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Temas de exposicin. 1er bimestre 1.-Calificacin de un sistema de distribucin de agua para inyectables Juan Snchez Castro, 2001 2.- Propuesta de una gua para la calificacin de la instalacin de una autoclave y validacin del proceso de esterilizacin por vapor Alejandro Cardoso Tinoco, 1998 3.-Calificacin del rea asptica de los Laboratorios Farmacuticos Zaragoza Jos Armando Arriaga Gonzlez, 2009 4.-Ethical Observations on the Choice of Parenteral Solvents 5.-
1.1 Definicin, clasificacin, ventajas y desventajas. 1.2 Sistemas crticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso de purificacin. Validacin. 1.3 Soluciones inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.4 Polvos inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.5 Liofilizados. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, validacin, acondicionamiento. 1.6 Parenterales de gran volumen. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.7 Validacin del proceso de dosificado asptico. 1.8 Validacin del proceso de limpieza.
2.- Produccin
Esquema de fabricacin 3.- Control de calidad 4.- Envase y embalaje
Envase
Produccin
Aspectos a considerar:
Excipientes Envase Cierre
Hermticos No afectan a la accin medicinal deseada. No deben de ser txicos, ni provocar excesiva irritacin local a las concentraciones utilizadas. Con resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja, no fragmentos. Son elsticos para garantizar de nuevo su obturacin cuando se retira la aguja.
Estn fabricados con materiales que permiten comprobar el aspecto del contenido (vidrio, plstico y jeringas precargadas)
.- 1ra inyeccin documentada: 1657, por el arquitecto Sir Christopher Wren, en las Venas de animales vivos. .- Siglo y medio de estudios y desarrollos
.- S XIX (desde 1850): Robert Koch y Luis Pasteur (preocupacin por la seguridad)
Charles Chamberland Esterilizacin con aire caliente y vapor 1er filtro para retener bacterias (porcelana)
Stanislao Limousin Desarrollo de la ampolla completamente de vidrio 1920-25: Florence Seibert Descubre los pirgenos (fiebre y escalofrios, as como su eliminacin por destilacin del agua y alta temperatura en el vidrio
.- Los filtros HEPA remueven el 99.97% de las partculas de 0,3 micrones o superior que se encuentran en el aire.
(biomedicina, farmacutica, investigacin, agricultura, vitivinicultura, salas de envasado de productos de exportacin especialmente a la Comunidad Econmica Europea. y todo ambiente que requiera de purificacin total)
HEPA = High Efficiency Particulate Air ULPA: (99.99% de retencin, 0.12 micras) Ultra Low Penetration Air .
1.- Alternativa a la administracin oral .- Efecto teraputico rpido y seguro .- Opcin para pacientes encamados o inconscientes .- Protenas: insulina .- Hormonas .- Antibiticos .- se evita efecto de primer paso 2.- SE evitan algunos efectos secundarios .- Emticos .- Purgantes, etc. 3.- Administracin selectiva del frmaco .- Antibiticos (meningitis) .- Citostticos 4.- Efectos locales Anestsicos: odontologa 5.- Alimentacin parenteral
1.- Necesidad de personal cualificado, as como material y equipo 2.- Administracin dolorosa 3.- Tecnologa compleja .- Limpidez .- Esterilidad .- Apirogenia .- pH e isotonia 4.- Coste elevado
Segn la va de administracin: .- Intracutnea o intradrmica .- Subcutnea o hipodrmica .- Intramuscular .- Intravascular: Intravenosa o intraarterial
Intracutnea o intradrmica
Aplicacin: Entre epidermis y dermis
Usos: Anestesia local, vacunas, pruebas de alergia Tipo de preparados: disoluciones Absorcin lenta
Subcutnea o hipodrmica
Aplicacin: Tejido subcutneo, superficie externa de la parte superior del brazo, superficie anterior del muslo y porci{on inferior del abdomen Usos: P.A. de fecto sistmico, insulina Tipo de preparados: disoluciones y suspensiones acuosas no densas Absorcin lenta (regiones poco vascularizadas)
Intramuscular
Aplicacin: Deltoides (2 mL), glteos (nios, grasa) y vasto lateral (lejos de nervios y vasos) Usos: Administracin sistmica Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y suspensiones w/o u o/w) Absorcin modulable, relativamente rpida y efecto duradero
Intravenosa
Aplicacin: vena, antebrazo o mueca (venas anchas y superficiales) Velocidad de administ.: lenta para asegurar dilucin Usos: Administracin sistmica Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y coloides en fase acuosa Efecto rpido y gran exactitud de dosificacin Riesgo: Formacin de trombos (roze aguja-pared o agentes irritantes) e irritacin, imposible de ser retirado
Administracin del inyectable Va i.m. Va s.c. (ms lenta) Va i.v. Formacin de un deposito del frmaco Caractersticas fisiolgicas Caractersticas fsicas del preparado (solucin vs dispersiones y fase agua vs aceite) Propiedades fisicoqumicas del principio activo
Torrente sanguneo
Absorcin
Va Parenteral
VA
Intradrmica
Prueba de Mantoux Pruebas cutneas Anestsicos locales
Insulinas Heparinas Vacunas Otros frmacos Vacunas Otros frmacos
Subcutnea
Intramuscular Intravenosa
Subcutaneous (21)
Intramuscular (20)
Intravenous (21)
Intradermal (23)
Epidermis
Dermis
Artery
Muscle
Otras vas
Va intracisternal Va epidural
Aplicacin: Espacio peridural a travs de la duramadre Usos: Anestesia y tratamiento del dolor Tipo de preparados: disoluciones
Usos: Diagnstico
Tipo de preparados: disoluciones
Otras vas
Va intratecal
Aplicacin: Espacio subaracnoideo de extremo caudal de la mdula
Va intracardiaca
Aplicacin: Cavidad cardiaca Usos: urgencias
Otras vas
Va intraarticular
Aplicacin: Saco sinovial
Usos: Antibiticos, anestsicos locales, antiinflamatorios Aplicacin: Cavidad peritoneal, rgano abdominal Usos: Tratamiento local
Va intraabdominal
Segn el tipo de preparados: 1.- Preparaciones inyectables: unidosis multidosis Disoluciones Suspensiones Emulsiones 2.- Preparaciones inyectables para infusin (gran volumen, > 100 mL) 3.- Polvos de uso parenteral
Clasificacin:
1.- Preparaciones inyectables
Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estriles.
