rszeslt az illet vdoltsban. Lehet, hogy visszatetsz, ha gygykezels esetn anyagiakban is megnyilvnul haszonrl beszlnk. Ktsgtelen, hogy az elsdleges szempont mindig az emberi szenveds cskkentse kell hogy legyen. Itt csak arra a relis tnyre akarunk rmutatni, hogy minden trsadalomnak jl felfogott sajt rdeke ldozni a gygyszerkutatsra, hiszen a mgoly humnus elvek ltal vezrelt trsadalmakban is, ott, ahol a gygyszeres kezels ingyenes, a befektets a munkakpessg lehet leggyorsabb helyrelltsban megtrl. Egy kezels gazdasgossga mindig a gygyulshoz szksges id s kltsg alapjn tlhet meg. Vilgos, hogy ebben nagy szerepk van a hatkony s megfelel mennyisgben alkalmazott gygyszereknek is. Leszgezhetjk teht, hogy trsadalmi berendezkedsktl fggetlenl, minden llamban, mind egyni, mind trsadalmi szempontbl relis az igny egy minl korszerbb gygyszeripar kifejlesztsre.

57

A gygyszerskla szlestse E cl pedig mr szorosan ktdik a gygyszerkutatshoz, ugyanis kutats nlkl elkpzelhetetlen az jabb, gazdasgosabb s egyszerbb eljrsok kidolgozsa. A korszer gygyszerkutats tulajdonkppeni feladata a gygyszerskla kiszlestse, j gygyszerek felfedezse s ellltsa, valamint ezek alkalmazhatsgnak a vizsglata. A gygyszeripart a nvekv termels mellett elssorban a vlasztk lland s gyors kicserldse jellemzi, a mindig jabb, jobb, szelektvebb, kevsb toxikus s kevesebb mellkhatssal rendelkez termkek irnti igny. A nagy gygyszer-monopliumok reklmszvegei nagyon gyakran kezddnek gy, hogy minden ma gyrtott termknk ezeltt tz (vagy esetenknt tizent, esetleg hsz) vvel mg teljesen ismeretlen volt Ennek az jdonsgok irnti ignynek a kielgtse is az risi kltsgeket felemszt gygyszerkutats feladata. Ezrt hajlandk a gygyszergyrak ma mr tiszta nyeresgknek 10-15%-t is kutatsra fordtani. rdemes megfigyelni, hogy a fejlett gygyszeriparral rendelkez orszgokban hogyan emelkedtek a kutats kltsgei: GYGYSZERKUTATSI RFORDTS (milli dollrban) llamok USA NSzK Japn 1960 212 21 10 1965 365 45 49 1970 650 138 115 1975 800

A megntt s mg mindig csak nvekv kutatsi kltsgek onnan erednek, hogy a kutatknak ma egyre tbb vegyletet kell - ksrletek egsz sorn t - megvizsglniuk, addig, amg egy olyan hatkony anyagra tesznek szert, amelyre az alkalmazsi engedlyt is megkapjk. Nemrg mg minden szz jonnan ellltott s ksrletileg megvizsglt vegyletbl egy hatkonynak s kereskedelmileg hasznosthatnak bizonyult. Ma mr 5-7000 vegyletbl csak egy felel meg a gygyszati kvetelmnyeknek, s becslsek szerint az sem tlzs, ha tlagosan a 10 000 : 1 arnnyal szmolunk. A Du Pont de Nemours intzet kutati 20 000 anyagot vizsgltak meg, amg a szimetrel elnevezs arnylag hatkony vrusellenes szert forgalomba hoztk. Az antibiotikum kutatsban nem ritka, hogy tbb mint szzezer vizsglatot kell elvgezni addig, amg egy hatkony antibiotikumot termel mikroorganizmus-trzsre tesznek szert, s a rkellenes citosztatikumok 58

ellltsnl j arnynak szmt, ha flmilli vizsglt vegyletbl egy hatkonynak s alkalmazhatnak bizonyul. Ez a nagyon kedveztlen arny a mind jobban megszigortott egszsggyi kvetelmnyeknek tulajdonthat. A contergan-tragdia A gygyszergyrtst s kutatst irnyt s ellenrz klnbz nemzetkzi s nemzeti szervek s hatsgok a thalidomid - vagy ismertebb nevn a contergan-tragdia ta csak rendkvli szigorsggal engedlyezik egy-egy j gygyszer bevezetst. A contergan-tragdia s az ezt kvet contergan-per nagy szerepet jtszott abban, hogy ma igen magasak s ignyesek azok a kvetelmnyek, amelyeknek egy-egy forgalomba kerl j gygyszer meg kell hogy feleljen. A contergan-pernek elvi jelentsge is igen nagy. Felhvta a figyelmet a kutatk rendkvli nagy felelssgre, de egyben rmutatott arra is, hogy a gygyszerkutatsban mindig lehet s kell is szmolni egy bizonyos kockzattal. A nyugat-nmetorszgi Grnenthal vegyszeti gyr kutati 1954-ben egy olyan tripeptid ellltsn fradoztak, amelyik epilepszis rohamok gygytsra szolglt volna. A ksztmny nem vltotta be a hozz fztt remnyeket, de a ksrletek sorn felfigyeltek egy kztermkre, a thalidomidra (N-ftalil-gluteminsav-imid).

Az N-ftalil-glutaminsav-imid, azaz a thalidomid vagy contergan

Hamarosan tapasztaltk, hogy ennek a vegyletnek csodlatos szedatv hatsa van. Az akkor hasznlatos barbiturtokkal ellenttben ez a nyugtat hats nem a narkotizlt llapotban - teht nem alvs kzben - jelentkezett. llatksrletek sikeres lefolytatsa utn klinikailag embereken is szmos ksrletet vgeztek, s megllaptottak, hogy a thalidomid csupn nmileg elmlyl alvsi grbt hoz ltre, azaz a vele elaltatott llatok s szemlyek brmikor felklthetk voltak. Emellett legnagyobb elnynek ppen teljes atoxicitst vltk a kutatk. nmagukon vgzett 59

ksrletek egsz sorn tapasztalhattk, hogy a hatanyag szzszorosa sem okozott mrgezsi tneteket, legfeljebb az alvsi idt hosszabbtotta meg. Szles kr klinikai vizsglatok sorn tbb mint ezer, ksbb az Egyeslt llamok-ban tovbbi 18 000 szemly esetben lttk az j szerhatst igazolva. A ksrletek mintegy hrom vig tartottak, ami az akkori idkben megfelelt a gygyszerkutatsban ltalnosan alkalmazott gyakorlatnak. Az j gygyszert contergan nven 1957 oktberben hoztk forgalomba mint nem vnykteles szert, teht orvosi rendels nlkl brki megvehette a gygyszertrban. Az elllt gyr kpviseli szerint az 1961 novemberben trtnt visszavonsig mintegy 250 milli tablettt adtak el belle. 1960 kzepe tjn egyes orvosok a contergant huzamosabban szed betegeknl polineuroptis tneteket szleltek. A jelensgnek nem tulajdontottak klnsebb jelentsget mert a tnetek a gygyszer szedsnek abbahagysval megszntek. Dr. W. Lenz hamburgi egyetemi docens, gyermekorvos, 1961 novemberben azon vatosan megfogalmazott sejtsnek adott kifejezst, hogy esetleg a terhessg bizonyos szenzibilis idszakban szedett contergan az okozja a rendellenes, torz alak jszlttek megjelensnek. Megfigyelsei mindssze 14 esetre vonatkoztak. Az elllt gyr tz nappal a kzls utn a ksztmnyt kivonta a forgalombl. Annak idejn a tbb ezer torzszltt (igen gyakran vgtagjaik helyn csak ujjakkal rendelkeztek) az gynevezett conterganbbik vilgszerte nagy megdbbenst keltettek. A nem szaksajtban cikkek szzai jelentek meg, s kveteltk az elllt gyr kutatinak felelssgre vonst. A szaksajt a ktsgtelen tragdia okt s kvetkezmnyeit igyekezett feltrni, s egynteten az j gygyszerek irnti szigorbb ellenrzsre hvta fel a kzfigyelmet. Amint a szles kr vizsglatok alapjn kiderlt, 1958 s 1962 kztt kb. 10 000 contergansrlt szletett. Kzlk 2600 letben maradt. Aachen vros bntet trvnyszke 1968. mjusban kezdte meg a contergan-per trgyalst. A Grnenthal-cg kilenc munkatrsa ellen emeltek vdat gondatlansgbl okozott, st szndkos emberls, testi srts, valamint a gygyszertrvnyek megszegse miatt. rdemes a tbb mint 900 oldalt kitev vdirat egyes pontjait rszletesebben megemlteni: 1. A thalidomid az okozja szmos polineuroptis megbetegedsnek s torzszltt csecsemk vilgra jttnek; 2. a vdlottak egy bizonyos idponttl kezdve elre lthattk a fenti kvetkezmnyeket; 60

3. ezrt elbb gondatlansg, ksbb szndkossg terheli ket a megbetegedett s torzszlttek testi psge elleni cselekmny elkvetsben; 4. azokban az esetekben, mikor a csecsemk szletskkor vagy rviddel utna meghaltak, fennforog az emberls bntette is. A vdlottak s vdik ktsgbe vontk az okozati sszefggst s az elrelthatsgot. Annak ellenre, hogy az okozati sszefggst minden ktsget kizran sikerlt bebizonytani, a brsg vgl, Ernst Boris Chain (a penicillin szintzisrt Nobel-djjal jutalmazott tuds) koronatan szakvlemnyre alapozva, felmentette a vdlottakat s a Grnenthal-cget nagy sszeg krtrtsre tlte. Hogyan tovbb? E szmos csaldnak tragdit okoz eset fordulpontot jelentett a gygyszerkutatsban. A gygyszeresen ltrehozott teratogn hats hvta fel a figyelmet arra, hogy milyen krltekinten kell eljrni egy-egy j gygyszer bevezetst megelz ksrletek sorn. Az azta thalidomid embrioptia nven ismertt vlt magzati krosodsok elkerlse rdekiben ktelez az j gygyszerek teratogn hatst llatksrletekben megvizsglni. Sajnos, az llatokon nyert adatokbl az emberre nem lehet mindig teljes biztonsggal kvetkeztetni. Bizonyos kockzattal mindig szmolni kell, ezrt ajnlott, hogy terhessgben, klnsen pedig annak els harmadban, csak a legszksgesebb gygyszereket hasznljk. A minden j gygyszer bevezetsnl jelentkez kockzatcskkentse rdekben, a gygyszerkutatst irnyt s ellenrz szervek valsggal drki szigorral vontk meg a kvetelmnyeket. Az j gygyszerekkel szemben tmasztott minsgi igny mrcje olyan magas lett, hogy ezen mr egyre kevesebb termk kpes tjutni. A contergan-tragdia fnyben rthetek ugyan ezek a nagyon szigor kvetelmnyek, de a kutats jvje szempontjbl teljes mrtkben nem elfogadhatak. Mint ahogyan azt kimutattk: az j gygyszertrvnyek a biztonsgossgot annyira eltrbe helyeztk, hogy az mr htrltatja a fejldst. Egy j gygyszerre megkapni a forgalmazsi engedlyt valsggal emberfeletti munkt ignyel. Nagyon jellemz ebbl a szempontbl, hogy az Egyeslt llamokban a FDA (Food and Drug Administration, a gygyszerkutatst irnyt s ellenrz cscsszerv) egy gygyszer (az Ldopa s egy dekarboxilzgtl kombincija) forgalomba hozatali engedlyt csak 266 ktet, azaz sszesen 13 mter vastag iratmennyisg benyjtsa utn adta meg. Olyan paradoxlis helyzet llt el az j trvnyek kvetkeztben, hogy ha a penicillinre vagy a klnbz digitlisz 61

ksztmnyekre most - teht a contergan-eset utn - krnk a forgalmazsi engedlyt, gy ezt egyetlen fejlett orszg egszsggyi hatsga sem adn meg. Pedig ezek a gygyszerek az idk folyamn millik lett mentettk meg, s a mellkhatsukbl ered kockzat jszervel elhanyagolhat (pl. a penicillin bne, hogy igen ritkn allergis tlrzkenysget okoz, vagy mg ritkbb esetben nyulakon teratogn hatst is szleltk). Egyre tbb szerz hangoztatja, hogy a gygyszerek biztonsgt szolgl drki megszigortsok elnyei mr nem llnak arnyban azzal a htrnnyal, amelyet szmos fontos j gygyszer bevezetsnek a ksleltetse okoz. Ugyanakkor a ktsgtelen j szndkkal hozott szigort intzkedsek alapjn vgrehajtott legbonyolultabb gygyszerellenrz vizsglatok sem biztostjk szzszzalkosan, hogy az j gygyszer minden kros mellkhatstl mentes legyen. Tapasztaltk, hogy az llatksrletek sorn szerzett biztonsgi adatok nagyon sok esetben (teratolgia, karcinogenezis) nem mindig vihetk t emberre, legyenek azok akr kedvezk, akr kedveztlenek. Nagyszm ilyen jelleg ksrlet megkvetelse gy jrszt flsleges. Embereken elvgezni ezeket a ksrleteket pedig egyrszt nmagban kockzatos, msrszt csak nagyon hossz tvon s csak kis mennyisggel kezdve lehet lefolytatni. s mg ilyenkor sem zrhatjuk ki az sszes fennll veszly lehetsgt. Vagy gondoljunk arra, hogy vannak olyan betegek, akik letk htralev rszben llandan gygyszerszedsre vannak utalva (pl. cukorbetegek, epilepszisok, reumsok, magas vrnyomsak stb.). A hossz lejrat gygyszerszeds mindig magban hordozza a krnikus mrgezs lehetsgt. Hny vig kellene egy ilyen jelleg gygyszer krnikus toxicitst vagy esetleg rkkelt hatst emberen vizsglni, amg teljes biztonsggal llthatjuk, hogy rtalmatlan? Egy vegylet mutagn hatsa esetleg csak a ksi utdok egyikn jelentkezik. Hol van arra id s lehetsg, hogy az sszes ilyen jelleg ksrleteket elvgezzk? Egy j gygyszerrl sohasem llthatjuk szzszzalkos biztonsggal, hogy nincs semmi kros mellkhatsa, s kvetkezmnyek nlkl szedhet brmilyen hossz ideig. Jzan sszel belthat, hogy amg j gygyszerek bevezetsre szksg lesz, addig mindig szmtsba kell venni egy bizonyos kockzatot. Az id tbbek kzt pnz is! Csakhogy ezt a kockzatot mindig a terpis rtkhez kell mrni. Meg kell tallni azt az sszer egyenslyt, amely a felttlenl szksges ellenrz ksrletek szma s az j gygyszer rtalmatlansga kztt sszhangot teremt. rtelmetlensg lenne eltiltani egy ids rkos beteget 62

valamely hatkony citosztatikum szedstl csak azrt, mert esetleg mutagn hats. Esetenknt kell teht mrlegelni a terpis hats-kros mellkhats sszefggst. Csak gy biztosthatjuk a gygyszerkutats tovbbi fejldst. Az elmondottakbl vilgosan kvetkezik, hogy a gygyszerkutatsnak nagyon megntt az idignye. Az elvgzend ksrletek sokasga igencsak megnyjtotta az j gygyszerek kifejlesztshez szksges idt. Az tlettl a gygyszer forgalmazsig szksges id tlagosan 7-10 vnek tekinthet. Ezek utn rthet, hogy az egyre nvekv kutatsi kltsgek ellenre az venknt megjelen j gygyszerek szma llandan cskken. Ennek viszont az a kvetkezmnye, hogy az egy-egy j gygyszerre jut kutatsi kltsg sszege vrl vre n. jra csak az Egyeslt llamok adataira hivatkozunk: egy gygyszer kutatsi kltsge 1948ban tlagosan 0,8 milli dollr volt. Ez az sszeg 1961-ben 4,5 millira, 1969-ben 7 millira s 1979-ben mr 50 milli dollrra emelkedett. Harminc v alatt teht tbb mint hatvanszorosra ntt. Nemcsak az Egyeslt llamokban, vilgszerte kimutathat, hogy egy-egy gygyszer prototpusa mind drgbb s drgbb. Az risi kutatsi kltsgek nkntelenl is arra figyelmeztetnek, hogy az ltalnos rdekldsre szmot tart nagy gygyszerkutatsi krdsekben felttlenl nemzetkzi sszefogsra van szksg (pl. a rkkutatsban). A kltsgek sztaprzsa menthetetlenl cskkenti a kutats hatkonysgt. Az eddig elmondottak alapjn nmagtl addik a krds: ha ennyire kltsges s hosszadalmas a kutats, mirt van mgis szksg j gygyszerekre? A krds felvetse annl is inkbb jogosultnak ltszik, mivel - amint lttuk - a XX. szzadi gygyszerkutats nagyszer eredmnyeknt mr majdnem minden betegsg ellen rendelkeznk tbb-kevsb hatkony gygyszerekkel. Hogy a feltett krds jobbra csak klti, az azonnal kiderl, ha az elz mondatban a majdnem minden s a tbb-kevsb szavakra helyezzk a hangslyt. Szmos ms tudomnyos, trsadalmi s gazdasgi meggondols mellett - amelyet rszben mr rintettnk s amelyekre mg visszatrnk az j gygyszerek utni kutats mellett ppen az a dnt rv, hogy mg szmos olyan betegsg van, amelynek a gygyszeres kezelse vagy egyltaln nem, vagy csak rszben megoldott problma. Mindenekeltt a vrusok okozta s a daganatos megbetegedseket kell megemltennk. Ezen a kt terleten a gygyszeres terpinak mg nagy az adssga, ezrt a gygyszerkutatsnak ma dnt hnyada a vrusok okozta fertzsek lekzdsre s a rkkutatsra irnyul. 63

A daganatos megbetegedsek kemoterpija A rosszindulat daganatos megbetegedsek az tlagos letkor nvekedsvei arnyosan egyre tbb embert rintenek. Rosszindulatnak vagy malignusnak nevezzk az olyan gtlstalan sejtburjnzst, amit a szervezet mr nem kpes ellenrizni, s ami ttteleket kpez. tttelkpzsnek azt a jelensget nevezzk, amikor a daganatsejt az elsdleges (primer) keletkezsi helyrl ms helyre jutva ott is korltozs nlkl tovbb szaporodik, s ezt a tulajdonsgt irreverzibilis jelleggel megtartja. A daganatok kemoterpija csak rszben megoldott problma. Gygyszerek segtsgvel csupn nhny gygyszerrzkeny tumorfajta gygyulst lehet elrni. A jelenlegi gyakorlat a daganatok kemoterpis kezelst a sebszi beavatkozs s a sugrzs kiegsztsekppen alkalmazza. A legmegfelelbb vagy a kombinlt kezels segtsgvel a klnbz rkmegbetegedsek gygyulsi vagy tllsi arnya ma 20-75% kztt mozog. A rk kemoterpijra irnyul kutatsok alapjt ugyanazok az elvek kpezik, amelyeket Ehrlich hatrozott meg az l krokozk elleni kzdelem szmra. A rkos sejt ugyanis ppen olyan specilis, a szervezet sejtjeitl eltr anyagcsere sajtossgokkal rendelkezik, mint a baktrium vagy a vrus. Ez teszi lehetv a rkos sejt szelektv befolysolhatsgt. Teht megfelel kemoterapeutikum alkalmazsval elvileg a tumor sejtek ugyangy elpusztthatok a szervezet krosodsa nlkl, mint az l krokozk. Sajnos egyelre jobbra csak elvileg. Az l krokozk kivltotta megbetegedsek s a rk kztt ugyanis igen jelents klnbsg is van. Az l krokoz mgiscsak idegen szervezet, teht anyagcserjben igen nagy s mlyrehat az eltrs. Ezrt az l krokozk ltal elidzett fertzsre a szervezet immunrendszere is azonnal reagl. A rkos sejt vgeredmnyben mgsem teljesen testidegen anyag. Igen sok vonatkozsban nagyon kzel ll a szervezet normlis sejtjeihez, ezrt sokkal kisebb a lehetsg arra, hogy a kros sejtet az p sejt krosodsa nlkl pusztthassuk el. Viszont az is igaz, hogy a szervezet szmos jelt adja annak, hogy a tumor sejtet nem tekinti teljesen testazonosnak. Erre a jelensgre fleg az utbbi idkben tereldtt a figyelem. Nhny rkos daganat esetben, az emberi szervezetben sikerlt kimutatni bizonyos specilis antignek jelenltet, ami arra utal, hogy nha mgis jelentkezik a szervezet ellenanyag-termelse. Teht van lehetsg az immunvdekezsre! Felttelezik, hogy azok a ritka kivteles esetek, amikor egy mr biztosan identifiklt rkos daganat spontn visszafejldik, ppen a szervezet sikeres immunreakciinak ksznhetek. 64

A rkos s p sejtek metabolizmusa kztti arnylag kis klnbsg az oka annak, hogy a jelenleg ismert citosztatikumok csak kis hatsszlessg szerek, s a szervezetre is toxikusak. A forgalomban lev tumor ellenes szerek nagy tbbsge ugyanis citotoxikus, teht a sejtek szaporodst s nvekedst gtolja. Termszetes teht, hogy a rkos sejtek mellett a - szervezet p sejtjeit is krostjk. Alkalmazsuk ennek ellenre azrt indokolt, mert hatsuk lnyege az, hogy a mitzisban - teht osztdsban lev - sejteket krostja. gy hatsuk jobban rvnyesl a gyorsabban oszl tumor sejtekre, mint az egszsgesre. Egyik kros mellkhatsuk viszont szintn ebbl ered: a citosztatikumok ugyanis az immungenezisrt felels sejtek mkdst is gtoljk, s gy lerontjk a szervezet ellenll kpessgt. rdekes azonban, hogy ezt a tumor terpia szempontjbl htrnyos jelensget a szvet- s szervtltetseknl hasznostani lehet. Az ilyen transzplantcik ugyanis csak akkor jrhatnak sikerrel, ha a szervezet befogadja az j, testidegen szvetet vagy szervet. Ezt segtik el az gynevezett immunszupresszv (a szervezet vdekez reakcijt gtl) anyagokkal, melyek kzl nem egy ppen a citosztatikumok sorbl kerlt ki. A legklnbzbb vegyletek is lehetnek rkellenes gygyszerek. A kzismertebbek hatsmechanizmusuk vagy szerkezetk alapjn - a kvetkezkppen csoportosthatk: alkilezszerek, antimetabolitok, mitzist gtlk, antibiotikumok, alkaloidk, hormonok s egyebek. Az alkilezszerek gyjtnven ismert citotoxikumok a mustrnitrogn s az etilnimin szrmazkainak tekinthetk. Ide tartoznak a tri-(bta-klretil)-amin; di-(bta-klretil)-amino-para-amino-fenilalanin; 2, 4, 6-trimetiIn-amino-triazin; trietiln-tiofoszforamid s msok.

a) metil-di-(bta-kloretil)-amin vagy mustrnitrogn b) etilnimin

Az ilyen felpts vegyletek knnyen kpeznek nagyon reakcikpes elektrofil gyrs vegyleteket, melyek alkilgykket (legtbbszr etilgykt) tesznek szabadd. Ezek nagy 65

affinitssal kapcsoldnak a sejtekben lev fehrjk s aminosavak nukleofil csoportjaihoz (alkilezik ket - innen ered elnevezsk is). Pldul a DNS molekulk ketts spirljban (hlix) foglalt ngy bzis kztt (adenin, guanin, timin s citozin) keresztktseket (a szakirodalomban cross-linking) ltestenek. Ezzel, az rkletes tulajdonsgok forgatknyvt tartalmaz DNS molekulk szerept gtoljk sejtosztdsban. Az alkilezszerek hatsa a sejtekre ugyanolyan jelleg, mint az ionizl sugrzs, ezrt radiomimetikus anyagoknak is nevezik ket. Termszetesen mellkhatsuk is megegyezik: kromoszmakrosodst s genetikai mutcit okoznak, krostjk a magzatot, elsorvasztjk a vrkpzst s gtoljk az antitestkpzdst. Fleg a vrkpzszervi tumoros megbetegedsekben (leukmia, Hodgin-kr) alkalmazzk sikerrel az e csoportba tartoz kemoterapeutikumokat. Az antimetabolitok csoportjba azokat a rkellenes szereket soroljk, melyek a sejt nvekedshez s szaporodshoz szksges anyagok kompetitv antagonisti. Ezek az anyagok, mint a folsav, timidinsav, vagy a glutaminsav antagonisti, a kompetitv antagonizmus mechanizmusnak megfelelen, az eredetileg szksges anyagok helyett beplnek a sejtosztdst szablyoz enzimek szerkezetbe, s gy gtoljk a mitzist. A 6-merkaptopurin, az imuran, az 5-fluoro-dezoxiuridin s az azaszerin a legismertebbek az antimetabolitknt hat citosztatikumok kzl. Ismernk tumor ellenes antibiotikumokat (aktinomicin D, mitomicin C, stb.); antimitotikus hats alkaloidkat (mint pldul a Vinca Rose alkaloidjai: a vinkrisztin s vinblasztin) s a hormon-dependens daganatok kezelsben (mellrk, prosztatark) egyre nagyobb jelentsgre tesznek szert a mellkvesekreg hormonjai s a nemi hormonok.

66

2. bra. A DNS molekulk ketts spirljba foglalt ngy nuklein bzis kztti lehetsges ktsek adenin (A), guanin (G), timin (T) s citozin (C). -- keresztktsek hidrognktsek

A rkkelt anyagok vizsglata j daganatellenes szerek kutatsnl a legfbb problma az, hogy a betegsg etolgija mg ismeretlen. Az okok s eredet ismereteinek hinyban ugyanis nagyon nehz olyan ksrletes krlmnyeket teremteni, amelyek tkletesen megfelelnnek a valsgos helyzetnek. Ennek ellenre llatksrletekben arnylag knnyen s sokflekppen lehet rosszindulat daganatot elidzni. Klnbz, gynevezett rkkelt (karcinogn) anyagokkal (pl. 3,4-benzpirn, kolantrnszrmazkok aroms aminok, nitrozaminok stb.), radioaktv anyagokkal s bizonyos

67

vrusokkal az llatokon mestersgesen lehet daganatot kelteni. A kutatk ilyen mestersgesen keltett daganatokon vizsgljk az j rkellenes szerek hatst. A rkkelt anyagok, vizsglata mr nmagban is jelents. Segtsgkkel a betegsg eredetre lehet kvetkeztetni. jabban pldul sikerlt egy olyan polima-vrust izollni amivel llatokon a legklnbzbb daganatokat lehetett elidzni. Ennek alapjn felttelezik, hogy a rkot tulajdonkppen vrusok okozzk, s a klnbz rkkelt anyagok szerepe csak annyi, hogy aktivljk a szervezetben lappang vrusokat. A mestersgesen elidzett daganatokon a rkellenes szerek hatst kvantitatv mdon is kvetni lehet. A ksrletes tumorok elidzsnek mdszertana az vek sorn nagyot fejldtt. Vilgszerte sszehasonlthat standard daganatokkal dolgoznak, s ezeken mrik le a potencilis gygyszer hatst, mbr a ksrletes tumorok ellen hatsosnak bizonyult anyagok az emberi terpiban gyakran csdt mondanak. Ezrt jabban emberi daganatok tltetsvel vagy spontn keletkezett llati daganatokkal is ksrleteznek. Csak 5% a klnbsg Azt a lehetsget sem szabad kizrni, hogy az llatksrletekben hatstalan anyagok az emberen mgis hatkonynak mutatkoznak. Ezrt ma mr embereken is vgeznek ksrleteket. Ilyenkor az elzetes llatksrleteket fleg az emberen vrhat toxicits elrejelzsre hasznljk. Ezek ketts clt szolglhatnak: egyrszt ily mdon megllapthatjk az embernek is biztonsggal adhat dzis nagysgt; msrszt az ilyen llatksrletek utalnak a mellkhatsoktl elssorban veszlyeztetett szervekre. Ha a ksrleti llat szervezete elg kzel ll az emberhez (kutya, majom), mind a kezd adagot, mind a veszlyeztetett szerveket elg nagy valsznsggel meg lehet hatrozni. A klinikumban ltalban csak mintegy 5%-ban jelentkeznek olyan mellkhatsok, amilyeneket az llatksrletek sorn nem tapasztaltak. Az optimlis adagolsi mdszer kidolgozsakor a kutatk gy talltk, hogy a legjobb eredmnyekre az gynevezett intermittl adagols vezet (intermittl = vltakoz, megszaktott, idszakos, azaz egy ideig szedni kell a citosztatikumot, majd sznetet kell tartani, s egy id utn jra kezdeni). Ezt azzal magyarzzk, hogy a tumor sejtek nehezebben heverik ki a gygyszer rombol hatst, mint a szervezet normlis sejtjei. A citosztatikumok adminisztrlsa lehetleg addig tartson, amg a tumor sejtek teljesen elpusztulnak s a komolyabb mellktnetek (nemesebb szervek sejtnekrzisa, vrkp stb.) mg nem lpnek fel. Ezt lland orvosi felgyelettel s laboratriumi vizsglatokkal lehet s kell is 68

kvetni. Felttlenl figyelemmel kell ksrni azt is, hogy a kezels alatt a szervezet immunrendszere ne krosodjk. Az j, hatkony vegyletek utni kutats fleg random mdszerrel trtnik (azaz esetlegesen, vletlenszeren, lehetleg minden vegyletcsoportbl, szrprbaszeren vlasztjk ki a vizsgland anyagot). A rk kemoterpijnak eddigi eredmnyei megalapoztk a mdszeres szerkezet-hats sszefggs alapjn trtn kutats lehetsget is. Jelenleg kt alapvet szerkezeti irnyban folynak a kutatsok. Az egyik: skbeli aroms vz keto- vagy kinoncsoportokkal (a daunomicin s az aktinomicin D szerkezeti analgija alapjn), a msik: gyrs szerkezetekkel, specilis atomkzi tvolsgokkal rendelkez nitrogn-oxign-nitrogn triangulcikkal prblkozik, a mr bevlt gygyszerek (vinkrisztin, methotrext stb.) szerkezetnek alapjn. Egy harmadik elkpzels szerint a trbeli s elektronszerkezeti jellegzetessgek szerepe csak msodlagos, a dnt az anyag lipofil karaktere, teht a zsrokban val oldkonysga. A jrhat t Mindent sszevetve jelenleg a rk gygytsnak jrhat tja a sebszi, sugaras s gygyszeres kezels kombincija. A jvben ezt mg kiegsztheti az immunterpitl vrhat nhny jabb eredmny is, de a minsgi ugrs majd csak akkor fog bekvetkezni, ha molekulris szinten feltrjk a rkos sejt biokemizmust. Az ebben az irnyban folytatott ksrletek eddigi eredmnyei egyelre csak biztatak. Szvettenyszetekben kimutattk, hogy amikor izollt sejteket tenysztenek, ezek gyorsan egymshoz tapadnak s szvetet alkotnak. Ha ugyanilyen krlmnyek kztt rkos sejtet tenysztettek, ezek nem tapadtak egymshoz, nem alkottak szvetet, hanem gtlstalanul, egymst nem korltozva tovbb burjnzottak. Ekzben egy jellegzetes primitvebb anyagcsereformt mutattak, ami eltrt a normlis sejt metabolizmustl. Ennek a primitv anyagcsernek nhny lnyeges vonst mr megismertk (pl. fokozott az aerob glikolzis, hinyzik a citokrm, a sejtben megjelenik a d-glutaminsav s a d-peptidz), de a rkos sejt teljes biokemizmusnak a feltrsa mg a molekulris biolgia feladata. Felttelezik, hogy a rkos sejt azrt marad meg a primitvebb anyagcsere szintjn, mert felptsbl hinyzik valami. ppen az az anyag, amelyik a normlis sejt letben abban jtszik szerepet, hogy ltala, vagyis hatsra a sejtek egymshoz tapadnak, szvetet alkotnak, s gy elvesztik mozgkonysgukat s korltlan

69

szaporod kpessgket. Ha ez a felttelezs beigazoldna, s sikerlne megismerni ennek az anyagnak a szerkezett, az nagy lpst jelentene a rk elleni kzdelemben. Amg mindezt biztonsgosan eldntik s megismerik, addig a gygyszerkutatsnak, az eddigi ton haladva, meg kell elgednie a lpsrl lpsre elrhet rszeredmnyekkel. A vruskemoterpis kutatsok mai llsa Nemcsak azrt indokolt kzvetlenl a rkkutats utn foglalkozni a vrusos

megbetegedsekkel, mert ezek nagy rszben sincs mg megoldva a hatkony gygykezels, hanem azrt is, mert a megoldand problmk jellege, a betegsg etiolgijnak a krdse s a kutatsok hasonlsga is megkvnja ezt. A megoldshoz itt is minden valsznsg szerint a vrusok anyagcserjt s a vrus valamint a szervezet sejtjei kzt ltrejv kapcsolatok sajtossgait kell jobban megismerni. Tudjuk, hogy a gyermekparalzist, fertz mjgyulladst, a kullancsok terjesztette agyvelgyulladst, a mumpszot, a himlt, az egyszer influenzt, bizonyos daganatos megbetegedseket s mg szmos ms megbetegedst okoz vrusok csak l sejtekben kpesek szaporodni. Ennek a folyamatnak mr tbb lnyeges mozzanatt ismerjk. Amikor a vrus bejut a szervezetbe, s ott a re fogkony sejttel rintkezsbe kerl, elszr annak felsznre abszorbeldik, majd a sejtfalon keresztl behatol a sejtbe. Ezutn a fertz vrus s a gazdasejt anyagai olyannyira sszeolvadnak, hogy kln a vrus mr ki sem mutathat. Egy normlis sejtben a riboszma a fehrjepts mhelye. A klnbz aminosavakbl itt trtnik meg a sejt szmra szksges fehrjk szintzise. Az ellltand fehrjk minsgt a sejtmagban lev DNS kd szabja meg, amelyet a riboszmba a kzvett RNS molekulk tovbbtanak. A fertztt sejtekben a vrus tveszi a parancsnoksgot. Az eredeti DNS kdnak megfelel fehrjk helyett a vrus a maga szmra szksges fehrjket termeltet a riboszmkban. Teht a vrus a sajt nukleinsavban trolt informcikat juttatja rvnyre, s gy a sejt biokmiai tevkenysget gy alaktja t, hogy a gazdasejtben ne a sejt-, hanem a vrusstruktra elemei kpzdjenek. Elszr a nukleinsavak, majd a fehrjekomponensek kpzdse megy vgbe, ezek sszeplnek, majd az gy kialakult vrus partikula - a virion - kiszabadul a gazdasejtbl. E sajtos reprodukcis folyamat kvetkeztben teht a vrus s a fertztt sejt anyagcserje egy bizonyos ideig kzs. Ezrt ebben a fzisban nem rvnyeslhet kzvetlenl a kemoterpia alapelve, teht ilyenkor nem lehet a vrust szelektven gy elpuszttani, hogy a gazdasejt ne 70

krosodjk. Nehezti a helyzetet az is, hogy a vrusok genetikus llomnya rendkvl vltozatos. A vrusok gnllomnyban, a ktszl DNS molekulk mellett, ktszl RNS, valamint egyszl DNS s RNS is elfordulhat. Ezek utn knnyen felmrhet, hogy aligha lesz lehetsges egyetemes, vagy akr csak szles spektrum kemoterpis szert tallni a vrusfertzsek lekzdsre. Mind ez ideig csak egyes vrusfajtkkal szemben s csak viszonylagos hatkonysg vegyleteket sikerlt ellltani. A vrus okozta fertzsek kemoterpis lekzdsre teht a kvetkez lehetsgek maradnak: vagy a vrus sejthez ktdst kell megakadlyozni, vagy a kialakult viriont kell elpuszttani. Amint lttuk, ha a vrus-sejt kapcsolat mr kialakult, a szelektv befolysolhatsg eslye csekly, de azrt a vrusanyagcsere egyes lpseibe esetenknt be lehet avatkozni. A mr alkalmazott vrusellenes szerek ezeknek az elveknek megfelelen fejtik ki hatsukat.

