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Examen diagnstico (sin ningn tipo de valor en la calificacin) 1.- Qu es una disolucin farmacutica?.

Define Ksol y kdis

2.- Define suspensin, emulsin y sistema coloidal


3.- Cmo afecta el pH a la velocidad de disolucin de un frmaco? 4.- Cmo afecta la temperatura a la solubilidad? 5.- Qu es floculacin en una suspensin y en una emulsin? 6.- Qu es el potencial zeta? 7.- Distingue nanoemulsin, microemulsin, miniemulsin y macroemulsin, en base a tamao de glbulo 8.- Qu son las propiedades coligativas?. Enncialas

Temas de exposicin. 1er bimestre 1.-Calificacin de un sistema de distribucin de agua para inyectables Juan Snchez Castro, 2001 2.- Propuesta de una gua para la calificacin de la instalacin de una autoclave y validacin del proceso de esterilizacin por vapor Alejandro Cardoso Tinoco, 1998 3.-Calificacin del rea asptica de los Laboratorios Farmacuticos Zaragoza Jos Armando Arriaga Gonzlez, 2009 4.-Ethical Observations on the Choice of Parenteral Solvents 5.-

6.- Solubilization of indomethacin using hydrotropes for aqueous injection

1.1 Definicin, clasificacin, ventajas y desventajas. 1.2 Sistemas crticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso de purificacin. Validacin. 1.3 Soluciones inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.4 Polvos inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.5 Liofilizados. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, validacin, acondicionamiento. 1.6 Parenterales de gran volumen. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, acondicionamiento, validacin. 1.7 Validacin del proceso de dosificado asptico. 1.8 Validacin del proceso de limpieza.

1.- Formulacin y vas de administracin Consideraciones generales segn: va Tipo de preparado

2.- Produccin
Esquema de fabricacin 3.- Control de calidad 4.- Envase y embalaje

Describir rutas parenterales

Describir tipo de preparaciones


Requisitos:.-Compatibilidad y estabilidad .-Esterilizacin y metodologa Procesos de evaluacin Formulacin

Envase
Produccin

Definicin (Ph. E.): Preparaciones estriles destinadas a su administracin


por inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo humano o animal.

Aspectos a considerar:
Excipientes Envase Cierre

Hermticos No afectan a la accin medicinal deseada. No deben de ser txicos, ni provocar excesiva irritacin local a las concentraciones utilizadas. Con resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja, no fragmentos. Son elsticos para garantizar de nuevo su obturacin cuando se retira la aguja.

Estn fabricados con materiales que permiten comprobar el aspecto del contenido (vidrio, plstico y jeringas precargadas)

Etiologa: griego para enteron, al lado del intestino

Caractersticas generales: esterilidad, libres de pirgenos, y


otros posibles contaminantes fsicos, qumicos o microbiolgicos; deben ser preparados de gran pureza.

.- 1ra inyeccin documentada: 1657, por el arquitecto Sir Christopher Wren, en las Venas de animales vivos. .- Siglo y medio de estudios y desarrollos

.- 1853: Dr Alexander Wood, Edimburgo, describe la 1ra inyeccin subcutnea


.- 1853: Desarrollo de la aguja y de la jeringa por Pradaz .-1867: La British Pharmacopeia recoge por primera vez un inyectable, clorhidrato de morfina .- 1874: Reconocimiento oficial de los inyectables como forma farmacutica .- 1888: clorhidrato de morfina en el National Formulary americano

.- S XIX (desde 1850): Robert Koch y Luis Pasteur (preocupacin por la seguridad)

Charles Chamberland Esterilizacin con aire caliente y vapor 1er filtro para retener bacterias (porcelana)

Stanislao Limousin Desarrollo de la ampolla completamente de vidrio 1920-25: Florence Seibert Descubre los pirgenos (fiebre y escalofrios, as como su eliminacin por destilacin del agua y alta temperatura en el vidrio

GRAN CALIDAD DE LAS FORMAS PARENTERALES

PRINCIPALES DESARROLLOS TCNICOS

Flujo laminar de aire filtrado HEPA


Logra condiciones ambientales ultralimpias mediante filtracin de partculas viables y no, de tamao microbiano y ms pequeas
.- Diseados con separadores especiales de aluminio corrugado de baja amplitud. . -Cada filtro Hepa es aprobado individualmente con equipo lser automatizado. -La construccin estndar consiste de marco de lmina galvanizada calibre 16, media de fibra de vidrio resistente a la humedad, separadores plisados con acabado con doblez en los bordes. .- Fueron desarrollados por la Comisin Atmica de los EE.UU. durante la 2da guerra mundial, para remover el polvo radioactivo de los ductos de ventilacin de las plantas atmicas

.- Los filtros HEPA remueven el 99.97% de las partculas de 0,3 micrones o superior que se encuentran en el aire.