1.1. Preparaciones multidosis: Contienen un antimicrobiano, excepto cuando preparacin posea antimicrobianas suficientes. conservante propiedades
1.2. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal.
Sencillas????
Consiste en disolver, suspender o emulsionar un p.a. en un disolvente, en presencia de excipientes
Complicacin:
Conocimiento de principios biolgicos y fisiolgicos para la eleccin del disolvente, agentes conservadores y materiales de envase
Disoluciones
Acuosas, de uno o varios p.a. y: Disolventes Excipientes
Suspensiones
Dispersiones generalmente acuosas, aunque pueden ser oleosas en ocasiones, contienen: P.a. Buffers Viscosantes (de uso parenteral) Tensoactivos Conservadores antimicrobianos
Emulsiones
P.a. Tensoactivos Disolventes no miscibles Difcil de esterilizar Ejem: w/o de alergnicos o/w de SLC
Clasificacin:
2.- Preparaciones para perfusin
Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles
Generalmente isotnicas con la sangre.
Clasificacin:
3.- Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin
Preparaciones a diluir para uso parenteral Son disoluciones estriles no isotnicas, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de dilucin ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas pirgenos
4.- Polvos para preparaciones inyectables o para perfusin (Polvos de uso parenteral)
Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes (liofilizacin-crioprotectores). Tras su disolucin o suspensin, la preparacin satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para perfusin. Por qu ? Inestabilidad en lquidos
ENSAYOS: Uniformidad contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinas bacterianas - pirgenos.
1.- Introduccin 2.- Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin primaria Desecacin secundaria 3.- Control 4.- Formulacin 5.- Equipos 6.- Posibles problemas 7.- Resumen de procesos
0.- Historia
0.- Historia
1.- Introduccin
Definicin: Mtodo de desecacin en el que el agua se elimina por congelacin del producto y posterior
Licuefaccin
Evaporacin
(3)
(2)
(24h)
Desecacin 1ra
Desecacin 2da
3.- Control
4.- Formulacin
5.- Equipos
6.- Problemas
Towards Preserving the Immunogenicity of Protein Antigens Carried by Nanoparticles While Avoiding the Cold Chain Brian R. Sloat a, Michael A. Sandoval b, and Zhengrong Cui b a Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Oregon State University, Corvallis, OR 97331 b Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712
5.- Implantes
Objetos slidos, cilndricos, pequeos y estriles formados generalmente por compresin ( o extrusin) Destinados a ser implantados subcutaneamente (o i.m.) y liberar el activo por tiempos prolongados Se administran por pequea intervencin quirrgica o inyectores especiales
5.- Esterilidad
1.- Limpidez
Ausencia de partculas en suspensin detectables por mtodos pticos
No existe una solucin pticamente vaca.(metodologa) Posible contaminaci{on en el momento de su uso
Recipientes o materias primas Proceso de elaboracin y llenado En el almacenamiento En la manipulacin durante su uso
Naturaleza de las partculas: Vidrio: fabricacin de la ampolla apertura degradacin Carbonizacin: esterilizacin precintado Polvo: fabricacin apertura Precipitacin: inestabilidad fsica posible degradacin interacciones Microorganismos Otros: caucho, plstico, caoln, fibras de celulosa (tapones, material de embalaje, tuberas de la mquina de llenado, filtros)
CASOS GRAVES: partculas con severas aristas o parculasentre 1 y 10 mm (granulomas y microtrombos) IMP: administracin muy lenta
Mtodos de control
a.- Examen visual del 100% de las ampolletas: color y limpidez (personal cualificado, seleccionado y entrenado) Ver montaje de control Lim. de observacin: 100mm b.- Equipo ptico (difusin de la luz). Solo se ven las partculas en suspensin, aquellas que estn en movimiento (No precipitados) c.- Examen profundo Se eligen recipientes al azar y se filtran, se puede conocer nmero y naturaleza si son superiores a 10 mm
2.- Compatibilidad de pH
El pH puede determinara la tolerabilidad del preparado, la estabilidad, crecimiento microbiano y la actividad del principio activo
Caractersticas cido-base del organismo: a.- pH de los fluidos del organismo: 7.35-7.4 b.- Capacidad tampn para tolerar preparados con pHs distintos a stos
Soluciones reguladoras
b.-Capacidad tampn
c.-No toxicidad d.-No incompatibilidad con otros excipientes e.- Fcilmente metabolizable f.- No dar complicaciones para el paciente
.- Acetatos: 3.6-5.6
.- Carbonatos: 9.2-10.7
Control de pH
.- pHmetro .- Indicadores coloreados .- Determinacin del poder regulador mediante la medicin de la cantidad de HCl o NaOH necesaria para hacer virar un reactivo coloreado.