1-adamantanamin

Az influenza A, A1, A2 s C vrusokra hat 1-adamantanamin valsznleg gy rvnyesl, hogy gtolja a vrusok penetrcijt a sejtbe. ppen ezrt profilaktikusan is alkalmazzk. A pox-vrusok okozta fertzsek ellen (pl. himl) sikerrel alkalmazott IBT (a tioszemikarbazonok sszeplst. Ms vrusfertzsekben hasznlatos gygyszerek (pl. a jodo-uracil-dezoxiribozid: IUDR; a biguanidinszrmazkok kz tartoz ABOB vagy a hidroxi-benzil-benzimidazol: HBB) valsznleg antimetabolitknt hatnak, s a vrus DNS-szintzist gtoljk. csoportjba tartoz N-metil-izatin-bta-tioszemikarbazon) hatsa a vrusszaporods ksi stdiumban rvnyesl: a vrusrst akadlyozza, illetve a virion

71

Mindezek azonban egyelre csak nagyon kezdetleges rszeredmnyek, mert a vrusok lekzdsben az ember mg mindig csak nmaga szervezeti ellenllsra s legfeljebb a vdoltsokra van utalva. Ugyanis vrusos fertzsre vagy a vdolts hatsra az emberi szervezetben ellenanyag-termels indul meg. Ez az ellenanyag az rett vrus partikula, a virion kzmbstsre kpes. A szervezet ellenanyag-termelst kivltani (vakcinls), vagy ezt a termelst fokozni, egyelre csak ezek azok a hatkony mdszerek, amelyekkel a vrusos megbetegedsek lekzdsre rendelkeznk. Az interferon nem szoksos ellenanyag Az utbbi vekben a kutatk nagy remnyeket fztek egy specilis ellenanyag, az interferon szerephez. Mr tbb mint hsz ve feldertettk, hogy a gerincesek szervezete a vrusok tmadsra gy vdekezik, hogy a fertztt sejtben termelni kezdenek egy vrusellenes hatanyagot, az interferont. Ez az anyag nhny rval a vrusos fertzs utn mr megjelenik a sejtben, teht jval a tulajdonkppeni ellenanyagok kpzdse eltt. Valszn, hogy a vrussal szemben ez a szervezet els vdekezsi reakcija. Az interferon azonban nem szoksos ellenanyag, mert hatst nem a vrusra, hanem a gazdasejtre fejti ki. A legjabb kutatsok eredmnyei szerint az interferon vrusellenes hatsa abban ll, hogy a sejtben induklja a TIP szintzist. A TIP (translation inhibitory protein) egy olyan fehrje tpus anyag, amelyik meggtolja, hogy a gazdasejt a vrusnak szksges szerkezetelemeket szintetizlja. Valsznleg ez gy trtnik, hogy megakadlyozza a vrus messenger RNS molekuljnak a kapcsoldst a gazdasejt riboszmjhoz, gy a sejt riboszmja tovbbra is a sajt alkotelemeit fogja ellltani, s nem a vrust, amely gy nem kpes szaporodni. Az interferon tbb ezer molekulasly fehrje tpus anyag, stabil, nem toxikus, nincsenek mellkhatsai s vrusellenes hatsa szles spektrum. Teht minden tulajdonsga megvan ahhoz, hogy idelis gygyszerr vljon, de egyelre mg mindig csak ksrleteznek vele. Nem ismerik a pontos szerkezett, s nagyobb mennyisgben mg nem tudjk ellltani. Prbltk az emberi szervezetet arra serkenteni, hogy termeljen tbb interferont. Azonban az eddigi serkent anyagok (az emberi szervezetre veszlytelen vrusok, vagy olyan specilis makromolekulris gombaproduktumok, mint amilyen a helenin vagy a statolon) nem-bizonyultak elg hatsosoknak. Kudarcot vallottak azok a ksrletek is, amelyek az interferon lombikban vagy llati szvetekben trtn kitenysztst cloztk. Kiderlt ugyanis, hogy ha az interferont, a vdoltsok ksztsi mdjhoz hasonlan, tyktojsban tenysztik ki, akkor az gy nyert anyag 72

csak a tykok szervezetben mutatkozik hatsosnak. Ugyangy, az egr sejttenyszetbl kitermelt interferon csak az egerek vrusfertzse ellen bizonyult hatkonynak. A gazdasejtre s nem a vrusra hat interferon teht faj specifikus. A manipullt gnllomny baktriumok Egszen j adatok szerint (1980. mrcius 27.-n kzlte a Nature folyirat hasbjain Charles Weismann zrichi professzor, rdemes megjegyezni, lehet, hogy jelents tudomnytrtneti dtum lesz) sikerlt elrni azt, hogy az emberi interferont baktriumok termeljk. Ezek szerint, az inzulin s a nvekedsi hormont gtl szomatosztatin utn, az interferon immron a harmadik olyan fehrje, amelyet emberi DNS kd alapjn baktriumok termelnek. A hosszas s elkpzelhetetlenl sok munkt ignyl ksrletek eredmnyei, gy ltszik, igazoljk azokat a feltevseket, amelyek szerint a nagy molekulasly, fehrje tpus anyagok ellltsban nagy szerepet fognak jtszani a manipullt gnllomny baktriumok. Az elkpzels az volt, hogy az Escherichia coli genetikus llomnyban jelenlev plazmidokba, gnsebszeti beavatkozssal beviszik az emberi interferon termelst irnyt DNS szelvnyt, s gy a baktrium nem a sajt felptshez szksges fehrjket, hanem az emberi interferont fogja termelni. Az risi nehzsget az jelentette, hogy az interferon termelsrt felels DNS szakaszt mintegy hszezer fehrje szintzisre szolgl DNS kd kzl kellett kivlasztani. Ezt a sziszifuszi munkt a kvetkezkppen sikerlt elvgezni. A kb. hszezer fehrje kdjt tartalmaz DNS keverket tszzas csoportonknt megvizsgltk, a megfelel plazmidokat tartalmaz kli-baktriumok segtsgvel. Azokat a DNS szakaszokat kerestk, amelyek a legbsgesebben termeltk az interferont. Hrom ilyen tszzas csoport kivlasztsa utn, ezeket jabb alcsoportokra osztottk, gy, fokozatosan haladva, vgl eljutottak a tiszta interferont termel manipullt gnllomny baktriumhoz. A sikeres ksrletsor lekzlse nagyot emelt a kutatsban rdekelt trsasgok rszvnyeinek rfolyamn. Valszn, hogy a laboratriumi ksrleteket most mr zemi mretekben folytatjk. Az gy nyert nagyobb mennyisg, s felteheten sokkal olcsbb interferonnal elkezddhetnek majd a klinikai vizsglatok.

73

Lehetsges, hogy mindez a rkkutatsban is jelents elrelpst jelent. Mr rgta megfigyeltk ugyanis, hogy az interferon a rosszindulat daganatokat is visszafejleszti (pl. oszteoszarkma, azaz csontrk esetn). forradalom kszbn llunk Amint lthatjuk, mind a rkkutats, mind a vrusos megbetegedsek lekzdse, nagymrtkben fgg a sejtek szerkezetnek s mkdsnek a megismerstl. Ez a megllapts egybknt az egsz modern gygyszerkutatsra rvnyes, de taln ez a kt terlet az, ahol a megolds sine qua non-ja a molekulris sejtbiolgia fejldse. Az eddigiekben megrajzolt nem tlsgosan rzsaszn kp majd csak akkor vlik kedvezbb sznezetv, amikor valban bevlik Gerald Eddmann jslata. A New York-i Rockefeller Egyetem molekulris biolgia-tanra 1979-ben a kvetkez biztat kijelentst tette: A sejtmkds megismerse tern valsgos forradalom kszbn llunk. Minekutna vek hossz sorn t szorgalmasan tapostuk a sarat, nemsokra a levegbe emelkedhetnk. A sejtbiolgiai kutatsok eredmnyei az regeds lnyegnek megismershez, valamint az let meghosszabbtsra irnyul ksrletekhez is elengedhetetlenek. Az let titkait szakadatlanul kutat ember mr nagyon rgen prblja megfejteni, hogy mi okozza az regedst. A jelenleg ismert s forgalomban lev tbb ezer tudomnyos felttelezsbl azonban mg egyik sem vitathatatlan. Azt mr rgta tudjuk, hogy a sejtek elhasznldsa s pusztulsa az alapja a szervezet regedsnek s hallnak. Azt viszont csak az jabb eredmnyek mutattk ki, hogy az reged sejtek mindinkbb elvesztik DNS szintetizl s szaporodsi kpessgket. Ezt egyesek gy rtelmezik, hogy az let sorn a sejteket rt fizikai, kmiai s biolgiai krosodsok a sejt rkletes anyagban halmozdnak fel, ami vgl mkdskiesshez vezet. Msok szerint minden sejt rendelkezik egy, az regedsre vonatkoz kddal, programmal. Bizonyos szm sejtosztds utn, ennek - a sejtek DNS molekuliban trolt - programnak a lejrsa vezet a sejt pusztulshoz. Felttelezik, hogy az embereknl ez a program 115 v krl mozog. Remljk, hogy a molekulris biolgia vrhat ugrsszer fejldse a modern gygyszerkutatsnak s ezen bell az emberi ltfelttelek javulsnak s a betegsgek lekzdsnek szles tvlatait nyitja majd meg.

74

Az j gygyszerek irnti igny j gygyszerek nemcsak a rk s a vrusos megbetegedsek lekzdsre szksgesek. Termszetes, hogy a modern gygyszerkutats megklnbztetett figyelmet szentel e kt terletnek, de szmos ms irnybl is jelentkezik igny j, eddig mg nem ismert, hatkony gygyszerek irnt. A gygyszergyrtsban ltalnos az a gyakorlat, hogy a mr meglev s gyrtott gygyszereket idnknt jakkal helyettestik. Egy-egy j gygyszer forgalomba hozatalnak nehzsgei miatt azonban mind kisebb a jelentsge azoknak a kutatsoknak, melyeknek clja az, hogy olyan vegyleteket lltsanak el, melyekkel mr ismert, alkalmazott gygyszereket lehet helyettesteni. Az ilyen irny ksrletek ltalban az j vegylet hatkonysgi, toxicitsi, mellkhatsok szempontjbl val, vagy az ellltsi rbl ered elnyeit tartjk szem eltt, de ezek az elnyk lassan mr-mr eltrplnek a forgalmazsi engedly ltal megkvnt llatksrletek s klinikai vizsglatok rengetegvel jr htrnyok mellett. Ms a helyzet akkor, ha egy jl bevlt, rtkes gygyszer vagy gygyszercsald idvel elveszti a hatkonysgt. Ilyenkor ennek ptlsa vagy helyettestse a gygyszerkutats elsrend feladata. Immron klasszikus pldja ennek az egyltaln nem cskken tendencit mutat antibiotikum kutats. A krokozk rezisztencija kvetkeztben szksgess vlt antibiotikum kutats ma is jelents hnyadt jelenti a modern gygyszerkutatsnak. j gygyszerek irnti ignyre nha a trsadalmi fejlds ksrjelensgei is felhvhatjk a figyelmet. Annak idejn a gyarmatostssal jr nagy utazsok tereltk a kutatk rdekldst az antimalris szerekre, s mr emltettk a msodik vilghbor szerept a penicillin ellltsban. Napjainkban mr komolyan foglalkoznak a hossz lejrat rutazsok krlmnyei ltal megkvnt gygyszerek kiksrletezsvel. Ki a megmondhatja, hogy az e clbl ellltott j anyagok kzl hny s hogyan hasznosthat majd fldi letnk htkznapjaiban? Nha pontosan maga a gygyszeres terpia fejldse teremt olyan krlmnyeket, amelyek megkvnjk az j gygyszerek kidolgozst. Lttuk, hogy a vitaminok, hormonok s az antibiotikumok alkalmazsa dnt mrtkben hozzjrult az tlagos letkor megnvekedshez. Az gy elllott demogrfiai helyzet - a trsadalom elregedse - teszi szksgess a hatkony szv- s rrendszeri, valamint a reumatikus megbetegedseket gygyt szerek ellltst. Ugyancsak ez az oka, hogy ma mr relis az igny az let aktv peridust meghosszabbt 75

gygyszerekre, vagy az letkorral arnyosan jelentkez rk citosztatikumaira, esetleg a sugrkezelssel trtn gygytst elsegt, gynevezett sugrvd anyagok ellltsra. Ami a trsadalmi nevels feladata volna A gygyszerkutats mozgat rugi kztt van egy olyan jelensg is, amelynek a szerepe igen sok vitra adott s ad alkalmat. A korunkat jellemz urbanizci, szedentarizmus, munkahelyi megterhels, idegfeszltsg, valamint az gynevezett civilizcis rtalmak (alkohol, dohny, levegszennyezettsg stb.) hatst az ember egszsgre mr emltettk. Egyes futurolgusok ebbl a szempontbl az emberisg szmra nem sok jval biztat jvt vzolnak fel. Krnikus s rkletes betegsgekben szenvedk sokasga, az ids emberek termszetellenesen nagy szma, a balesetek megszaporodsa, egyre tbb idegbeteg, a minden eddigit fellml krnyezetszennyezds s tlnpeseds, valamint az ezekkel kapcsolatos jrvnyveszly jellemeznk ezt, a remljk soha be nem kvetkez llapotot. Ilyen helyzetben - valljk egyes kutatk - mr ma az kellene hogy legyen a gygyszerkutats f feladata, hogy kiksrletezze azokat a vegyleteket, amelyek az ember biolgiai alkalmazkodkpessgt mestersgesen fokozzk (pl. a mrgez anyagok kikszblst gyorst mj-mikroszomlis enzim-stimulnsok, trankvillnsok, kalriafogyasztk stb.) A civilizcis rtalmak valban trsadalmi mretekben veszlyeztetik az ember egszsgt, de ennek megoldst semmikppen se gygyszeres ton kell keresni. A biolgiai alkalmazkodkpessg gygyszeres ton val kiterjesztse felttlenl visszalpst jelentene az lvilg fejldsnek egy nyilvnvalan alacsonyabb fokra. Semmi esetre sem az a megolds, hogy a zabls kvetkezmnyeit emsztst elsegt gygyszerekkel s kalriafogyasztkkal igyekezznk cskkenteni, hogy nappal serkentket, jjel altatkat szedjnk, s a csaldi, munkahelyi, trsadalmi konfliktusokat nyugtatokkal prbljuk kivdeni. Ms llnyekkel szemben az ember jellemzje ppen az, hogy nem biolgiai, hanem trsadalmi mdon alkalmazkodik. Az oki s tneti kezels viszonynak megfelelen itt is elssorban az okot - a helytelen letvitelt - kell megszntetni. Ez viszont sokkal inkbb az egszsggyi s trsadalmi nevels feladata, mint a gygyszerkutats. Ennek ellenre az ilyen jelleg gygyszerek irnti igny ltezik, s ezzel a gygyszerkutatsnak szmolnia kell. Sajnos, a gygyszerfogyasztsnak egy jelents hnyada ebbl a visszs helyzetbl ered. Hatkony felvilgost munkra volna szksg, hogy ez a 76

helyzet

megvltozzk,

kutats

valban

csak

legszksgesebb

feladatokra

sszpontosthasson. Az idelis kiindulpont Tulajdonkppen nem igny, hanem idelis helyzet, vagy helyesebben fogalmazva inkbb egy hajtott lehetsg, hogy egy-egy j gygyszer kidolgozshoz valamilyen tudomnyos felismers szolgltassa a kiindulpontot, mert ltalban ilyenkor szletnek a dnten j tulajdonsggal rendelkez gygyszerek vagy gygyszercsaldok. Az idegingerlet-vezets mechanizmusnak megismerse vezetett a vegetatv idegrendszert szablyoz gygyszerek kidolgozshoz, a mikrobiolgusok ltal feltrt antibizis az antibiotikumok megjelenst tette lehetv, s gy tovbb. Lttuk, hogy a molekulris biolgia eredmnyeitl vrjuk a sejt-lettevkenysg tisztzst, amely aztn feltehetleg j rk vagy vrusellenes gygyszereket, vagy a gerontolgiban hasznosthat j szereket fog eredmnyezni. Bzeli kutatk nemrg arra a felfedezsre jutottak, hogy az alvst kmiai folyamat vltja ki. Ksrleti llatokon bebizonytottk, hogy az alvst egy 7 aminosavbl ll, kb. 700 molekulasly fehrjeszer anyag idzi el. Megllaptottk, hogy a hzinyulat hosszan tart, kis frekvencij impulzusokkal el lehet altatni. Az elektromos ton gy elaltatott nyulak vrkeringst sszektttk rammal nem kezelt nyulak vrkeringsvel. Ez utbbiak rvid id elteltvel szintn elaludtak. Ezzel bebizonytottk, hogy a testben keletkezett alvskelt anyaga vrkeringssel ms llnybe tvihet. Az elaltatott nyulak vrt dialzltk (n. fligtereszt hrtyn vezettk t, ami lehetv tette a nagy molekulasly fehrjk elvlasztst a kisebb molekulasly komponensektl), majd tovbb frakcionltk. Az egyes frakcikat jabb ksrleti nyulakon vizsglva megllaptottk, hogy a 700 krli mlsly rsz az aIvsfaktor hordozja. Ebbl az anyagbl a gramm egy milliomod rsze elg volt egy hzinyl elaltatshoz. Knnyen belthat, hogy egy ilyen felfedezs kiindulpontja lehet hatkony, testazonos alapanyag altatszerek ellltsnak. Annak ellenre, hogy ez a megfigyels mg tvolrl sem tisztzta az alvs problmjt - hiszen mg nem tudjuk, hogy a termszet milyen befolysra jn ltre az alvsi faktor; nem ismerjk, hogy hol s mikor hat az altat inger s miknt sznik meg bredskor - mgis szles tvlatokat nyithat a gygyszerkutats szmra. Ugyancsak nagy remnyekre jogostanak az 1975 ta foly n. endorfin-kutatsok. Amint azt eddig mr feltrtak, az endorfinok olyan - a morfiumhoz hasonl hats - fehrjk, amelyeket az llati vagy emberi szervezet llt el, valszn fjdalomrzet elleni 77

vdekezskppen. Ennek a termszetes, teht nem testidegen anyagnak a fjdalomcsillapt hatsa a morfiumnak mintegy szzszorosa. Izollsuk, szerkezet-feldertsk s ellltsuk valszn, egy j, rendkvl hatkony fjdalomcsillaptval bvti az orvosok eszkztrt. Tovbb, a morfiumra s az endorfinokra rzkeny agyi receptorok megismerstl olyan bonyolult jelensgek biokmiai alapjaira is vrjk a vlaszt, mint amilyenek az akupunktra; szuggeszti vagy nszuggeszti s a narkomnia. Ugyanis felttelezik, hogy tszrssal, esetleg a hallsi vagy ltsi ingerek hatsra, az endorfinok agyi kivlasztds a fokozdik. Ez a pszichoterpia mdszereinek a megfoghat biokmiai alapjaira is vlasz lenne. Ezekkel a mg folyamatban lev kutatsokkal azt szerettk volna pldzni, hogy a jelenlegi elkpzelsek szerint milyen lehet a gygyszerkutats jvbeli tja. Az elsdleges cl mindig a szervezetben lejtszd normlis s kros folyamatok megismerse kell hogy legyen. Csak ezek ismeretben trhet j utakra a gygyszerkutats, csak akkor hagyhatunk fel a sttben val tapogatzssal, majd csak ekkor zrhatjuk ki a vletlen szerept, s tervezhetjk meg elre egy gygyszermolekula szerkezett. Persze, az emberi szervezet nagyon bonyolult. A benne lejtszd pontos trtnsekrl mg most, az rhajzs s a szmtgpek korban is, csak szerny ismereteink vannak. A tulajdonkppeni gygyszerkutats ppen ezrt ms tudomnyok eredmnyeihez is ktve van. Az immunolgia, a ksrletes farmakolgia, a farmakokinetika, a farmakogenetika, a ksrletes patolgia s rokon terleteinek eredmnyeitl mindig remlhetjk, hogy egy-egy j gygyszer megjelenst is lehetv teszik. Ezeket a testvrtudomnyokat joggal tekinthetjk, a gygyszeripar alapkutatsi terleteinek. Igaz, az alkalmazott s alapkutats egymshoz val viszonynak megfelelen, nem minden felfedezsnek jelentkezik azonnal az eredmnye. Az viszont kimutathat, hogy a fontos felismersek s az ennek kvetkeztben lehetv vl gygyszerek megjelense kztt eltel id, a tudomny fejldsvel egyre cskken. A mikroorganizmusok antagonizmusnak els megfigyelstl: a penicillin ellltsig mg j negyven vre volt szksg. Ahlquist 1948-ban fellltott hipotzise s a bta-blokkolk megjelense kztt mg mindig 15 v kellett hogy elteljen, de Hornykievicz 1960-as lelete a parkinsonosok agynak dopamintartalmrl s az Ldopa klinikai alkalmazsa kztt mr csak ht vre volt szksg.

78

Az ignyek s indtkok felsorolsa utn, most prbljuk meg felvzolni a lehetsgeket. A csapatmunkt felttelez gygyszerkutatsban jelenlev vegyszeknek milyen lehetsgk van arra, hogy j, hatkony vegyletek ellltsval vegyk ki rszket a gygyszereszet lland fejldsben. s milyenek a lehetsgeink? Elvileg minden szerves vegylet lehet biolgiailag aktv, teht valamilyen formban hatssal lehet az l szervezetre. Ennek alapjn a vegyletek nagy tbbsge, termszetesen a megfelel mennyisgben adagolva, potencilis gygyszernek is tekinthet. Lttuk, hogy az els igazn jelents kemoterapeutikumot a prontozilt, illetve a fehr szulfamidot - gy fedeztk fl, hogy a vakszerencsben bzva, egszen ms rendeltetsi clbl ellltott vegyleteknek (legtbbjk festknek kszlt) az antibakterilis hatst vizsgltk. Ezen az eredmnyen felbuzdulva, a gygyszat legklnbzbb terletn, szmtalan vegyletet vizsgltak meg, tbb-kevesebb sikerrel; a tapasztalat aztn azt mutatta, hogy a legtbb gygyszer valban a szerves vegyletek soraibl kerlt ki. Ezek utn termszetes, ha gy tnik: j gygyszerek nyersnek legegyszerbb lehetsge az, ha a prba-szerencse mdszer segtsgvel a vegyleteket clirnyos biolgiai szrvizsglatnak vetjk al, szaknyelven screeneljk, s a gygyszati szempontbl rdekteleneket kiselejtezzk. A tesztels, tesztprba kifejezsekhez hasonlan, a magyar szakirodalomban a screenels is (ejtsd szkrnels) meghonosodott. Az angol screening sz rostlst jelent. A screenelst valban alkalmazzk a gygyszerkutatsban, a mdszer egyszersge azonban csak ltszlagos. Gondoljuk csak el: jelenleg kb. tmilli szerves vegylet ismeretes, s vente mintegy szzezer jat lltanak el. A mindent kimutat statisztikusok szerint a fldkereksg vegyszei t percenknt lltanak el egy-egy j vegyletet. Ha csak az jonnan ellltottakat akarnnk mdszeres vizsglat trgyv tenni, jszervel a vilg sszes tudomnyos kutatja gygyszerkutatssal foglalkozhatna, illetve az ehhez elengedhetetlenl szksges llatokon s embereken vgzett toxikolgiai s farmakolgiai vizsglatokkal. Ismert tny, hogy a gygyszerkutats rate limiting, azaz sebessg-meghatroz fzisa a kutats utols lpsei: a farmakolgiai, a metabolizmussal kapcsolatos, toxikolgiai, patolgiai s klinikai megfigyelseket magba foglal vizsglatok gyorsasga. Ezek a ksrletek ignylik a 79

legtbb kltsget s idt. A gygyszerkutats nagy problmja ltalban nem a biolgiailag aktv vegyletek ellltsa. A szerves kmia jelenlegi llsa mellett a legtbb esetben ez arnylag egyszer feladat. Viszont belthatatlanul sok munkt ignyel az j anyagok behat s mdszeres kivizsglsa a terpia legklnbzbb terletn. Hiszen ha egy vegyletrl szmtalan vizsglat utn kiderl, hogy az l krokozk ltal elidzett fertzsekben hatstalan, az mg nem jelenti azt, hogy nem alkalmazhat esetleg mint citosztatikum, vagy mondjuk mint rzstelent. Ezt azonban mindig csak jabb ksrletekkel lehet eldnteni. A legeslyesebbek kivlasztsa Szerencsre a valsgos helyzet nem ennyire esetleges s kiltstalan. Az sszes eddig megismert s majdan ellltand vegyletek minden irnyban trtn tesztelse nem lehet a gygyszerkutats feladata. Ez gyakorlatilag kivihetetlen, errl a mdszerrl eleve le kell mondanunk. A gygyszerkutatk egyik legfontosabb feladata pontosan az, hogy a kutatsnak ebbe a sebessg-meghatroz fzisba csak a lehet legeslyesebb vegyletek kerljenek. s erre meg, is van a lehetsg! A gygyszer receptorok szerkezetnek ismeretben, a nem is olyan tvoli jv kutatinak, valszn, knny lesz majd kivlasztani a legmegfelelbb struktrj vegyleteket, amellyel a kvnt hatst elrhetik. Viszont, amg, a gygyszerkutats nem jut el a tudatos gygyszermegtervezsnek erre a szintjre, addig a vletlen screenels eslyeit csak a felhalmozott tapasztalatok alkalmazsval lehet nvelni. Az empirikus adatok sszessge, minden valamennyire is racionlis hipotzis s a kifinomult kutati tlkpessg egyttesen relisan nvelik is a kutatsok hatkonysgt. j gygyszerek nyersnek cljbl ma mr nem vaktban lltanak el vegyleteket. tgondolt, jl megfontolt elkpzelsek alapjn, ma mr csak olyan j anyagokat lltanak el, amelyeknek eleve nagy az eslyk arra, hogy gygyszerr vljanak. A termszetes hatanyagok izollsa, szerkezetk feldertse s szintzise; a hatanyagok szrmazkainak ellltsa; a mr ismert farmakofor csoportok beptse klnbz molekulkba; az ellltott anyagok fizikai-kmiai aktivitsnak a vizsglata (pl. lipofil karakter); a szervezetben lejtszd folyamatok molekulris szinten trtn megismerse s az ennek alapjn levont kvetkeztetsek felhasznlsa; szerkezet s biolgiai hats kzti sszefggsek alkalmazsa stb., me ezek azok a mdszerek, amivel a jelenkori gygyszerkutats

80

rendelkezik s felhasznl. Ezek segtsgvel valban el lehet rni, hogy a vgs, legkltsgesebb kutatsi stdiumba csak a legkivlbb tulajdonsgokkal rendelkez vegyletek kerljenek. A szintetikus elllts krdse A termszetes hatanyagok kivonsa, sztvlasztsa, izollsa majd szerkezetk feldertse s szintzise szmos gygyszercsald kiindulpontjaknt szolglt mr eddig is. gy jutottak el tbbek kztt az alkaloidkhoz, vitaminokhoz, hormonokhoz, antibiotikumokhoz stb. A hatanyagok szerkezetnek feldertse - az esetek nagy rszben - lehetv tette a laboratriumi, majd az ipari szintzis megvalstst is. A gygyszer gy fggetlen lett termszetes nyersanyagtl, s a szksgletnek megfelel mennyisgben val gyrtsa ma mr brhol lehetv vlt. A szintetikus elllts lehetsge azonban nem mindig jelenti azt, hogy a gygyszati szksgletet kizrlagosan a szintetikus termkbl fedezik. Gazdasgi meggondolsokbl nha jobb megmaradni a termszetes kiindul anyagoknl. Jl lehet szerkezetket ismerik, mgis termszetes nyersanyagbl lltjk el a mk-alkaloidokat, a rezerpint, a szteroid hormonok nagy rszt s a kloramfenikol kivtelvel jformn az sszes antibiotikumokat. Amint azt a penicillinek s nemi hormonok esetben mr emltettk, sokszor lehetsg van a termszetes s mestersges elllts kombincijra. A klnbz ellltsi mdok kidolgozst az a tny is indokolja, hogy aki dolgozott eljrsok birtokosa rendelkezik az eljrsi szabadalmak elnyvel, aminek gazdasgi httere knnyen belthat. Egy ismeretlen anyag szerkezetnek a feldertst nagymrtkben felgyorstottk a modern mszeres analitikai mdszerek. A klnbz spektroszkpiai mdszerei: infravrs, ultraibolya, nukleris magrezonancia (fleg a H1 s C13 NMR) s tmegspektroszkpia; valamint az optikai rotcis diszperzit, cirkulris dikroizmust s rntgensugr-diffrakcit mrkszlkek segtsgvel, bonyolult felpts anyagok szerkezett ma mr arnylag rvid id alatt meg lehet hatrozni. rdemes idzni az egyik legnagyobb amerikai gygyszergyrt cg igazgatjnak 1976-ban tett kijelentst: amikor 1950-ben a Pfizer-cghez kerltem, a kmiai rszleg hromnegyed rsze vekig a teramicin szerkezetnek feldertsvel foglalkozott. Ma felszerelseink segtsgvel egy ehhez hasonl szerkezetbizonytst nhny milligramm anyagbl egy pr nap alatt el tudunk vgezni.

81

Ennek ellenre nagyon sok termszetes anyag - fleg az lettevkenysgben nagy szerepet jtsz, fehrje tpus, nagy molekulasly enzim - szerkezetnek a pontos megismerse mg mindig a jv feladata. A prosztaglandinok terpis rtkestse Az izolls - szerkezet-felderts - szintzis tjt kvet szmtalan kutatsi tma kzl emltsk meg pldul a prosztaglandinokkal foglalkoz, ksrleteket, mivel ezek a jv gygyszerei jelzt is kirdeml vegyletek a gygyszeres terpia szmos terletn sikerrel kecsegtetnek. Prosztaglandinoknak nevezzk azokat a klnbz szvetekbl s szekrtumokbl kimutathat lipideket, melyek egy hipotetikus molekula - a prosztnsav - szrmazkai.

A prosztnsav

Az ondfolyadkbl, ovriumbl, prosztatbl s a klnbz szervekbl (agy, td, mj, stb.) izollt prosztaglandinokat vizsglva tapasztaltk, hogy igen kis mennyisgben (1 mg anyag 1000 literben hgtva) a legklnbzbb farmakolgiai hatst fejtik ki. Felptsk megismerse utn a prosztaglandinokat (PG), szerkezeti sajtossgaik alapjn, ngy csoportba lehetett osztani.

A prosztaglandinok elnevezse illetve jellse, a ciklopentngyr szerkezeti sajtossgai alapjn

A betkkel jelzett klnbz prosztaglandinok (E, F, A, s B) vrnyomssllyeszt, gyomorsavat cskkent s a mhtnust okoz hatst (a szls megindtsra s a nem kvnatos 82

terhessg megszaktsra egyarnt alkalmasak) nagyjbl mr ismerik, de mivel a PGE1 s PGE2 gtolja a - noradrenalin felszabadulst a szimpatikus vgkszlkeken, segtsgkkel a vegetatv idegrendszer ltal irnytott szv s rrendszer valamint a gyomor-bl rendszer befolysolhatsgt is remlik. Felttelezik tovbb, hogy a prosztaglandinok fontos szerepet jtszanak a gyullads kialakulsban s a fjdalom patomechanizmusban is. Jelenleg vilgszerte intenzv kutatmunkt vgeznek a prosztaglandinok hatsnak terpis rtkestse rdekben. Gyakorlati alkalmazsuknak az a nagy akadlya, hogy a termszetes prosztaglandinok rendkvl rvid id alatt inaktvldnak, hatstalann vlnak. Ebbl arra kvetkeztetnek, hogy jelzstovbbt feladatuk van, teht tmeneti kpzdsk ms anyagcsere-reakcikat vlt ki. A kutatknak azonban mr sikerlt olyan mestersges prosztaglandinokat kiksrletezni, melyek hatsa lnyegesen tartsabb. A szakemberek ezektl vrjk a szvvers s vrnyoms szablyozst, de remlik, hogy prosztaglandin alapanyag gygyszerekkel hatkonyan kezelhet lesz egy sereg szv- s vesebetegsg, a gyomorfekly, az asztma s a reuma, valamint megoldhatv vlik az utlagosan alkalmazhat fogamzsgtls. A jelenleg megoldsra vr problma az, hogy kifejezett hats, mellkhatsoktl mentes, tarts hatkonysg szrmazkokat lehessen ellltani. Kis mdostsra jelents vltozs A termszetes hatanyagok molekulinak arnylag kis mdostsa a terpis tulajdonsgok lnyeges vltozst vonhatja maga utn. Ezrt a gygyszerkmia gyakran l azzal a lehetsggel, hogy a termszetes hatanyag szerkezetnek megismerse utn, azon klnbz szerkezeti vltozsokat hajt vgre. A cl termszetesen mindig a kvnt hats fokozsa, s a nemkvnatos mellkhatsok s a toxicits cskkentse. gy jutottak el pldul az atropin metilezsvel az Nmetil-atropinhoz, az ergetamin hidrognezsvel a dihidroergotamin molekuljhoz, vagy a hidrokortizon dehidrognezsvel a prednizolonhoz. A minimlis szerkezetvltozs kvetkeztben megvltozott hatst tblzat mutatja. Tulajdonkppen ezt az utat kveti a flszintetikus penicillinek ellltsa is. Itt a bioszintzissel ellltott 6-amino-penicillnsavat szintetikusan alaktjk tovbb gy, hogy a megfelel oldallncokkal acilezik.

83

A modellezs mdszere Nha sikerl a termszetes hatanyag szintetikus analgjt ellltani. E mdszer - az gynevezett modellezs - clja mindig az, hogy a kvnt eredeti hatst a termszetes anyagnl egyszerbb struktra segtsgvel rjk el.

84

Ilyenkor a kutatk elszr mindig az alapvegylet kmiai szerkezetnek jellegbl indulnak ki, s figyelembe veszik a szerkezet egyes elemeinek (tltseloszts, ktstvolsg, stb.) a hatsban betlttt szerept.

A helyi rzstelentk szerkezetnek alakulsa

Nagyon jl pldzza ezt az a folyamat, ahogy a kokain molekuljtl eljutottak a mai modern szintetikus helyi rzstelentk szerkezethez. 85

A kokain a Dl-Amerikban honos Erythroxylon coca leveleinek alkaloidja, amelyet 1860ban lltottak el kristlyosan. Hatkony helyi rzstelent hatsra hamar rjttek, de alkalmazst korltozta az, hogy jelentkeny ltalnos, fleg kzponti idegrendszeri hatsokkal rendelkezik (kbtszer, a kokainistk kedvelt lvezeti mrge). Helyi rzstelent hatsnak elemzse vezetett ahhoz a felismershez, hogy hatsban a metil-ekgonin rsznek nincs alapvet szerepe, ez ms szerkezettel helyettesthet. Az 1902-ben ellltott anesztezin vagy norkain - a para-aminobenzoesav egyszer etilsztere - szintn ers hats helyi rzstelent. Felfedezse nagy lps volt a kokainnl egyszerbb szerkezet rzstelentk ellltsnak irnyban, de mivel vzben nem olddik, csak hintpor vagy kencs formjban alkalmazhattk, klsleg. Alkilamin-szrmazkai, illetve ezek klrhidrtjai, viszont mr vzben jl oldd vegyletek. gy jutottak el 1905-ben a prokainhoz (procainum hydrochloricum), amely az anesztezin dietilamino-szrmazka, s mig is az egyik legkivlbb helyi rzstelent. Ebben az irnyban tovbb haladva 1946-ban ellltottk a lidokaint, majd a mepivakaint; melyek hatkonyabbak a prokainnal. Hatsuk hamarabb bell s tartsabb. Ezek a helyi rzstelentk, felptsket tekintve, hrom szerkezeti elembl tevdnek ssze: egy lipofil aroms gykt alifs intermedier lnc kapcsol ssze egy hidrofil aminocsoporttal. Ha a hidrofil centrum aktivitsa tl nagy, akkor a helyi rzstelent hats gyenge, ha viszont a lipofil karakter dominl, gy a vegylet vzoldkonysga cskken. Mivel a sejtmembrnon a molekula viselkedst e kt centrum egyenslya szabja meg, a szerkezetet mindig gy kell megvlasztani, hogy a lehet legkedvezbb hatst rjk el vele. A helyi rzstelentk kifejlesztse remekl szemllteti a modellezs mdszervel gyakran l gygyszerkutats lehetsgeit, de egyben korltait is. A hatcsoportok beptse A modellezshez hasonl az a mdszer, amikor a kutatk a felttelezett gygyhats anyagokat gy lltjk el; hogy bevlt gygyszerek szerkezeti elemeit - a hatcsoportokat beptik egy j vegyletbe. A jelents lz- s fjdalomcsillapt tulajdonsggal rendelkez pirazolonszrmazkokat (a fenazon vagy antipirin, az aminofenazon vagy piramidon s a novamidazofen vagy algokalmin tartoznak e csoportba) eredetileg gy nyertk, hogy a kininhez hasonl tulajdonsg, de egyszerbb szerkezet termkeket kerestek a kutatk, mg a mlt szzad vgn. 86

A pirazolon s szrmazkai

Az elsnek ellltott antipirin is mr a j tulajdonsgokkal rendelkez lzcsillapt, de a ma is hasznlatos, st mindmig az egyik legjobb lzcsillapt hats gygyszer - a piramidon szerkezethez gy jutottak el, hogy a morfin felptsnek analgija alapjn, az antipirin szerkezetbe bevittek egy metilezett tercier aminocsoportot. Az elre felttelezett kedvez hats valban bekvetkezett. Tovbb alaktva a gygyszermolekula szerkezett: az aminocsoport egyik metilgykt -CH2SO3Na-val helyettestettk. gy a fjdalomcsillapt hats nagymrtkben fokozdott (algokalmin), s ntt a vegylet vzoldkonysga is. A szulfonamidok sikeres alkalmazsa terelte a figyelmet a szulfonsavak amidjra, mint hatcsoportra. Elszr csak mint a szulfonamidok mellkhatsra figyeltek fel azokra a tnetekre, amelyek aztn ksbb lehetv tettk nhny olyan vrcukorcskkent, vizelethajt s gyomorfeklyt gygyt szulfonamid-csoportot is tartalmaz gygyszer ellltst, mint amilyen az acetazolamid s a tolbutamid.

87

a) Acetazolamid b) Tolbutamid

Mskor a kmiai szerkezet mellett biolgiai, biokmiai vagy fiziko-kmiai meggondolsok jtszanak szerepet egy j vegylet ellltsnl. gy pldul megismerve azt, hogy a tumor sejtek cukorfogyasztsa nagyobb, mint a normlis sejtek, ellltottak olyan citosztatikumot, amelyekben a mr bevlt alkilezszereket cukoralkohol molekuljhoz ktttk. gy lltottk el a daganatterpiban meghonosodott mannomusztint, ami nem ms, mint a mustrnitrogn s a mannit kombincija:

1,6-bis-(bta-kloretil)-amino-1,6-dezoxi-D-mannit: a mannomusztin

E gygyszerben a cukoralkohol szerepe tulajdonkppen csak az, hogy a hatcsoportot a kvnt helyre szlltsa (carrier vagy vivcsoport). A hatanyagok kapcsolsa vvcsoportokhoz, vagy a gygyszereknek az gynevezett transzport alakban val ellltsa vezetett a pro-gygyszerek megjelenshez. Ez az j tpus gygyszerforma olyan vegylet, amely aktv hatanyagg csak a szervezetben metabolizldik. Ezrt a pro-gygyszer kmiai felptse eltr az aktv anyag szerkezettl. Ez utbbiv csak az emberi szervezet kvnt helyn alakul t. Alkalmazsuk elnye, hogy gy az aktv komponens a kvnt helyen koncentrltabban fejtheti ki hatst, teht hatkonysga fokozott. Ugyanakkor a pro-gygyszerforma az anyavegylet esetleges kellemetlen mellkhatsait a minimlisra korltozhatja, pldul elfedheti az alapvegylet keser zt.

88

Elmletileg minden gygyszernek lehet pro-formja, gyakorlatilag ez csak a vegyszek tallkonysgn mlik. Megfelel vivcsoport alkalmazsval, az abszorpcis s oldkonysgi viszonyok biztostsval, majdnem minden vegylet pro-formba hozhat. Ennek az j gygyszerformnak az elnyeit szemlltessk az ismert kolinerg-vegylet, az adrenalin pro-formjnak ellltsval: Az adrenalint (epinefrint) elssorban a glaukma (szrke hlyog) kezelsre hasznljk. Zsroldkonysga gyenge, gy oldatt kzvetlenl a szembe kell csepegtetni. Mivel a bels szemfolyadk is lipoid karakter, a gygyszer itt sem abszorbeldik knnyen. A fel nem szvdott vegylet a knnycsatornn thaladva bejuthat a gyomor-bl rendszerbe, ahol kellemetlen mellkhatsokat idzhet el (pldul nvelheti a vrnyomst, ami a keringsi rendellenessgekben szenvedknek nagyon rtalmas lehet). Ha az adrenalin kt aroms hidroxilcsoportjt pivalinsavval (trimetil-ecetsav) szterestik, akkor a vegylet zsroldkonny vlik. Ez a dipivalt-szter - az adrenalin pro-gygyszerformja - knnyen bejut a szemfolyadkba, s ott a jelenlev eszterzok hatsra adrenalinn alakul. A glaukma kezelsben ez a pro-forma tzszer hatkonyabbnak bizonyult, mint az adrenalin, ugyanakkor mellkhatsa az eredetinek csak tizedrsze. A kloramfenikol primer alkoholos hidroxiljnek szterezsvel (sztearinsavat vagy palmitinsavat szoktak hasznlni erre a clra) az antibiotikum keser zt el lehet fedni. E fontos gygyszer gy a gyermekgygyszatban hasznlatos szirup formjban is alkalmazhat. A szervezetben lejtszd folyamatok molekulris szinten trtn megismerse tette s teszi lehetv az antimetabolitknt hat gygyszerek ellltst. A szervezetben lejtszd folyamatok beindtja ltalban az, hogy valamilyen biogn anyag ktdik a re rzkeny receptorokhoz. Ha viszont, a kompetitv antagonizmus mechanizmusnak megfelelen, ezeket a receptorokat lektjk, akkor a szervezetben lejtszd, de nem kvnt folyamatok vgbemenetelt meggtolhatjuk. A receptorok lektsre az antimetabolitok - a biogn anyaghoz hasonl szerkezet anyagok - alkalmasak. Ezekben az esetekben teht az antimetabolitok mint gygyszerek viselkednek. Szmos citosztatikum - amint lttuk - mint a folsav vagy a nukleinsavak antagonistja fejti ki hatst.

89

A vrnyomscskkentknt alkalmazott alfa-metil-dopa, a (3,4-ioxifenil)-alanin, a DOPA dekarboxilezdst gtolja kompetitven, s gy az adrenalin s a noradrenalin biosztzist zavarja meg.

Az antimetabolitknt alkalmazott alfa-metil-dopa hatsa a noradrenalin szintzisre

90

A legtbb antihisztamin hatssal rendelkez gygyszer (az etiln-diamin, kolamin vagy fenotiazin tpus antihisztaminok) gy fejti ki hatst, hogy a hisztamin szerkezethez kzel ll felpts gygyszer kompetitv mdon gtolja a hisztamin molekula ktdst a specifikus receptorokhoz. Miutn egyrtelmen beigazoldott, hogy a nagyon kellemetlen allergis tneteket s anafilaxis reakcikat a szervezetben felszabadul szveti hisztamin okozza, az allergis llapotok (csalnkits, sznantha stb.) s az asztma kezelsben nagy jelentsgre tettek szert ezek az antihisztamin hats gygyszerek.

A hisztamin s a klnbz tpus antihisztaminok szerkezete kztti hasonlsg

A nem antagonista, hanem agonista hats gygyszerek szerkezetnek megtervezsnl a vegyszek ltalban izoszter csoportok cserjvel prbljk egy biogn anyag lettani hatst nvelni vagy cskkenteni. Izosztereknek tekinthetk az azonos elektronhjjal rendelkez elemek vagy csoportok. jabban azonban az izosztria e klasszikus felfogst mskppen rtelmezik, s a kutatk figyelme inkbb az azonos trigny s elektronkonfigurcij csoportprok fel fordult (pl. a F s H; a -CO- s -SO2; vagy a -CO2H s -SO2NH2). Szp plda erre a diuretikus

91

benzokinozalinon-szrmazkok levezetse, ahol a benzotiazidok -SO2- csoportjt -COhelyettesti. Szmos gygyszerknt bevlt vegyletet elszr ms terleten alkalmaztak, s csak a vletlen vagy a mdszeres screenels eredmnyeknt kerltek a gygyszerkutatk rdekldsnek elterbe. Azt mr lttuk, hogy a kemoterpia els sikeres gygyszerei a festkiparbl szrmaztak (prontozil). A szkletlgytknt bevlt ntrium-dioktil-szulfoszukcintot kezdetben a kozmetikai ipar alkalmazta, mint emulglszert; a biolgiai alkilezszerknt ismert trietilnmelenint (TEM) elszr a mselyemiparban alkalmaztak, mint hlst szert; s a nagyon elterjedt gyullads- s fjdalomcsillapt fenilbutazon, mint ipari oldskzvett kezdte a plyafutst.

Izoszter csoportok cserje

Nyilvnvalan gazdasgi meggondolsai vannak annak a tnynek, hogy ms ipargakban rendelkezsre ll anyagokat vagy mellktermkeket gygyszerhatstani vizsglatnak is alvetnek. A vletlen screenels esetlegessgt, illetve az ebbl fakad htrnyokat ilyenkor az kompenzlja, hogy a biolgiai szrvizsglatra kerl anyag nagyipari ellltsa mr ismert s kidolgozott, s gy maga az anyag rendszerint olcs. Teht, ha az illet anyag biolgiailag aktvnak bizonyul, akkor a gygyszerkifejlesztsre irnyul ksrletek egy rsze megtakarthat. Egyltaln nem ritka az az eset, amikor egy mr bevlt gygyszer plyafutsa sorn az eredetitl eltr terpis terleten is bevlik, st sikert arat. A legtbb ma forgalomban lev trankvillns eredetileg ms clbl kszlt, s nyugtat hatsukat csak az illet gygyszer mellkhatsaknt szleltek. Vagy gondoljunk csak az aszpirin renesznszra. Ez a

92

tulajdonkppen lzcsillaptknt ellltott gygyszernk ma sikerrel alkalmazhat a terpia legklnbzbb terletn. A vegyletek gygyszerhatstani vizsglata Egy potencilis gygyszerknt felfogott biolgiailag aktv vegylet gygyszerhatst nem lehet azonnal s kzvetlenl emberen kiprblni. Claude Bernard (1813-1878) ta - t tekinthetjk a ksrletes gygyszertan, a farmakolgiai kutatsok megteremtjnek - valamely vegylet emberen trtn alkalmazst mindig alapos llatksrletes analzis elzi meg. Az llatokon vgzett ksrletek ltalban kt klnbz, jl meghatrozott clt szolglnak: Egyrszt - a legtbb esetben llatokon vgzik a klnbz vegyletek gygyszerhatst meghatroz ksrleteket: a biolgiai szrvizsglatokat. Ezeknek a screenels nven ismert vizsglatoknak a clja az, hogy a meglv vegyletek sokasgbl kivlasszk - a biolgiailag aktvakat. A screenels lehetsgeire taln a legjellemzbb az angol eredet kifejezs nem sz szerinti, de szellemes s tall magyar fordtsa: mdszeres tapogatzs; s a kutatk ma mg - a gygyszeres terpia szmos terletn - erre a vletlenre, a screenels eslyeire vannak utalva Msrszt ugyancsak llatksrleteket ignyelnek azok a vizsglatok is, amelyeknek clja a screenels eredmnyeknt kivlasztott biolgiailag aktv vegylet toxicitsnak, mellkhatsainak (karcinogn, teratogn, mutagn stb. hatsok), valamint adagolsnak a meghatrozsa. A biolgiai szrvizsglatra alkalmas mdszerek kivlasztsa a ksrletes farmakolginak, de egyben az egsz gygyszerkutatsnak is, taln a legproblematikusabb rsze, mert egy idelis screenlst biztost eljrstl a kvetkezket vrjuk el: - legyen szelektv, azaz valban csak a legalkalmasabbakat szrje ki a vizsglatra kerl vegyletek sokasgbl; - tegye lehetv a gygyszerhats mennyisgi sszehasonltst; - s vgl, de nem utols sorban, eredmnyei legyenek rvnyesek az emberi terpiban is, azaz az llatksrletekben hatkonynak bizonyult vegyletek legyenek lehetleg ugyanolyan aktvak az emberen is. Mondanunk sem kell, hogy ilyen idelis mdszer nincs. Ezt egszben csak megkzelteni lehet, de elrni nem. Mgis, a klnbz llatfajokon vgzett prhuzamos gygyszertani

93

analzisek jelentsge a kutats szempontjbl felbecslhetetlen, ezek nlkl a gygyszerkutats mg a tvoli jvben is elkpzelhetetlen. Ami a screenelsi mdszerek szelektivitst illeti, a rendelkezsre ll lehetsgek kzl clszer mindig azt kivlasztani, amelyik egyszer s gyorsan vgrehajthat ksrletek segtsgvel teszi lehetv a vegyletek nagyfok szrst. A tl sok pozitv, vagy a nagyon sok negatv eredmnyt ad mdszerek egyarnt htrnyosak, mert nem szolglnak a kvnt informcikkal, s gy csak tovbbi id- s kltsgnvekedst okoznak. A gygyszertani kutatsokban alkalmazott mdszerek fejldsnek eredmnyeknt ma mr szmos terleten rendelkeznk olyan screenelsi mdszerekkel, amelyek lehetv teszik a kvantitatv sszehasonltsokat. Az llatokon vgzett ksrletek nagy problmja az is, hogy a farmakolgiai hatssal szemben mg az ugyanazon fajhoz tartoz ksrleti egyedek rzkenysge is klnbz. Ezt az gynevezett individulis szrst gy lehet cskkenteni, hogy a ksrleteket szigoran azonos krlmnyek kztt vgzik nagyszm, azonos kor, sly s egy tenyszetbl szrmaz llatokon. Eredmnyknt mindig a nagy tbbsg tlageredmnyt veszik szmtsba. Megllapthat ugyanis, hogy egy nagyobb populcin bell, egy bizonyos dzisra a tbbsg mindig jl meghatrozott erssg vlaszreakcit ad. Ez az tlageredmny. Arnylag kicsi azoknak a ksrleti alanyoknak a szma, melyek intenzvebben vagy kevsb reaglnak. Ezt tekinthetjk a szrsnak. A vegyletek hatserssgt az elrni kvnt terpis hats erssgnek alapjn felvett dzis-hatsgrbk, illetve az ezekbl megllaptott ED 50 rtk segtsgvel hatrozzk meg. A dzis-hatsgrbk meghatrozsa a vegylet klnbz adagjaira jelentkez kedvez hats mrsvel trtnik. Az ED (dosis efficax, azaz effektv dzis vagy hatkony adag) az az adag vagy dzis, amelyik a kvnt hatst kivltja. llatksrletekben statisztikai mdszerekkel s 50%ban hatkony adagot szoks meghatrozni, vagyis azt a dzist, amelyik tlagosan az llatok feln hatkonynak bizonyul (ED 50). Hasonl mdon meghatrozhat az ED 85, ED 95 vagy az ED 100 is, de a gygyszertani kutatsokban ltalban az ED 50 s az ED 100 rtkeit adjk meg s hasonltjk ssze. Egy hatkonynak bizonyult vegyletnek mindig meg kell llaptani a toxicitst is. Ezt az gynevezett letlis dzist (LD) ugyanolyan standard krlmnyek kztt s meghatrozott adagolsi mdra llaptjk meg, mint az ED-t. A ksrleti llatok feln hallt okoz adag az LD 94

50. A vegyletek LD/ED hnyadosa, az n. terpis index vagy hatsszlessg, amely felvilgostst ad az illet anyag biztonsgos alkalmazhatsgrl. Minl nagyobb a hatsszlessg rtke, annl biztonsgosabb a vegylet terpis alkalmazhatsga. Az antibiotikumok, vrusellenes szerek s jszervel a citosztatikumok nagy rsznek rutin screenlset ltalban nem llatokon vgzik, mert ebben az esetben majdnem mindig hasznos indikcikkal szolglnak a klnbz baktriumkultrkon s szvettenyszeteken vgzett ksrletek. Csak nagyon ritkn fordul el, hogy az in vitro aktv anyag llatksrletek alkalmval vagy emberen hatstalannak bizonyuljon. Az rdekldsre szmot tart anyagok LD-jt s a mellkhatsokat termszetesen itt is llatksrletekkel hatrozzk meg. A gygyszerkutats tbbi terletn viszont mr a kezdeti ksrleteket is llatokon kell elvgezni. A ksrleti llatok a legklnflbb llatfajok kzl kerlhetnek ki. A hidegvrek kzl a leggyakoribb ksrleti llat a bka. Az emlsk kzl a legelterjedtebb a fehr egr mivel knnyen tenyszthet s olcs. A fehr patkny, lvn nagyobb az egrnl, mr mtti beavatkozsokat ignyl ksrletekre is alkalmas. ppen ezrt a ksrletes adatok legtbbje erre a fajra vonatkozik, de gyakran hasznlnak tengerimalacot, macskt, nyulat s kutyt is. Az emberen vrhat hatkonysg megtlse szempontjbl a legmegbzhatbb adatok majmokon nyerhetk, de sajnos ez az eljrs messze a legkltsgesebb. A klnbz vegyletek biolgiai szrsnl a vizsglatokat lehetleg tbb adagolsi formban kell elvgezni. Ugyanis a vltoz felszvdsi krlmnyek miatt lehetsges, hogy egy szjon keresztl adagolt vegylet hatstalan marad, pedig intravnsan hatkony. Ezrt minden alkalmazhatsggal kecsegtet vegylet vizsglatnak ki kell terjednie az sszes adagolsi mdra, mert csak gy kaphatunk ltalnosan rvnyes adatokat a gygyszer felszvdsra vonatkozan. Ha pldul egy gygyszert orlisan, azaz szjon keresztl kvnnak adni az embernek, de az llatksrletek csak parenterlisan, azaz injektls tjn trtntek, slyos tvedsek fordulhatnak el. Ha ugyanis a vegylet nem szvdik fel a blcsatornbl brmilyen hatkonynak is bizonyult injekci formjban az llatksrletek sorn, szjon keresztl adagolva teljesen hatstalan maradhat. Klnben minden gygyszerhatstani llatksrletre vonatkozik az az ltalnos szably, hogy a segtsgkkel kapott adatok nem transzponlhatk minden tovbbi nlkl az emberre. 95

Erre a nagyon fontos tnyezre mg tbbszr visszatrnk. A farmakolgusok a legklnbzbb screenelsi mdszereket dolgoztk ki. Nhny terleten nagyon j, kvantitatv sszehasonltst is biztost mdszer ll a kutatk rendelkezsre. Arnylag a legtbb s legvltozatosabb mdszer a fjdalomcsillapt hats mrsre ismeretes. Ezek lnyege az, hogy elszr a kezeletlen llatokon megmrik a klnbz fjdalomingerek hatsra jelentkez elhrt reflex megjelensnek az tlagos idejt, majd beadjk a fjdalomcsillaptt, s a maximlis hats idejn jra mrseket vgeznek. A fjdalomcsillapt hats mennyisgi kifejezje az az id, amennyivel ksbb jelentkezik az elhrt reflex. Minl nagyobb ez az id, annl hatkonyabb az illet fjdalomcsillapt. A ksrletekben alkalmazott fjdalomingerek lehetnek h, elektromos, mechanikus vagy kmiai eredetek. Leggyakrabban a hingerlses mdszert alkalmazzk, pldul egereken az gynevezett kontakth-mdszert. E mdszernl a ksrleti egr egy 54,5C vagy jabban egy 49,5C-os melegtett lemezre kerl (hot plate - forr lemez mdszer), ahol a fjdalmat talpainak rzsval vagy heves nyalsval jelzi. Ms esetben a fogban elhelyezett elektrdk segtsgvel a fogbelet ingerlik. Fleg rzstelentk vizsglatra alkalmas az n. farok-elrntsi reflex lappangsi idejnek mrse. Ebben az esetben a fjdalmat hbesugrzssal a patkny farkn idzik el, s mrik az elrntsig eltelt idt, az rzstelent alkalmazsa eltt s utn. E mdszerek egyarnt alkalmasak a vegyletek biolgiai szrvizsglatra s a klnbz vegyletek hatkonysgnak sszehasonltsra. Htrnyuk, hogy nem kzvetlenl az ember patolgis fjdalmt mrik, hanem az llatok ksrletesen elidzett fjdalmt. A kett kztt igen-igen jelents a klnbsg! Az ember nagy patolgis fjdalmai (pl. a mtti beavatkozsok fjdalmai vagy az olyan krnikus fjdalmak, mint amilyeneket a reuma vagy a rk okoz) mindig egy nagyon fontos pszichikai faktorhoz kapcsoldnak. Erre az llatksrletek egyltaln nem nyjtanak semmi tmpontot. Ezenkvl, majdnem minden fjdalomcsillapt vegylet olyan jelents mellkhatsokkal is rendelkezik, amelyek az llatksrletekben nem jelentkeznek annyira pregnnsan, mint az emberen. Az ers fjdalomcsillaptk ltalban kbtszerek is, teht szedcit vagy eufrit is okoznak. Befolysoljk a lgzst, az emsztrendszert s a keringst (lsd pl. a morfint vagy szrmazkait). Ezekre a mellkhatsokra egy forr lemezen vgrehajtott rutin screenels jformn semmivel sem utal. A gyengk nem kbtszerek ugyan, de az intenzv patolgis fjdalmakkal szemben hatstalanak. 96

A szedatv hats - akr mint mellkhats, akr mint a szedatohipnotikumok fhatsa llatksrletek segtsgvel szintn mrhet, s az llatok mozgkonysgnak vizsglatval kvantitatve meghatrozhat. A ksrleti llatok mozgsintenzitsnak mennyisgi megllaptsra az gynevezett motilits-mr kszlkek szolglnak. Tbb, igen tletes alapelv alapjn mkd ilyen kszlk ismeretes. Pldul, ha egy fmhlra egy olyan szitn tszitlt szraz homokot helyeznek, amelyiknek a lyukacsai azonos mretek a fmhl lyukacsaival, akkor ebbl a homokbl csak kevs fog tszrdni a fmhln. Ha viszont ezen a homokon egy fehr egr vagy egy patkny mozogni kezd, akkor a ksrleti llat mozgsintenzitsa arnyos lesz a fmhln tszrdott homok mennyisgvel. Az tszrdott homok mennyisgnek a mrsvel gy az llat mozgsintenzitst mennyisgileg kifejezhetjk. Szoks egyszeren csak valamilyen mozgsmintt mrni. Pldul egy megfelelen megptett ketrecben azt mrik, hogy egy bizonyos idegysg alatt az llat hnyszor halad t kt szomszdos fmlemez kztt, vagy egy elektronikus szmllval ellenrztt kpzeletbeli vonalon. Vilgos, hogy ilyenkor minl intenzvebb a ksrleti alany mozgsa, annl tbbet szmll a megfigyel vagy az elektronikus mszer. Minden esetben a kezeletlen s a gygyszeresen kezelt llatadatainak a klnbsge lesz a vegylet hatkonysgnak mennyisgi jellemzje. Lnyegesen nehezebb a gygyszerhats mennyisgi meghatrozsa vagy kt vegylet sszehasonltsa akkor, ha a befolysolt biolgiai folyamat nem ilyen egyrtelm, hanem bonyolult s tbb biokmiai reakci eredmnye. A nemi hormonokhoz hasonl flszintetikus vagy szintetikus termkek farmakolgiai hatsvizsglata mg arnylag megoldhat feladat, de a vrnyomst cskkent gygyszerek screenels mr majdnem lehetetlen. A nemi hormonokhoz hasonl anyagok androgn, anabolikus, sztrogn vagy progesztogn hatsnak meghatrozst nha igen szellemes mdszerekkel sikerlt megoldani. Pldul a hmek msodlagos nemi jellegt befolysol androgn hatst egsz jl lehet kvetni herlt kakasokon. Ezeken ugyanis elmarad - mint msodlagos nemi jellegzetessg - a tarj nvekedse. Ez viszont az androgn hats anyagokkal ellenslyozhat. gy a klnbz androgn hats szteroidok hatkonysga ezzel a kakastarj mdszerrel sszehasonlthat. Egymshoz

97

viszonytott erssgket az gynevezett kakastarj egysgben adjk meg, ami a gygyszer hatsra keletkezett tarj felletnek mrsvel hatrozhat meg. A szvet s az rrendszert befolysol anyagok hatsvizsglata, a biolgiai folyamatok rendkvli bonyolultsga miatt, mr sokkal nehezebb problma. lltsunk igazolsra vizsgljuk meg a magas vrnyoms elleni szerek screenelsi lehetsgeit. A hipertnia nagyon sok patolgis elvltozsnak lehet a kvetkezmnye. A magas vrnyomst okozhatja az erek falnak megbetegedse (rszklet), vesekrosods, az agyi kzpontok rendellenessgei, hormonlis, idegrendszeri vagy pszichs okok, esetleg toxikus rtalmak stb. Ezrt egy vrnyomst cskkent gygyszer a hatst ezeken a tmadsi pontokon kln-kln, de egyttesen is kifejtheti. Viszont a ltszlag egy tmadsi ponton kifejtett hats nmagban is tbbflekppen rhet el. rtgt hatst pldul elrhetnk a kzponti idegrendszer, a szimpatikus pre- s postganglionris rostok, a szimpatikus vgkszlkek vagy a mediator anyag kmiai szerekkel trtn befolysolsval is. Ezek utn rthet, hogy az emberi hipertnia tkletes analgijt llatksrletekben nem tudjuk ltrehozni. Az llatokon kivltott magas vrnyomson vizsglt gygyszerek hatkonysga gy gyakran csak a klinikumban dl el. Ugyangy a nagyon elterjedt relmeszeseds leglnyegesebb momentumainak vizsglatra sincs megfelel llatksrletes mdszer. A koleszterinetetssel, D vitaminadagolssal vagy tarts adrenalin injekcizssal llatokon elidzett patolgis elvltozsok csak bizonyos mrtkben szolglnak modellknt az arterioszklerzis-ellenes szerek vizsglatban. Ennek a betegsgnek a kialakulst s pontos patomechanizmust mg annyira sem ismerjk, mint a magas vrnyomst. Tudjuk, hogy keletkezsben nhny faktor szerepet jtszik (pl. genetikus tnyezk, trend, fokozott lettemp, hormonlis zavarok, mozgshiny), de ez nem elgsges ahhoz, hogy llatksrletekben arterioszklerzist egyrtelmen elidzhessnk. Mg szmos olyan betegsg van, amelyeknek eredetrl vagy okrl nagyon hinyos ismereteink vannak (pl. epilepszia, szkizofrnia stb.). Az ilyen betegsgek gygyszeres kezelse egyelre csak az egyes tnetek kezelsre szortkozik (pl. az epilepszis roham megszntetse). Az ilyen esetekben alkalmazhat gygyszereket is csak olyan llatksrletekben vizsglhatjuk, ahol a komplex betegsgnek csak egy-egy tnett sikerlt reproduklni. Ilyenkor, szerencss esetben, az illet tnetre hatkony vegylet, tbb-kevesebb sikerrel, emberen is alkalmazhat. Ezrt, br a mdszerek gyengk, mgis alkalmazzak a screenelst ezeken a terleteken is. 98

Vrnyomst cskkent gygyszerek biolgiai szrsre pldul lehetsget nyjt az rtgt hats vizsglata. Ezt izollt szervekben, az ereken idegysg alatt traml folyadkmennyisg mrsvel, kvetni lehet. Pl. izollt nylfl ereinek fiziolgis oldattal vgzett perfzija sorn mrik az traml folyadk cseppszmait. Vagy az epilepszis rohamok elleni szerek hatkonysgra a vegyletek grcsold hatsbl lehet kvetkeztetni. A screenelsi mdszerek msik nagy hinyossga, hogy nem biztonsgosan szelektvek. Mindig megvan a lehetsg arra, hogy esetleg hatkony vegyletek is tcssznak a biolgiai szrs szitjn. Pldul, ha egy vegylet nem mutat rtgt hatst, a screenels eredmnye negatv. Holott a vegylet esetleg j vrnyomscskkent, hiszen, amint lttuk, a vrnyomsnvekedst nem pusztn rszklet okozhatja. A sok tvesen negatv eredmny kikszblsre vezettk be azt, hogy az j vegyletek hatserssgt egy mr gygyszerknt bevlt anyag hatsval hasonltjk ssze. Ez valban sokszor tbbet mond annl, mint amikor a csak egy tnetre kifejtett mennyisgi llandit hatrozzuk meg. Sajnos, ez a mdszer ppen ott nem alkalmazhat, ahol leginkbb szksg lenne: az olyan betegsgeknl, ahol a gygyszeres kezelsnek a legnagyobb az adssga. Ezeknl ugyanis mg megfelel sszehasonltsi alap sincs. Ez az oka annak, hogy az endogn pszichzisok ma hasznlatos gygyszerei nem screenels tjn kerltek a gygyszatba. Ezek legtbbjt elszr egsz ms clbl alkalmaztk, s a kzponti idegrendszerre kifejtett hatsukat csak mint mellkhatst szleltek. A ma neuroleptikumknt hasznlatos fenotiazinszrmazkokat pldul elszr a hgyti fertzsek kezelsre, majd freghajtsra alkalmaztak. Nagyon sokszor megnehezti a screenels eredmnynek rtkelst az a jelensg is, hogy szmos gygyszertpus csak a tarts alkalmazs utn mutat hatkonysgot (pl. vitaminok, hormonok), msok hatkonysga ellenben idvel cskken (pl. altatk, morfinszrmazkok stb.). Mindent sszevetve megllapthatjuk, hogy a klinikai alkalmazst megelz llatksrletek eredmnyeit - legyenek ezek akr pozitvak, akr negatvak - mindig csak fenntartssal kezelhetjk. Br nagyon hasznos informcikkal szolglhatnak, vgs kvetkeztetsek levonsra nem alkalmasak. A hagyomnyos gygyszerkutats nagy ellentmondsa ez. Ugyanis a biolgiai szrvizsglatok ppen azt a clt kellene hogy szolgljk, hogy segtsgkkel a nagyszm ismeretlen hats vegyletek sokasgbl gyorsan s egyszeren kivlaszthassuk a leghatkonyabbakat. Ezzel szemben ez a cl csak nagyon sokfajta llaton vgzett, tbb irny s 99

nagy szm ksrletsor elvgzsvel rhet el. S teljes biztonsggal a vgs szt mg ezek utn sem mondhatjuk ki. Ez pedig a klasszikus, emprira alapozott kutats beszklsre utal, s jra felveti a biokmiai folyamatok molekulris szinten val megismersnek s a receptor elmlet gyakorlatban trtn alkalmazsnak a szksgessgt. A gygyszerkutats jelenlegi szintjn azonban az llatksrletekrl semmikppen sem mondhatunk le. A screenlsre kerl anyagok szma racionlis hipotzisek segtsgvel. valamint az anyagok fiziko-kmiai tulajdonsgnak vizsglatval cskkenthet ugyan, de a toxicitsi vizsglatok, s a vrhat mellkhatsok elrejelzse, szles kr llatksrleteket ignyelnek. Minden nehzsgk ellenre, az ilyen llatksrletekre mg nagyon sokig szksg lesz! A klinikai hatkonysg Minden j vegylet valdi rtke vgl is csak a klinikai farmakolgiai vizsglatok sorn derl ki. Br, amint lttuk, az elzetes llatksrletek igen hasznos informcikkal szolglhatnak, az emberen vgzett vizsglatok eredmnyei nagyon sok esetben jelentsen eltrhetnek az llatksrletekben szleltektl. A klinikai ksrletek clja tbbszrs: mindig meg kell llaptani az j gygyszer emberen val hatkonysgt s ellenrizni kell a biztonsgossgt (akut s krnikus toxicits); meg kell hatrozni az adagolsi mdot s mennyisget; a gygyszer metabolizmust, valamint a vrhat s nem vrt mellkhatsokat. A klinikai vizsglatokat elszr mindig csak nhny nknt jelentkez egszsges emberen kezdik el, s csak vatosan, fokozatosan terjesztik ki nagyobb szm s beteg emberre. Pozitv tapasztalatok alapjn csak ezutn kezddhet meg a szles kr klinikai alkalmazs. A vizsglatok ideje s komplexitsa attl is fgg, hogy az alkalmazott j vegylet mennyire klnbzik egy mr bevlt gygyszertl. Ha kztk a szerkezeti vagy sszetteli eltrs arnylag kicsi, gy az elvgzend ksrletek is lehetnek egyszerbbek. Ha viszont a vizsglatok merben j terleteken folynak, vagy a remnylett j gygyszer szerkezete nagyon eltr az addig alkalmazott szerek felptstl, akkor nagyon alapos vizsglatokat kell lefolytatni. Az emberen val hatkonysg megllaptst clz klinikai vizsglatok egzakt rtelmezse nem is olyan egyszer feladat. Emberekrl lvn sz, az orvosnak nem mindig knny a megfigyelseket s a kirtkelst teljes objektivitssal elvgezni.

100

A betegsgek egy rsze olyan termszet, hogy sok esetben a puszta gynyugalom, a krhzi krnyezet, valamint a pszichs hatsok, minden gygyszeres kezels nlkl, mr nmagukban javulst okozhatnak. Nagyon sok betegsg periodikus jelleg, azaz j s rossz szakaszok vltjk egymst. Ezrt nem mindig egyszer eldnteni, hogy a javulst valban az alkalmazott gygyszer okozta, vagy ms tnyezk is szerepet jtszottak ebben. Teht a gygyszerek hatkonysgnak megllaptshoz mindenekeltt megfelel ellenrz vizsglatokra van szksg. Ennek rdekben a vizsgland betegllomnyt ltalban kt csoportra szoks osztani: kontroll s kezelt csoportokra. (Betegllomny: amikor ezt a szakirodalomban meghonosodott kifejezst lerjuk vagy hasznljuk, akkor mindig tegyk hozz, hogy legalbbis gondoljuk hozz azt, hogy az orvosbeteg bonyolult viszonyban a ksrletek sorn sem szabad csak a betegsget kezelni. Mindig az embert, a beteget kell szem eltt tartani. Ha igaz, hogy minden ember egy-egy kln univerzum, akkor ez a megllapts hatvnyozottabban rvnyes a beteg emberre. A beteget pedig, mg a legfontosabb tudomnyos kutatsban sem lehet, nem is szabad ksrleti alanynak tekinteni. Brmilyen fontos - akr az egsz emberisget rint - tudomnyos ksrlet sorn is az orvos elsdleges feladata mindig a gygyts kell hogy maradjon!) A csoportok kivlasztsa igen fontos tnyez. Az adott lehetsgek hatrain bell biztostani kell azt, hogy mindkt csoportban azonosak legyenek a felttelek, teht a vizsglt egynek szma, neme, kora, betegsgk llapota stb., amennyire csak lehet, megegyezzen. Termszetesen ez a gyakorlatban gy kivihetetlen, de nagyszm csoportokon vgezve a vizsglatokat, az eltrsek cskkenthetk. A helyes kirtkels egyik fontos felttele, hogy a betegek beosztst kizrlag csak a vakszerencsre szabad bzni. A legjobb megolds az, ha a ksrleteket vezet orvos csak azt dnti el hogy kik kerljenek a terpis vizsglatokra, de azt, hogy ki jut a kontroll- s ki a kezeltcsoportba, a vletlenre bzza. Hangslyozzuk: a vletlenre! Ezt nem szabad a tetszleges kivlaszts mdszervel helyettesteni. Hogy a tetszleges kivlaszts mennyi tudat alatti szubjektivizmust rejthet magban, azt megrthetjk a kvetkezkbl. Mikor az llatksrletek sorn a ksrletez valamilyen ksrlet szmra a ketrecbl patknyokat vesz ki; nkntelenl a szeldebb, nem agresszv llatokat vlasztja ki. Azokat, melyek knnyebben hagyjk magukat kiemelni. Ez viszont mr nmagban egy szelekci, s az