3.- Isotonicidad
Propiedades coligativas
Presin osmtica Disminucin de la presin de vapor Aumento del punto ebulloscpico Descenso del punto crioscpico
Presin osmtica .- Membrana semipermeable o selectiva .- Presin osmtica del lquido corporal= 0.9% de NaCl Isotonicidad vs isoosmoticidad
Ajuste de tonicidad
.- Mtodo del descenso crioscpico (0.9% NaCl supone -0.52 C) .- Mtodo de la dilucin
Clorhidrato de tetraciclina al 3.5 % Agua purificada c.b.p. 5ml 0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
Control de la isotonicidad
a.- Estudio hemoltico Se mezcla la disolucin a estudiar con sangre desfibrilada; se centrifuga y se mide el color del sobrenadante en un colormetro. (Calibracin con distintas concentraciones de NaCl) SE DETECTA REALMENTE COMPATIBILIDAD
4.- Apirogenia
Endgenas: Hormonas tiroideas Citoquinas Adrenalina Exgenas: .- Algunos principios activos (atropina, anfotericina B, vancomicina y azul de metileno) .- Excipientes: EDTA .- Partculas de slice .- Procedentes de microorganismos (endotoxinas de la pared de bacterias gram -)
Caractersticas
Agua: No almacenarla Conservacin adecuada para evitar microorganismos Evitar en el diseo los puntos de estancamiento Limpiar regularmente canalizaciones y depsitos de agua (antispticos o vapor sobrecalentado) Material Lavar con cidos y/o bases Enjuagar con agua libre de pirgenos Calentamiento a t > 200 C y largos tiempos
Agentes oxidantes: H2O2 o hipoclorito de sodio Filtracin: LPS (lipopolisacaridos) (144 Da) Filtros de 0.2 a 0.002 mm (LPMNE 10000 100000) Cuidado: presencia de tensoactivos Calentamiento en medio cido o alcalino: HCl 0.1N durante 30min a 100 C (hidrlisis de LPS) NaOH 0.1N en etanol al 95% o DMS al 80% (saponificacin de cidos grasos) Calor seco: T > 250C por media hora Cuidado: estabilidad
Control de pirgenos A.- Medida del aumento de la temperatura en conejos tras admon. IV
1.- Elegir conejos de 1.5 kg controlados por un semana y que muestren sensibilidad 2.- Todo el material a usar debe de ser esterilizado 3.- Las condiciones ambientales del animal se mantienen desde 4h antes de iniciar 4.- Se inyectan los preparados en la vena marginal de la oreja
B.- Coagulacin del lisado de amebocitos de Limulus poliphenus (LAL) por las endotoxinas
1.- Se basa en que una proenzima se convierte en enzima en presencia de endotoxinas 2.- Es un estudio in vitro 3.- Solo sirve para endotoxinas bacterianas 4.- La reaccin es positiva si hay un aumento de viscosidad 5.- Puede ser cuantitativo por colorimetra
Manejo asptico
1.- Esterilizacin por calor La sensibilidad de los m.o. al tratamiento trmico depende de:
Vs tiempo .- pH .- Humedad
(Nt/No)=e-Kt
K=constante de destruccin dp de la temperatura t=(2.303/K)log(N0/Nt)
D: Caracterstica de esterilizacin de cada especie microbiana .- Medida de su resistencia a la destruccin trmica .- Tiempo de reduccin decimal .- Tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas o clulas vegetativas de un m.o. A mayor sea D mayor la resistencia del germen
Z: Incremento de la temperatura necesario para disminuir el tiempo de reduccin decimal a la dcima parte A mayor Z mayor termoresistividad Se usa como stearothermophillus referencia Z=10 C, Bacillus
F= D (log N0-logNt)
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se conoce que su contaminacin inicial es de 100
Coagulacin de protenas
Reacciona con molculas proteicas (grupos sulfidrilo, hidroxilo y amino) y as bloquea el metabolismo celular normal
Tipo electromagntico
(Tipo corpuscular)
Ionizan y excitan las molculas, se forman radicales libres y se dan efectos letales en los microorganismos
Ventajas 1. Gran eficacia germicida a temperatura ambiente 2.- Posibilidad de aplicarla a procesos continuos
FEUM, 1993
Mayor a 500
Lquidos
Volumen envase Toma de muestra
Slidos
Cantidad por envase Toma de muestra
<1 mL 1-4 mL
Entero 50%
<50 mg 50-200 mg
Entero 50%
4-20 mL
>20 mL
2 mL
10%
>200mg
100 mg
Agua potable
Agua purificada
Recuento total
Lmite de accin: Lmite de Lmite de accin: 500 ufc accin: 100 ufc 10 ufc por 100 por ml por ml ml. Lmite de alerta: 300 ufc por ml Lmite de alerta: 50 ufc por ml Lmite de alerta: Cualquier resultado positivo
Pseudomonas aeruginosa:
Ausencia en 100ml
Vehculos no acuosos
1.- Disoluciones
4.- Polvos
Sistemas crticos Diccionario: Sistemas que si dejan de funcionar algo crtico ocurre
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-1993, BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA ESTABLECIMIENTOS DE LA INDUSTRIA QUIMICO FARMACEUTICA DEDICADOS A LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS. Sistemas crticos. Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o productos.