101

gy kivlasztott populci tulajdonsga eltr lesz az tlagtl. Ilyenkor mr maga, a kivlaszts kiindulpontja lehet tves kvetkeztetseknek. Az emberen vgrehajtott farmakolgiai ksrletek sorn a helyzet mg bonyolultabb. A klinikumban az orvos szemlyes kapcsolatban van a beteggel: ismeri ket, lland prbeszdet folytat velk. Vannak ellenszenves betegek, s vannak, akikkel rokonszenvez. Egy tovbbi szubjektv tnyez az, hogy az orvos rendszerint szurkol a gygyszernek, szeretn, ha a ksrletek kedvez eredmnnyel jrnnak. A hibs kivlaszts veszlye a klinikumban teht mg nagyobb, mint az llatksrletekben. Ezrt kell a csoportbeosztst a vakszerencsre bzni, mert csak ez biztostja a vgs kvetkeztetsek objektivitst. A gygyszer hatkonysgt megllapt megfigyelseket ajnlatos olyan peridusban vgezni, amikor az gynyugalom, krhzi krnyezet stb. befolysa mr rvnyeslt, teht a betegek llapota stabilizldott. A kirtkelsek teljes objektivitst szolglja az a jl bevlt gyakorlat is, miszerint a ksrletek alatt a kezelt csoport kapja a vizsglat trgyt kpez j gygyszert, a kontroll csoport pedig a placebt. Placebnak nevezik az olyan ksztmnyt, amely klalakra (kiszerelsi forma, szn, csomagols stb.) tkletesen megegyezik a vizsglt j gygyszerrel, de semmifle hatanyagot nem tartalmaz. Ezzel a ltszatgygyszerrel a gygyszerek pszichs eredet hatst lehet levlasztani a ksztmny valdi, objektv hatstl. Gygyszereket szed betegek pszichs faktora nagyon jelents a gygyuls szempontjbl. A gygyszerbe vetett hit elsegtheti a gygyulst. Ennek a pszichs faktornak tulajdonthat az, hogy placeb ksztmnyekkel igen ers gygyszertani hatsokat lehet kivltani. Alkalmas egyneken (az gynevezett placebreaktorokon), ez az egybknt teljesen hatanyagmentes szer, fjdalmat csillapthat vagy lzat cskkenthet. Ezrt a placebt gyakran hasznljk az altat- vagy nyugtatszereket huzamosabb ideig szed betegeknl jelentkez gygyszermegszoks (habituci) lekzdsre is. Ezeknek a sokszor flslegesen szedett divatgygyszereknek a hatsa legtbbszr igen jl ptolhat az rtalmatlan placeb-ksztmnyekkel. A placeb elnevezs ppen erre a tulajdonsgra utal, ugyanis a latin elnevezs azt jelenti: tetszeni fogok. Termszetesen, mind a kezelt, mind a kontroll-csoport tagjai gy tudjk, hogy valdi gygyszert kapnak. Csak az gy nyert adatok bizonytjk be az j vegylet objektv hatst. jabban szoks a gygyszerhatstani ksrleteket hrom csoporton vgezni: a kezelt s a placebcsoport mellett egy kezeletlen kontrollcsoportot is vizsglnak. Ilyenkor a 102

placebcsoporton a gygyszeres kezels pszichs hatst, a kezeletlen kontrollcsoporton pedig a krnyezet s az gynyugalom befolyst lehet lemrni. A klinikai farmakolgiai vizsglatokban ezt az eljrst vakprbnak nevezik. Hogy a ksrletezk szubjektivitst teljesen kizrjk, gyakran a vizsglatokat vgz polszemlyzet (ketts vakprba), st nha mg maga a kezelorvos sem tudja, hogy melyik a placeb s melyik a valdi gygyszer (hrmas vakprba). Ezt csak az eredmnyek kirtkelse utn hozzk nyilvnossgra. Ezeket a teljes objektivitst biztost idelis ksrleti krlmnyeket sajnos nem mindig lehet biztostani. A legtbb esetben a betegsgek termszete olyan, hogy a betegek egy csoportjt nem lehet gygyszeres kezels nlkl hagyni. Ne felejtsk el, hogy a gygyts mellzst semmilyen kutats sem igazolhatja. Ilyenkor a vizsglt j vegyletet egy mr bevlt rgi szer hatsval hasonltjk ssze gy, hogy a kezeletlen csoport kapja a rgit, a kezelt pedig az j gygyszert. A placebkontrollt a rgi gygyszer j kntsbe ltztetsvel lehet elrni, azaz a rgi gygyszer formjt gy alaktjk t, hogy teljesen hasonl legyen az jval. A klinikai vizsglatok msik fontos feladata az j vegyletek adagolsi mdjnak s toxicitsnak a meghatrozsa. Ez tulajdonkppen az elzetes llatksrletekbl nyert adatok ellenrzse. A tapasztalat ugyanis azt mutatja, hogy a filogenetikailag fejlettebb ember metabolizmusa lnyegesen lassbb, mint az llatok, ezrt a gygyszerek mr sokkal kisebb dzisban is hatkonyak az emberen. Ez j biztonsgot nyjt a vegyletek toxicitsa szempontjbl is. A hatkonysgot valban nehz elreltni az llatksrletek alapjn, de az csak nagyon ritkn fordul el, hogy az llatksrletekben rtalmatlannak bizonyult vegyletek kiugran mrgezek legyenek az emberen. Azrt az akut s krnikus toxicits meghatrozsnl a biztonsg kedvrt szoks az j vegyletet egy hozz hasonl szerkezet s hats ismert vegylettel llatksrletek alapjn is sszehasonltani. Az gy nyert relatv toxicitsi adatok ltalban mg jobban vonatkoztathatk az emberre. A contergan-tragdia ta minden valban j gygyszer emberi terpiban trtn alkalmazst megelzik a karcinogn, teratogn s mutagn vizsglatok. A rkkelt, magzatkrost s a genetikai vltozst okoz hatsok vizsglatnak clja ppen az, hogy a contergan-esethez hasonl gygyszer okozta tragdikat megelzzk. Knnyen belthat, hogy az ilyen vizsglatok csak llatokon vgezhetk el, mrpedig ezek az ember szmra nem 103

jelentenek teljes biztonsgot. Alacsonyabb rend llatokon a contergan maga sem mutatott teratogn hatst. Klnben is az j gygyszerek szmos vrhat mellkhatsa; az llatksrletekbl levont kvetkeztetsek alapjn fenyegetett szervek viselkedse (pl. mj, vese stb.); a gygyszer metabolizmusa, a krnikus toxicitsi adatok, valamint az esetleges allergis tnetek, ltalban csak hosszabb klinikai megfigyels utn rtkelhetk ki. A lassbb emberi metabolizmus miatt nha az emberen olyan mellkhatsok is jelentkeznek, amilyenekre az llatksrletek alapjn nem lehet szmtani. Ezrt a forgalomba kerl gygyszerekrl, mg a leghosszabb klinikai vizsglatok utn is, a farmakolgusok visszajelzseket vrnak a gygyszert alkalmaz orvosoktl (spontn monitorozs). Sok esetben az j gygyszert elszr csak egy jl meghatrozott s ellenrztt populcin bell alkalmazzk. Ilyenkor mlyrehatan s alaposan tanulmnyozzk a mellkhatsokat (intenzv monitorozs), s csak ezutn engedlyezik a gygyszer szles kr alkalmazst. Egy gygyszer megfelel alkalmazsi, mdja fgg az adagolstl, a felszvdsi viszonyoktl, a szervezeten belli elosztstl s a gygyszer metabolizmustl. Ezek megismerse szintn hosszabb tapasztalati peridust ignyel. Egy gygyszer adagolsnak kidolgozsakor felttlenl figyelembe kell venni azt a tnyt, hogy a kmiailag legtisztbb formban ellltott hatanyag sem tekinthet gygyszernek. A korbbi vektl eltren ma mr az a szemllet uralkodik, hogy a betegnek nem hatanyagot, hanem gygyszert kell adagolni. Nemrg jttek r ugyanis arra, hogy ez a kt fogalom nem mindig fedi egymst. A gygyszer alapanyagt kpez hatanyag kiszerelse, azaz alkalmazsi formba val hozsa (tabletta, injekci, kencs stb.), mindig is a gygyszerszek feladata volt. Ennek az j szemlletnek megfelelen viszont ma mr nemcsak stabilizlni s homogenizlni kell a hatanyagot, hanem biztostani kell azt is, hogy tkletesen felszvdva a gygyszer eljusson a rendeltetsi helyre: a receptorokhoz. Ahhoz, hogy a kvnt terpis hatst megkapjuk, ki kell hogy alakuljon a farmakon-receptor kapcsolat. Pldul egy szjon keresztl alkalmazott tablettnak elszr szt kell esnie a gyomorban, hogy a hatanyag teljesen fel tudjon olddni a gyomor- s blnedvekben, mert felszvdni csak ezutn tud. Amg a farmakon elri a clszerv receptorait, addig a felszvds utn a gygyszermolekula t kell hogy haladjon egy sor rekeszen, biolgiai barrieren (kapillris membrnok, citoplazmamembrnok stb.) Ez a gygyszermolekula ltal megtett t a biolgiai membrnok milyensgtl, a szervezetben 104

meglv krlmnyektl (pl. a testnedvek viszkozitsa, ozmzisnyomsa stb.) s fleg a farmakon molekula alakthat sajtos tulajdonsgaitl (pl. kristlytani tnyezk, mint amilyenek a kristlyforma, kristlynagysg stb.) fgg. Ez az oka annak, hogy nha a kmiailag azonos hatanyagok gygyszerszeti szempontbl klnbznek. Egy j gygyszer adagolsi mdjnak kidolgozsakor ezeket a krlmnyeket kell tanulmnyozni, lehetleg mg a klinikum fzisban. A gygyszersz feladata az, hogy megtallja azt az idelis gygyszerformt, amely optimlis biolgiai hasznlhatsgot s minimlis mellkhatsokat biztost. A gygyszer felszvdsa, eljutsa a receptorokhoz, valamint a farmakon-receptor kapcsolat kialakulsa (asszocici s disszocici), idben lejtszd folyamatok. A gygyszerhats milyensge s intenzitsa mellett, ezrt azt is meg kell vizsglni, hogy ez a hats mennyi id alatt ll be, s meddig tart. A minimlis effektv vrsznt lland biztostsa rdekben farmakokinetikai vizsglatokkal meg kell teht hatrozni a gygyszer optimlis adagjt s az adagolsi intervallumot. Mivel a terpia nemcsak tiszta hatanyaggal, hanem hatanyag-vivanyag rendszerrel egyttesen - magyarul a gygyszerksztmnnyel - trtnik, ezrt a vivanyagrendszert, teht a gygyszerformt is meg kell tervezni. A korszer gygyszergyrts nagy jelentsget tulajdont a megfelel vivanyagrendszer kialaktsnak. Abbl az elvbl kiindulva, hogy minden hatanyagnak egy optimlis gygyszerforma felel meg, a kutatk vente kzlik egy-egy j gygyszerforma lerst. A szilrd oldatok, a mikrokapszulk s a gyngypoIimeriztumok mr a gygyszerksztst a vivanyag ellltsval sszekapcsol kemogalenika legjabb eredmnyei. Az elvgzend farmakokinetikai s biogygyszerszeti kutatsokat egy j ksztmny kifejlesztsekor clszer a klinikai ksrletek fzisban lefolytatni. A biogygyszersz jelenlte ebben a kutatsi idszakban megakadlyozhatja azokat a kellemetlen jelensgeket, amelyek egybknt csak a ksztmny bevezetse utn derlnnek ki; pl. nem megfelel az alapanyag kristlyformja vagy szemcsenagysga, esetleg nem j a kapszula anyaga vagy a bevon anyag minsge. Az j gygyszerek klinikai vizsglatnak rvid sszefoglalsa utn, befejezskppen mg a kvetkezket rdemes megemlteni.

105

Mivel szmos elre nem vrt, kedveztlen mellkhats csak a monitorozs utn derl ki, ezrt majdnem minden j gygyszert az alkalmazs kezdeti szakaszban rendszerint rtken fell becslnek. A visszajelzsek berkezse utn ezt ltalban egy lebecslsi peridus kveti. A gygyszer relis rtkelse majd csak egy bizonyos id utn stabilizldik. Akrmilyen krltekintssel is vgzik egy j gygyszer elvizsglatait, alkalmazsnl egy bizonyos kockzattal mindig kell szmolni. E kockzat megtlsnl mindig a gygyszer terpis hasznt kell figyelembe venni. Ha az illet j gygyszer jelents j vvmnya az emberisgnek, teht leteket ment meg, vagy olyan, betegsget gygyt, amilyennek mg egyltaln nincs hatkony gygyszere, akkor mindig megengedhet egy bizonyos kockzat. Ha viszont az j szer csak egy mr alkalmazott gygyszer helyettestsre alkalmas, akkor a legkisebb kockzatot is ki kell zrni. Minden emberen vgzett farmakoterpis ksrletre elssorban s mindenekfelett vonatkozik az az ltalnos szably, hogy ezeket mindig csak az orvosi etiknak megfelelen szabad elvgezni. Elsdlegesen mindig a beteg rdekeit kell szem eltt tartani. A farmakolgiai vizsglatok sohase vlhatnak ncl ksrletezgetss! Az ipari gygyszerkutats A vegyszek szerepe a gygyszerkutatsban igen sokrt. Lttuk, hogy k szolgltatjk a biolgiai szrvizsglatok szmra szksges vegyletek ezreit, az analitikus derti fel a biolgiailag aktvnak bizonyult termszetes hatanyagok szerkezett, s vgl a vegysz feladata az j, kiksrletezett gygyszer ipari szinten trtn ellltsnak a kidolgozsa. Termszetesen a csapatmunka itt is megkveteli a klnbz szakemberek kollektv munkjt. Ma mr az ipari gygyszerkutatsban is tevkeny rszt vllal a gygyszersz, az orvos, a mrnk s a biolgus egyarnt. Ismeretes, hogy egy jl meghatrozott szerkezettel rendelkez vegyletet - ilyen a gygyszerek legtbbje - tbb ton, ms s ms alapanyagbl, s klnbz kmiai talaktsok segtsgvel lehet ellltani. A legmegfelelbb eljrs kivlasztsa s kidolgozsa az ipari gygyszerkutatssal foglalkoz szakemberek feladata. Ez elssorban a gazdasgossg szempontjbl fontos. Egyltaln nem mindegy, hogy a kvnt szerkezethez milyen anyagbl kiindulva, hny kmiai reakci segtsgvel, milyen segdanyagok felhasznlsval, milyen energia s munkabefektetssel jutunk el. A gygyszerkutatsba befektetett kltsgek megtrlse

106

ugyanis, ppen attl a nagyon kevs gygyszertl vrhat el, amely forgalmazsi engedlyt kapott, s amelyet a gygyszeripar vente a piacra dob. A finom vegyi szintzisekkel dolgoz gygyszeripar a vegyipar preczis iparga. A gygyszerek magas fokon megmunklt termkek, azaz a gygyszer rban a nyersanyagrtke kicsi, a gyrtsi kltsgek hnyada pedig igen nagy. Mivel a gygyszeripari alapanyagnak nagy rsze fldgzbl s kolajbl nyerhet, az alacsony nyersanyagfogyaszts miatt nagyon gazdasgos a gygyszeripart fejleszteni. Ugyanis megfelel eljrsok birtokban ezeket a nyersanyagokat a gygyszeripar hasznlja fel a leghatkonyabban. Knnyen elkpzelhet, hogy mennyivel jobban hasznosthat egy kg fldgz vagy kolaj akkor, ha bellk kmiai reakcik segtsgvel kztermkeket majd gygyszert lltanak el, mintha csak energiahordozknt hasznostank ket. Mivel a gazdasgossgban nem a nyersanyagfogyaszts, hanem az eljrsok minsge a dnt, olyan fejlett finom vegyiparral rendelkez orszgok is specializldtak gygyszergyrtsra, amelyek nyersanyagforrssal nem rendelkeznek. Az ipari gygyszerkutats legfontosabb feladata a gygyszerknt bevlt vegyletek ipari szinten trtn ellltst szolgl eljrsok kidolgozsa. A legmegfelelbb eljrs kidolgozsa sokszor elg nehz feladat. Szmos mg nagyon fontos meggondols mellett a legmegfelelbb eljrson ppen azt rtjk, amelyik a lehet legkevesebb hozzfrhet nyersanyagbl a legrvidebb ton - teht a legkevesebb kmiai vltoztatssal - jut el a kvnt szerkezethez. E cl elrse rdekben a gygyszervegyszek a szerves kmia mdszereit, tapasztalatait s eredmnyeit hasznljk fel. Az alaps alkalmazott kutats egymsrautaltsga kidolgozsra s sszefondsa ksrlet taln a ppen a gygyszerkmiban a legpregnnsabb. Minden gygyszeripari eljrs irnyul szakirodalom tanulmnyozsval kezddik. Ahhoz, hogy a kutatsra sznt idt lervidtsk, hogy elkerljk a msok ltal feltrt s kidolgozott eljrsok jrafelfedezst, felttlenl szksg van a kzlt tudomnyanyag ismeretre. A kmiai s ezen bell a gygyszerkmiai ismeretanyag mennyisge megdbbenten nagy. vente egy s kt milli kztt vltozik azoknak a tudomnyos dolgozatoknak a szma, amelyek a vilg jelenleg kb. 15 000! kmiai s gygyszerszeti szaklapjaiban megjelennek. Minden hsz msodpercre jut egy tudomnyos kzlemny, s szmuk egyre csak n.

107

Az informcirobbans, az ismeretanyag felezsi ideje, a tudomnyos kzlemnyek inflcija s az ehhez hasonl, immron kzhely szmba men kifejezsek, taln ppen a gygyszerkmiai szakirodalomra vonatkoznak a leginkbb. Ebben az informciznben ma mr egyetlen kutat sem kpes arra, hogy egyedl megtallja a szmra legfontosabb adatokat. Az gynevezett referl folyiratok (pl. a Chemical Abstracts), amelyek rvid sszefoglalkat kzlnek a publikcik nagy tbbsgrl, sokat segtenek a szakembereknek, de lassan mr az venknt recenzlt cikkek szma is meghaladja a millit! Nem tlozzuk, st optimistn tljk meg a helyzetet, amikor azt lltjuk, hogy egy kutat a maga szk szakterletn bell csak egy szzalkban olvassa a kzlemnyeket eredetiben, kb. 4%-ban kivonatolt formban s a maradk 95%-rl jformn nem tud semmit. Igaz, a kzlemnyek tudomnyos rtke devalvldott. A tulajdonkppeni hasznos informcik szma tvolrl sem ntt ilyen nagy mrtkben. De mr csak a lnyeges adatok levlasztsa a lnyegtelentl is risi munka. Pedig a j dokumentci elengedhetetlen. A kutatsi tma megoldsnak idejt a szakirodalom ismerete lnyegesen lervidti. A Nemzetkzi Dokumentcis kzpont (F.I.D.) kutati kimutattk, hogyha minden dokumentci nlkl egy feladat megoldshoz 6,5 v szksges, akkor ugyanezt a feladatot 5,5 v leforgsa alatt lehet megoldani, ha az utols kt v szakirodalmt tanulmnyozzk. Ha viszont a kutatkkal megismertetik a feladatra vonatkoz sszes adatokat, akkor a szksges id mr csak 4 v! A kmiai szakirodalom feldolgozsa a hagyomnyos knyvtri eszkzkkel napjainkban mr kivihetetlen. Ezen az ldatlan llapoton gy prblnak segteni, hogy a knyvtrszolglatba bevezettk a szmtgpeket. gynevezett adatbankokat ltestettek. Igen jellemz, hogy ezt a mdszert ppen a farmakolgiai dokumentciban alkalmaztk elszr. A Maryland llambeli Nemzeti Orvosi Knyvtr teljesen automatizlt gpsorai pr msodperc alatt kivlasztjk a kvnt cikket, st 3600 sz/perc sebessggel ki is nyomtatjk. Mindezt termszetesen komputer segtsgvel. A nyugat-nmetorszgi Hoechst cg gygyszerkutatsi adatbankjban tbb mint 1,5 milli gygyszervegyszeti publikci sszegyjttt adata ll a kutatk rendelkezsre. Ehhez az adatbankhoz folyamatosan, havi tlagban 25 000 j kzlemny adatait tplljk be, ami azt jelenti, hogy mindig a legfrissebb informcikkal is szolglnak. Az adatok angol nyelven, mgneses szalagon vannak trolva. A kutat ignyeit egy sajtos krdez vagy lehv program 108

formjban tplljk be. Ez a lehv program tulajdonkppen prszavas angol nyelven lefolytatott dialgus a komputerrel! Percek alatt jn a vlasz, ami kvnsgra nyomtatsban is rgzthet. Az adatbank kapacitsa irigylsre mlt: minden tizenkettedik percben kpes j vlaszt adni. Havonta mintegy 6 000 egyedi s kb. 100 tarts, havonknti megbzatst dolgoz fel. A szakirodalmi adatok ismeretben a gygyszervegysz laboratriumi ksrletek egsz sorba kezd. Rszletfolyamatok tanulmnyozsval megkeresi az adott krlmnyeknek legjobban megfelel nyersanyagokat, kivlasztja a legegyszerbb utat, megllaptja a kmiai reakcik hozamait, kidolgozza a kztermkek analitikai ellenrzsnek mdjait, megllaptja a nyers- s segdanyagok fajlagos fogyasztst stb. A laboratriumban kidolgozott ellltsi mdot flipari, gynevezett pilot szinten megismtlik. Itt a megnvekedett anyagmennyisgbl ered vltozsokat, a megnyjtott reakciid okozta mellkreakcik elkerlsnek a lehetsgeit, a folyamatok optimlis paramtereit vizsgljk. A kutats folyamatba bekapcsold mrnkk feladata a berendezsek s pletek megtervezse, a szksges energiaforrsok biztostsa, a folyamatos zemeltets automatizlsa, az eljrs biztonsgoss ttele, a munkavdelmi elrsok kidolgozsa, krnyezetvdelem s mg nagyon sok ms gynevezett mrnki teend. Csak ezek utn kerlhet sor a gygyszer nagyipari ellltsra. Az j gygyszereket s az ellltsukra szolgl eljrsokat szabadalmakkal lehet vdeni. A felfedeznek, az elllt cgnek, gyraknak, esetleg orszgnak ugyanis csak a bejegyzett szabadalmai biztostjk a prioritst, a szabadalmakkal jr erklcsi s anyagi elnyket. ltalban egy elfogadott s rvnyes szabadalom biztostk arra, hogy az illet gygyszert, illetve a gygyszer ellltst clz mdszert ms valaki ne alkalmazhassa. ltalban, de nem egyrtelmen. A szabadalmzs tern ugyanis vilgszerte nagy sszevisszasg uralkodik. A klnbz orszgok szabadalmaztatsi eljrsai nagyban klnbznek egymstl, s ezt kzs nevezre hozni elg problematikus. Vannak orszgok, ahol nem engedlyezik a gygyszerek szabadalommal val kisajttst. Ezekben csak az ellltsukra vonatkoz eljrsokat lehet tallmnyknt bejegyezni. Egyes orszgokban a szabadalmi bizonylatot a kr sajt felelssgre minden tovbbi nlkl kiadjk, mshol hosszadalmasan ellenrzik, hogy a szabadalmi krsben lertak megfeleljenek a valsgnak, s ne szerepeljenek ms tallmnyban. Nem egysges a szabadalmak rvnyessgi ideje sem.

109

Az Eurpai Szabadalmi Iroda (European Patent Office) 1974-ben megprblta egysgesteni az eljrsokat, de ksrlete nem sok sikerrel jrt. Annyit viszont elrtek, hogy ettl az vtl kezdden minden szabadalmat a bejegyzstl szmtott tizennyolc hnapon bell a szakirodalomban publiklni kell. Ha idkzben valaki nem fellebbezi meg, hat hnappal a kzls utn a szabadalom rvnyess vlik. Ezutn a vdett gygyszert vagy eljrst, illetve a pontos teljes ellltsi mdot s szakrtelmet (know how) az rdekeltek meg kell hogy vsroljk. Egy szabadalom rvnyessgi idejt 20 vben szabtk meg. Termszetesen minden cgnek s kutatcsoportnak rdeke, hogy az elrt eredmnyeit szabadalmakkal vdje. ltalnos szokss vlt, hogy az elrt eredmnyeket csak szabadalmak formjban kzlik. A szabadalmak biztostsa ellenben krlmnyes s nehezen kivitelezhet. A szabadalmak biztostotta elnyk rvnyestse ezrt igen gyakran nemzetkzi kereskedelmi bonyodalmakhoz vezet, melyeknek lefolytatsa sokszor vekig elhzdik. A szmos szabadalom a szakirodalomban is rezteti hatst. Mind tbb a szabadalmas kzlemny s a tulajdonkppeni szaktanulmnyok informcii egyre jelentktelenebbek. rthet mdon mindenki csak azt kzli le, ami nem szabadalmaztathat. Teht brmennyire is megntt a tudomnyos publikcik szma a nemzetkzi informcicsere tulajdonkppen cskkent. A szellemi rtkek klcsns cserjt, napjainkban a licenc- s know how-vsrls vltotta fel. A klnbz eljrsok segtsgvel ellltott hatanyagot alkalmazhat gygyszerr kell alaktani. A gygyszergyrts utols lpseknt ezrt a hatanyagokat tablettzzk, kapszulzzk, fiolzzk stb., egyszval olyan formba hozzk, amilyenben az illet gygyszer alkalmazsra kerl. E mveletek kzs elnevezsre a magyar szakirodalomban egy nyakatekert kifejezs szolgl: kiszerels. A megfelel kiszerelsi formk kialaktsnak jelentsgrl mr szt ejtettnk. Minden hatanyagnak megtallni az optimlis gygyszerformt, ez a biogygyszerszek kutatsi feladata, s megoldsa az egsz gygyszerkutats szerves rszt kpezi. E fiatal tudomnyg legjabb eredmnyeinek ksznheten ma mr trben s idben programozott gygyszereket tudunk ellltani. Pldul trben programozottnak tekinthetnk egy olyan gygyszerformt, amelynek a hatanyaga olyan vdburokkal van bevonva, amelyik meggtolja a gyomornedvben val feloldst, s gy a hatanyag csak a belekben szvdhat fel. Idben programozottnak pedig a ksleltetett, n. retard hats gygyszereket tekintjk. Ebben az irnyban a mestersges sejt, az n. mikrokapszula jelenti a perspektvt. Ez egy 20-100 mikron tmrj ksztmny, ami 110

enzimeket tartalmaz. A sejt belsejt az enzim - lvn nagy molekulasly fehrje tpus anyag - nem hagyhatja el, de a sejtfalon keresztl behatolnak azok az anyagok, amelyekre az enzimnek hatnia kell. gy elvileg az enzim nagyon hossz ideig fejtheti ki biokataliztor szerept anlkl, hogy maga lebontdna, krosodna vagy kirlne. A klnbz gygyszerformk ipari szint ellltsa - a gygyszerkiszerels - a gygyszergyrts leginkbb automatizlt munkafzisa. Ennek egyik rszt a tulajdonkppeni csomagols kpezi. Egy gygyszer teljes kifejlesztsre irnyul kutats a szoros rtelemben vett csomagolst sem hanyagolhatja el. A j csomagols biztostja a gygyszer tartssgt, az zlses csomagols pedig nveli a gygyszer irnti bizalmat. Ezrt ma mr a csomagolst is megtervezik. A nem kellkppen megtervezett csomagols nha belthatatlan veszly forrsa is lehet. Az angliai gygyszerbizottsg vizsglva az 1964-1972 kztti gygyszermrgezsek adatait, megllaptotta, hogy az t ven aluli gyermekek mrgezses balesetei 1967-ben ugrsszeren megnvekedtek, majd kzel azonos szinten maradtak. Mint utlag kiderlt, ebben az vben tbb gygyszergyr ttrt a szoksos csavaros fedel gygyszeres-vegecskk hasznlatrl a manyag kupakkal zrhat fiolatpus hasznlatra. Ez a manyag kupak minden csavar mozdulat nlkl lepattinthat, mgpedig olyan knnyen, hogy ezt a mveletet egy tizenkt hnapos csecsem is elvgezheti. St, nhny manyag fiola kupakja olyan knnyen s lazn zrt, hogy kinylshoz elegend volt a benne lev tablettk slya. Felteheten a kigurult tablettkat a gyerekek cukorknak nztk, innen eredt a gygyszermrgezsek ugrsszer nvekedse. A gygyszerbizottsg a manyag kupakkal zrd fiolatpust azonnal megfelel gyermekbiztos csomagolsi formra cserltette ki. Egyids a gygyszerekkel! Minden alkalmazsra kerl gygyszer minsgt ellenrizni kell. Egy gygyszer legfontosabb minsgi kvetelmnye az, hogy a terpiban hatsos s biztonsgos legyen. E ketts cl biztostsa rdekben szles kr minsgellenrz munkt kell vgezni, nemcsak a ksz gygyszeren, hanem a gygyszergyrts egsz folyamata alatt. A minsgellenrzs, valszn, egyids a gygyszerek alkalmazsval. Kezdetben a gygyszervizsglat kizrlag a tapasztalati ton szerzett fizikai s organoleptikus (szn, szag, z) mdszerekkel trtnt. Ksbb mind nagyobb szerepet kaptak a kmiai analzisek, majd jabban a 111

biolgiai vizsglatok is. Napjainkban a gygyszerminsg ellenrzse, jl meghatrozott szablyoknak megfelelen, fizikai, kmiai s biolgiai szempontok alapjn, egyttesen trtnik. Szzadunk els vtizedig egyetlenegy orszgban sem rtk el a gygyszerek ktelez minsgt, s a klnbz ksztmnyek forgalomba hozatalt jformn semmi sem korltozta. Brki brmit elllthatott s termkt forgalmazhatta. Ez tg teret nyitott a szlhmossgnak. Termszetesen hossz tvon csak a hatkony ksztmnyek vltak be, ezeknek lett hitele, ezeket kezdtk keresni. Ekkor jtt divatba a mr bevlt s hrnevet szerzett gygyszerek hamistsa. Az Egyeslt llamokban 1906-ban elsknt bevezetett lelmiszer- s gygyszertrvny (Food and Drugs Act) ezt a visszs helyzetet azzal prblta megszntetni, hogy leszgezte: a gygyszerek hamistsa trvnybe tkz cselekedetnek minsl. Az ezt kvet harminc esztend alatt a gygyszerszet nagyon nagyot lpett elre. Szmtalan j gygyszer kerlt forgalomba, s kzlk a legkivlbbak tljutottak az orszghatrokon. Az gy elllott helyzet felttlenl j gygyszertrvnyt kvetelt. Mg az j trvny megjelense eltt, egy tmegmret gygyszermrgezs a gygyszerbiztonsgra terelte a figyelmet. 1936-ban az Egyeslt llamokban egy injekci formjban adhat szulfonamid oldsra dietiln-glikolt hasznltak. Amint az ksbb kiderlt, ez az oldszer igen ers mreg (a vest krostja: tabulris nekrzist okoz). A gygyszer bevonsig kzel ktezer mrgezs trtnt, kilencvenhrom hallos esettel. Ennek tulajdonthat, hogy az j trvny (Food, Drug and Cosmetic Act, 1938) most mr elrta, hogy minden bevezetsre sznt j termkrl elbb be kell bizonytani azt, hogy ha a szert a cmkjre feltntetett hasznlati utasts szerint alkalmazzak, akkor nem rtalmas. Ez az j trvny sem tartalmazott viszont semmi elrst a gygyszerek hatkonysgra vonatkozlag. Az Egyeslt llamokban ez a trvny rvnyes volt egsz 1962-ig. Ekkor, a nagy vihart felkavar contergan-eset hatsra, az llamok kongresszusa megszavazta e gygyszertrvny gynevezett Kefauver-Harris fle mdostst. Ez a mai napig is rvnyben lev trvny elrja a kvetkezket: - minden hasznlatra kerl gygyszerrl elbb szles kr llatksrletekkel s klinikai vizsglatok segtsgvel ki kell mutatni, hogy hatkony s rtalmatlan; - minden forgalomba kerl gygyszert jl lthat olyan cmkvel kell elltni, amely a gygyszer pontos sszettelt tartalmazza, tovbb a gygyszerhez csatolni kell egy rszletes hasznlati utastst, amiben fel kell tntetni az alkalmazsi mdot s az esetleges mellkhatsokat; 112

- minden j gygyszer ellltst clz ksrletet be kell jegyeztetni, a gygyszertermelst s -fogyasztst ellenrz cscsszervnl (Food and Drug Administration: FDA). Ugyanaz a cscsszerv a sajt hatskrbe vonta a gygyszerek ismertetst s reklmoztatst. A kit vilghbor kztt majdnem minden orszgban szintn trvnyesen szablyoztk a gygyszergyrtst (Romniban elszr az 1930-as egszsggyi trvnyben fordtanak nagyobb figyelmet a gygyszerellenrzsre), s a minsgi kvetelmnyeket, valamint a vizsglati mdszereket nemzeti gygyszerknyvekben fektetik le. A modern gygyszergyrts kollektv jellege, valamint az a tny, hogy egy nagyiparilag ellltott sarzsi tbb tzezer felhasznlhoz kerl, s gy egy esetleges hiba sok emberre nzve jelent veszlyt, szksgess tette az analitikai ellenrzs tovbbfejlesztst. A minsgellenrzs analitikai mdszere helyett ma mr a minsgbiztosts megvalstsa a cl. Ennek az a lnyege, hogy az egsz gygyszergyrtst gy kell vgrehajtani s llandan ellenrizni, hogy a vgtermk megfelel minsg ellltsa biztostva legyen. gy a vgs analitikai minsgellenrzs a ksztmny ellenrzsnek mr csak a betetzse. A minsgbiztosts megvalstsra az Egszsggyi Vilgszervezet (WHO = World Health Organization) az amerikai gyakorlatot elfogadva 1968-ban kiadta sajt tervezett, amit elbb 1969-ben, majd ksbb 1975-ben mdostott. Ez a vltozat ma is rvnyben van. Ez a Draft Requirements for Good Manufacturing Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs and Pharmaceutical Specialities hossz cmet visel, de csak mint Good Manufacturing Practice (GMP) emlegetett kiadvny hivatott a nemzetkzileg ellenrztt gygyszergyrts sznvonalt biztostani. Az export orientltsg gygyszeriparnak felttlenl szksge volt mr egy ilyen ltalnos rvny tmutatsra. A GMP, valamint a szintn a WHO ltal kiadott, s immron a harmadik kiadst megr Nemzetkzi Gygyszerknyv (a latin elnevezs rvidtse alapjn PI), nem tekinthetk ktelez szabvnyoknak, csupn ajnlsnak, segtsgnek, a nemzeti gygyszerknyvek elrsnak megszerkesztsben s a gyrtsellenrzsben. Mindez a gygyszergyrts nemzetkzi egysgestse rdekben trtnik. Hiszen a klnbz idkben kialakult nemzeti gygyszergyrakban nemcsak a fejlettsgi fokok, hanem a felfogsok s rtelmezsek is lnyegesen eltrnek egymstl. A Good Manufacturing Practice - azaz a szablyszer gyrts gyakorlata nven - ismertt vlt kiadvny irnyelvei 13 pontban nagyon rszletesen leszgezik az gynevezett ellenrztt 113

gygyszergyrts kvetelmnyeit. E tizenhrom pont - minden pont tbb oldalas kln fejezet felleli a gygyszergyrts legaprbb rszleteit is. Csak mutatban egy pr fejezetcm: Alapelvek; Fogalmak; Szemlyzet; pletek; Higinia; Dokumentci; Cmkzs s csomagols; Minsgellenrzs. A PI az egysges szempont minsgellenrzst szolglja. A gygyszerminsg meghatrozsban ltalnosan hasznlt analitikai mdszerek mellett a Nemzetkzi Gygyszerknyv igen fontos alapelveket is rgzt. Pldul a tmegmrsre szolgl mrlegek pontossgnak elrst, a mrs vgrehajtsnak lerst, a mennyisgi adatok rtelmezst stb. Ez utbbi szerint a 20 azt kell jelentse, hogy az rintett mennyisg nem kevesebb, mint 19,5 s nem tbb mint 20,5; a 2,0 pedig nem kevesebb mint 1,95 s nem tbb mint 2,05 s gy tovbb. A klnbz nagysgok megadsnak ezt a mdjt, illetve rtelmezst kell hasznlni a hmrsklet, a pH, a trfogatok, tmegek stb. megadsnl. A minsgellenrzsnek a gygyszerkutats s -gyrts minden fzist ksrnie kell. Ennek ellenre, vagy helyesebben; ennek az alapelvnek a betartsa mellett, a gygyszerbiztonsg legfontosabb tnyezjnek mgis a ksztermk, az orvos illetve a beteg kezbe kerl gygyszer vgs analzist kell tekinteni. Egy gygyszer szennyezettsgnek elvileg ngy forrsa lehet: - a hatanyag bomlsbl szrmaz szennyezdsek: - a gyrtsbl ered kztermkek s a mellkreakcik termkei, esetleg ezek tovbbi bomlstermkei; - az n. kontamincis szennyezdsek (pl. a tartlyednybl vagy a csomagolanyagbl szrmaz idegen anyagok); - s vgl a mikrobiolgiai fertzsek. A vgs minsgi kvetelmnyek - a szabvnyok - megszabsnl ajnlatos ezeknek a lehetsges szennyezdseknek a jellegt ismerni. Ezrt clszer a bomlstermkek s a ksrkomponensek farmakolgiai s toxicitsi tulajdonsgait kln-kln, tiszta llapotban is meghatrozni. Ezen adatok ismeretben, a vgs minsgi szabvnyok kidolgozsnl, klnleges figyelmet kell szentelni a f komponensnl toxikusabb anyagokra. A hatanyagok bomlsbl ered szennyezdsek jelenlte ltalban elhrthatatlan. Ugyanis, a trolsi krlmnyektl fggen, majdnem minden gygyszeralapanyag elbb vagy

114

utbb bomlik. Az egyes gygyszereknek megfelel szavatossgi idk megllaptst stabilitsi vizsglatok segtsgvel vgzik el.

115

III. TVLATOK S LEHETSGEK HOGYAN HATNAK A GYGYSZEREK? Sajtos sejtalkot elemek A gygyszerkutats szmra mindig is nagy krds volt, hogyan, minek a kvetkeztben fejtik ki hatsukat a biolgiailag aktv vegyletek, melyek azok a biokmiai mechanizmusok, amelyek a szervezet kros folyamatainak a legyzsben szerepet jtszanak, vagy amelyek az egyes szervek jobb lettani mkdst lehetv teszik. Jllehet mr tbb mint szz ve ltalnoss vlt az az elkpzels, amely a gygyszerek ltal kivltott biolgiai vlaszokat szorosan a molekulaszerkezetekkel hozza kapcsolatba, de a kutatknak csak homlyos nzeteik voltak arrl a szervezetbeli partnerrl, amellyel a gygyszermolekula valamilyen formban kapcsolatba kerl. Paul Ehrlich Corpora non agunt nisi fixata elve napjainkban is a modern farmakolgia alaptzist kpezi. Fleg Ehrlich munkssga nyomn, de nem kis mrtkben Langley s Dale rdeme is, szzadunk elejn megszletett a gygyszerreceptorok els, ksrleti eredmnyeken alapul meghatrozsa, amely lnyegben azta is rvnyes maradt. Ehrlich szerint a gygyszermolekulk sajtsgos sejtalkot elemekhez, az n. receptorokhoz kapcsoldnak, s ez a ktds a receptort hordoz sejtben egyrszt strukturlis, msrszt mkdsbeli vltozsokat okoz. Ezek eredmnyeknt olyan biolgiai esemnysorozat indul el a sejtben s az t tartalmaz szervben, amelyet klsleg mint biolgiai hatst szlelnk. Szerinte egy gygyszermolekult kt szerkezeti rsz kombinldsa rvn lehet elkpzelni: mindegyik gygyszer tartalmaz egy ltala haptofornak nevezett molekularszt, amely a gygyszer szervezetbeni eloszlst s a clsejtekhez val ktdst szablyozza, s egy aktofor, vagy mskpp farmakofor molekularszt, amely a clsejtben kifejtett jellegzetes biolgiai hatsrt felels. A haptofor molekularsz felttelezse egyttal magba foglalja a clsejt sajtsgos fogadstruktrjnak a felttelezst is, vagyis azt, hogy a gygyszer csak bizonyos sejtalkot elemekhez ktdhet. Ezek a sajtsgos sejtalkot elemek a receptorok. Ehrlich hipotzise szerint a receptorok kt kvetelmnynek kell hogy eleget tegyenek:

116

Az els a gygyszermolekula s receptorok kztti messzemen trszerkezeti egyezs. Vagyis a molekula, trbeni alakjt s kiterjedst tekintve, gy kell viszonyuljon a receptorhoz, mint a megfelel kulcs a zrhoz. Ez a szterikus komplementarits egyttal azt is jelenti, hogy a gygyszermolekula csak a neki megfelel receptorhoz ktdhet s nem akrmelyikhez, teht a kapcsolds csak szelektv lehet. A msik kvetelmny szerint a ktds ltal kivltott inger csak akkor vezet biolgiai hatshoz, ha ezt az ingert a receptor tovbb kzvetti. Teht mi a receptor? Erre a krdsre egyrtelm vlaszt adni elg nehz, de fogadjuk el Ehrlich meghatrozst, vagyis azt, hogy a receptor a sejtekben elfordul olyan nagy molekulasly anyag, amely jl definilt kmiai s trbeli szerkezettel rendelkezik. Brmely sejtben elfordulhat s kapcsoldsa a gygyszermolekulval egy biolgiai trtnssorozatot indt el. Napjainkban a gygyszerekkel szemben tmasztott kvetelmnyek kzpontjban mr nem annyira a szles hatsspektrum kialaktsa ll. Br egyes gygyszercsaldoknl (pldul az antibiotikumoknl) ez mg mindig lnyeges szempont, a kutatsok clja ma mr inkbb a szelektivits. Azaz olyan gygyszerek kialaktsa, amelyekkel a kros lettani folyamatok szelektven befolysolhatk. Ez azt jelenti, hogy a hats csak egy szervre vagy csak egy kros lettani folyamatra irnyul. Ezrt kerlt a kutats figyelmnek kzpontjba a gygyszermolekult fogad receptorstruktra feldertse. Ennek megismerse nemcsak a gygyszer hatsnak racionlis rtelmezst teszi lehetv, hanem a kmiai szerkezettel szorosan sszefgg informcik s adatok felhalmozst is elsegti. Az j gygyszerek szintzisnl minderre elengedhetetlen szksg van. A gygyszerek biolgiai hatsnak receptor-szinten, vagy mskpp molekulris nvn val rtelmezse az tvenes vek derekig viszonylag lassan bontakozott ki. ttrst csak az anyagcsere-folyamatokban szerepet jtsz biopolimerek (fehrjk, nukleinsavak, poliszacharidok) sszettelnek s trszerkezetnek feldertse hozott. Nem kis mrtkben jrult eme rtelmezshez a sejtekben vgbemen, a szervezet letmkdseit meghatroz, idben s trben szigoran rendezett kmiai reakcik megismerse is. Ezek a reakcik a sejtben, annak jl meghatrozott rszein - mondhatjuk gy is, rekeszeiben - adott sorrendben jtszdnak le. Az letmkds szempontjbl felttlenl szksges rismolekulk (fehrjk, nukleinsavak, sznhidrtok) bioszintzisnek alapelvei minden llny, de klnsen az llati 117

llnyek szmra, azonosak. Szembetn, hogy a sejt olyan letjelensgei, mint amilyenek a nvekeds, az rklds s az osztds kmiai reakcii, idben sszehasonlthatatlanul gyorsabban folynak le, mintha azokat mestersgesen, laboratriumi krlmnyek kztt prblnnk reproduklni. Ennek az igen jelents sebessgklnbsgnek az okt kizrlag a sejtek kataliztoraiban, az enzimek jelenltben kell keresnnk. A szervezet kmiai reakcii csak ezeknek a jelenltben, ezek irnytsval jtszdhatnak le. Olyan reakcik, melyeknek enzimjei nincsenek jelen a sejtben, nem mennek vgbe. Az esetek tbbsgben a gygyszermolekula tmadsa valamilyen lettani folyamatot szablyoz enzimmolekulra irnyul. Pldul a penicillin egy transzglikozidzt, a pszichoenergetikumok a monoaminooxidzt, az acetazolamid a karboanhidrzt tmadja s gtolja. Ezrt nem rdektelen az enzimek felptsnek s fajlagossgnak a rvid ttekintse. Az enzimek szerkezetrl s fajlagossgrl Az l anyagot felpt rismolekulk kzl az letet taln az enzimek jellemzik a legjobban. Az enzimek azok a fehrjetermszet anyagok, amelyek a sejtekben lejtszd anyagcsere-folyamatokat katalizljk, azaz a szervezetben lejtszd kmiai reakcik sebessgt fokozzk. Mr a rendszeres anyagcsere-vizsglatok kezdetn sejteni lehetett, hogy az enzimek szerkezeti felptse s funkcionalitsuk kztt szoros logikai kapcsolat van. S ez a megsejts bizonytott tnny vlt. Napjaink egyre tereblyesed fehrjekutatst ppen az a felismers serkenti, hogy a kataliztor funkcikat csakis az enzim kmiai s trbeli szerkezetnek alapos feltrsa rvn lehet helyesen rtelmezni s befolysolni. Abbl indulhatunk ki, hogy az enzimek kivtel nlkl fehrjk (vagy fehrjekomponenst mindig tartalmaz anyagok), s ennek az lltsnak a fordtottja is igaz. Kevs kivteltl eltekintve, pldul az olyan vzfehrjk, mint a hajban elfordul keratin, a legtbb fehrje enzimfunkcival is rendelkezik. A fehrjemolekulkat aminosavakbl ll peptidlncok alkotjk. A peptidlnc a trben nem kinyjtva helyezkedik el hanem tbbszrsen meghajlottan. gy bizonyos szakaszai annyira kzel kerlnek egymshoz, hogy az ket felpt aminosavak oldallncai kapcsolatba lphetnek egymssal. Szerkezetk egy sszegubancoldott gombolyag trbeli alakulathoz hasonlthat. Ezt a gombolyagot fehrjekonformcinak nevezzk. A fehrjk a termszetben elfordul hszfle aminosav klnbz arnyokban trtn kombinldsval plnek fel. Az aminosav-sszettel egymagban mgsem jellemzi az enzimek fajlagossgt, vagyis azt, hogy milyen kmiai reakcikat katalizlnak. Ennl tbbet 118

mond s nagyobb jelentsggel br a fehrjt alkot peptidlncon belli sorrend, az alkot aminosavak egymsutnisga, szekvencija. Ha a fehrje funkcionalitsa szempontjbl lnyeges szerepet jtsz peptidlncrszben az aminosavak sorrendje felcserldik, akkor az enzim biolgiai szerepben dnt vltozs llhat be. Pldul a vrs vrtestek hemoglobinjnak fehrje rszben a glutaminsav valinnal trtn cserje, a slyos kvetkezmnyekkel jr sarlsejtes vrszegnysget okozza. Szintn aminosavcsere, a fenilalanint tirozinn alakt enzim aminosav-szekvencijban bekvetkez csere vltja ki a fenilketonuria nven ismert, rtelmi fogyatkossgban megnyilvnul, slyos genetikai betegsget. Az aminosavcsere ltalban hibs genetikai informcira vezethet vissza. A genetikai informci molekulris hordozja a DNS. Kls vagy bels mutagn tnyezk hatsra a DNS-ben olyan mutcik llhatnak be, amelyek a fehrjeszintzisben a normlisti eltr, hibs aminosav sorrendet eredmnyeznek. Az enzimek nagy rsze proteid szerkezet, vagyis a fehrjn kvl tartalmaznak ms, nem fehrje termszet anyagokat is. Pldul fmionokat s az n. koenzimeket. A fmionok az enzimmolekult trszerkezetileg stabilizljk. A koenzimek viszonylag egyszer szerkezet, nem fehrje tpus, hll s dializlhat anyagokbl llnak. El lehet ket vlasztani a fehrjekomponenstl. Taln az egyik legismertebb koenzim a nikotinamid-dinukleotid (NAD), amelynek a sejtekben lejtszd oxido-redukcis folyamatokban van szerepe. Nem minden enzimnek van koenzimje. Pldul nincs a tripszinnek, a pepszinnek, a DNS polimerznak stb. A koenzimeknek nmagukban nincs katalitikus szerepk, hatsukat csak a fehrjekomponenssel egytt tudjk kifejteni. A tulajdonkppeni fehrjersz biztostja a szubsztrt-specificitst, a koenzimrsznek a reakci jellegben van szerepe. Enzim-szubsztrtum kapcsolat Szubsztrtumnak, vagy szubsztrtnak nevezzk annak a reakcinak a kiindulsi anyagt, amelyre az enzim hat. Az enzimmolekula s a szubsztrt kztt kialakul kapcsolatnak kt elfelttele van. Az egyik az, hogy az enzimmolekula felletn olyan funkcionlis csoportok ltezzenek, amelyek a szubsztrtmolekulval a kapcsolatot kialakthatjk. A msik felttel pedig az, hogy a befog csoportoknak olyan trbeli elhelyezkedse legyen, amely mellett a kapcsolatteremts akadlymentesen lejtszdhat. A szubsztrtum ktdse utn az enzim felletn a reakci vgbemegy, majd ezt kveten a termk fokozatosan leszakad a felletrl.

119

Ezzel jra felszabadul az enzim aktv centruma. A felszabadul enzim jabb szubsztrtmolekula megktsvel a reakcit tovbbra is fenntartja (3. bra). Egy-egy enzim vagy enzimrendszer nem mkdhet gtlstalanul, nem alakthatja t az sszes kiindul szubsztrtmolekult. Klnbz szablyoz mechanizmusokkal nmaga mkdst lltja le.

3. bra. A szubsztrtum pontosan illeszkedik az enzim

aktv centrumba, a reakci vgtermke azonban

mr nem (sematikus brzols).

Az egyik ilyen szablyoz mechanizmus szerint, az enzimmkds kvetkeztben felszabadul termk meglltja az enzimkatalzist, s gy a reakcit is. Ha pldul a vgtermk felhasznlsa lelassul, mennyisge a sejtben nagyobb lesz a normlisnl akkor az t ltrehoz enzim gtlsa fokozdik; viszont ha a felhasznls n, s gy a vgtermk mennyisge a sejtben a normlisnl kisebb lesz, akkor az enzim gtlsa cskken (negatv visszacsatols). Egy msik mechanizmus az enzimmkdst nem az anyagcsere-folyamatok vgtermkei rvn, hanem ms enzimek segtsgvel szablyozza. Ilyenkor a szablyozott enzimnek van egy aktv s egy inaktv formja. Azt, hogy ez melyik formban lesz fellelhet, egy msik, ellenrz vagy kontrollenzim hatrozza meg. Az ellenrz vagy kontrollenzimet - nem az anyagcseretermkek mennyisgnek a vltozsa, hanem egy, a sejtbe kvlrl rkez jel aktivlja. Pldul a zsrok bomlst a lipz enzim aktv formja katalizlja. Ennek az aktv formnak a kpzdse az n. inaktv lipzbl az ellenrz enzim hatsra jtszdik le. Ez a proteinkinz. Viszont a proteinkinz is csak akkor kerl aktv llapotba, ha erre a jelet a sejten

120

bell kpzd ciklikus adenozin-monofoszft megadja. Ez be is kvetkezik, ha a cikIikus adenozin-monofoszft (c-AMP) sejten belli koncentrcija megn. E bonyolult lncreakciszer folyamatot a mellkelt brn jl kvethetjk (4. bra).

4. bra. A zsrok bomlsa (lipolizis)

Mivel a jelet ad c-AMP kpzdst a sejten bell gygyszeresen szablyozni lehet, e bonyolult folyamat megismerse lehetsget teremtett az enzim katalizlta anyagcserefolyamatok szablyozsra. A fehrjeszerkezet motilitsa mint az enzimmkds alapja A fehrjk szerkezetrl eleinte kialaktott statikus szemllet fokozatosan talakult. 1959ben Schellman s Linderstrom-Lang kzltk elmletket a fehrjeszerkezet dinamikus voltrl. Azta a fehrjk szerkezeti fluktucija biztos ksrleti bizonytst is nyert, s gy az addig felttelezett merev hromdimenzis fehrjemodellt egy szintn hromdimenzis trszerkezet, de dinamikus modell vltotta fel. s ez nem is lehet mskpp. Ha elgondoljuk, hogy a globulris szerkezetet (az n. gombolyagot) biztost msodlagos ktsek energija (hidrognhidak, Van 121

der Waals klcsnhatson alapul vonzerk) gyakorlatilag a termikus energival mrhet ssze, akkor egyltaln nem nehz elkpzelni, hogy ezek a ktsek az lland felszakads s jrakpzds llapotban vannak; de nincs-e ez ellenttben az enzimmkds f kvetelmnyvel, amely az aktv centrumok jl definilt trszerkezetre vonatkozik. A krdsnek ilyen irny feltevse teljesen indokoltnak ltszik, mivel az lland mozgsnyzsgs llapotban lev fehrjemodell aligha egyeztethet ssze az enzimaktivitst biztost aktv centrumok szigor trbelisgvel. Fizikai mdszerekkel, fleg rntgendiffrakcis vizsglatokkal bizonytani lehetett, hogy a szerkezeti motilits nem htrnyos velejrja az enzimmkdsnek, hanem annak ppen egyik elfelttele. Emil Fischer nyomn szinte napjainkig azt tartottk az enzimekrl, hogy azrt fejtenek ki bizonyos katalitikus aktivitst, mert gy illeszkednek szubsztrtjaikba, mint a kulcs a zrba. Ezt a merev, kulcs-zr viszonyhoz hasonlthat enzim-szubsztrt ktdst, 1963-ban Koshland megkrdjelezte. Elmlete szerint, amely a szakirodalomban induklt illeszkeds nven ismert, az enzim aktv centrumai mozgkonyak, s a szubsztrtmolekula kapcsoldsa alaktja ki az enzimfehrje olyan trbelisgt, amely a katalzishez felttlenl szksges (5. bra).

122

5. bra. Az enzimmkds magyarzata az induklt (I) s a fluktucis (II) illeszkedssel. I.: Az A, B s C az enzim katalitikus csoportjai. II.: E1, E2 s E3 - az enzim konformcis izomrjei.

Koshland tanulmnyozta az 5'-nukleotidz enzim szubsztrtspecificitst hrom rokon szerkezet molekuln; az adenin-ribz-foszfton, nikotinamid-ribz-foszfton s a ribzfoszfton. Az enzim hatsra a cukorrsz (ribz) s a foszftcsoport kztti kts felszakad. Ennek a hastsi folyamatnak a sebessgt mrve kiderlt, hogy az adenin-ribz-foszft az enzim hatsra kb. 125-szr, a nikotinamid-ribz-foszft pedig kb. 83-szor gyorsabban hasad, mint a ribz-foszft. Mivel a felszakad kts termszete mindhrom vegyletnl ugyanaz, a relatv sebessgrtkek klnbzsgbl Koshland azt a kvetkeztetst vonta le, hogy az adenin-ribzfoszft molekulban az adenin, a nikotinamid-ribz-foszftnl a nikotinamid molekularsz 123

irnytan hat az enzim aktv centrumaira. Ez az irnyt hats az, ami tulajdonkppen az enzim s a szubsztrtmolekula intim kapcsoldst biztostja. Mivel a ribz-foszftnl egy ilyen irnyt hatsrt felels molekularsz nincsen jelen, az enzim katalizlta hasts sebessge jval kisebb lesz. Az enzimmkdsre kidolgozott msik elmlet a fluktucis illeszkeds elmlete. Ez abbl indul ki, hogy egy fehrjemolekula konformcija mindig klnbz, egymssal egyenslyban lev llapotok kztt fluktul, s ezek kzl csak az egyiknl jn ltre az enzimszubsztrt ktds. Katalitikus aktivits csak annl a konformcis llapotnl jelentkezik, ahol az enzim s a szubsztrt pontos trbeli illeszkedse megvalsul. A szubsztrtmolekula szerepe teht nem a katalzisnek megfelel konformcis llapot kialaktsa, amint azt Koshland felttelezte, hanem az egymssal egyenslyban lev konformcis izomerek kzl annak a kivlasztsa lesz, amelyik a katalzisnek megfelel trszerkezettel rendelkezik. Mindkt elkpzelsnek, amelynek alapja a fehrjemolekula szerkezeti motilitsa, ma mr szp ksrleti bizonytkai is vannak. A gygyszer-receptor klcsnhats Az enzimek szerkezetnek s mkdsnek tisztzsa - br a kutatsnak ezt a fejezett mg tvolrl sem tekinthetjk lezrtnak - a gygyszer-enzim s ezen bell a gygyszer-receptor kapcsolatrl kialaktott kp rnyaltabb rtelmezst is jelentette. Amint tudjuk, a legtbb gygyszer a szervezetben fehrjeelemekhez ktdik. gy vltja ki a terpis hatst s a nem mindig kvnatos mellkhatsokat. A ktds azonban anlkl is megtrtnhet, hogy annak valamilyen biolgiai kvetkezmnye lenne. Ez az n. csendes ktds biztostja a gygyszer szmra annyira fontos vdettsget a szervezetbl trtn gyors kirlssel szemben, vagy a gygyszer id eltti lebontst (metabolizmust) akadlyozza meg. A csendes ktdsben szerepet jtsz helyeket a plazmafehrjk vagy azok a klnbz szveti raktrak kpezik, ahol a szervezetben a gygyszermolekula hosszabb-rvidebb ideig tartzkodik. Innen fokozatosan felszabadulva, vagy a biolgiai hatsrt felels elsdleges, vagy a
mellkhatsokrt felels msodlagos receptorokon fejti ki hatst. Egy rszk pedig az

enzimekkel val klcsnhats utn lebomlik, s a szervezetet elhagyja anlkl, hogy valamilyen hatst kifejtene. A plazmafehrjk albuminfrakcijhoz, mint csendes ktdsi helyhez kapcsoldnak a szaliciltok, barbiturtok, a fenilbutazon, a penicillinek, tetraciklinek, a kloramfenikol, sztreptomicin, acetazolamid, a zsrsavak, epesavak, bilirubin, porfirinek, a digitoxin. Az alfa-1 124

frakcijhoz a szteroid hormonok, az alfa-2-hz a koleszterol, a lipidek, egyes vitaminok, mint az A, D, K s E, a bta-2 frakcijhoz pedig a karotinoidok s sztrognek kapcsoldnak. Az idegingerlet meditor anyagai (pldul a noradrenalin) az idegszveti raktrakban ilyen termszet vdettsget lveznek a monoaminooxidz (MAO) enzim lebont hatsval szemben. A kutatsok folyamn az is nyilvnvalv vlt, hogy a receptort hordoz fehrjk s a gygyszermolekulk kztt kialakul vonzs majd ktds mozzanatai s lefolysa a fehrjemolekula trszerkezeti stabilizldshoz hasonlthat. Ugyanazok a ktsfajtk jtszanak itt is szerepet, amelyek a fehrjk trszerkezett biztostjk. A klcsnhats folyamatrl, annak egyenslyi viszonyairl kialaktott klnbz elkpzelsek kzs vonsa az, hogy a gygyszermolekula s a receptor kztt lejtszd reakcit reverzibilisnek, megfordthatnak tekintik. Ez a felttelezs eleve meghatrozza a gygyszerreceptor komplex kpzdsben rsztvev erk nagysgt s a kialakul ktsek szilrdsgt. Kevsb lehet sz ers kmiai ktsek jelenltrl, mivel ez esetben, az llandsul receptor elfoglaltsg miatt, a lejtszd folyamat mr tvolrl sem lenne reverzibilis. A biolgiai hats megjelensben az els lpst a receptoroknak a gygyszermolekulk ltal trtn fokozatos megkzeltse kpezi. Az egymshoz val kzeleds sorn, mind a gygyszermolekula, mind a receptormolekula elektronfelhi perturbldnak s az eredeti llapotuktl teljesen eltr elektronelosztst eredmnyeznek. Ennek kvetkezmnye a molekuln belli tltseloszls teljes megvltozsa lesz, azaz a molekuln belli pozitv s negatv elektromos tltsek slypontjai egymstl eltvolodnak. Az gy kialakul elektromos diplusok kztt vonzs lp fel. A diplus-klcsnhatsok a fizikai kmia egyik nagy fejezett kpezik, s a jl ismert van der Waals erk kategrijba tartoznak. Hidrognhd s kovalens ktsek A gygyszer-receptor komplex kialakulsban ms jelleg ktsek is rszt vesznek. A hidrognhd, amely proton-donort s proton-akceptort tartalmaz partnermolekulk kztt alakul ki, a biolgiai krnyezetben lezajl folyamatokban igen fontos szerepet jtszik. Kt oxign-, vagy, egy oxign- s nitrogn atomot egy hidrognatom kzvettsvel kapcsol ssze. Ez stabilabb ktseket eredmnyez, mint a van der Waals klcsnhatsok, gy felszaktsukhoz viszonylag tekintlyes energira van szksg (2-5 Kcal/ml). Kialakulsnak mr nem elfelttele az a szoros trbeli illeszkeds, amely a van der Waals vonzerkn alapul ktsek ltrejtthez elengedhetetlenl szksges, mert hatsuk sokkal nagyobb tvolsgokon is 125

rvnyesl. Ha kt szomszdos atom, melyek kzt ilyen jelleg vonzs ll fenn, a kztk lev tvolsg ktszeresre tvolodik el egymstl, a vonzsi erk az eredetinek csak a negyedre cskkennek. A van der Waals klcsnhatsoknl a vonzsi erk mr 1/128-ad rszkre esnek vissza. A gygyszer-receptor komplex kialakulsban egy msik kategrit az ionos ktsek kpviselnek. Ezek viszonylag szilrd ktsek, de mivel a biolgiai krnyezet nagy mennyisg szervetlen iont tartalmaz, s ezltal az ioncsere nem zrhat ki, az ionktsek nmagukban nem tekinthetk permanens jellegeknek. A gygyszer-receptor komplex nemcsak a rsztvev partnerek egy ponton trtn kapcsoldsval alakulhat ki, hanem a partnermolekulk tbb ponton is ktdhetnek egymshoz. Ha a gygyszer s a receptor bizonyos rszei kztt ionos kts jn ltre, mg ms rszei kztt a klcsns vonzs a van der Waals erk kzvettsvel valsul meg, akkor ezek a kt molekula egymshoz val ktdst mg hangslyozottabban llandstjk, szemben azzal az esettel, amikor csak az egy ponton trtn kapcsolds jnne ltre. Pldul a ksbbiekben sokszor felemlegetett acetilkolinmolekulban kt olyan funkcionlis csoport van, amely az acetilkolint bont sajtos enzimnek, a kolineszterznak, kt pontjhoz trtn kapcsoldst biztostja. Az egyik a molekula kationfeje, a trimetil-ammnium csoport, a msik az sztercsoport. A kolineszterz negatv tlts csoportjval az acetilkolin pozitv tlts kationfejt vonzza maghoz, mg az sztercsoportja az enzim sztert fogad receptorhelyt tlti ki. Mivel az acetilkolinban e kt funkcionlis csoport kztti tvolsg kb. 7 , okkal ttelezhet fel, hogy az enzimmolekula kt fogadhelye is egymstl ebben a tvolsgban lesz (6. bra). Kimutattk, hogy a kt, ktdsben szerepet jtsz funkcionlis csoport kzl az sztercsoportnak van nagyobb jelentsge. szleltk, hogy a kolineszterz hasonl sebessggel bontja el az acetilkolinhoz hasonl, de kationfejet nem tartalmaz dimetil-butil-acettot. Teht a kolineszterz olyan molekulkra is kifejtheti bont hatst, amelyek csak az enzim sztertfogad helyt foglaljk el. Nyilvnvalan csak akkor, ha a szubsztrtmolekulk egy sztercsoportot (ltalban acettot) tartalmaznak. Az enzim bont hatsnak hatrt szab az szterhez kapcsold alkillnc hossza. Amilyen mrtkben ez a sznatomokbl felpl lnc hosszabbodik, olyan mrtkben cskken a kolineszterznak a vizsglt vegylettel szembeni hatkonysga. Ez azt jelenti, hogy klnbz szerkezet acettok esetn a bomls ecetsavra s a megfelel alkoholra 126

annl kisebb mrtkben valsul meg, minl hosszabb az alkillnc. Az eddig trgyalt ktsek mindegyike a gygyszer-receptor asszocicinak, mint folyamatnak a megfordthatsgt biztostja. Ami azt jelenti, hogy a gygyszermolekula egy adott id eltelte utn elhagyja a receptort. Amennyiben a kt partner molekula (gygyszer s receptor) kovalens ktssel kapcsoldik egymshoz, akkor a kztk ltrejv kapcsolat irreverzibilis. Kovalens ktsben az atomok egy vagy tbb elektronpr kzvettsvel alaktanak ki tarts ktdst. Egy ilyen kts felszaktshoz szksges energia mr jval tlhaladja azt az energiamennyisget, amely az eddig trgyalt ktsek felbontshoz kellett. Pldul a szn-szn kovalens kts felszaktshoz 83 Kcal/mol, a nitrogn-nitrogn esetn 50 Kcal/mol energira van szksg. Hasonltsuk ssze ezeket az rtkeket a van der Waals klcsnhatsokon alapul ktsek nhny szz cal/mol-nyi energiatartalmval!

6. bra. Az acetilkolin molekula s a bontst katalizl enzim (kolineszterz) aktv centrumai

127

7. bra. A kolineszterz az acetilkolinhoz hasonl szerkezet dimetil-butilacett molekula bomlst is katalizlja. A dimetil-butilacett csak egy ponton kapcsoldhat az enzim fellethez.

Az emberi vagy llati szervezetben kovalens ktssel, az n. enzimbntk kapcsoldnak a megfelel enzimekhez, s ezzel azok katalitikus aktivitst irreverzibilisen megszntetik. Ennek tipikus esett az alkil-foszftok krbe tartoz inszekticidek (pldul paraoxon) kpezik, amelyeknek hatsra a kolineszterz teljesen elveszti azt a kpessget, hogy az acetilkolint ecetsavra s kolinra bontsa. Ezrt ezek a vegyszerek az emberi szervezetben mindig idegmregknt hatnak. Az ltaluk okozott mrgezs egyik gygyszeres ellenszere a pralidoxin, amely hatst gy fejti ki, hogy reaktivlja a kolineszterzt. Kovalens ktsek alakulnak ki a nehzfmionok (pldul az lom s higany) s a fehrjemolekulk szulfhidril (-SH) csoportjai kztt is. E funkcionlis csoportok jelenlte fleg az egyes dehidrognez enzimeknl vagy fehrjeszerkezet hormonoknl alapvet jelentsg. Nehzfmionokkal val ktdsk az ket hordoz fehrje biolgiai aktivitst szmolja fel. A gygyszer-receptor klcsnhatsban fontos szerepe van mg egy klnsnek tn klcsnhatsfajtnak is. Mindenki ltal jl ismert a sznhidrognek apolris jellege, az a tulajdonsguk, amely a vztl val iszonyukban nyilvnul meg. Ha vzzel sszekeverjk ket, oldds nem figyelhet meg, hanem a sznhidrognek kis cseppek formjban klnvlnak. Innen ered elnevezsk is: hidrofb vagy vztaszt anyagok. A fehrjemolekulk vizes fzisban valami ehhez hasonl viselkedst mutatnak. Vizes kzegben olyan trszerkezet kialaktsra trekszenek, amelyben a hidrofb tulajdonsgokat mutat oldallncok trbelileg egymshoz kzel kerlnek. Igyekeznek a kls, vizes fzistl elklnlni gy, hogy a vele kialaktott rintkezsi felletk minl kisebb legyen. Az apolris 128

oldallncok kztt gy ltrejv klcsnhatsokat az anyag hidrofobicitsa, a vztl val iszonya fogja a leghbben tkrzni. A globulris fehrjkben a nem polris oldallncok inkbb a molekula bels terben, n. magjban tallhatk, mg a kls felleten fleg a polris csoportokat hordoz oldallncok fordulnak el. Lnyegben a hasonl hasonlt old elve rvnyesl. A polris fzis fel a molekula a polris oldallncval orientldik, mg az apolris molekularszek ettl a fzistl igyekeznek minl jobban elklnlni. A gygyszer-receptor komplex kialakulst befolysol tnyezk Miutn ttekintettk azokat a vonzsi erket, amelyek a gygyszermolekulnak a receptorokhoz trtn ktdsben szerepet jtszanak, vizsgljuk meg rszletesebben, hogyan is indukldik maga a biolgiai vlasz. A biolgiai vlasz megjelensben az els lps a clszerv vagy szvet receptor populcijnak a gygyszermolekula ltali megkzeltse, amelynek sorn a fellp klcsnhatsok miatt a partnerek (gygyszermolekula s receptormolekula) trszerkezete mdosul. Nemcsak az eredetitl eltr konformcis llapot jn ltre, hanem a fehrjemolekula tltseloszlsa is megvltozik. Ha elgondoljuk, hogy egy viszonylag kis molekulasly gygyszer (300-400) egy makromolekulris, tbb tzezernyi molekulasly fehrjhez kapcsoldik, akkor ez az egymsra hats a fehrjemolekula szempontjbl teljesen elhanyagolhatnak tnhet. Viszont a gygyszer tmadsa a fehrjemolekula jl krlhatrolt, diszkrt pontjaira irnyul; azokra, amelyek a receptorstruktrt kpezik. Ez pedig mlyrehat vltozsokat okoz a receptort hordoz fehrjben is. A megtmadott fehrjemolekula tltseloszlsnak s konformcis viszonyainak megvltozsa nem marad kihats nlkl a szomszdos makromolekulkra sem, gy azok tltsviszonyait s konformcijukat is megvltoztatja. Vagyis az egyik molekuln kivltott primer deformci az egymssal szomszdos makromolekulkon tovaterjed. Mivel a megvltozott trszerkezet fehrjben az aktv centrumok szterikus elhelyezkedse most mr nem felel meg a biokmiai reakcihoz szksges szterikus kvetelmnyeknek, az enzimfehrje katalitikus aktivitsa lecskken, esetleg meg is sznik. Ez azt jelenti, hogy a katalizlt biokmiai folyamat lell. Leegyszerstve azt is

129

mondhatjuk, hogy a gygyszer s a sejtekben fellelhet receptorstruktra kapcsolata lesz a meghatrozja a szvetek vagy szervek funkciinak, serkenti vagy gtolja azok mkdst. Mr az eddig vzoltak alapjn krvonalazni lehet a farmakolgiai vlasz megjelensnek fbb mozzanatait: - elszr lejtszdik a gygyszermolekula s az l szvetet alkot makromolekulk kapcsoldsa, - ezt kveten, ez a jellegben tmeneti ktds a receptort hordoz szvet vagy szerv biolgiai mkdsben szlelhet vltozst okoz. Ez a farmakolgiai vlasz. Teht a farmakolgiai vlasz az a minsgi tnyez, amely a gygyszer-receptor egymshoz val ktdst megklnbzteti a gygyszermolekula s a megfelel receptort nem tartalmaz fehrjemolekula biolgiai hatst nem eredmnyez kapcsolattl. A ktfajta ktds kztti alapvet klnbsg a kvetkez formban fejezhet ki: 1. D + R DR biolgiai vlasz 2. D + P DP
k1/k2 k1/k2 k3

biolgiai vlasz nlkl

ahol: D: gygyszermolekula, R: receptor, P: receptort nem tartalmaz fehrje, DR: gygyszer-receptor komplex, DP: gygyszer-fehrje komplex (koncentrcikban kifejezve), k1, k2 s k3 a reakcisebessgeket meghatroz llandk. A k1/k2 hnyados rtkbl a DR komplex egyenslyi llapotra kvetkeztethetnk. Ha ez a hnyados nagy, akkor a folyamat jobbra, a DR komplex kpzdsnek irnyban van eltolva, azaz a kpzdtt komplex stabilitsa nagy. Ha a fenti hnyados kicsi, akkor ez azt jelenti, hogy a mr kialakult DR komplex disszocicis (elbomlsi) kszsge nagy, vagyis az egyenslyi folyamat balra toldik el. Ilyenkor a gygyszer receptorhoz viszonytott affinitsa jelentktelen, teht gyakorlatilag a komplexkpzds alig megy vgbe. Mivel a k1/k2 hnyados a gygyszermolekula receptorhoz val ragaszkodst tkrzi, ezrt affinitsi llandnak is nevezik. A gygyszer bels vagy specifikus aktivitst a k3 lland jellemzi. Ez a kivltott farmakolgiai vlaszra vonatkozik, s azt fejezi ki, hogy az elrhet maximlis affinits mellett, milyen erssg biolgiai hats vlthat ki. Ha egy vizsglt vegylet affinitsa a receptorokhoz nagy, de specifikus aktivitssal nem rendelkezik, akkor biolgiai vlaszt a ktds eredmnyeknt mg akkor sem szlelnk, ha a gygyszer molekuli minden lehetsges receptort

130

elfoglalnak. Ilyenkor a k3 egyenl zrval, s ez tulajdonkppen a msodik egyenletnek felel meg (csendes ktds). Agonistk, kompetitv s nem kompetitv antagonistk A biolgiailag aktv vegyletek, teht, a gygyszerek is, a megfelel receptorokon kifejtett hatsukat tekintve hrom osztlyba sorolhatk: agonistk, kompetitv s nem kompetitv antagonistk s parcilis agonistk. Agonistnak tekinthet egy olyan biogn hatanyag vagy gygyszer, amely receptorhoz ktdve, egy pozitv esemnysorozatot indt el a receptorokat tartalmaz szvet vagy szervmkdsben. Az esemnysorozatot klsleg mint a farmakolgiai vlaszt szleljk. A pozitv jelz ez esetben azt jelenti, hogy az agonista a kvnt hatst fejti ki. Kompetitv antagonistnak ltalban az olyan anyagot nevezzk, amely gy kapcsoldik a receptorokhoz, hogy azon nem indt el farmakolgiai vlaszt. Ezek szerint egy agonista kompetitv antagonistja az olyan gygyszerknt alkalmazott vegylet lesz, amely az agonista receptorhoz ktdve meggtolja azt, hogy az agonista sajt receptorhoz hozzfrjen. Ezzel az agonista hatsra bell, esetleg nemkvnatos folyamatok vgbemenetelt gtolhatjuk. Termszetesen a gtls felttele az, hogy a kzs receptorrt folytatott versengst (kompetcit) az antagonista nyerje meg, teht gyorsabban s ersebben ktdjn a receptorhoz, mint az agonista. A kompetitv antagonizmussal rtelmezhet tbbek kztt a szulfamidok s az antihisztamin tpus gygyszerek hatsmechanizmusa, amelyekrl mr szt ejtettnk. Amint azt a ksbbiekben ltni fogjuk, mg nagyon sok gygyszer hatkonysgt okozza e kompetitv gtl hats.

131

8. bra. Kompetitv antagonizmus

Az eddigiekbl vilgosan kvetkezik a kompetitv gensek szerkezeti hasonlsga. Vagyis egy kompetitv antagonista gygyszer szerkezete mindig hasonl az agonista felptshez (a szulfonamidok a PABA-hoz, az antihisztaminok a hisztaminhoz), mivel mindkett receptorai kzsek. Kzs receptorai vannak a vitaminoknak s az antivitaminoknak, a neurotranszmittereknek s azok blokkolinak vagy az aldoszteronnak s hatsait antagonizl szpironolaktonnak (bizonyos szv-, vese- s mjbetegsgek esetn a fokozottan termeld aldoszteron hormon magas vrnyomst s vizenyt okoz. Ennek hatsos ellenszere a szpironolakton). A nem kompetitv antagonizmusra az, jellemz, hogy az agonista s a receptor kapcsoldsa nem gtolt, teht az antagonista nem az agonista receptorhoz val ktdst akadlyozza. Az ilyen tpus gygyszerek hatsukat gy fejtik ki, hogy az agonista ltal kivltott ingersorozat valamelyik ksbbi lpst befolysoljk. A nem kompetitv antagonizmus esetn teht a kt bioaktv anyagnak nincs kzs receptora, ezrt sem molekulaszerkezeti sem trszerkezeti hasonlsgot nem mutatnak. Ezzel a tpus antagonizmussal magyarzhat a papaverin grcsold (szpaszmolitikus) hatsa, amellyel az egymstl szerkezetileg eltr gygyszerek vagy metabolitok grcsokoz hatst antagonizlja. A papaverin a paraszimpatikus idegrendszert izgat acetilkolin s a szimpatikus idegrendszert ingerl noradrenalin, szerotonin, dopamin, hisztamin hatsait egyarnt

132

antagonizlja. Ez a nem specifikus grcsold kpessg arra enged kvetkeztetni, hogy hatst nem az idegingerlet tviv anyagait (neurotranszmittereit) fogad receptorok elfoglalsval fejti ki, hanem a szpaszmogn (grcsokoz) hatsrt felels biokmiai folyamatok valamelyikbe avatkozik be (9. bra).

9. bra. Nem kompetitv antagonizmus

Bizonyos krlmnyek kztt a nem kompetitv antagonistk gy is hathatnak, hogy a receptort hordoz fehrjemolekulk konformcijt vltoztatjk meg. Ezzel a receptor topogrfijt olyan trbeli formba knyszertik, hogy az agonista ktdse lehetetlenn vlik. Ez a gtlsforma az enzimeknl megfigyelt n. alloszterikus inaktivlssal egyenrtk, s azt
jelenti, hogy a fehrje nem aktv helyeihez - vagyis nem a tulajdonkppeni receptorhoz - ktd

gens az enzimfehrje aktv centrumainak sztereokmijt olyan irnyba befolysolja, hogy a szubsztrt kapcsoldsa az aktv pontokhoz lehetetlenn vlik. Ezzel a mechanizmussal antagonizlja a naloxon a legismertebb kbt hats fjdalomcsillaptt, a morfint. Az antagonizmus specilis eseteit kpviselik a funkcionlis s fiziolgiai antagonizmusok. Amikor kt agonista egyidejleg ugyanarra a clsejtre fejti ki ellenttes irny hatst, akkor funkcionlis antagonizmusrl beszlnk. Ennek egyik klasszikus pldja a hisztamin s egyes

133

antihisztaminikus grcsoldk kztt fennll antagonizmus. A hisztamin a simaizmok, s gy a lgzcs kontrakcijt vltja ki. A grcsold szerek ezzel szemben a simaizomzat elernyedst okozzk, vagyis a lgzcs tgtshoz vezetnek. Mivel mindkt tpus gygyszernek klnkln megvan a jellegzetes kompetitv antagonistja, ezrt tiszta agonistknak tekinthetk, azaz egymshoz val viszonyuk nem egyenrtk a kompetitv antagonizmussal (10. bra).