9. CONTROL DE LA FABRICACION 9.5. CONTROL DE PRODUCCION 9.5.3. CONTROL DE LA PRODUCCION DE FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES Ttulo
9.5.3.1 La produccin de formas farmacuticas estriles debe realizarse en reas limpias a las que el personal, el producto y/o los materiales ingresen o salgan cumpliendo con los requisitos que establezca el PNO correspondiente a fin de evitar contaminacin. 9.5.3.2 las reas limpias deben mantenerse con el grado de limpieza que corresponda a su clasificacin (ver anexo 1), recibiendo aire que haya pasado a travs de filtros con el grado de eficiencia establecido en el diseo y construccin. 9.5.3.3 las diversas operaciones de preparacin de materiales y productos, llenado y esterilizacin, deben realizarse en zonas separadas dentro del rea limpia. 9.5.3.4 para productos que se procesen por tcnica de llenado asptico debe cumplirse con los parmetros que se establezcan en un protocolo de prueba de simulacin de proceso. 9.5.3.5 los procesos de esterilizacion deben estar validados. 9.5.3.6 En las reas limpias debe estar presente el mnimo de personas necesarias; esto es especialmente importante durante los procesos aspticos, en cuyo caso y en la medida de lo posible, deben inspeccionarse y controlarse desde el exterior.
9.5.3.7 el personal empleado en estas reas (incluyendo el de limpieza y el de mantenimiento) debe recibir capacitacin en: conceptos bsicos de microbiologa, tcnicas de vestido, tcnicas aspticas, reglas de higiene y otros temas especficos para productos estriles. 9.5.3.8 el material y diseo de la ropa debe ser confortable y generar el mnimo de partculas. La utilizada en el rea asptica debe ser previamente esterilizada. 9.5.3.9 el sistema de aire debe controlarse de tal manera que cumpla con los parmetros de su diseo (flujo, velocidad, diferenciales de presin, cantidad de partculas, humedad, temperatura, biocarga y ruido). 9.5.3.10 se debe contar con indicadores y/o alarmas para detectar oportunamente fallas en el sistema de aire, para tomar las medidas necesarias.
9.5.3.11 el equipo, los sistemas de aire, agua y esterilizacin, deben ser objeto de mantenimiento y calificacin de manera peridica y documentada.
9.5.3.12 deben tomarse en cuenta los resultados del control ambiental durante las operaciones aspticas, para dictaminar un lote, como complemento al resultado analtico final.
9.5.3.13 deben existir PNO's que establezcan tiempo limite entre: - la esterilizacin y la utilizacin de los materiales, - la preparacin y esterilizacin/llenado del producto, - la recoleccin de agua grado inyectable y su uso, - el inicio y termino del llenado. -Tiempo de permanencia del personal dentro de las reas involucradas. 9.5.3.14 despus del llenado, los productos parenterales deben inspeccionarse para la deteccin de partculas y otros defectos de acuerdo con un PNO. 9.5.3.15 los operarios que realicen la inspeccin para el control de partculas de productos estriles deben someterse a controles peridicos de agudeza visual. 9.5.3.16 se debe realizar la prueba de hermeticidad a los productos parenterales de acuerdo con un PNO
Sistemas crticos
Aire acondicionado Aire comprimido Agua purificada: Inyectable y vapor limpio Equipos de proceso y acondicionamiento
Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico: destilacin, intercambio inico o permutacin, smosis inversa. Conservacin del agua. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables.
Como cualquier materia prima, el agua debe cumplir las normas de las Buenas Prcticas de Manufactura Debe ser potable y cumplir con las Pautas de la OMS para la calidad del agua para beber
Aunque es razonablemente pura, sta es siempre Por qu purificar el agua bruta (raw water? 1. variable 2. Variaciones estacionales pueden ocurrir en el agua 3. Algunas regiones tienen agua de muy pobre calidad 4. Se deben remover las impurezas para prevenir la contaminacin del producto.