10. bra. Funkcionlis s fiziolgiai antagonizmus

Egy msik esetben a kt agonista nem ugyanarra a clsejtre vagy szvetre fejti ki hatst, hanem klnbzkre. Az szlelt ered hats a kt agonista ellenttes hatsainak sszegezdsbl jn ltre. Ezt a tpus antagonizmust fiziolgiai antagonizmusnak is nevezik. Egyik legjellemzbb pldjt a szvglikozidoknak s az rtgtknak a keringsi rendszerben kifejtett ellenttes hatsai adjk. A szvglikozidok a szvteljestmnyt hatsosan nvelik, amelynek kvetkeztben a keringsi rendszerbe pumplt vr trfogata s gy az ereket feszt nyoms is, a normlisnl nagyobb lesz. Viszont a vrnyoms bizonyos rtken felli tarts megemelkedse a szervezet szmra kros. Ezrt ha a szvglikozidokkal prhuzamosan rtgtkat juttatunk a szervezetbe, akkor ezek sajtos hatsuk rvn az erek bels kalibert nvelik, s gy kzvetve az rfalakra feszl nyomst mrskelik. Teht a szvmkds glikozidokkal val serkentse (ezt kveteli meg sokszor a terpis cl) nem jr egytt a vrnyoms tarts emelkedsvel. Egy gygyszer hatsmechanizmust az antagonizmus kompetitv vagy nem kompetitv jelleget, a ksrletileg fellltott dzis-hats grbk segtsgvel lehet meghatrozni. Azonos receptorok esetben kis mennyisg antagonista adagolsa egy biolgiai rendszerben, csak az 134

antagonista-receptor ktds valsznsgt cskkenti. Ezrt amg az antagonista koncentrcija kicsi, az agonista ltal kivltott hats maximumban nem ll be cskkens. A felvett dzis-hats grbk mind meredeksgkben mind alakjukban teljesen hasonlak (8. bra), csak az antagonista koncentrcijnak a nvekedsvel az abszcisszn prhuzamosan eltoldnak. Ha az antagonista meghalad egy adott rtket, a grbe meredeksge cskkenni kezd, vagyis a kivltott maximlis hats kisebb lesz. Ez azt jelenti, hogy az antagonista ekkor mr a maximlis hats kivltshoz szksges legkisebb szm receptorpopulcit elfoglalta. A maximlis hats azonban visszallthat, ha az agonista koncentrcijt nveljk. Ez a megfordthatsg azt jelenti, hogy a kzs receptoron kompetci van az agonista s az antagonista kztt, teht a hatsmechanizmus kompetitv antagonizmus. A nem kompetitv antagonizmusnl, a dzis-hats grbk teljesen eltren viselkednek (9. bra). A klnbz antagonista koncentrcinl felvett grbk mr nem mozdulnak el prhuzamosan az abszcissza tengelyn, s nem mutatjk ugyanazt a maximlis biolgiai hatsrtket sem, hanem az antagonista koncentrcijnak a nvekedsvel ezek a hatsrtkek llandan cskkennek. A grbkbl kvetkeztetni lehet arra, hogy az antagonista nem ugyanahhoz a receptorhoz ktdik, mint az agonista, hanem az agonista ltal kezdemnyezett ingerfolyamat valamelyik ksbbi lpst gtolja. Teht a mechanizmus nem kompetitv antagonizmus. Ezeknek az arnylag komplikltnak tn, de logikus hatsmechanizmusoknak a tisztzsa nagyon lnyeges. Egy bizonyos normlis vagy patolgis letfolyamat megismerse utn, mindig a helyesen rtelmezett hatsmechanizmus teremt lehetsget a gygyszeres befolysolsra! A receptorok makromolekulris perturbcija Az enzimmkds mechanizmusra kidolgozott induklt illeszkeds elmlete (1963, Koshland) modellknt szolglt a gygyszer-receptor kapcsolat molekulris szinten trtn rtelmezsnl is. A hatvanas vek kzepn a fehrjemolekulk flexibilitsnak, trszerkezeti kplkenysgnek s a szubsztrt ltal az enzimfehrjben kivltott konformcis vltozsoknak az analgijra megszletett a receptorok makromolekulris perturbcis elmlete. Eszerint a gygyszer a receptorral olyan komplexet alakt ki, amely a receptorstruktrt magba foglal befog fehrjemolekula trszerkezett eltorztja. Az asszocici kvetkeztben a receptorfehrje, nyugalmi llapottl eltr konformcij, aktv llapotba kerl. Ez azt jelenti, 135

hogy a ktds utn az aktivldott fehrje mr egy jl meghatrozott fajlagossggal rendelkez enzimknt viselkedik. A perturbcis elmlet felttelezi, hogy a receptorfehrje tbb konformcis llapotban ltezhet, azonban ezek kzl csak az egyik az aktv llapot. Csak ez rendelkezik olyan kpessggel, hogy a szervezetben lejtszd kmiai reakcik valamelyikt katalizlja. A makromolekulris perturbcival nemcsak a kompetitv, hanem a parcilis antagonizmus is minden nehzsg nlkl rtelmezhet. Ez elmlet szerint, kompetitv antagonistknak tekinthetk azok a gygyszerek, amelyek a receptorokhoz trtn ktdskor a katalzis szempontjbl hatstalan inaktv llapotot hoznak ltre. A kompetitv antagonistval val ktds teht a fehrjemolekula nem specifikus perturbcijnak is tekinthet. A parcilis antagonistk a receptorral kpzett asszocicijuk sorn a receptorfehrjvel kt olyan, egymssal egyenslyban lev trszerkezeti llapotot alaktanak ki, amelyek kzl csak az egyik aktv. Ez azt jelenti, hogy az elrhet maximlis hats is behatroldik. Mg a tiszta agonistk esetn a kt trszerkezet kztti egyensly gyakorlatilag teljesen az aktv llapotnak megfelel irnyba toldik el, addig a parcilis agonistknl nincs szlssges irny eltolds. Ennek kvetkeztben az enzimreakci sebessge lecskken, kevesebb termk kpzdik. Az szlelt farmakolgiai vlasz az agonistk ltal kivlthat maximlisnak csak a tredke lesz. A perturbcis elmletet a paraszimpatikus s szimpatikus idegrendszer mkdsben kzponti szerepet betlt kmiai neurotranszmitterek (az idegingerlet kmiai tviv anyagai) s a megfelel kolinerg s adrenerg receptorok kztt lejtszd folyamatok tanulmnyozsa alapjn dolgoztk ki. Az ingertvitel kmiai hordozi Milyen folyamatok biztostjk az ingerletnek az idegroston trtn tovbbtdst? Mi az, ami az informci tvitelt, az idegvgzdst az effektorsejttl elvlaszt, szinapszison biztostja? Egy kmiai ingertviv anyag ltezsre elszr 1921-ben Otto Loewi, a ksbbi Nobeldjas fiziolgus hres ksrlete hvta fel a tudomnyos vilg rdekldst. Loewi fiziolgis konyhasoldattal feltlttt bkaszvet elektromos ingerlssel meglltott, azaz a szvsszehzdsokat megszntette. Ha ezt a soldatot egy msik bkaszvbe ramoltatta t, rdekes mdon az a bolygideg ingerlse nlkl is megllt. Ebbl logikusan arra kvetkeztetett, hogy az ingerls sorn egy olyan anyag keletkezett, amely a nem ingerelt bkaszvet is 136

meglltotta. Errl, az ltala vgszanyagnak nevezett anyagrl hamarosan kiderlt, hogy az nem ms, mint az acetilkolin. Az ingertvitel kmiai hordozjnak a felfedezse s magnak a mechanizmusnak a feltrsa rendkvli tvlatokat nyitott nemcsak a fiziolgiai, hanem a szorosabb rtelemben vett gygyszerkutats eltt is. Felvillantotta az ingertvitel gygyszeres ton val szablyozsnak a lehetsgt, s ezzel az akaratunktl fggetlen autonm idegrendszer ltal irnytott szervek mkdsnek gygyszeres szablyozst. Ha a megismert szerkezet neurotranszmitterhez hasonl szerkezet anyagokat szintetizlnak s biolgiailag kiprblnak, akkor vagy az ingertvitel megakadlyozsra, vagy az ingerletvezets sebessgnek szablyozsra nylik lehetsg. Ezeket az elgondolsokat a gyakorlatba csak akkor lehetett tltetni amikor az ingertvitel mechanizmust rszleteiben is sikerlt tisztzni. Mint ismeretes, a sejtet az t krlvev folyadktrtl, a krnyezettl, a sejthrtya (sejtmembrn) vlasztja el. E sejtmembrnnak egyik alapvet tulajdonsga a permeabilitsa vagyis az a kpessge, hogy a nagy molekulasly fehrjket nem engedi t, de a kis molekulasly ionok szmra biztostja az thatolhatsgot. A sejt bels terben enzimfunkcikkal rendelkez fehrjemolekulk s pozitv tlts ntrium- s kliumionok vannak. Ezeknek a sejt mkdsben fontos szerepet jtsz ionoknak, a sejten belli s kvli eloszlsuk klnbzik. A kliumionok a sejten bell kb. hszszor nagyobb koncentrciban tallhatk, mint a sejtkzi trben. A ntriumionok esetn ez a megoszls fordtott: a sejten kvl kb. tzszer nagyobb mennyisgben vannak jelen, mint a sejten bell. A semlegessget biztost negatv elektromos tltsek hordozi az intracellulris trben, az ott fellelhet enzimfunkcikkal rendelkez fehrjemolekulk, az extracellulris trben pedig a klorid- s bikarbontionok. A ntrium- s kliumionoknak ez az egyenltlen megoszlsa els pillantsra meglep, mivel kiegyenltdsknek a sejtmembrn nem llja tjt. Erre kielgt magyarzat mg nincs! Felttelezik, hogy a ntriumionok lland tvoltartst a sejt bels tertl egy, a pumpa mkdshez hasonl mechanizmus biztostja (ntriumpumpa), s gy az intracellulris trben a kliumionok halmozdnak fel. Az egyenltlen tltseloszls a sejtmembrn kls s bels rsze kztt elektromos feszltsget okoz, amelyet - mivel a sejt nyugalmi llapotra jellemz nyugalmi feszltsgnek vagy potencilnak neveznek. Ennek nagysga kb. 60-90 mV, s eljele

137

olyan, hogy a membrn bels fellete negatv, a kls pedig pozitv. llandsgt az emltett ntriumpumpa biztostja. Ha kls inger ri a sejtmembrnt, akkor a kls s bels felletei kztt fennll nyugalmi feszltsg cskkenni kezd. Annl inkbb, minl ersebb az inger. A feszltsg cskkensre a magyarzat kzenfekv: a sejt belseje a beraml ntriumionoknak ksznheten fokozatosan pozitv eljel lesz, teht a nyugalmi feszltsggel ellenttes eljel feszltsg jelenik meg. Ha a kls inger megsznik, a sejt visszalltja kezdeti egyenslyi llapott. Ez a kvetkezkppen jtszdik le: az intracellulris trbe kerlt ntriumionok nagy rszt a ntriumpumpa kiszivattyzza (a pumpa, amely az ingerls sorn lellt, jra mkdni kezd), s a sejtbl eltvozott kliumionok pedig visszatrnek, vagyis visszall az eredeti ingerls eltti llapot. A nyugalmi feszltsgnek az inger hatsra bekvetkez idleges letrst - a sejt bels polaritsnak a megvltozst - depolarizcinak, a nyugalmi viszonyok helyrelltdst repolarizcinak nevezik.

11. bra. Az idegsejt akcis potenciljnak lefutsa

Vizsgljuk

meg,

hogyan

jtszdnak

le

ezek

folyamatok

paraszimpatikus

idegrendszerben, ahol az idegingerlet kmiai tviv anyaga az acetilkolin. Elbb azonban tekintsk t ltalban a vegetatv idegrendszer mkdst: A szervezet nem akaratlagos idegrendszere ktirnyan hat bels szerveinkre, azok ketts beidegzs alatt llnak. A paraszimpatikus beidegzsre fokozdik az emsztrendszer mkdse, de lassul a szvmkds, a vrkerings s a lgzs, mg a szimpatikus beidegzs nveli a keringst, javtja a szv, az izmok s az agy vrelltst, de ugyanakkor a gyomor s blmkdst 138

lasstja. A szimpatikus hats teht mozgstlag hat szervezetnkre, a paraszimpatikus hats ezzel szemben a szervezet tartalkainak a feltltst eredmnyezi. A vegetatv idegrendszer mkdse a kztiagy egyik rsze, a lttelep (talamusz) alatt tallhat agyllomny, a hipotalamusz irnyt hatsa alatt ll. Itt van a vz- s a shztarts kzpontja, az itt tallhat sejtcsoportoktl, azok mkdstl fgg az hsg s jllakottsg rzete, dnt szerepe van a nemi tevkenysg szablyozsban, valamint a dhkitrs ltrehozsban. Azonban a vegetatv idegrendszer nem is annyira fggetlen a tudati tevkenysgtl, mint ahogy az a kzvetlen elnevezsbl - autonm idegrendszer - addna. A tudati tevkenysget r megterhelsek, ha nem is kzvetlenl, de hatnak reja. Ez abbl fakad, hogy a hipotalamusz szoros kapcsolatban van az si agykreggel, a limbikus kreggel s az agykreg a kapcsolat rvn hat a vegetatv funkcikra. Ez utbbiak visszahatnak a kregre, befolysolhatjk annak mkdst. A vegetatv idegrendszer paraszimpatikus rsze a kztiagy, nyltagy s a gerincagy gyki rszbl ered, a szimpatikus rsze pedig a mellkasi s gyki gerincagy mells gykeibl. Paraszimpatikus ingerlsre - amely a vrnyoms s a testhmrsklet sllyedsben, a pupillk szktsben, a nylmirigyek fokozott mkdsben s az anyagcsere-folyamatok felgyorsulsban nyilvnul meg - a megfelel idegvgzdsen acetilkolin szabadul fel, ezrt a vegetatv idegrendszernek ezt a rszt mg kolinergis rendszernek is nevezzk. A szimpatikus hatsra a vrnyoms s a pulzus emelkedik, illetve felgyorsul, a lgzs szaporbb lesz, de ugyanakkor a bltnus lecskken. Az idegvgzdsen noradrenalin ramlik ki, ezrt ezt a rendszert noradrenergis, vagy csak egyszeren adrenergis rendszernek is nevezik. Az idegingerlet az idegplyk bonyolult lncolatn halad t mindaddig, amg a clszervhez jut. Egyik idegsejtrl a msikra tugorva az idegrostokat sszefog ideggcokba rkezik. Az ideggcok utni posztganglionris rostok mr a vgrehajtsrt felels effektor sejteket hlzzk be, amelyek az impulzus vtele utn a megfelel hatst kifejtik. Ilyen lehet pldul az rfalak simaizomzatnak sszehzdsa a szimpatikus ingerls hatsra. Az idegsejtek brmennyire is hosszak, mgis egymstl elklntett egysgnek tekinthetk, amelyeken az impulzus vgigfut. Az ingerlet tvitel az idegnylvnyok tallkozsnl, a szinapszisoknl, fleg kmiai ton valsul meg. A szinaptikus rintkezs eltti nylvnyban (a kt szomszdos nylvny kzti tvolsg 100-300 -re tehet) olyan kmiai anyag troldik, amely az ingerlet hatsra felszabadul, a szinaptikus rsen thalad s a rs utni posztszinaptikus nylvnyban ingerletet 139

kelt. Az ingertvitel jellegzetessge az, hogy mindig egyirny. A kolinerg rendszernl az acetilkolin az tviv ingeranyag, az adrenerg rendszernl pedig a noradrenalin. Egyes szerveink, mint pldul a szem, nylmirigyek, td, vesk, belek, hlyag mindkt rendszer beidegzse alatt llnak, s e ketts beidegzs az adott szerv mkdst antagonisztikusan befolysolja. Pldul a hrgkre kifejtett paraszimpatikus hatsra a hrgk sszehzdnak, a szimpatikusra pedig kitgulnak. Ez az antagonizls azonban nem ltalnosthat az sszes szervekre. Tbbek kzt azrt nem, mert a kt kontroll nem ugyanazzal a sllyal jelentkezik. Az terekben pldul a szimpatikus kontroll van tlslyban, de ez nem kizrlagos, viszont a szvkamrk sszehzdsnak az ereje kizrlag csak a szimpatikus rendszertl fgg. A bels szerveink mkdst nemcsak a vegetatv idegrendszer, hanem a vele szoros kapcsolatban ll hormonlis rendszer is szablyozza. A vegetatv idegrendszer a bels elvlaszts endokrin mirigyek ltal termelt hormonokkal egyttesen fenntartja szervezetnk bels llandsgt, amely Claude Bernard szavaival lve: a szabad s fggetlen lt els felttele. Ezek utn nzzk meg, hogyan jtszdik le a kolinerg rendszerben az ingerletlevezets: Az acetilkolin az idegsejt megfelel kolinerg receptoraihoz ktdve, a membrn felletn tallhat 3-8 -nyi prusok 40 -nyire trtn kitgulst idzi el, s gy a sejthrtya tjrhatsgt alapveten megnveli. Azt a mechanizmust, amely megvltoztatja a membrn teresztkpessgt, s lehetv teszi az extracellulris tr ntriumionjainak a bevndorlst, mg nem ismerjk. Felttelezhet, amint mr az elbb emltettk, hogy a ntriumpumpa mkdse sznetel, vagy legalbbis a megnvekedett prusnylsok ellenben mr nem tudja kiszivattyzni a bekerlt ntriumionokat. A kitgult prusokon teht megindul a ntriumionok beramlsa a sejtbe, s gy az eredeti Na/K egyensly felborul. A lezajl ioncsert elektrofiziolgiai mdszerekkel kvetni lehetett. Mrtk a membrn elektromos ellenllst nyugalmi s ingerelt llapotban. Amg nyugalmi llapotban az ellenllsra elg nagy rtket kaptak (kb. 4000 ohm/cm2), addig ingerlskor ez az rtk nagyon leesett (40 ohm/cm2). Az teresztkpessg nvekedse csak nagyon rvid ideig tart, valszn, az acetilkolint bont kolineszterz enzim jelenlte miatt. Egy kolineszterzmolekula a msodperc ezredrsze alatt kb. 300 acetilkolin-molekult inaktivl, vagyis a permeabilitsnvekeds mg ennl is rvidebb ideig tart. Azt, hogy milyen mrtk ez a beramls, azt jl szemllteti az a tny, hogy kb. 1 acetilkolin molekula 40 000 ntriumion 140

belpst vltja ki. A kls ingert rzkel sejtek kapcsolatban vannak ms idegsejtekkel s azok nylvnyaival, az idegrostokkal. Mivel az idegnylvnyokat szintn sejthrtya veszi krl, ez teljes hosszban ingerelhet lesz. Ha az rzksejteknek az inger hatsra bekvetkez feszltsgvltozsa elr egy bizonyos kszbrtket, a vele kapcsolatban lev idegrost membrnjn lev nyugalmi potencil teljesen megsznik. Nhny ezredmsodpercre az idegrost belseje, amely nyugalmi llapotban negatv potencilon van, pozitv tltsv vlik. A feszltsgi viszonyoknak ezt a pillanatnyi megfordulst akcis potencilnak nevezzk. Ez az idegroston vgigfut s a rost hosszanti rszeinek ingerlett vltja ki. Az akcis potencil az idegvgzdseken tallhat szinaptikus vezikulumokban (hlyagokban) raktrozott acetilkolint felszabadtja, amely azutn thalad a szinaptikus rsen s az effektorsejt receptor struktrjhoz, az n. posztszinaptikus membrn receptoraihoz kapcsoldik. Az ingerlet tovbbterjedse az effektorsejtekben (pl. az izomsejteken) hasonl mdon trtnik. Az odajutott acetilkolin a receptort hordoz fehrjemolekula konformcis viszonyait teljesen felforgatja, s gy kzvetve a sejthrtya Na- s K-ionokkal szembeni permeabilitst is megvltoztatja. A kivltott ingerlet akcis potencil formjban mint bioram vgigszalad az effektorsejten. A sejten belli alaposan megvltozott tltsviszonyok nem maradnak kihats nlkl az itt tallhat enzim funkcij fehrjk mkdsre sem, azokra aktivllag hatnak. Ennek kvetkezmnye valamilyen mozgs (izom-sszehzds), bels elvlaszts mirigy mkdse vagy ms termszet biolgiai reakci lesz.

141

12. bra. Az ingerlet mint akcis potencil sorozat terjed tova. Mivel az idegnylvnyok membrnjt burkol velshvely jl szigetel, az ionok be- s kilpse csak a helyenknti megszakadsoknl (befzdsek) megy vgbe. Az ingerlet befzdsrl-befzdsre ugorva terjed tova.

Az effektorsejt milyensgtl fggen az szlelt biolgiai vlasz a legklnbzbb lehet. Az izomfehrjben elfordul aktomiozin receptorok az acetilkolin ingerlsre az izomrostok sszehzdst eredmnyezik. Megfelel receptorok ingerlse esetn az ingerlet tvitel eredmnyezheti a szvmkds megvltozst, a tdhrgk tgulst, esetleg a gyomorsav vagy epe kivlasztst. Az acetilkolin, miutn a posztszinaptikus membrnon kifejtette hatst, a kolineszterz jelenltben kolinra s ecetsavra hidrolizl. A kolint egy msik enzim, a kolinacilz az acetilkoenzim-A jelenltben visszaszterezi acetilkolinn, amely ezt kveten a szinaptikus vezikulumokban elraktrozdik.

142

13. bra. Kolinerg transzmisszi

A szimpatikus idegrendszerben az ingerlet tovbbtdsa a noradrenalin kzvettsvel megy vgbe. Elektronmikroszkpos vizsglatokkal kimutattk, hogy a szimpatikus idegek fagszeren sztgaz idegvgzdseiben nagy mennyisg noradrenalin tallhat (0,03-0,15 ezredmillimter tmrj hlyagban), de noradrenalin troldik a kzponti idegrendszer sejtjeiben is. Az ingerlet kzlse az effektorsejttel a kolinerg transzmisszihoz hasonlan jtszdik le, vagyis gy, hogy a noradrenalin, miutn tallkozik az effektorsejttel, annak megfelel receptoraival - az n. adrenorreceptorokkal -, kivltja azok ingerletet (14. bra). Pldul a simaizmok receptorainak ingerlse az izmok sszehzdshoz vezet.

143

14. bra. A noradrenalin szintzise, raktrozsa, felszabadulsa s metabolizmusa a szimpatikus idegvgzdseken. DC-z: dopa dekarboxilz; TR-z: tirozin hidroxilz; DBR: dopamin bta hidroxilz; MAO: monoamino-oxidz; COMT-z: katekol O-metiltranszferz

A noradrenalin hatstalantst, akrcsak az acetilkolint, enzimek vgzik el. Egyrszt a katekolamin-metiltranszferz (COMT) msrszt a mitokondriumokban tallhat monoaminooxidz (MAO). A COMT a noradrenalint a fenilgyrjn tallhat hidroxilcsoportjn a megfelel metoxi-szrmazkk metilezi, mg a MAO az aminocsoportjn oxidlja. Mindkt esetben az ingerlettvitel szmra kzmbs anyagok keletkeznek. A szimpatikus 144

idegvgzdsen felszabadul noradrenalin nemcsak az effektorsejt adrenoreceptoraira, hanem a preszinaptikus (a szinaptikus rs eltti) idegvgzdsen tallhat receptorokra is hathat. Ezeknek ingerlsvel vagy a noradrenalin tovbbi kiramlst nvelheti (pozitv visszacsatols), vagy annak felszabadulst cskkentheti (negatv visszacsatols). Amennyiben a terpis clok megkvetelik, hogy szablyozzuk a noradrenalin felszabadulst, teht az ingertvitel intenzitst (mskpp a szimpatikus tnust), ezt a clt a noradrenalint bont vagy bioszintzist katalizl enzimek klnbz mrtk gtlsval lehet elrni. A noradrenalin bioszintzise bonyolult enzimreakcik sorozatn keresztl valsul meg, s maga az ingertvitel is a szinaptikus rsen rendkvl komplex. Ezek a tnyek a szimpatikus idegrendszer szablyozsra szmos gygyszeresen vgrehajthat beavatkozsi lehetsget rejtenek magukban. A MAO enzim bntsval a noradrenalin elbontst gtolhatjuk meg, gy a noradrenalinraktrak teltsge fokozhat (MAO-bntk). A szimpatikus tnus szablyozsra egy msik lehetsg az, hogy azokat az ingerlettl fggetlen plazmaraktrakat stimulljuk, amelyek noradrenalint tartalmaznak. E plazmaraktrakbl a noradrenalin kiramlst mestersgesen bevitt, szimpatikus hatsokat kivlt n. szimpatomimetikumokkal segtjk el (pldul efedrinnel). Az adrenerg raktrakat olyan - a noradrenalin szerkezethez hasonl - katekolaminokkal is feltlthetjk, melyek az ingerletet nem tovbbtjk. Ezek az inger hatsra ugyan felszabadulnak, de az ingerlet tvitel hatkonysga - s gy maga a szimpatikus hats is - kisebb lesz. Ezzel a mechanizmussal magyarzhat a dopa szerkezethez hasonl alfametil-dopa hatsa (15. bra). Amg a noradrenalin bonyolult bioszintzisben a dopbl noradrenalin kpzdik, addig a mestersgesen bevitt alfametil-dopbl alfametil-noradrenalin keletkezik. Ez utbbi lnyegesen kevsb ingerli a fogad adrenoreceptorokat.

145

15. bra. Az alfa-metil-dopa hatsmechanizmusa

gy is mondhatjuk, hogy az alfametil-noradrenalin a noradrenalin hatst mintegy felhgtja. 146

Az ingertvitel mechanizmust tanulmnyozva arra a krdsre mg nem vlaszoltunk, hogy hogyan zajlik le a jel tovbbtsa az adrenerg receptorok kzvettsvel a sejt belsejbe, s milyen kmiai talakulsok kvetkeztben jelentkezik a biolgiai vlasz? E krds ltalnos megfogalmazsa: Hogyan vlaszol a sejt? Mr az eddig vzoltak alapjn vilgos, hogy a sejt csak akkor vlaszolhat egy gygyszer vagy valamilyen anyagcsere-folyamat rvn keletkez metabolitok, hormonok, transzmitterek stb. jelzseire, ha vagy a sejthrtyn vagy a sejtplazmban jelenlev receptora veszi a jelet. Vizsgljuk meg, milyen mdon jtszdik le a jel tovbbtsa a sejthrtya-receptorok esetn, milyen kmiai reakcik mennek vgbe a sejtben az inger kzvettse utn. A sejthrtya felptsben a lipidmolekulk mellett olyan receptor szerepet betlt fehrjemolekulk is rszt vesznek, amelyek a membrn ketts zsrszer anyagokbl felptett rtegt teljesen trik. Szemleletesen ezeket a fehrjket az cenon sz jghegyhez hasonlthatjuk, s akrcsak a jghegynek, ezeknek is nagyobbik rsze a sejthrtya felszne alatt van: a receptorfehrje als rsze a sejtplazmban szik. A receptorfehrje mintegy kapcsolatot teremt a sejt bels tere s az exracelullris tr kztt. Ezekhez a receptorfunkcit betlt fehrjkhez ktdik a gygyszer vagy az endogn bioaktv vegylet. A kzvetlen kapcsolds a fehrjemolekula ingerlett vltja ki, amely a membrn bels oldaln lokalizlt sajtsgos enzimet az adenilciklzt aktivlja. Ha ez az enzim aktivldik, akkor a sejtben lland jelleggel jelenlev energiahordoz s raktroz szerepet betlt adenozin-trifoszftot (ATP) ciklikus adenozin-monofoszftt (c-AMP) alaktja t (16. bra). A ciklikus adenozin-monofoszft a sejtben a hrviv, posts szerept tlti be, mivel a receptor ltal vett jelet a sejt megfelel helyre - a sejtmagba, a fehrjeszintetizl appartushoz, vagy az energiatermel mitokondriumokhoz, esetleg mshov - tovbbtja. Teht az informcinak megfelel sejtmkds a c-AMP kzvettsvel valsul meg. Hatsa csak addig rvnyesl, ameddig a sejtben jelen van. Kikapcsolsrl egy msik enzim a ciklikus foszfodieszterz (c-PDE) gondoskodik, amely a c-AMP gyrs szerkezetnek felszmolsval a cAMP-t adenozin-monofoszftt alaktja t (17. bra).

147

16. bra. Hormon ktdse a receptorhoz aktivlja az adenilciklzt amely az ATP-t c-AMP-v alaktja. A c-AMP klnbz bonyolult biokmiai mechanizmusokat befolysol.

Ennek a mechanizmusnak egyetemes jelleget E. Sutherland Nobel-djas amerikai hormonkutat s munkatrsai ismertk fel. Megllaptottk, hogy miutn az ingerlet a sejt belsejt elrte, a jel minden esetben azonos mdon tovbbrdik. De ez az egyetemessg csak a sejthrtyjukban receptort hordoz sejtek esetn ltalnos rvny! Egyrszt a klnbz sszettel receptorstruktrk, msrszt magnak az adenilciklznak szelektv aktivlhatsga biztostjk, hogy ez az azonos elven alapul hatsmechanizmus mgis specifikus legyen, vagyis a klnbz gygyszerek vagy endogn hormonok hatstani szempontbl teljesen eltrek legyenek. gy a zsrszvet adnilciklza tbb hormonra rzkeny, de a vzizomsejtekben csak az adrenalin fokozza a c-AMP kpzdst. A szvizom s a mjszvet adenilciklzra az adrenalin mellett egy msik hormon, a glukagon is hathat.

148

17. bra. Az ATP enzimatikus lebomlsa AMP-v a c-AMP kzvettsvel.

A c-AMP koncentrcijt a sejtben nvelni lehet, egyrszt az adenilciklz aktivlsval, msrszt a bont enzim - a foszfodieszterz - bntsval. Normlis krlmnyek kztt a cAMP koncentrcija nedves szvetre szmtva kb. 10-9 mol/g. Tbb gygyszerrl kitnt, hogy hatst a c-AMP ciklus valamelyik pontjn fejti ki. Megllaptottak, hogy a koffein, teofilin s kisebb mrtkben a teobromin, a foszfodieszterz mkdst gtolja, s ezltal a c-AMP sejten belli koncentrcijt nveli, mintegy nyjtott adrenalinhatst eredmnyez. A citoszol receptorok szerepe Vannak olyan receptorok, amelyek a megfelel jelet nem a sejthrtyn rzkelik. Ezek a sejt belsejben tallhat n. citoszol receptorok a szteroid hormonok jelzseire vlaszolnak. Szerkezetileg kt fehrje alapegysgbl plnek fel, amelyekhez ktdnek a szteroid hormonok, majd az gy kialakult szerkezetegyttes behatol a sejtmagba. A kt felpt alapegysg kzl az egyik a DNS molekulnak azt a szakaszt ismeri fel, amelyre a hormonnak hatnia kell. A 149

msik feladata a DNS molekult vd, protektv szerepet betlt, fehrje szerkezet hisztonok levlasztsa a szban forg szakaszrl. A felszabadtott DNS rszrl megindul az informci trdsa a hrviv m-RNS-re, amelynek eredmnyeknt megindul a hormonhatsnak megfelel sejtmkds. A citoszol receptorokhoz kapcsold hormonok a szervezet minden sejtjbe bejutnak, de hiba kerlnek olyan sejtbe, amely a receptort nem tartalmazza. Termszetesen ekkor a hats elmarad. Teht akrcsak a sejthrtya-receptorok esetn a citoszol receptorok jelenlte vagy hinya dnti el, hogy a sejt vlaszol-e vagy sem a hormonra.

18. bra. A szteroid hormon (S) bejut a sejtbe, ahol a kt alapegysgbl ll (A s B) citoszol receptorokhoz kapcsoldik. A szteroid-receptor komplex a sejtmagba kerl, ahol a DNS-hez ktdik.

Citoszol receptorok kzvettsvel valsul meg a tesztoszteron frfihormon anabolikus hatsa. A tesztoszteront a prosztata a kering vrbl veszi fel. A prosztatasejtek citoplazmjban a tesztoszteron, egyik szrmazkv, dihidro-tesztoszteronn alakul, s ez pedig egy fehrje- vagy polipeptid molekulval komplexet alkot. Ez a komplex behatol a sejtmagba, ahol az rkldsi informcit tartalmaz kromatin anyaghoz (DNShez) kapcsoldik. Az elbb vzolt mechanizmus szerint, hatsra megkezddik az m-RNS szintzise, ennek kzvettsvel pedig egy j fehrjeszintzis indul meg. Alfa- s bta-receptorok 1897-ben Dale, mint a Wellcome Company kutatlaboratriumainak munkatrsa, az autonm idegrendszer anatmijval s fiziolgijval foglalkozott. Ksrleti llatokon vizsglva az adrenalin s az anyarozsban elfordul ergotalkaloidok vrnyomsra kifejtett hatsait, megfigyelte, hogy az adrenalin nem egyrtelmen hat a keringsi rendszerre. Az ergotkivonattal nem kezelt llatoknl megnvelte a vrnyomst, de ha elzleg ilyen kivonatot juttatott az llat 150

szervezetbe, akkor az adrenalin hatsa ppen ellenkez lett; az ergotos kezels utn mrt vrnyoms az adrenalin adagolsa kvetkeztben meglep mdon cskkent. Dale, 1906-ban ppen az adrenalin e hatstani vizsglatai alapjn megalkotta hipotzist, amely szerint az adrenalint ktfajta receptor tpus rzkeli. Ezek kzl az egyik az ingerl (excitcis), a vrnyoms emelkedst kivlt, a msik a gtl (inhibcis), a vrnyoms sllyedst okoz hatsokat kzvetti. Elkpzelse szerint az ergot-alkaloidok csak az adrenalin ingerl hatsait kzvett receptorokat blokljk, s ezzel szabadd teszik az adrenalin inhibcis hatsait. Ez utbbi hatsokat tovbbt receptorokat az ergotok nem blokljk. Dale hipotzise, majdnem fl vszzadra a megalkotsa utn, az alfa- s bta-receptorok felfedezsben igazolst is nyert. Elbb azonban, az ingerletvezetsrl kialaktott szemleletben alapvet vltozs llt be. Az a hipotzis, amely szerint az idegingerlet hordoz anyaga a szinaptikus rsen az adrenalin volna, U. S. Euler Nobel-djas kutat munkssgval megdlt. Euler a negyvenes vek kzepn kimutatta, hogy a szimpatikus ingerlst az idegvgzdsrl az effektor sejtre szllt anyag nem az addig annak vlt adrenalin, hanem inkbb a hozz szerkezetileg nagyon hasonl, csupn egy metilcsoporttal szegnyebb noradrenalin. E kt ingeranyaggal folytatott hatstani vizsglatok egyrtelmen bizonytottk az ket fogad receptorstruktra differencilt jellegt, vagyis azt, hogy kln-kln, egymstl eltr szimpatikus hatsokat kzvettenek. Dale hipotzise az ingerl s gtl effektusokat tovbbt receptorokrl 1906-ban szletett meg. Ezutn mg negyvenkt vnek kellett eltelnie ahhoz, hogy 1948-ban Ahlquist jra megfogalmazza az adrenerg receptorok osztlyozsnak kritriumait. Kezdetben fenntartsokkal kezelt, de ma mr egynteten elfogadott elmlett, az American Journal of Physiology 1948-as vfolyamban publiklta. Kzlemnye mg napjainkban is llandan idzett forrsmunka. Az ltala bevezetett alfa s bta-receptorok fogalmval mr knnyen magyarzhatv vlt az adrenalin ellenttes hatsokat kivlt viselkedse. Ahlquist vlasztvonala Ahlquist, klnbz szervek szimpatomimetikus aminokkal szembeni rzkenysget vizsglva, les hatrvonalat hzott az alfa- s bta-receptorok kz. A szimpatomimetikus aminok, mint nevk is mutatja, a szervezetben olyan biolgiai hatsokat vltanak ki, mint magnak a szimpatikus idegnek az ingerlse, azaz ezt az ingerlst mmelik, utnozzk. Ahlquist alfa-csoportba sorolja azokat a receptorokat, amelyek ingerrzkenysge adrenalin >

151

noradrenalin > izoprenalin sorrendben cskken. A bta-receptoroknl ez a sorrend: izoprenalin > adrenalin> noradrenalin. Ahlquist elmlete alapjn az alfa-receptorokon hat szimpatikus ingeranyagok mindig serkent hatsak s fleg a simaizmok sszehzdst okozzk. Kivtelt kpez a blizomzat amelyet elernyesztenek. Ezzel szemben a bta-receptorokra hat specifikus ingeranyagok a klnbz szervek relaxcijt eredmnyezik: az rfalak, a mh, a hrgk izomzatt elernyesztik. Kivtelt csak a szv bta-receptorai kpeznek, amelyek ingerlse a szvmkdst serkenti. Az izoprenalin az adrenalinhoz hasonl szintetikus szrmazk. Mint a bta-receptorok sajtsgos ingeranyaga, fleg llatksrletekben kerl felhasznlsra. Az adrenalin mint az alfa-receptorok legersebb ingeranyaga, a bta-receptorokat sem hanyagolja el. E kettssgvel, vagyis azzal, hogy az alfa- s bta-receptorokat majdnem ugyanolyan mrtkben ingerli, magyarzhat Dale klasszikus ksrlete, az adrenalin excitcis s inhibcis hatsairl. Ahlquist s Dale receptorai kztt prhuzam vonhat: az ahlquisti alfareceptorok Dale excitcis, a bta-receptorok Dale inhibcis receptorainak felelnek meg. A szimpatikus ingeranyagoknak az alfa- s bta-receptorokon kzvettett hatsait az albbi tblzat foglalja ssze: 3. Tblzat Ingeranyag: Receptor: Noradrenalin Alfa-receptorok Kontrakci: rfal-izomzat Hats: Mhizomzat Pisloghrtya (macskn) Lp sima izomzat Pupillatguls Blizomzat elernyedse Adrenalin Relaxci: rfal-izomzat Mhizomzat Hrgk izomzata Blizomzat Szven kivltott pozitv krono- s inotrop hats Izoprenalin Bta-receptorok

152

Ezek utn vizsgljuk meg, milyen lehetsgeket teremtett a gygyszerkutatsban az ingerletvezets kmiai meditor anyagainak s az ket fogad receptoroknak a megismerse. Azokat az eredmnyeket, amelyeket az ingertvitel mechanizmusnak feltrsval az lettani kutatsok szolgltattak, a gygyszerkutats sem hagyta felhasznlatlanul. A vegetatv idegrendszert s a vegetatv szablyozs alatt ll letmkdseket ma mr gygyszeresen lehet befolysolni. Vizsgljuk meg rviden, hogyan oldottk meg ezt a feladatot a paraszimpatikus s a szimpatikus idegrendszerben. A paraszimpatikus idegrendszerben, ahol az ingerlet tviv anyaga az acetilkolin, a paraszimpatikus izgatk, illetve bntk (paraszimpatomimetikumok s paraszimpatolitikumok) az idegingerlet ttevdst az effektorsejtre (izmokban, blben) vagy egy msik idegsejtre, elsegthetik vagy gtolhatjk. A paraszimpatikus izgalom ktflekppen vlthat ki vagy ersthet fel: vagy a termszetes meditor anyag gyors bomlst katalizl enzim mkdst gtoljuk (kolineszterzbntk) vagy az effektorsejtet az acetilkolinhoz hasonl anyagokkal ingereljk. Pldul kolinszterekkel vagy kolinerg izgalmat okoz anyagokkal, pldul alkaloidokkal. A paraszimpatikus izgalom megszntetsnl, vagy magnak az acetilkolinnak az idegvgzdsbl val kiramlst akadlyozzuk, vagy az acetilkolin hatst az effektorsejt kolinerg receptorain felszmoljuk. Ez utbbi esetben a receptoron kifejtend hatst, annak valamilyen gygyszerrel trtn elfoglalsa miatt, gtoljuk. A szimpatikus idegrendszerben, az alfa- s bta-receptorokon kzvettett hatsoknak a megismersvel, szintn megnylt a lehetsg a szimpatikus tnus receptorszinten, gygyszerekkel trtn modullsra, felerstsre vagy elnyomsra. Ahlquist hipotzise az alfa- s bta-receptorok egymstl val fggetlen ltezsrl sokig ktsges volt. Hinyoztak a bta-receptorok ltezst bizonyt ksrleti adatok. A farmakoterpiban az tvenes vek vgig alkalmazott klasszikus szimpatolitikumok mint az imidazolinszrmazkok, a klnbz haloalkilaminok s az ergot-alkaloidok, rtgt s vrnyomscskkent hatsa csak a perifris s a centrlis szimpatikus tnus gtlsa kvetkeztben jelentkezett. Ezek a gygyszerek, amelyek inkbb alfa-receptorhatsokat blokkoltak, a szv szimpatikus ingerlsre bekvetkez izgalmi llapott (ennek egyik kivlt oka lehet a stressz), s tbbek kztt az gy jelentkez magas vrnyomst, nem cskkentettk. Ahhoz, hogy a szvstimulcit, ezt a jellegzetes bta-receptor hatst, valamilyen mdon modullni lehessen (elnyomni vagy cskkenteni), meg kellett tallni azt az anyagot, amely csak a szv receptorpopulcijt alkot bta-receptorokat bloklja. Vagyis az ezeken a receptorokon 153

kivltott szimpatikus ingerlst meggtolja, s gy kzvetve a bta-receptorok ltezst is bizonytsa.

19. bra. A bta-adrenoreceptorok elfordulsai s funkcii.

Egy szerkezetileg mdostott izoprenalin-molekula Ezt az anyagot 1958-ban Powell s Slater angol kutatknak sikerlt megtallni. A diklrizoprenalinnal - mivel ez volt a krdses anyag - folytatott farmakolgiai vizsglatok meghoztk az els olyan gygyszert, amely mr szelektv bta-blokkolnak volt tekinthet. A diklrizoprenalin nem ms, mint a bta-ingerl izoprenalin szerkezetileg mdostott vltozata, amelyben a katekolaminokra jellemz kt aroms hidroxilcsoport klratomokra van kicserlve. gy teht hatst a kompetitv antagonizmus alapjn fejti ki. Mint ilyen, nemcsak a mestersgesen kivltott bta-receptorhatsokat antagonizlja, hanem a kevert endogn transzmitterek (pldul az adrenalin) bta-receptor hatsait is kiszri. Kivdi az izoprenalinadagolsra ksrleti llatokon bekvetkez pulzusszm-nvekedst, aritmis llapotot (a szv

154

ritmuszavarait), s cskkenti a szvbalkamra-sszehzdsok erejt. Emberen is ellenslyozza a szimpatikus idegi ingerls keringsi rendszerben megnyilvnul hatsait. Viszont a noradrenalin ltal okozott vrnyomsemelkedst nem cskkenti, gyszintn az adrenalin alfa-re-receptorokat ingerl hatsait sem antagonizlja.

Ha az izoprenalin molekula kt aroms hidroxil csoportjt klratomokra cserljk, akkor a jellegzetes bta-agonista bta-receptor-blokkolv (diklorizoprenalin) alakul

A diklr-izoprenalin, mint bta-blokkol, a kompetitv antagonizmus alapjn gtolja az izoprenalin ltal kivltott szimpatikus hatsokat - ezeket antagonizlja -, rszlegesen az adrenalin hatsait, s gyakorlatilag nem rinti a noradrenalint. (Szemben a bta-blokkolkkal, az alfa-blokkolk azok a gygyszerek, amelyek a noradrenalin hatsait teljesen antagonizljk, rszlegesen az adrenalint, mg az izoprenalin ltal kivltottat nem, vagy csak alig ellenslyozzk.) Teht a bta-blokkolk a diklr-izoprenalin analgijra, a szimpatikus idegrendszeren kzvettett s a bta-receptorokon tovbbtott hatsokat antagonizljk. A felvett dzis-hats grbk egyrtelmen az antagonizmus kompetitv jellegt bizonytjk. A bta-blokkol jelenltben a bta agonista hatst ler grbe, az antagonista (vagyis a bta-blokkol) koncentrcinvekedsnek a fggvnyben jobbra mozdul el. A diklrizoprenalinnak, mint az els bta-blokkolnak a felfedezse utn szmos ms olyan anyag vlt ismertt, amelyek a bta adrenerg hatsokat kisebb-nagyobb mrtkben antagonizljk, teht bta-blokkolknak

155

tekinthetk. Ezek molekulaszerkezett vizsglva rdekes hats-szerkezet sszefggsekhez jutunk. Vltozatosak s hasonlak A bta-blokkolk a katekolaminokhoz hasonlan mindig tartalmaznak egy R-CH(OH)-CH2N-szerkezeti elemet, ahol R egy olyan aroms csoportot jelent (fenil, naftil, indol stb.), amely vagy kzvetlenl vagy terktssel kapcsoldik az alkillnchoz. Az alkillncon (pontosabban az etanolamin oldallnc nitrognatomjn) tallhat trignyes szubsztituensek, mint amilyenek az izopropil- vagy tercbutil-csoportok, a receptorhoz trtn ktdst segtik el. A ktdsben jelents szerepe van az aminocsoporthoz viszonytott bta helyzet hidroxilcsoportnak is. Mivel itt egy aszimetrikus sznatom megjelensvel kell szmolnunk, okkal vrhat a biolgiai aktivits fggsge a vegylet jobbra vagy balra forgat mdosulattl. (Az optikai izomerek szerkezetileg teljesen identikus anyagok, de a polarizlt fny skjt jobbra vagy balra forgathatjk el. A forgatsi irny az optikai izomerekre jellemz fizikai tulajdonsg.) A btablokkolk jellegzetes hatsai fleg az L izomerre korltozdnak. gy a propranolol s az alprenolol balra forgat izomernek bta-receptorokhoz viszonytott affinitsa kb. szzszor nagyobb, mint a jobbra forgat mdosulat. Az optikai izomerekkel vgzett farmakolgiai vizsglatok arra is fnyt dertettek, hogy melyek azok a hatsok, amelyek a specifikus bta-blokdnak tulajdonthatk, s melyek azok, amelyek a nem specifikus mellkhatsok kategrijba tartoznak, mint amilyen pldul a membrnstabilizls. Megfigyeltk, hogy a jobbra forgat (+) mdosulat cskkenti a sejthrtya elektromos aktivitst, vagyis cskken az ingervezets sebessge. Ez a membrnstabilizls, amely a sejtmembrnon jelentkez helyi rzstelent hatsban lp fel. A katekolaminok aroms gyrjn vgrehajtott helyettestsek a vegylet bels aktivitst, agonista vagy antagonista jellegt hatrozzk meg. A leghatkonyabb agonistk, mint pldul az izoprenalin vagy az adrenalin, az aroms gyr 3-as s 4-es pozcijban hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ezeknek akr ms szubsztituensekkel, akr hidrognatomokkal val kicserlse az agonista jelleg elvesztst eredmnyezi (lttuk, hogy az izoprenalin: agonista, a diklrizoprenalin: antagonista).

156

A bta-blokkolk molekulaszerkezete

Ha az eredeti kt-sznatomos oldallncot hrom-sznatomosra hosszabbtjuk, a btablokkol hats erteljesen kihangslyozdik, akrcsak akkor, ha az aroms gyrhz val ktdst nem kzvetlenl, hanem terkts kzbeiktatsval valstjuk meg. A gyakorlati gygyszerkutats szempontjbl mindig rdemes tanulmnyozni a molekula szerkezeti sajtossgai s a kivltott farmakolgiai vlaszok kztti sszefggseket. Ezek feltrsa kiindulsi pontokat nyjthat j receptorblokkol vegyletek szintzisre. Ilyenkor a 157

gygyszervegysz az albbi munkamdszert kveti; kivlaszt egy ismert katekolamin tpus vegyletet, mint modellt, s azon olyan szerkezeti vltoztatsokat hajt vgre, hogy a maga el tztt terpis clt minl jobban megkzelthesse. A molekulaszerkezet megfelel vltoztatsval a biolgiai hats a kvnt irnyban nha egszen rnyaltt tehet. gy pldul a propranololra jellemz bzikus terlncot (2-amino-3-izopropil-aminopropoxicsoportot) megtartva, s az aroms naftilgyrt ms aroms jelleg heterociklikus gyrkre (indol, tetrahidro-naftalin stb.) kicserlve, jabb btablokkolkat lehetett nyerni. A propranololra jellemz naftilcsoportnak indolgyrvel val felcserlsvel a Sandoz cg kutati egy eredmnyesebb btablokkolt, a pindololt (mskpp viskn) fejlesztettk ki. A CIBA cg hasonl meggondolsok alapjn vezette be, a jelenleg egyik leghatsosabb vrnyomscskkent szert, az oxprenololt. Ebben a vegyletben az aroms gyr rszt az Oallilfenoxi-csoport kpezi. Az I.C.I vilghr angol vegyi konszern gygyszervegyszei dolgoztk ki a praktololt, amelyben az aroms gyrt az acetanilid kpezi. Ha a propranolol hatkonysgt egysgnyinek vesszk, akkor a praktolol krlbell kt s flszer hatsosabban gtolja a szimpatikus ingerls ltal okozott szvfrekvencia-nvekedst s a szvbalkamrasszehzdsok erejt, s hromszor hatsosabb a lipolzis (zsrbomls) visszaszortsban. Az, hogy a molekulaszerkezeti vltoztatsok mennyire rnyalt biolgiai hatsokat eredmnyeznek, a butoxamin bta-blokkol pldjn mrhet le. Ebben a vegyletben, eltren az eddig emltett bta-blokkolktl, az etanolamin-oldallnc kzbens sznatomjra egy metilcsoportot ptettek be. A biolgiai hatsvizsglatok azt mutattk, hogy ez a gygyszer csak a btaingerlsre bekvetkez metabolikus vltozsokat gtolja, gy a lipolzist s a glikogenolzst, anlkl, hogy a szv bta-receptorait blokln. Jelenleg a gygyszervegyszek s farmakolgusok olyan bta-receptorblokkolk szintzisn s hatstani vizsglatn fradoznak, amelyek szelektven csak egy szervre hatnak. A bta-receptorok osztlyozsa s a szervszelektv bta-blokkolk Minderre azrt volt szksg, mert a receptorkutatssal foglalkoz nagyszm tudomnyos kzlemny kritikai rtkelse mr a hatvanas vek derekn ktsgess tette a bta-receptorok egysgessgt: azok kt formban val elfordulst valsznstette. Az els olyan kzlemny, amelyben a bta-receptorok osztlyozsra hatrozott utals trtnik, 1967-ben a Nature-ben jelent meg, A. M. Lands s munkatrsainak tollbl. Landsk tbb termszetes s szintetikus eredet katekolaminnak szvetekre kifejtett hatst tanulmnyoztk, vizsglvn az ltaluk 158

induklt lipolzist, az rfalak tgtst, a szvmkds serkentst s a hrgk dilatcijt, ezeket a jellegzetes bta-receptor-hatsokat. A vizsglt szervek receptorpopulcijnak bta-jellegt gy bizonytottk, hogy a szerveken az izoprenralinnal ksrletileg kivltott szimpatikus hatsokat a diklr-izoprenalinnal antagonizlni lehetett. A vizsglt katekolaminokkal nyert ksrleti adatok igen rdekes tnyre hvtk fel a kutatk figyelmet. Kiderlt, hogy bizonyos receptorokon a katekolaminokkal val klcsnhats miatt a szv ingerlsre s a zsrszvet lipolzisre vonatkoz utastsok tovbbtdnak, mg msokon a hrgk dilatcija s az rfalak tgtsa valsul meg. Teht a bta-receptorok differenciltak, legalbb ktfle bta-receptor ltezik. Lands azt a receptortpust, amely kzvettsvel a szv serkentse s a lipolzis megvalsul, bta-1-receptoroknak, mg azokat, amelyeken a hrgk diIatcija s az rtgts, bta-2-receptoroknak nevezte. Ez a feloszts ma mr ltalnosan elfogadott. Lands kvetkeztetseire gy jutott el, hogy felfigyelt arra, hogy a ngy vizsglt farmakolgiai hats kzl, kett mindig szoros kapcsolatban van. A farmakolgiai vizsglatok sorn a kivltott hatsokat ltalban szmszerleg adjk meg. Pldul a maximlisan kivlthat hatshoz szzalkosan viszonytjk. Ezt a viszonyszmot hasznljk fel a korrelcis koefficiens kiszmtsban. Ha egy agonista (gygyszer vagy biogn amin stb.) egyidben kt szervre hat, akkor a vizsglt szerveken szlelt farmakolgiai vlaszok mennyisgi sszehasonltsra ez a korrelcis koefficiens (r) szolgl. Ha ennek az rtke kzeledik az egysg fel, vagy vele egyenl (r = 1), akkor ez hatstani szempontbl azt jelenti, hogy a vizsglt biolgiai vltozsok pldul a szvmkds serkentse s a zsrbomls - egymssal egytt halad, azaz a gygyszer hatsra bekvetkez nagyobb mrtk szvstimulci fokozottabb lipolzist is eredmnyez. Ezeknek az eredmnyeknek az alapjn a bta-agonista mindig egy olyan bta-receptorral reagl, amely vagy bta-1, vagy bta-2 receptor hatsokat kzvett, s amelyeket gygyszeresen az n. szelektv blokkolkkal antagonizlni lehet. Mind az agonistk, mind az antagonistk rszrl megnyilvnul receptorszelektivitst nem lehet s nem is szabad abszolutizlni. Pldul a bta-agonista nemcsak az egyik receptortpussal lp klcsnhatsba, hanem a msikkal is, csupn az ott kivltott ingerls nagysga tredke lesz annak, amit az els receptor kzvett.

159

4. tblzat Lands ksrletnek metodolgija Vizsglt biolgiai hats Lipolizis: Szvstimulci: Hrgk tgtsa: rtgts: Szerv Aprra vagdalt patkny here-zsrszvet Izollt nylszv-perfzi Tengerimalac-tdperfzi Kutya vizsglva Receptor Bta-1 Bta-2 Bta-1/bta-2 Kivltott biolgiai hatsok Iipolzis/szvstimulci hrgk tgtsa/rfalak dilatcija lipolzis/hrgtgts lipolzs/rfalak dilatcija szvmkds serkentse/hrgtgts szvmkds serkentse/rfal-dilatci vzizomzatnak rrendszern Izoetarin Korrelcis koefficiens (r) 0,95 0,975 0,206 0,220 0,309 0,312 Izoprenalin A fenti szervekre kifejtett hatsok korrelcis koefficiensei Adrenalin Katekolamin Noradrenalin

Ms kutatcsoportok eredmnyei is minden ktsget kizran bizonytottk a btareceptorok kt altpusnak ltezst. Utlag Carlson, 1972-ben, Lands receptorelmletnek kiegsztst indtvnyozta. Szerinte a ktfajta receptorpopulci a klnbz szerveken egyms mellett fordul el, de a szervtl fggen, eltr arnyban. A bta-1-receptorok a szvben s a zsrszvetben vannak tlslyban, a bta-2-receptorok pedig a hrgkben, az rfalak simaizomzatban, a mjban, a mhben s a gyomor-bl traktusban. A szv bta-1-receptorainak endogn ingerlsrl a szimpatikus idegeken tovbbtott ingerimpulzusok gondoskodnak. Ezzel szemben a zsrszvet hasonl receptorainak aktivlst csak a keringssel szlltott katekolaminok biztostjk, fleg a mellkvese velllomnybl a szimpatikus ingerlsre kiraml adrenalin. A vese bta-1-receptorai is kzponti beidegzsek. Ezek ingerlse a vrnyoms-szablyoz renin felszabadulst eredmnyezi.

160

5. tblzat A bta-1- s beta-2-receptorok ingerlsnek hatsai a klnbz szerveken Bta-1 Bta-2

Szven kivltott krono- s inotrop hats

Hrgk tgtsa

Zsrszvet-lipolzis

Mj- s izom-glikogenolzis a raktrozott cukrok lebontsa

Renin-felszabaduls

Vzimok remegse (tremor)

A szv bta-1-receptorai nemcsak az lettani megismers, hanem a gyakorlati gygyszerkutats szempontjbl is nagy jelentsggel brnak. Mivel kzponti szerepet tltenek be a szvteljestmny szablyozsban s a normlisnak megfelel vrnyoms fenntartsban, blokkolsukkal a szv szimpatikus tnusa adott szinten tarthat. A bta-receptorok osztlyozsa s az erre vonatkoz ksrletek azonnal felkeltettk a gygyszeripar rdekldst. Megkezddtek az erfesztsek olyan gygyszerek kifejlesztsre, amelyek a klnbz szervek receptorait szelektven ingerlik, s gy a kivltott biolgiai hatsokat szelektven alaktjk. A szervszelektivits irnti ignybl kiindulva megszlettek a bta-1 szimpatikus transzmisszit akadlyoz gygyszerek, amelyek az endogn aminok (adrenalin, noradrenalin) szimpatikus hatsait fleg a szven vdik ki, s a bta-2-receptor hatsokat alig antagonizljk. Teht szervszelektvek. A bta-1-blokkolk a szven negatv krono- s inotrop hatsokat eredmnyeznek, s emiatt a szvmkds gazdasgosabb lesz. Ezrt ezeket a gygyszereket a klinikumban a szv ritmuszavaraiban, az angins rohamok megelzsben s preinfarktus esetn alkalmazzk. Egy msik fontos gygyszerosztlyt a bta-2-receptorokat ingerl gygyszerek kpviselik. Ezek hatsa a lgzutak felszabadtsban nyilvnul meg, olyan kros mellkhatsok nlkl, mint az ers szvdobogs (tachikardia), a szv ritmuszavarai vagy a szvizomzat ers kontrakcii. Vagyis ezek a receptorizgatk a szv receptorait kevsb ingerlik, de a hrgkre megklnbztetett mdon hatnak. Ezrt szelektv hrgizgatknak tekinthetk. Specifikus bta-2-blokkolk kidolgozsra nem kerlt sor. Ennek oka az, hogy a bta-2receptorhatsok antagonizlsa pl. a hrgtgts bloklsa, a szervezet szmra kros lehet: Egy ilyen tpus blokkol adagolsra bekvetkez hrg kontrakci fulladst okozhat.

161

Egy idelis bta-blokkoltl mindig a teljes szelektivitst vrjuk el. Ez azt jelenti, hogy pldul egy ilyen gygyszernek csak a szvre szabad hatnia, de nem okozhatja a tdhrgk kontrakcijt (20. bra). Amint azt lttuk, a bta-receptorok ingerlse a szvet stimullja s a lgzutakat tgtja. E receptorok blokkolsa vrhatan az ellenkez hatsokat fogja kivltani, azaz gazdasgosabb teszi a szvmkdst, de sszehzza a hrgket. gy egy kvnt kedvez hatst egy olyan nemkvnatos mellkhats ksr, amelyet le kell vlasztani. Ez a cl az n. kardioszelektv blokkolkkal, azaz bta-1-blokkolkkal jobbra megvalsthat.

20. bra. Idelis kardioszelektv bta-blokkol dzis-hats grbje.

A szelektv bta-1-blokkolson s bta-2-receptoringerls alapjn hat legjelentsebb gygyszereket az albbiakban foglaljuk ssze: Bta-1-blokkolk (Kardioszelektv blokkolk) Bta-2-izgatk (Szelektv hrgtgtk)

Praktolol

Izoetarin

Acebutolol

Orciprenalin

Metoprolol

Szalbutanol

Atenolol

Terbutalin

162

Amit mr elzetesen gyantottak, az a terpis alkalmazs sorn beigazoldott: a btablokkolk szervszelektivitsa csak rszleges. A kardioszelektivits nem annyira a bta-1receptorok kizrlagos blokkolsban jelentkezik, hanem inkbb abban, hogy a kardioszelektiv gygyszerek a bta-1-receptorokon a szimpatikus izgalmat hatsosabban kivdik, mint a bta-2receptorokon. Erre a tnyre abbl a megfigyelsbl kvetkeztettek, hogy a jnak hitt kardioszelektv bta-blokkolk alkalmazsra sorn tvolrl sem jelentkezett a hrgk teljes kzmbssge. St, egy adott dzison tl, a lgzutak kontrakcii erteljess vltak. Vagyis a kardioszelektv blokkolk a szimpatikus ingerlst mindkt szerven, a szven s a hrgkn egyarnt antagonizltk, csak ez utbbin kevsb. A kardioszelektivitsnak ez a relatv jellege a terpis alkalmazs sorn nem kis nehzsgeket okozhat. Egy nem megfelel szelektivits btablokkol alkalmazsa, br a szven kivltott szimpatikus ingerlst eredmnyesen cskkenti, a hrg kontrakcik miatt fulladsos tneteket vlthat ki. A stressz s a bta-receptorblokkolk A modern civilizci kellemes ingerei, mint az urbanizcival s az anyagi javak bsgvel egyttjr knyelem, de a kellemetlen ingerei is, mint a krnyezetszennyezds, zajrtalom, agglomerci, a motorizci ltalnoss vlsval egyttjr kros kvetkezmnyek, mind olyan tnyezkknt jelentkeznek, amelyek keringsi rendszernkben s anyagcsere-folyamatainkban jl definilhat elvltozsokat okoznak. Ezeknek a kedvez s kedveztlen ingereknek az egyn pszichikumra, s azon keresztl szervi mkdseire gyakorolt hatsai mr olyan sllyal lptek fel, hogy egy intenzv, gyakorlati jelleg kutats beindtst ignyeltk: a pszichikai stressz kvetkezmnyeinek gygyszeres beavatkozssal trtn felszmolst. Selye Jnos meghatrozsa szerint, a stressz gy tekinthet, mint a szervezet nem specifikus vlasza brmilyen ignybevtelre. Ez ltalban fokozott sejtmkdssel s hormontermelssel jr. A stressz ltal kivltott hats szempontjbl lnyegtelen, hogy az a helyzet, amellyel szembenllunk kellemes-e vagy nem kvnt: csakis az szmt, hogy milyen mrtk az jraalkalmazkods irnti szksglet. Pldul az rm vagy bnat kvetkezmnyei lehetnek teljesen ellenttesek, de az j helyzethez val alkalmazkods ignye azonos. A szervezet el lltott feladat mindig maga az alkalmazkods, fggetlenl a helyzet bonyolultsgtl vagy termszettl. A stresszt kivlt okok kzl egyesek lehetnek akut, msok krnikus jellegek. Krnikus okok kz sorolhatjuk az izgatottsgot, flelmet, szorongst, az akut faktorokhoz az gst, 163

fjdalmat, sokkot vagy traumt. Vannak fizikai stresszhatsok is, mint pldul az izomtlerltets, fradtsg, hmrskletvltozs stb. Fggetlenl attl, hogy mindezek a stresszfaktorok milyen szervi elvltozst okoznak, valamennyinek van egy kzs vonsa: szervezetnktl alkalmazkodst kvetelnek. Mivel az emberek alkalmazkodkpessge ms s ms, ugyanazok az emocionlis ingerek az egyik emberben magas vrnyomst, a msikon szvinfarktust vagy gyomorfeklyt okozhatnak. Ha egy stresszor hats huzamosabb ideig tart, akkor kifejldik a szervezet ellenllsa. Viszont egy id utn az n. alkalmazkodsi energia kimerl (ezt a fogalmat Selye vezette be az ltala generlis adaptcis szindrmnak nevezett tnetegyttes lersa sorn), a szervezet ellenll kpessge a normlis szint al sllyed, s bekvetkezik a kimerls szakasza. A stressz teht gy tekinthet, mint a szervezet vdekez llapota. Ha ez llandsul, akkor a szervezet elhasznldshoz, krosodshoz vezet. Hogy mi az, ami egy ilyen folyamat sorn elfogy s amit a szervezet nem tud ptolni, az egyelre mg nem ismert. Azok a ksrleti mdszerek, amelyekkel a stresszllapot kvethet, rendkvl vltozatosak. Stressznek van kitve egy szk ketrecbe zrt, mozgsi lehetsgeitl megfosztott patkny vagy mrgez kivonatokkal befecskendezett egr. Pszichikai stressz llapotba kerl a pilta, ha a repls sorn szmra szndkos veszlyhelyzetet alaktanak ki, a sugr, az ejternys, vagy az a szemly, akivel szemben rendkvl agresszven lpnek fel. Egynektl fggen mr az olyan egyszer napi tevkenysgek is mint amilyenek a replgpen val utazs, vagy az autvezets; a napi munkahelyi tevkenysg, st egyeseknl az aktv letvitelrl, a pihensre val ttrs is olyan pszichikai stresszllapotot okozhatnak, amely a szvnek majdnem ugyanolyan izgalmi llapott eredmnyezik, mint az elbb emltett, kevsb megszokott helyzetek akrmelyike. Azt, hogy a pszichikai ingerek keringsi rendszernk klnbz mrtk izgalmi llapothoz vezetnek, ksrletileg knnyen bizonytani lehetett. Felszlls, fldrers s repls kzben, piltn mrtk a szvfrekvencia percenknti vltozst. Ezek a mrsek minden ktsget kizran mutattk, hogy kt esetben figyelhet meg a szvversek felgyorsulsa: felszllskor s fldrerskor. Vagyis azokban a helyzetekben, amikor a pszichikai ingerek (a figyelem ers sszpontostsa a veszlyes helyzetek elkerlse vgett) bven elhalmozzk a piltt. Vizsgljuk meg azokat a mechanizmusokat, amelyek rvn a keringsi rendszerben bekvetkez mdosulsok, mint a pszichikai ingerekre adott vlaszok jelentkeznek.

164

A stresszhatsok a szv izgalmi llapott a szimpatikus idegrendszer kzvettsvel vltjk ki. A szimpatikus ingerls miatt megjelen vlaszok a szv-rrendszerben az idbeni lefolysukat tekintve, kt csoportra oszthatk: Az els csoportot azok az n. gyors vlaszok kpezik, amelyeket a szv, a vrednyek s a mellkvese velllomnynak kzvetlen beidegzdse (innervcija) kzvett. A kzvetlen idegplykon kzvettett ingerls miatt n a szvversek percenknti szma, a szv btareceptorainak ingerlse miatt nagyobb lesz a szv kontraktilitsa, a perifrik alfa-receptorainak stimulcija pedig az rfalak kontrakcijhoz vezet (mind a vns, mind az artris rendszerben), ugyanakkor a mellkvese velllomnybl kiramlanak a katekolaminok. Azzal, hogy a vns erek kalibere az rfalak kontrakcija kvetkeztben cskken, a vns vrnek a szvbe val visszafolysa felgyorsul s gy a szvteljestmny is nagyobb lesz. A nagyobb kontraktilits miatt n a szisztols vrnyoms, az arteriolk rfalainak sszehzdsa miatt a diasztols rtk is nagyobb lesz. A vlaszok msik csoportjt a lass vlaszok kpezik. Ezeket a mellkvese velllomnybl felszabadul katekolaminok, fleg az adrenalin tovbbtjk. Lassaknak tekinthetk, mivel a mellkvese velllomnybl trtn kiramlsuk s a clszerv receptorainak ingerlse kztt egy elgg jelents idbeni eltolds van, ugyanis a katekolaminok a viszonylag lass vrkeringssel rik el a bta-receptorokat (21. bra). A szven a kzvetlen beidegzs kvetkeztben ltrejtt izgalmi llapot a kiraml adrenalin hatsra mg jobban felersdik. rdekes viszont, s ez msklnben az adrenalin kettssgbl is kvetkezik, hogy az raml katekolaminok az rfalak idegi eredet kontrakcijt ellenttesen befolysoljk. Az rfalakat tgtjk.

165

21. bra. A szv bta receptorainak kzvetlen (szimpatikus idegeken) s kzvetett (katekolaminzsrsejt-zsrsav) ingerlse.

E hatsok mellett az adrenalin a vesbl egy klnleges enzimet is felszabadt: a renint. Ez az enzim a mjban termelt dekapeptidbl (tz aminosav alkotja), az angiotenzin-I-bl kt aminosavat lehast (22. bra). Az gy keletkezett angiotenzin-II enzim az erek sszehzdsrt felels. Teht az angiotenzinogn rendszer aktivldsa az terek sszehzdshoz vezet, ez pedig automatikusan a diasztols vrnyoms emelkedst eredmnyezi. Ezt a nagyfok integrltsgot mutat biomechanizmust a mellkelt diagram illusztrlja (23. bra).

166

22. bra. Renin-angiotenzinogn rendszer

167

23. bra. A pszichikai stresszeredet szimpatikus ingerls kvetkezmnyei a keringsi rendszerben. : alfa receptorok; : bta receptorok; : nvekeds; : cskkens

A szv szimpatikus ingerekkel trtn bombzsa, akr a gyors, akr a lass utat tekintjk, a szvbalkamra energia- s oxignszksglett nveli meg, aminek kvetkeztben a szvfrekvencia felgyorsul, a szvbalkamra-sszehzdsok ereje nagyobb lesz, s ez hatatlanul szvizom megnagyobbodshoz vezet. Mind az oxign-, mind a tpanyagignyt a szv az t krlvev koszors ereken trtn ramlssal biztostja. Egy normlis szv, a nagyobb ignybevtelkor jelentkez oxign s tpanyag-tlfogyasztst ptolni tudja. Viszont az olyan szvnl, ahol a koszors ereken trtn ramls a kialakul kisebb-nagyobb relzrds miatt akadlyozva van (pldul koszorr-megbetegedseknl), a szv sajt vrelltsa, s ezen keresztl tpanyag- s oxign-szksgletnek kielgtse egyre kritikusabb vlik. A kvetkezmny a szvbalkamra teljestmnynek leromlsban jelentkezik. Gyengl a szvizomsejtek elektromos stabilitsa, n a szv ingerelhetsge s izgalmi llapotnak tartssga. A pszichikai stressz hatsai az anyagcsere-funkcikra egyelre kevsb tisztzottak, de annyit mgis megllaptottak, hogy a stresszllapot a katekolaminok kzvettsvel a zsrok gyors mozgstshoz vezet. Ez azt jelenti, hogy a vrben a zsrsavak koncentrcija megn. 168

Bizonyos elkpzelsek szerint a plazma nagyobb zsrsavszintje egyttal a szv nagyobb oxignignyt is jelenti, aminek kvetkeztben a szv sajt vrelltsa mg szksgesebb. Egy msik szempontot is figyelembe kell vennnk. A szimpatikus ingerls kvetkezmnyeknt az idegysg alatt az rrendszerbe lktetsszeren kldtt vr mennyisge a normlisnl nagyobb lesz. Ezltal az rfalakra feszl nyoms mind az artrikat, mind a vnkat nagyon ignybe veszi. Az rrendszeri megbetegedsek patogenezisben, ennek a mechanikai ignybevtelnek a jelentsge sokkal nagyobbnak bizonyult, mint ahogy azt eddig hittk. A kardiovaszkulris rendszer fiziolgijnak s fleg patolgijnak megismerse nemcsak a humanfiziolgiai kutatsok szempontjbl bizonyult jelents eredmnynek, hanem a gyakorlati gygyszerkutatsban is. Nem kerlhette el a gygyszerkutats figyelmt, mivel a szv-rrendszer megbetegedsei egyre slyosabb trsadalmi teherknt jelentkeznek. Sajnos, a kzeli jv sem gr lnyeges javulst. Az Egszsggyi Vilgszervezet jelentsei szerint az ipari civilizcival rendelkez, eurpai stlus letmdot folytat orszgokban a f gondot a rk elleni kzdelem mellett a szv-rrendszer megbetegedsei elleni harc kpezi. A Tokiban megrendezett Nyolcadik Kardiolgiai Vilgkongresszuson szinte tipikusnak tekinthet pldval illusztrltk azt a szoros sszefggst, amely a szvkoszorrmegbetegedsekbl fakad infarktus gyakorisga s az letvitel kztt fennll. Egy itt kzlt tanulmny szerint, 1948 s 62 kztt, a Negev sivatag 30 000 fnyi beduin lakosbl egyetlen szvinfarktusos esetet sem fedeztek fel, mg 62-67 kztt mr hatvan esetrl szmolhattak be. A kivlt okok vizsglata els helyre tette a pszichikai megterhelst. Ezutn kvetkezett a krnyezeti tnyezknek gykeres megvltozsa az els, 48-62 kztti peridushoz viszonytva. Ezeket a tnyezket a letelepeds, az ltalunk civilizcis letmdnak nevezett letvitelre val ttrs, az tkezsi szoksok teljes talakulsa s vgl, de nem kis mrtkben a dohnyzs kpezik. A vizsglt esetek majdnem mindegyike kapcsolatban volt a beduin lakossg hagyomnyos letmdjnak sztbomlsval s az ipari civilizcival jr j magatartsformk kialakulsval. Teht adva van a tny: a pszichikai ingerek integrlis rszt kpezik mindennapi letnknek, fggetlenl attl, hogy szmunkra kellemesek-e vagy nemkvnatosak. Keringsi rendszernknek a pszichikai stimulcira adott vlaszai a fiziolgis lncban olyan mrtk kros behatsokat eredmnyeznek, hogy elkerlhetetlenn vlik gygyszeres beavatkozssal trtn felszmolsuk. 169

Mivel a pszichikai stimulci keringsi rendszernkre a szimpatikus idegplyk kzvettsvel hat, csakis ezeknek az idegi utaknak a bloklstl vrhat a patofiziolgis llapotok megszntetse. A bloklst legszelektvebben a szimpatikus ingerutak vgpontjain, az idegsejtet az effektorsejttel sszekt adrenerg tkapcsolsnl rdemes vgrehajtani. A keringsi s metabolikus zavaroknak a vzolt patofiziolgis lnc ms pontjain trtn kikszblse, vagy magnak a kivlt stresszllapotnak nyugtatszerekkel val felszmolsa nem bizonyult jrhat tnak. Amint azt mr emltettk, a nyugtatszerekkel vgrehajtott krnikus szedci trsadalmi szempontbl nem kvnatos megolds. Elvileg a transzmisszi magasabb szinten is gtolhat, mint a szimpatikus ingerutak vgpontjain tallhat receptorok, de akkor mr komolyan kell szmolni a blokd diffzz vlsval. Azzal, hogy tbb szervre egyidejleg is kiterjedhet, amelynek kvetkezmnyei belthatatlanok lehetnek. Taln ez az oka annak, hogy jelenleg a stressz eredet magas vrnyoms gygytsban (nem klnben az esszencilis s a veseartrik szklete miatt fellp hipertnia esetn is) a ganglionbntk terpis alkalmazsa nagyon leszklt. Ezek a gygyszerek, amelyek egyarnt a szimpatikus s paraszimpatikus ganglionokban az ingertvitelt gtoljk, az els olyan szintetikus ksztmnyek voltak, amelyekkel a vrnyoms, adott szinten val fenntartst biztostani lehetett. Szerkezetileg ebbe a gygyszercsaldba vagy szubsztitult aminok, vagy kvaterner ammniumsk tartznak. Napjainkban a magas vrnyoms lekzdsben, a bta-adrenoreceptor hatsokat a szimpatikus ingerutak vgpontjain antagonizj bta-blokkolknak jut kzponti szerep. Annak ellenre, hogy mr most is elg szp szm s j hatkonysg bta-blokkol van terpis alkalmazsban, mgis jabbak megjelensvel szmolhatunk. ppen abbl az ignybl kiindulva, amely a nagyobb szervszelektivits megvalsulst tzi ki clul. Egynhny reprezentatv bta-blokkolnak a keringsi rendszerre kifejtett hatst tblzatban foglaltuk ssze:

170

7. tblzat Bta-blokkol Propanolol Praktolol Oxprenolol Pindolol - cskkens Szvfrekvencia -+ nvekeds A szv oxign fogyasztsa Perifris ellenlls ++ --+ + Kontraktilits

Az alfa-receptorblokkolk hatsukat tekintve kevsb specifikusak. A szimpatikus ingerls ltal kivltott, s az alfa-receptorokon tovbbtott rfalsszehzdst ugyan feloldjk, de mivel a bekvetkez vrnyomssllyeds reflexszeren visszahat a szvmkdsre, a szvteljestmny megn. Ez vgeredmnyben az rtgts miatt bekvetkez vrnyoms cskkens ellen dolgozik. A megnvekedett szvteljestmny miatt a szisztols vrnyoms rtke is n. 1970-tl kezdve, az addig alkalmazott monoterpia mellett, amely vagy csak btablokkolkon vagy egy hatstanilag eltr, de szintn vrnyomscskkent gygyszeren alapult, kezdett trt hdtani az n. kombinlt terpia. Ebben a terpis mdszerben sikeresen kombinldik hrom, farmakolgiai szempontbl eltr antihipertenzv gygyszer hatsa. A bta-blokkol komponens szerepe a szv szimpatikus izgalmi llapotnak cskkentsben ll, azltal, hogy a szv bta-receptorain a szimpatikus ingerls hatsait antagonizlja. A renin, s ezen keresztl az angiotenzinogn rendszer gtlsval, az rfalak sszehzdst akadlyozza meg, azaz a perifris ellenllst cskkenti. A msik komponens, a diuretikum sajtos hatsa rvn a plazmatrfogatot cskkenti, aminek a kvetkeztben az erekre feszl nyoms is kisebb lesz. A harmadik sszetev, az rtgt az erek bels kalibernek nvelsvel automatikusan a perifris ellenlls cskkenst eredmnyezi. A hromkomponens terpia mellett trt hdtott ennek egyszerbb vltozata a ktkomponens terpia is, amikor a bta-blokkol vagy diuretikummal (hidralazinnal) vagy metil-dopval, esetleg guanetidinnel kombinlva kerl alkalmazsra.