No hay en la naturaleza agua pura, ya que puede contener hasta 90 posible contaminantes no aceptables Grupos contaminantes : 1. Compuestos inorgnicos 2. Compuestos orgnicos 3. Slidos 4. Gases 5. Microorganismos
4. Nitratos
3. Bacterias
Pseudomonas Bacterias gram negativas, no fermentadoras Escherichia coli y coliformes
Formacin de biocapas
1. Las bacterias acuticas que nadan libremente usan polimucosacridos para colonizar superficies 2. Se desarrollan comunidades complejas que alojan bacterias y microcolonias
Turbidez
1. Limo, arcilla, y material suspendido causan turbidez 2. Partculas pequeas incluyen "coloides"
Agua de pozo
1. Inspeccionar las partes expuestas del pozo 2. Profundidad del pozo Verificar: 1. Sistemas spticos en las cercanas 2. Uso de materiales peligrosos (pesticidas, fertilizantes, etc.) 3. Potabilidad 4. Mantenimiento del pozo
Procedimientos de tratamiento
Equipo de tratamiento de agua
Pasos de pre-tratamiento
1. Filtracin primaria y filtros multimedios 2. Coagulacin o floculacin
3. Desalinizacin
4. Suavizamiento
tanque de escape
bomba centrfuga
salmuera
drenaje
Sala de pre-tratamiento
4. Circular el agua
5. Incorporar vlvulas de no retorno (VNR)
Tratamiento adicional de las etapas de purificacin del agua ms adelante del sistema de pretratamiento
1. Filtracin
2.
3.
Desinfeccin
smosis Reversa o desionizacin
4.
Destilacin o ultrafiltracin
D
Las flechas de direccin del flujo en las caeras son importante
Seccin de punto muerto Si D=25mm & la distancia X es mayor de 50mm, tenemos un punto muerto que es demasiado largo.
<2D
1. Bombas sanitarias 2. Abrazaderas y empacaduras versus conexiones a rosca 3. Intercambiadores de calor 4. Los dispositivos de nivel de brazo lateral son inaceptables
HCl
6 5 4 3 2 1
NaOH
6 5 4 3 2 1
Columna catinica
Columna aninica
Cartucho de filtro de 5 m
Luz UV
Retorno al desionizador
Membrana Semipermeable
agua purificada
drenar o reciclar
agua rechazada
agua permeada
El filtrado de la primera etapa alimenta la OR de la segunda etapa con retorno del exceso . al tanque de reserva de la 1a etapa
Cartucho de filtro de 1 m
Bomba sanitaria
Salidas o almacenamiento
Muchos usos
agua purificada
Ultrafiltracin
Puede ser usada para API o para enjuague final para la fabricacin de parenterales (si est permitida)
Remueve contaminantes orgnicos, tales como endotoxinas Operacin a 80C, y esterilizacin a 121 C
Bola de aerosol
Luz UV
Desinfeccin (1)
Calor Uno de los mtodos ms confiables de desinfeccin de los sistemas de agua
Ozono
Producido fcilmente No deja residuo
Desinfeccin (2) UV
1. UV no esteriliza 2. Tasa de flujo crtica 3. Recontaminacin post-irradiacin podra ser un problema 4. Lmparas tienen vida finita
Muestreo (1)
1. Debe haber un procedimiento de muestreo 2. Debe asegurarse la integridad de la muestra 3. Entrenamiento del que toma la muestra 4. Punto de muestra 5. Tamao de la muestra
Muestreo (2)
1. Recipiente de la muestra
2. Rotulo de la muestra 3. Transporte y almacenamiento de la muestra 4. Llegada al laboratorio 5. Comienzo del ensayo
cumplir < 10
Metales pesados
CO2 -
cumplir
cumplir
Ensayos 1. Verificacin del mtodo 2. Ensayo qumico 3. Ensayo microbiolgico mtodo de ensayo
Pirgenos y endotoxinas
1. Cualquier compuesto que inyectado a mamferos les de fiebre es un Pirgeno 2. Endotoxinas son pirognicas, proviene de fragmentos de pared celular de bacterias gram negativas 3. Detectar endotoxinas usando un ensayo para lipopolisacridos (LPS)
la prueba del conejo detecta pirgenos la prueba del LAL detecta endotoxinas
Localizacin del muestreo Agua bruta Despus de filtrada a travs de medios mltiples Despus del suavizante Despus del filtro de carbn activado Alimenta al OR Permeado de OR Puntos de uso
Objetivos
Comprender:
1. Los requerimientos especficos para inspeccionar los sistemas de agua, incluyendo
la necesidad de un Manual de Calidad del Agua la validacin de los sistemas de tratamiento de agua
Revisar
Para qu se usa el agua?