171

24. bra. Hromkomponens kombinlt terpia

Az jabb vizsglatok arra dertettek fnyt, hogy a renin mellett egy msik anyagnak, az aldoszteronnak is kzvetett vrnyomsemel hatsa van. Amennyiben a szervezet valamilyen okbl kifolylag sok ntriumot rt, vagyis ami ezzel egyenrtk, sok folyadkot veszt, az innen ered kros hatsokat gy prblja korriglni, hogy a mellkvesekreg aldoszterontermelst nveli. Ez a szteroid hormon azzal, hogy a ntrium-ionok eltvozst a vesken keresztl megakadlyozza, a plazmatrfogatot nveli, s gy az erekre feszl nyoms is n. Azt is megfigyeltk, hogy a plazma reninszintjnek nvekedsvel az aldoszteron koncentrcija is megn, vagyis e kt anyag plazmakoncentrcija egymssal szoros sszefggsben vltozik. Innen mr kzenfekv a kvetkeztets: ha a renintermelst gy 172

mrskeljk, hogy a kivlt okokat megszntetjk akkor a vrnyomsemel aldoszteron szintje is cskkenni fog. Ezt a bta-receptorok bloklsval valjban el is lehetett rni. A bta-receptorblokkolk ms antihipertenzv gygyszerekkel szemben jobban elterjedtek. Fleg azrt, mert velk szemben az emberi szervezet trkpessge jobb, s amint a klinikai vizsglatok sorn nyilvnvalv vlt, mellkhatsaik is sokkal gyengbbek. Gyakorlatilag hinyzanak az rtgtk terpijt ksr szvaritmik (ritmuszavarok), nem jelentkezik az a depresszis llapot, amelyet fleg a rezerpines kezelsekben figyeltek meg, s a ganglionbntk alkalmazsakor fellp utlagos alacsony vrnyoms sem. Bizonyos mellkhatsoktl azonban a bta-blokkolk sem mentesek. Kisebb-nagyobb zsroldkonysguk az agyi kamrkhoz val eljutsukat segti el, s ennek tulajdonthat az olyan mellkhatsok jelentkezse, mint az lmatlansg, lidrcnyomsos vagy hallucincis llapotok. Egyb receptorok Lehet-e ugyanazzal a kulccsal tbb, egymstl eltr szerkezet zrat nyitni? Lehet-e ugyanazzal az agonistval tbb receptorra hatni s a kivltott hatsokat szelektven elnyomni? A kutats egyrtelmen igenl vlaszt adott. Lehetsges egyazon agonista ltal klnbz biolgiai hatsok kivltsa s ami ennl is fontosabb, a kivltott hatsok kzl egyesek megfelel kmiai szerekkel fel is szmolhatk, blokkolhatk, mg a tbbiek vltozatlanok maradnak. Viszont e szelektv blokkols lehetsge azt sugallja, hogy az agonista tbb, egymstl eltr szerkezet, de mgis a neki megfelel receptorral reagl. Mr rgta ismeretes, hogy a hisztamin a szervezetben lejtszd allergis zavarokban jtszik dnt szerepet. Az allergis folyamatokban a hisztamin tltermeldse miatt jellegzetes tneteket szlelnk. Ezek a kvetkezk: a hrgk sszehzdsa s az asztms rohamok jelentkezse, a simaizmok grcse, a kapillrisok tgulsa s teresztkpessgnek nvekedse, s az emiatt jelentkez helyi pirosodsok, duzzadsok stb. Bovet s munkatrsai ltal 1937-ben bevezetett antihisztaminok a tlzott hisztamintermels eme kvetkezmnyeit szmoljk fel gy, hogy a hisztaminreceptorokat a kompetitv antagonizmus alapjn blokkoljk, vagyis az ezeken kzvettett hatsokat elnyomjk. Viszont az is ismert, hogy az antihisztaminok tbbsge a felszabadul hisztamin szles hatsspektrumbl csak a hatsok egy rszt antagonizlja. gy elnyomjk a hisztamin simaizmokra kifejtett grcskelt hatst, a kapillrisok tgulst, az rfalak permeabilitsnak a nvekedst, anlkl azonban, hogy a hisztamin ltal kivltott gyomorsav-szekrcit cskkentenk. Ezrt okkal volt felttelezhet, hogy az antihisztaminok 173

csak egy bizonyos fajta hisztaminreceptoron kzvettett hatsokat szmolnak fel, mg a msik tpusnak megfelel hatsokat vltozatlanul hagyjk. Ha viszont kt egymstl eltr hatsokat kzvett hisztaminreceptor ltezik, akkor hatatlanul addik a krds: a hisztamin molekula is, kt egymstl eltr konformcis llapotban ltezik, illetve reagl-e a receptorokkal? Ha igen, akkor a kvetkeztets logikusan az: az egyik konformcis llapotban csak az egyik tpus receptorral, a msik konformciban, az elstl eltr, de a neki megfelel msik receptorral fog reaglni. Szemlletesen ez a trszerkezeti kettssg azt jelenti, hogy ugyanazzal a kulccsal azrt tudunk kt klnbz szerkezet zrat kinyitni, mert a kulcs a zr szerkezethez szervesen hozzidomul. A hisztaminmolekula konformcis kettssget a kvantumkmiai szmtsok fnyesen igazoltk. Ezek alapjn bebizonyosodott, hogy a hisztamin kt, sztereokmiai szempontbl egymstl eltr, de egyforma valsznsggel elfordul, energetikailag stabilis konformciban ltezik. Az egyik trbeli alakban a molekula imidazolgyrjnek nitrognatomja s az oldallnc nitrognatomja kztti tvolsg 4,55 , mg a msik alakban 3,6 . Ez a konformcis dualits a molekula receptorokhoz val ktdst szablyozza. Abban a konformciban, amelyben a nitrognatomok kztti tvolsg 4,55 , a hisztamin az n. H-1 receptorokhoz kapcsoldik s azok kzvettsvel a simaizmok grcst, az rfalak tgulst s a permeabilits nvekedst eredmnyezi. A 3,66 -nek megfelel konformciban az n. H-2 receptorokhoz ktdik, s ezek kzvettsvel a gyomorssav szekrcijra ad utastst.

174

25. bra. A hisztamin energetikai s konformcis viszonyai

Ezeket, a lnyegben elmleti elgondolsokat az antihisztaminokkal vgzett gyakorlati kutatsok maradktalanul igazoltk. Mivel az antihisztaminok molekulaszerkezetileg tbbnyire a hisztaminhoz hasonlak, egy gyrs s egy oldallnci nitrognatomot tartalmaznak, az internitrogn tvolsg megfelel megvlasztsval vrhat lesz vagy a H-1, vagy H-2 receptorok bloklsa. Az eddig felhasznlsra kerl antihisztaminokban az internitrogn tvolsg 4,6-5 kztt van (pldul a triprolidinben 4,8 ), s ezrt rthetv vlik, hogy mirt csak a H-1 hatsokat szmoljk fel, anlkl, hogy a hisztamin ltal induklt gyomorssav-kivlasztsra befolyssal lennnek. Nemrg azonban sikerlt egy olyan antihisztamint ellltani, amely csak a H-2 receptorokat bloklja, vagyis a gyomorsav-szekrcijt cskkenti. Ez a metiamid, amely csak a H-2 receptorokhoz kapcsoldik. Azokhoz, amelyeket a hisztaminmolekula specifikusan csak a 3,6 nyi internitrogn tvolsgnak megfelel konformcis llapotban ingerel. Kt klnbz receptoron fejti ki hatst az acetilkolin is. A paraszimpatikus vgkszlken az n. muszkarinszer hatsa nyilvnul meg, a vegetatv ganglionokban pedig a nikotinszer hatsok. Ez a megklnbztets abbl a rgi felismersbl ered, hogy ennek az ingerlettviv anyagnak a hatsai a vgkszlken a lgyl galca alkaloidjval (muszkarin) s a

175

ganglionokban a nikotinnal (Nicotiana Tabacum alkaloidja) utnozhatk. Az a tny, hogy az acetilkolin mindkt fajta receptorra jl hat, a hisztaminhoz hasonl molekulakonformcivltozssal magyarzhat. Az acetilkolin molekulris trszerkezete olyan, hogy energetikailag kt kedvez konformerben fordulhat el: az egyik a muszkarin, a msik a nikotin szerkezethez hasonl. E kt, energetikailag stabilis, de biolgiai hatsaiban klnbz konformerrel magyarzhat, hogy ugyanaz a kmiai tviv anyag, kt egymstl eltr receptorhoz is ktdhet. A kbt hatst is kifejt fjdalomcsillaptk hatsukat az opitreceptorok kzvettsvel fejtik ki. Ezeknek az analgetikumoknak egyik jellemz hatstani tulajdonsguk az, hogy a dzisok hatkonysga egy id utn cskken ezrt az azonos hats elrshez szksges dzis nagysgt fokozatosan emelni kell. Ezzel prhuzamosan kialakul a kbt hats analgetikumtl val fggsg is, a dependencia, amelynek kvetkezmnyei mind az egyn szmra, mind a trsadalomra nzve rendkvl slyosak lehetnek. Magt a fjdalomcsillapt hatst tekintve, a klasszikus morfinnl sok szzszor ersebb szrmazkokat is sikerlt ellltani, de ezek mellkhatsai is nagyobbak voltak. A gygyszeripar szmra ma mr nem az a dnt krds, sikerl-e a morfinnl hatsosabb analgetikumot tallni, hanem az, hogy milyenek a vizsglt vegyletek mellkhatsai s kialakul-e a megszoks s a tlk val fggsg. Ezrt van klnsebb jelentsge a morfint, vagy hozz hasonl analgetikumot fogad opitreceptorok tanulmnyozsnak. A kbt analgetikus hatst kzl opitreceptorok is jellegzetes differenciltsgot mutatnak. Az analgetikus hatssal egyttjr mellkhatsok vizsglata alapjn, hrom klnbz opitreceptorhelyet tteleznek fel. Ezek a , s receptorok. A morfin a receptorok tipikus agonistja, a keto-ciklazocin a receptor, mg egy harmadik vegylet (az n. SKF10047) a receptorok. Azt, hogy mindhrom vegylet fjdalomcsillapt hats gy bizonytottk, hogy a naloxon, a morfin jellegzetes antagonistja, a fenti vegyletek fjdalomcsillapt hatst teljesen felszmolja. Az analgetikus hatssal egyttjr mellkhatsok vizsglata alapjn jutottak el az opitreceptorok osztlyozshoz. A kifejtett mellkhatsokat az albbi tblzat foglalja ssze:

176

8. tblzat Receptorhely Mellkhats Pulzus Pupilla Lgzsgyorsuls Testhmrsklet Kutykon megfigyelt viselkeds (morfin) Kzmbssg nvekeds (keto-ciklazocin) 0 0-? 0-? Szedci cskkens SKF 10047 Delrium 0-? ktsges

A jelenleg kiterjedt opit-receptorkutatst s a klnbz receptormodellek fellltst a megszoks s a dependencia motivlja. Az opitreceptorok megismersvel valsznleg lehetsg nylik majd olyan analgetikumok ellltsra, amelyeknl ezek a jelensgek kevsb slyosan jelentkeznek. Nemrg sikerlt egy olyan morfinszrmazkot ellltani, az azidomorfint, amely fjdalomcsillapt hatkonysgt tekintve a morfinnal vetekszik, de mellkhatsai gyengbbek, s a hozzszoks valamint a dependencia tnetei alig jelentkeznek. Receptorok izollsa Nagyon sokig a receptorok ltezsre csak a biolgiailag aktv anyagokkal val kapcsoldsukbl, megszerzshez a gygyszerek szelektv hatsbl szksges kvetkeztettek. volt izollsuk, Felptskrl, tiszttsuk s szerkezetkrl, viselkedskrl nagyon sokat megtudtunk gy is. A kzzelfoghat bizonytk azonban elengedhetetlenl szerkezetfeldertsk. Az eddig elrt eredmnyek mg csak a kezdetet jelentik. A receptorok sokflesge s szerkezetk bonyolultsga neheztik az ilyen irny ksrleteket, de ltezsk konkrt bizonytsa izollsukkal mr megtrtnt. A receptorok izollsra tett prblkozsok mg a hatvanas vek elejre nylnak vissza, de sikeres elklntskrl s szerkezetk rszleges feltrsrl csak a hetvenes vekben szmoltak be a kutatk. A legjobb eredmnyeket a nikotinrzkeny acetilkolin-receptorok krben rtk el. A receptorok elklntsben a f nehzsget az jelentette, hogy a szinaptikus rs izom felli oldaln nagyon kevs a receptor. A szksges nyersanyag teht kevs volt. Szerencsre az

177

sszehasonlt lettan mr rgta ismerte, hogy az elektromos rjk s angolnk elektromos szerve nem ms, mint egy neuromuszkulris vgkszlk, egy olyan izomsejttmeg, amelyben acetilkolin hatsra az izommembrnon olyan ionvndorls kvetkezik be, amely azutn ers elektromos kislst eredmnyez. Ltezik teht egy olyan szerv, amelynek felletn nagyszm receptor van. Ez szolglt az acetilkolin-receptorok izollsban nyersanyagknt. A Salk-intzetben az Amazonas vidkrl szrmaz elektromos angolnkat hasznltak erre a
clra. vekig tartott, mg bonyolult elvlasztsi s tiszttsi eljrsokkal nhny milligramm izollt

receptor birtokba jutottak. Radioaktv izotppal nyomjelzett, kis molekulasly fehrjetpus anyagbl ll kgymreggel izombnulst rtek el az angolnkon. Ezzel az acetilkolin receptorhoz irreverzibilisen ktdtt idegmreggel (alfa-bungarotoxin), amely vglegesen gtolta a kolinerg transzmisszit, a receptorokat egyrszt lokalizlni lehetett, msrszt a bonyolult elvlasztsok sorn (a legklnbzbb kromatogrfis s elektroforzisen alapul elvlasztsi mdszereket alkalmaztak) a sugrzs mrsvel kvetni lehetett az idegmregreceptor komplex tjt. Az gy nyert nagyon kevs porszer anyagrl azonban mg be kellett bizonytani, hogy valban azonos az acetilkolint kt receptorral. Ez egy nagyon rdekes, immunolgiai kutatsok eredmnyeit is alkalmaz, ksrletsor segtsgvel sikerlt. A myasthenia gravis nven ismert betegsgrl (ez az egyltaln nem ritka s nem is ppen enyhe betegsg az akaratlagos izmok mozgskptelensgig fokozd fradkonysgban nyilvnul meg) a hatvanas vek vgn kidertettk, hogy oka az izmokon lev acetilkolint rzkel receptorok pusztulsa. E receptor elhalst a szervezet immunrendszerben bekvetkez hibnak tulajdontjk. gy tnik, hogy a baktriumokkal s vrusokkal szembeni vdelmet nyjt immunrendszer valami hiba folytn a receptorokat is elpuszttja. gy termszetesen elmarad az ingerlettovbbts, az izmok sszehzdsa, s ez izomsorvadshoz vezet. E betegsg etiolgijnak megismerse sugallta azt az tletet, hogy az angolnk elektromos szervn tallhat receptorokat immunolgiai mdszerekkel vizsgljk. Az izollt receptor-port vzben oldva tengerimalacokba fecskendeztk. Kt ht alatt valban kitermeldtek az antignknt viselked acetilkolin-receptorok elleni specifikus antitestek, s a ksrleti llatok a myasthenia gravis tneteit mutattk. Az antitesteket tartalmaz szrum kezeletlen llatokon is izombnulst vltott ki. Patknyok vagy nyulak az antitestet tartalmaz szrum befecskendezst kvet nyolc-tizenegyedik napon fokozatosan elgyengltek, majd elpusztultak. A felboncolt 178

ksrleti llatok ideg-izom szinapszisnak membrnjait elektronmikroszkp alatt vizsglva megllaptottk, hogy a membrn pont ott tredezett fel, ahol a legtbb acetilkolinreceptor tallhat. A ragyog logikval felptett ksrlet, br kzvetett ton, bizonytkot jelentett arra, hogy az angolnak szervbl izollt anyag valban receptor tulajdonsggal rendelkezett. Jelents haladst rtek el az inzulin receptornak izollsban is. Az inzulinnak, mint a hasnylmirigy hormonjnak, nagy szerepe van a vr cukorszintjnek s a zsrok lebontsnak a szablyozsban. gygyszeres Receptornak megismerstl nagyon az sok ltfontossg letfunkci esetn az szablyozsa remlhet. Akrcsak acetilkolin-receptor

inzulinreceptorok lokalizcijt is radioaktv izotp segtsgvel valstottk meg. 125-s jdizotpot tartalmaz jodoinzulint kapcsolva a receptorokhoz, sikerlt mennyisgi sszefggst megllaptani a sejthrtya jl meghatrozott receptorpopulcija s az inzulin ltal kifejtett biolgiai hatsok kztt. Izotp mdszerek oszlopos kromatogrfival val kombinlsval sikerlt inzulinreceptort elklnteni is. Mg szmos ms bioaktv anyag (pldul hormonok, katekolaminok, glukagon stb.) receptort tanulmnyoztk az utbbi vekben. A receptorok elklntsben s szerkezetk feldertsben az eddig elrt eredmnyek mg kevs konkrtumot tartalmaznak. Molekulaslyukat csak kzeltleg sikerlt megllaptani. Pldul az acetilkolin-receptor molekulaslyra vonatkoz adatok 270 000- s 660 000 kztt vltakoznak. Fehrjekomponenskbl 40-60 000 molekulasly peptidlncokat sikerlt meghatrozni. Mindez mg nagyon kevs ahhoz, hogy az hajtott clt - a gygyszermegtervezst - el lehessen rni. A szervezet endogn anyagainak, valamint a gygyszereknek megfelel receptorok kutatsa nagyon intenzv az utbbi idben. A kulcs-zr hasonlathoz visszatrve, a zr megismerse nagyon sokat segthet a kulcsok megtervezsben. Remlhet, hogy a receptoroknak - mint zrnak - teljesebb megismerse nemcsak a bonyolult letfolyamatok jobb megrtst fogja eredmnyezni, hanem az j gygyszerek kifejlesztshez is hozzjrul. Mi vrhat 2000-ig? A neurokmiai transzmisszi mechanizmusval s azon bell a klnbz receptorok (klnsen az adrenerg bta-1 s 2) funkcionalitsval, felteheten zeltt adtunk az letfolyamatok rendkvli bonyolultsgbl. Pedig az eddig felsoroltak csak tredkt jelentik a 179

tanulmnyozott s megismert letfolyamatoknak, mg ezen a szk terleten bell is. Az idegingerlet ttevdst fiziolgis krlmnyek kztt mg szmos, a meditor metabolizmusa sorn kpzd vagy attl fggetlenl a rendszerben lev anyag llandan mdostja, modullja. Ezrt a modern ingerlet-tvitelt rtelmez terik az gynevezett modultor anyagoknak is nagy szerepet tulajdontanak. Klnsen a kzponti idegrendszer hlzatban van jelents szerepk az olyan anyagoknak, mint a szerotonin, hisztamin, dopamin, glicin, glutaminsav stb. Egyelre inkbb csak a vegetatv idegrendszer perifris rszn ismerjk a kmiai transzmisszi menett s szelektv befolysolhatsgnak mdjt. A tbbi terleten mg nagyon sok a nyitott krds, megvlaszolsukat valszn csak a jv hozza el. Amint azt mr tbbszr emltettk, az letfolyamatok intim megismerstl vrjuk elssorban a gygyszerkutats fejldst. A molekulris szinten lezajl folyamatok feltrsa mindig lehetv teszi ezek kmiai szerekkel trtn befolysolst is. Ezrt a gygyszerkutats perspektvi mindig kapcsoldnak az alapkutatst jelent fiziolgis ksrletekhez. Termszetesen nemcsak az idegingerlet-ttevds, hanem az letmkds minden terletn. Hogy a gygyszerkutatsban mi vrhat az elkvetkez vtizedektl, azt nagyon nehz megjsolni. Egyes gygyszercsaldok fejldsi irnyt esetenknt mr rintettk. Most sszefoglalsknt vizsgljuk meg csak azt, hogy melyek azok az ltalnos problmk, amelyek vrhatan a kzeljv j gygyszereinek kifejlesztst elsegtik. Az emltett lettani kutatsok mellett a receptorkutatsnak, a fermentcin alapul eljrsok kidolgozsnak a manipullt gnllomny baktriumokkal folytatott ksrleteknek s a szerkezet-hats kzti sszefggsek mennyisgi meghatrozsnak, minden valsznsg szerint fszerep jut majd az vezredfordul gygyszerkutatsban. Ejtsnk egypr szt csak ez utbbirl, mert a tbbit mr rszben rintettk. A gygyszervegyszetben alkalmazott szerkezet-hats kutatsok clja, hogy szmszer formban fejezzk ki a molekulaszerkezeti sajtossgok s a biolgiai hats kzti sszefggst. Ezzel az empirikus megalapozottsg gygyszerkutatst a racionlis egzakt tudomnyokhoz akarjk kzelteni s ezzel kltsg s idignyes ksrletek egsz sort megtakartani. Az ilyen irny kutatsok gondolatmenete kzs: szmszer formban kell kifejezni a hasonl szerkezet vegyletek - ltalban egy azonos alapvzat tartalmaz gygyszercsald - szerkezetelemei s a biolgiai hats kzti sszefggst. gy, a lnyegben csak szubsztituensekben klnbz vegyleteket biolgiai hatsuk alapjn rangsorolni lehet. E rangsorols alapjn, a klnbz 180

biolgiai hatsok szerkezetelemekhez (szubsztituensekhez) rendelhetk. Ez viszont lehetv teszi azt, hogy egy j gygyszer megtervezsnl, a kvnt biolgiai hatst a legclszerbb szerkezetelem beptsvel megkzeltsk. Ennek a fleg elmleti szempontbl nagyon jelents kutatsi terletnek a gyakorlati haszna az, hogy segtsgvel, a vegyletek sokasgbl szmtsokkal ki lehet zrni az eleve hatstalanokat. A gygyszerkutats perspektvjval foglalkoz kutatk nagy jelentsget tulajdontanak az llatksrletes mdszerek fejlesztsnek is. Mivel szmos olyan betegsg ismeretes (pl. epilepszia, szkizofrnia stb.), amelynek llatksrleti modellezse mg nem ismeretes, ez nagymrtkben gtolja az ilyen betegsgek elleni gygyszerek kiksrletezst. Itt elssorban az llatksrleti modellbetegsgek elllltstl vrjk az ttrst. A felsorolt kutatsi s ksrleti mdszerek eredmnyeknt, felteheten a kvetkez gygyszertpusok s gygyszercsaldok megjelense vrhat az eljvend kt vtizedben: A krnikus fertzsek (td-, vese-, esetleg zleti s reumatikus bntalmak) lekzdsben egyrszt szles spektrummal rendelkez, msrszt behatrolt hats, de nagyon hatkony antibiotikumok; hatkony kemoterapeutikumok a vrusos s daganatos megbetegedsekben; valszn, hogy az immunolgiai kutatsok jabb szrumokat s vakcinkat eredmnyeznek, s ezekkel a szervezet ellenllkpessge nvelhet lesz; radioaktv izotpok felhasznlstl egyrszt a betegsgek knnyebb felismerhetsgt, msrszt a sugrzssal trtn kezels clszerveken trtn megvalstst vrjk. Minden elrejelzsben kzponti helyet foglalnak el a szv-rrendszer gygyszerei. Valszn, mg hatkonyabb szervszelektv gygyszerek, vrnyomscskkentk, infarktusmegelzk, vagy az esetleg bekvetkezett infarktus vagy koszorrtrombzis kvetkezmnyeit az els rkban felszmol gygyszerek jelentik a jvt e terleten. Felteheten tovbb fejlesztik az agyrelmeszesedst megelz vagy cskkent gygyszereket, s az let aktv peridust meghosszabbt fiatalt ksztmnyeket. Vrhat j antidepressznsok megjelense, a parkinsonkr gygytsa, valamint a cukorbetegek per orlis kezelse. A kzeljvtl vrjuk az rkletes betegsgek felszmolst, valamint a szervtltetseket nehezt immunreakcik visszaszortst.

181

A csaldtervezsben szerepet jtsz fogamzsgtls mr eddig is ltvnyos eredmnyeket rt el. A jv, rtheten, az egyre kevesebb hormonalapanyagokat tartalmaz ksztmnyek. Az alkalmanknt szedhet fogamzsgtl tabletta mr realits. Hamarosan lesz majd olyan ksztmny is, amelyet egy hnapnl is nagyobb idkzkben - flvenknt, esetleg venknt kell csak szedni, s elrehaladt ksrletek folynak a frfiak ltal szedhet pirulkkal is. A gyengn fejlett s fejld orszgok megnvekedett gygyszerignye j megvilgtsba helyezte az .n. trpusi megbetegedsek gygyszereit. A malria s az lomkr mg mindig nagy problmt okoz az egyenlt krnykn, ott ahol a vilg npessgnek nagy hnyada l. A demogrfiai elrejelzsek szerint a meleg gvi npszaporulat a legnagyobb, s egyre inkbb szmolni kell e lakossg ms fldrajzi krnyezetbe val vndorlsval is. Br a gygyszerkutats kulcspozciit kezkbe tart orszgokat e trpusi betegsgek csak kzvetetten rintik, elengedhetetlen az ilyen irny kutatsok tovbbfejlesztse. A jvre vonatkoz elrejelzseket mg nagyon sokig sorolhatnnk. Mint minden ms szakterleten, a gygyszerkutatsban is divat lett a trendek, a prognzisok ksztse. Pedig azt, hogy konkrtan milyen gygyszerekkel fogunk rendelkezni vszzadunk vgre, csak nagyon nagy hibaszzalkkal lehet elreltni. Annyit azonban minden ktsget kizrva s nyugodt lelkiismerettel llthatunk, hogy a gygyszerkutats minden jabb eredmnye felttlen hozzjrulst jelent majd a betegsgek lekzdshez s gy az egszsggyi s letkrlmnyek megjavtshoz. Remljk, mindez egy testileg s szellemileg egszsgesebb generci megteremtst is elsegti.

182

FONTOSABB FORRSMUNKK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Andrsi Ferenc dr.: Racionlis gygyszerkutats komputerrel, Gygyszerszet, 17. (9), 337, (1973). Arins, E. J.: Drug Design, Academic Press, N. Y., London, 1971. Bedeleanu, D.; Medicamente programate - principii, forme, aplicaii, perspective, limite. Practica farmaceutic, Bucureti, 1978 com. 12 s 1979 com. 18. Beta blockers. Edited by Helmut Lydtin and Georg Lohmller, Hans Huber Publishers. Bern. Stuttgart. 1980. Beta-blockers and the central nervous system. An international symposium. St. Moritz. 5-6. January 1976. Hans Huber-Publishers. Bern, Stuttgart. Vienna. 1977. Burger, A.: Medicinal Chemistry, Third Edition, Wiley-Interscience New York - London Sydney -Toronto, 1970. Ciornescu, Ecaterina: Medicamente de sintez, Ed. II., Editura technica, Bucuresti, 1966. Dvid goston: A gygyszerbiztonsg s minsgellenrzs legfontosabb szempontjai, Gygyszerszet, 24. (1), 1, (1980). Flp Zsigmond: A blcsek kve, Mszaki knyvkiad, msodik tdolgozott kiads, Budapest, 1957. Gozariu Liviu: Hormonii in biologia contemporana, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1977. Izsk Smuel: Farmacia de-a lungul secolelor, Editura Stiintifica i Enciclopedica, Bucureti, 1979. Knoll Jzsef: Gygyszertan, Negyedik tdolgozott kiads, Medicina knyvkiad, Budapest, 1979. Dr. Kulcsr Gizella s Nsz Istvn: A vruskemoterpis kutatsok jelenlegi helyzete, Gygyszerszet, 14 (7), 248, (1970). Pop, S., Cuparencu, B., Tereza, Brzu, Kory, M i Safta, L.: Receptorii farmacologici. Editura Dacia. Cluj-Napoca, 1977. Progress in Drug Research. Edited by E. Jucker. Basel, Stuttgart. Vol. 14. (1970); Vol. 20. (1976). Remmington's Pharmaceutical Sciences, Ed. XV., Mack Publishing Co., 1975. Rmpp, Hermann dr: Chemielexikon, Stuttgart, 1958.

183

18. 19. 20.

Szm Lszl dr.: j lehetsgek s megoldand problmk a jv gygyszerkutatsban, Gygyszerszet, 19. (9), 338, (1975). Szentmiklsi Pl: A gygyszerkutats s gygyszerkincs fejldsnek f irnyai, Gygyszerszet, 13. (3), 108, (1969). Weissbuch, S.: Aspecte ale cercetri i lansrii produselor medicamentoase originale, Comunicare prezentata la Primul Simpozion al Medicamentului Romnesc, Editura Medical, Bucureti, 1979.

21.

Valamint az Arzneimittel Forschung, Die Pharmazie, Die Pharmazeutische industrie, Farmacie s Gygyszerszet szakfolyiratok 1965-1980-as vfolyamai.

184

TARTALOM


BEVEZETS ........................................................................................................................... 2 I. A MLT ............................................................................................................................... 4 A GYGYFVEKTL A SZINTETIKUS GYGYSZEREKIG (Buchwald Pter) ........... 4 Varzslk s varzsszerek .................................................................................................... 4 Az kor gygyszai s gygyszerei ..................................................................................... 5 A blcsek kve s a materia medica ................................................................................. 8 A jatrokmia kora ............................................................................................................... 10 Hideg fej, meleg lb, res gyomor .................................................................................. 12 A korszer gygyszerkmia hajnala................................................................................... 13 Alloptia s homeoptia ..................................................................................................... 14 A kemoterpia alapjai ......................................................................................................... 17 Paul Ehrlich ........................................................................................................................ 20 Ehrlich a gygyszerek hatsmechanizmusrl ................................................................... 22 Receptorok s farmakofor csoportok ................................................................................. 24 A korszer gygyszerkutats alapja: a team-munka....................................................... 26 Szerencss krlmnyek sszejtszsa .............................................................................. 27 Megjelennek a szulfamidok................................................................................................ 28 Szerkezet s biolgiai hats ................................................................................................ 31 A mai gygyszerkutatk vgylma ................................................................................ 34 A kompetitv antagonizmus................................................................................................ 34 A folsav tanbizonysga .................................................................................................... 36 Fleming s az antibiotikumok ............................................................................................ 38 A penicillin rgs diadaltja .............................................................................................. 40 A sztreptomicin s a tbbiek .............................................................................................. 44 A baktriumok ellenllsa .................................................................................................. 45 A fertz rezisztencia ..................................................................................................... 47 Az gynevezett flszintetikus ksztmnyek ...................................................................... 48 185

Csak rszben tisztzott ................................................................................................... 48 A vitaminok ........................................................................................................................ 50 Az adrenalintl a fogamzsgtlkig ................................................................................... 51 A nyugtatk, altatk tmege .............................................................................................. 52 A korszer gygyszerkutats irnyjelzi ........................................................................ 52 II. A JELEN ........................................................................................................................... 54 A GYGYSZERNAGYIPAR S A TRSADALOM (Buchwald Pter)........................ 54 Sok-sok ezer tonna gygyszer ........................................................................................ 54 Egy kis gygyszati demogrfia......................................................................................... 55 Fogamzsgtlk s divatgygyszerek ................................................................................ 56 Nem rossz zlet .............................................................................................................. 57 A gygyszerskla szlestse.............................................................................................. 58 A contergan-tragdia .......................................................................................................... 59 Hogyan tovbb? .................................................................................................................. 61 Az id tbbek kzt pnz is! ................................................................................................ 62 A daganatos megbetegedsek kemoterpija ..................................................................... 64 A rkkelt anyagok vizsglata ........................................................................................... 67 Csak 5% a klnbsg ......................................................................................................... 68 A jrhat t ......................................................................................................................... 69 A vruskemoterpis kutatsok mai llsa ......................................................................... 70 Az interferon nem szoksos ellenanyag ............................................................................. 72 A manipullt gnllomny baktriumok .......................................................................... 73 forradalom kszbn llunk.................................................................................... 74 Az j gygyszerek irnti igny ........................................................................................... 75 Ami a trsadalmi nevels feladata volna ............................................................................ 76 Az idelis kiindulpont ...................................................................................................... 77 s milyenek a lehetsgeink?............................................................................................. 79 A legeslyesebbek kivlasztsa .......................................................................................... 80 A szintetikus elllts krdse .......................................................................................... 81 A prosztaglandinok terpis rtkestse ........................................................................... 82 Kis mdostsra jelents vltozs....................................................................................... 83 186

A modellezs mdszere ...................................................................................................... 84 A hatcsoportok beptse .............................................................................................. 86 A vegyletek gygyszerhatstani vizsglata ...................................................................... 93 A klinikai hatkonysg ..................................................................................................... 100 Az ipari gygyszerkutats ................................................................................................ 106 Egyids a gygyszerekkel! ............................................................................................... 111 III. TVLATOK S LEHETSGEK (Bodor A. Andrs) ................................................ 116 HOGYAN HATNAK A GYGYSZEREK? ...................................................................... 116 Sajtos sejtalkot elemek ................................................................................................. 116 Teht mi a receptor? ......................................................................................................... 117 Az enzimek szerkezetrl s fajlagossgrl ................................................................... 118 Enzim-szubsztrtum kapcsolat ......................................................................................... 119 A fehrjeszerkezet motilitsa mint az enzimmkds alapja ........................................... 121 A gygyszer-receptor klcsnhats.................................................................................. 124 Hidrognhd s kovalens ktsek ..................................................................................... 125 A gygyszer-receptor komplex kialakulst befolysol tnyezk ................................. 129 Agonistk, kompetitv s nem kompetitv antagonistk .................................................. 131 A receptorok makromolekulris perturbcija ................................................................. 135 Az ingertvitel kmiai hordozi ....................................................................................... 136 Hogyan vlaszol a sejt? .................................................................................................... 147 A citoszol receptorok szerepe........................................................................................... 149 Alfa- s bta-receptorok ................................................................................................... 150 Ahlquist vlasztvonala ................................................................................................... 151 Egy szerkezetileg mdostott izoprenalin-molekula .................................................... 154 Vltozatosak s hasonlak................................................................................................ 156 A bta-receptorok osztlyozsa s a szervszelektv bta-blokkolk ................................ 158 A stressz s a bta-receptorblokkolk .............................................................................. 163 Egyb receptorok.............................................................................................................. 173 Receptorok izollsa......................................................................................................... 177 Mi vrhat 2000-ig? ......................................................................................................... 179

187

FONTOSABB FORRSMUNKK ................................................................................... 183 TARTALOM ....................................................................................................................... 185

 

Megjelent a Magyar Npkztrsasg s Romnia Szocialista Kztrsasg kzs knyvkiadsi megllapodsa keretben A knyv szerkesztje: DN TIBOR Mszaki szerkeszt: MOLNR ATTILA A megjelens ve: 1981. A nyoms megkezdse: 1981.VI.18. A nyomdai vek szma: 12.25. A megrendels szma: 2008. Papr: famentes 70 g/m2. Alak: 16/5484. Kszlt a Kolozsvri Nyomdaipari Vllaltnl Kolozsvr-Napoca, Lenin t 146. sz. Romnia Szocialista Kztrsasg