productos estriles
productos no-estriles
productos lquidos
productos de formas de dosificacin slidas
lavado y enjuague
Pautas de tratamiento de aguas de la OMS (1) Todos los sistemas de tratamiento de agua deberan estar sujetos a:
mantenimiento planificado validacin
monitoreo
El
trabajo
de
OMS(2)
Para una produccin confiable, las plantas de tratamiento de agua deberan ser: 1. Diseadas 2. Construidas 3. Mantenidas
Anexo 1, 17.33
agua
2. Se requiere una breve descripcin de los
sistemas de agua
3. Incluir los diagramas del sistema de
purificacin,
distribucin
almacenamiento
Revisin del manual de calidad del agua (3) El manual debera contener: 1. Especificaciones para cada elemento del sistema 2. Procedimientos estndar para el uso 3. Cambios en el sistema 4. Mantenimiento de rutina y no de rutina 5. Investigaciones y accin correctora 6. Estudios de validacin
Muestrear diariamente en cada punto de uso Final de la Fase 1, desarrollo de los POEs para el sistema de agua
tuberas soldadas
bombas sanitarias puntos de muestreo sanitarios piso aceptable
no haya fugas
Corrosin sobre las placas de los intercambiadores de calor indican posible contaminacin
revisar los registros de mantenimiento revisar el mantenimiento de los sellos de las bombas y de las empacaduras
Lneas de desvio
vlvula de desvo
2. Validacin retrospectiva del sistema de API 3. Coloracin Rouging de los sistemas de almacenamiento de API
Sesin de Grupo A Uds. se les dar un dibujo esquemtico de un sistema de agua para discutir Enumerar los problemas y sus soluciones.
Filtro de aire NaOH HCl
Luz UV
Cartucho filtrante 1 micrn Columna catinica Columna aninica Cartucho filtrante 5 micrones Bomba dosificadora de cloro
Al labotarorio de CC
Bomba higinica
Bomba
Luz UV
Lnea de retorno
Salidas
Planta de cosmticos
Drenaje
Sesin de Grupo
Desionizador de lecho mixto Filtro de aire Desvo por si no hay demanda de agua
HCl
NaOH
La luz UV no es efectiva Tanque de concreto para almacenar agua bruta Filtro de medio mixto 5 micrones Columna catinica Columna aninica
Filtro aadido
Filtro de arena
Bomba higinica
Bomba
Lnea de retorno
Salidas Luz UV
Drenaje
UN GRAN PROBLEMA. INCOMPATIBILIDADES PARENTERALES Definicin. Se da cuando al mezclar el frmaco con otras sustancias el producto final no es adecuado para inyectar, esta incompatibilidad puede deberse a reacciones cido-base, degradacin, precipitacin u otras. Tambin puede ser que la liberacin se da a dosis subterapeuticas Tipos: A. Teraputica: al administrarse dos frmacos juntos resultan en un efecto farmacolgico antagonista o sinergista. Ejemplo: Tetraciclina y calcio; warfarina y vitamina K; acido flico y digoxina
B. Fsica: cambios de solubilidad e interacciones con el contenedor Pueden ser predichas en fc de las carcateristicas FQ SE pueden detecta fcilmente por: color, claridad, turbidez, pptacion, gases Tipos: 1. Precipitacion. Es observable OJO Por. .-Uso de disolventes orgnicos .- Cambio de pH (irritacin) .- Formacin de sales insolubles: fosfatos y Ca2+ juntos en ciertas condiciones; heparina y aminoglicosidos (gentamicina, amikacina)
Tipos: 2. Adsorcin, prdida de sconcentracin de frmacos por su afinidad hacia el envase . Ejem: diazepan o warfarina con bolsas de plstico, PVC con plastificante tipo phtalato y frmacos liposolubles 3.- Efecto salting out; baja solubilidad en presencia de algunos electrolitos como KCl, NaCl, CaCl2. 4.- Complejacin: tetraciclinas con Al, Ca, Fe y Mg ;amfotericina B y eritromicina con algunos conservadores presentes en el agua bacteriosttica para inyeccin. 5.- Cambios de color: tetaras con fcos bsicos como ganciclovir 6.- Formacin de gas: cefalosporinas (cidas)con carbonatos o bicarbonatos C. Qumica: Reacciones que favorecen la aparicin de otra molcula diferente. 1. Hidrlisis 2. Solvatacin 3. Redox 4. Fotodegradacin 5. Racemizacin y epimerizacin 6.- Reacciones cido-base
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
ACICLOVIR 500mg / 250mg BROMURO DE VECURONIO 4mg / 10mg DILTIAZEM 25mg GANCICLOVIR 500mg HIDROCORTISONA 100mg / 250mg / 500mg IBUPROFENO 400mg INDOMETACINA 50mg NITROPRUSIATO DE SODIO 50mg
PIROXICAM 20mg SUCCINILCOLINA 100mg / 500mg LEUCOVORINA CLCICA 50mg METILPREDNISOLONA 500mg / 1g CLARITROMICINA 500mg VANCOMICINA 500mg PANTOPRAZOL 40mg INTERFERON ALFA 2a / 2b TEICOPLANINA 200mg / 400mg ANFOTERICINA B 50mg PRIDINOL 2mg / 400mg VITAMINA B12 10mg / 20mg PAMIDRONATO DE Na 30mg / 60mg / 90mg REMIFENTALINO 5mg
Objetivo: Describir las competencias que una persona debe de reunir para elaborar lquidos estriles, realizar el acondicionamiento primario y esterilizar el producto
Diagrama de proceso
Molinos
Tamices Etiquetado
Moler
Tamizado Envasado
Slido
Mezclado Control De Calidad Distribucin
Lquido
destilacin,
osmosis
Control De Calidad
Equipo
Almacenado Venta
Produccin estril
Parte Tres
Produccin estril
Objetivos
Revisar los requisitos bsicos de las BPM en la fabricacin de productos estriles Revisar la clasificacin del aire para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos estriles Revisar los diferentes tipos de mtodos de esterilizacin Revisar los mtodos de garantia de
Produccin estril
Tipos de productos estriles
Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y esterilizados
Produccin estril
Requerimientos de BPM para productos estriles Adicional ms que reemplazo Puntos especficos relacionados con la disminucin de los riesgos de contaminacin
microbiolgica material particulado pirgenos
Produccin estril
Requisitos generales
Produccin en reas limpias Esclusas de aire para entrar personal artculos reas separadas para las operaciones preparacin de componentes preparacin de productos llenado etc Nivel de limpieza Aire filtrado
Produccin estril
Requisitos generales (continuacin)
Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D Aire de flujo laminar:
velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) nmero de cambios de aire muestra de aire
Produccin estril
Fabricacin de productos estriles
Esterilizados terminalmente
preparacin:
Grado C: esterilizacin inmediata despus de la filtracin Grado D: recipientes cerrados Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) Grado C: Llenado de ungentos, suspensiones, etc.
Produccin estril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros Preparacin de solucin C D (recipiente cerrado)) C Llenado de solucin A/C A/C C
Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles
Esterilizacin por filtracin
Manejo de materias primas
Grado C Grado D: Recipientes cerrados Filtracin estril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)
Produccin estril
Clasificaciones - II
Productos estriles filtrados
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV PPV y PGV Otros productos Preparacin de la solucin C C D (recipiente cerrado) C Llenado de la solucin A/B B/C B/C B/C
Parte Tres 17.5.2
Produccin estril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros productos Otros productos Preparacin de la solucin A/B B/C A/B B/C Llenado de la solucin A/B B/C A/B B/C
Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles
Preparacin asptica
Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C
Produccin estril
Instalaciones fsicas
Diseo evitar entradas innecesarias reas limpias superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos Parte Tres tuberas y ductos lavaderos y drenajes
17.16 - 17.21
Produccin estril
Instalaciones fsicas
reas para cambio de ropa
diseados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas Parte Tres 17.22 - 17.23 sistemas de alarmas visuales y/o auditivas
Produccin estril
Sanitizacin
reas limpias frecuencia POE Desinfectantes alteraciones peridicas control de la contaminacin microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacios con una nueva dilucin Parte Tres 17.34 - 17.37 Fumigacin Vigilancia
Produccin estril
Clasificacin del sistema de aire
Grado En reposo Nmero mximo de partculas permitidas /m3 igual o mayor de 0.5 m A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 5 m 0 0 2 000 20 000 0.5 m 3 500 350 000 3 500 000 no definido 5 0 2 000 20 000 no definido En operacin
Produccin estril
Comparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin BPF OMS A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 CEE Anexo I BPF A B C D
Produccin estril
Personal
Ropa Apropriada al grado del aire
Grado D cabello, barba y zapatos Grado C cabello y barba bata que cubra hasta las muecas y el cuello no fibras Grado B Parte Tres mscaras, guantes
17.10 - 17.15
Lavandera y cambios
Produccin estril
Personal
Numero mnimo en las reas limpias
procesamiento asptico inspeccin y control
Capacitacin regular
fabricacin higiene microbiologa Parte Tres personal externo
17.6 - 17.8
Produccin estril
Personal
Higiene y limpieza
contaminantes exmenes para comprobar la salud
POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12 Joyera y cosmticos
Produccin estril
Equipo
Suministros de aire: Generacin y suministro de aire filtrado bajo presin positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presin monitoreados y registrados Correas transportadoras Esterilizacin efectiva del equipo Parte Tres 17.24 - 17.33 Mantenimiento y reparaciones Mantenimiento, validacin y vigilancia
Produccin estril
Control del ambiente - I
Microbiolgico Aire Superficies Personal
Produccin estril
Monitoreo del ambiente - II
Fsico Partculas Diferenciales de presin Cambios de aire Integridad del filtro Temperatura/humedad
Produccin estril
Procesamiento
Reducir al mnimo la contaminacin Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos Reducir al mnimo las actividades movimiento de personal Temperatura y humedad Fuentes y sistemas de agua vigilancia Parte Tres 17.38-39, 17.42-43 registros medidas tomadas
Produccin estril
Procesamiento
Determinacin de la carga biolgica
materias primas materiales en proceso PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilizacin envases cerrados: salidas de liberacin de presin
Produccin estril
Procesamiento
Validacin
procesos nuevos re-validacin: Peridica y luego de algn cambio
Produccin estril
Procesamiento
Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos
lavado, secado y esterilizacin esterilizaciny uso
lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Produccin estril
Acabado de productos
Procesos de cierre validados Pruebas de integridad Verificacin del mantenimiento de vaco (donde sea aplicable) Productos parenterales: inspeccin individual
iluminacin y fondo verificacin visual
Produccin estril
Sesin de grupo 1
Se les pide visitar una empresa que produce diferentes lneas de trabajo:
Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacuticos termoestables. Ungentos oftlmicos estriles
Describir el tipo de instalacin que esperaran encontrar Enumerar las reas tpicas, su propsito y
Produccin estril
Posibles temas de discusin
Mal diseo de las instalaciones Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o aire acondicionado Flujo de personal Flujo de material Falta de validacin o calificacin Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados
Produccin estril
Posibles temas de discusin (cont...)
Niveles de partculas/microorganismos Diferenciales de presin Cambios de aire Temperatura/humedad
Produccin estril
Esterilizacin
Mtodos de esterilizacin esterilizacin por calor: mtodo de eleccin Validacin todos los procesos no es un mtodo compendial soluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficacia parte de la carga tipo de carga Parte Tres 17.53 - 17.55 repetida: anualmente y despus de algn cambio
Produccin estril
Esterilizacin
Indicadores biolgicos Diferenciacin entre esterilizados y no esterilizados
etiquetado cinta de autoclave
Parte Tres 17.56 - 17.57
productos
Produccin estril
Esterilizacin por calor
Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura
parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores
Fase de calentamiento
cada carga determinada
Parte Tres 17.58 - 17.60
Fase de enfriamiento
Produccin estril
Esterilizacin por calor hmedo
Materiales permeables al agua Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin Registrador y controlador independiente Indicador independiente Prueba de drenaje y fugas Remocin del aire Penetracin del vapor, calidad del vapor Parte Tres 17.61- 17.63 Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura
Produccin estril
Esterilizacin por calor seco
Circulacin de aire y presin positiva en la cmara Aire filtrado Deben registrarse la temperatura y el tiempo Parte Tres 17.64 Remueve pirgenos
validacin (pruebas de enfrentamiento con
Produccin estril
Esterilizacin por radiacin
Adecuada para productos y materiales termosensibles confirmar lo adecuado del mtodo para el material la irradiacin ultravioleta no es aceptable Contrato de servicios Medicin de dosis Dosmetros mediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracin Parte Tres 17.65 - 17.67 Indicadores biolgicos Discos de colores
Produccin estril
Esterilizacin por radiacin
Registro del lote Validacin
densidad de los paquetes
Confusiones: Materiales irradiados y noirradiados Dosis: Espacios de tiempo Parte Tres 17.67 - 17.70 predeterminados
Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Unicamente cuando no es practicable otro mtodo Efecto del gas sobre el producto Desgasificacin (lmites especficos) Contacto directo con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura Control de cada ciclo Parte Tres 17.71 - 17.76 tiempo, presin temperatura, humedad
Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin lmites definidos de gas residual proceso validado
Parte Tres 17.77 Aspectos de seguridad y toxicidad
Produccin estril
Esterilizacin por filtracin
Recipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menos
elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas
Doble capa de filtros o segunda filtracin No filtros de asbesto o que liberen fibras Ensayos de integridad de los filtros
Produccin estril
Esterilizacin por filtracin
Duracin del uso
un da de trabajo o validado
Produccin estril
Sesin de grupo 2
Considerando la misma empresa de la sesin de grupo anterior, discutir el proceso de esterilizacin. Enumeren todos los artculos que necesitarn esterilizarse. Cules son las caractersticas claves que deben encontrar en cada situacin de esterilizacin?
Produccin estril
Temas de discusin posibles
Autoclave - sin vlvula de presin Autoclave - sin registrador de temperatura Autoclave - vapor sobrecalentado rea limpia - diferenciales de presin Exposicin de placas de sedimentacin Cerraduras interconectadas apagadas Gabinetes de flujo laminar oxidados Filtros HEPA no probados regularmente
Produccin estril
Control de calidad
Produccin estril
Ensayos de esterilidad
Muestras representativas del lote llenado asptico al comienzo y al final del lote, o interrupcin esterilizacin por calor parte mas fra de la carga ltima de una serie de medidas de control Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B) Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de microorganismo registros de lote, registros del control de ambiente
Produccin estril
Ensayos de pirgenos
Mtodo del conejo Mtodo del LAL (control de endotoxina) Productos inyectables
agua, producto intermedio, producto terminado mtodo de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios
Produccin estril
Sesin de grupo 3
Considerando la misma empresa de la sesin anterior, disear un plan para el control de la instalacin. Enumerar los parmetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptacin y la frecuencia de los ensayos.
Agent Benzalkonium chloride Benzethonium chloride Chlorobutanol Phenylmercuric acetate Phenylmercuric nitrate Thimerosal Methyl/propyl-parabens
Maximum Level 0.01% 0.01% 0.5% 0.004% 0.004% 0.01% 0.1- 0.2%/0.04%