.- Se instalan entre el pre-filtro y el ventilador. Se encuentran disponibles tamaos de varias medidas

Se usan en reas donde el aire de suministro necesita una filtracin adicional:


Cmaras de flujo laminar Pabellones quirrgicos Laboratorios Salas limpias Esterilizacin Biotecnologa

(biomedicina, farmacutica, investigacin, agricultura, vitivinicultura, salas de envasado de productos de exportacin especialmente a la Comunidad Econmica Europea. y todo ambiente que requiera de purificacin total)
HEPA = High Efficiency Particulate Air ULPA: (99.99% de retencin, 0.12 micras) Ultra Low Penetration Air .

Microfiltracin de disoluciones con membranas

1.- Alternativa a la administracin oral .- Efecto teraputico rpido y seguro .- Opcin para pacientes encamados o inconscientes .- Protenas: insulina .- Hormonas .- Antibiticos .- se evita efecto de primer paso 2.- SE evitan algunos efectos secundarios .- Emticos .- Purgantes, etc. 3.- Administracin selectiva del frmaco .- Antibiticos (meningitis) .- Citostticos 4.- Efectos locales Anestsicos: odontologa 5.- Alimentacin parenteral

1.- Necesidad de personal cualificado, as como material y equipo 2.- Administracin dolorosa 3.- Tecnologa compleja .- Limpidez .- Esterilidad .- Apirogenia .- pH e isotonia 4.- Coste elevado

Segn la va de administracin: .- Intracutnea o intradrmica .- Subcutnea o hipodrmica .- Intramuscular .- Intravascular: Intravenosa o intraarterial

Intracutnea o intradrmica
Aplicacin: Entre epidermis y dermis
Usos: Anestesia local, vacunas, pruebas de alergia Tipo de preparados: disoluciones Absorcin lenta

Subcutnea o hipodrmica
Aplicacin: Tejido subcutneo, superficie externa de la parte superior del brazo, superficie anterior del muslo y porci{on inferior del abdomen Usos: P.A. de fecto sistmico, insulina Tipo de preparados: disoluciones y suspensiones acuosas no densas Absorcin lenta (regiones poco vascularizadas)

Intramuscular
Aplicacin: Deltoides (2 mL), glteos (nios, grasa) y vasto lateral (lejos de nervios y vasos) Usos: Administracin sistmica Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y suspensiones w/o u o/w) Absorcin modulable, relativamente rpida y efecto duradero

Intravenosa

Aplicacin: vena, antebrazo o mueca (venas anchas y superficiales) Velocidad de administ.: lenta para asegurar dilucin Usos: Administracin sistmica Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y coloides en fase acuosa Efecto rpido y gran exactitud de dosificacin Riesgo: Formacin de trombos (roze aguja-pared o agentes irritantes) e irritacin, imposible de ser retirado

Administracin del inyectable Va i.m. Va s.c. (ms lenta) Va i.v. Formacin de un deposito del frmaco Caractersticas fisiolgicas Caractersticas fsicas del preparado (solucin vs dispersiones y fase agua vs aceite) Propiedades fisicoqumicas del principio activo

Torrente sanguneo

Absorcin

Va Parenteral
VA
Intradrmica
Prueba de Mantoux Pruebas cutneas Anestsicos locales
Insulinas Heparinas Vacunas Otros frmacos Vacunas Otros frmacos

Subcutnea

Intramuscular Intravenosa

Medicacin urgente Mltiples frmacos a diluir en suero

Routes of Parenteral Administration

Subcutaneous (21)
Intramuscular (20)

Intravenous (21)

Intradermal (23)

Intra arterial (20-22)

Epidermis

Dermis

Vein Subcutaneous tissue

Artery

Muscle

Otras vas
Va intracisternal Va epidural
Aplicacin: Espacio peridural a travs de la duramadre Usos: Anestesia y tratamiento del dolor Tipo de preparados: disoluciones

Aplicacin: Espacio subaracnoideo

Usos: Diagnstico
Tipo de preparados: disoluciones

Otras vas
Va intratecal
Aplicacin: Espacio subaracnoideo de extremo caudal de la mdula

Va intracardiaca
Aplicacin: Cavidad cardiaca Usos: urgencias

Usos: Diagnstico y administracin directa al lquido cefaloraquideo (antineoplsicos)

Otras vas
Va intraarticular
Aplicacin: Saco sinovial
Usos: Antibiticos, anestsicos locales, antiinflamatorios Aplicacin: Cavidad peritoneal, rgano abdominal Usos: Tratamiento local

Va intraabdominal

Segn el tipo de preparados: 1.- Preparaciones inyectables: unidosis multidosis Disoluciones Suspensiones Emulsiones 2.- Preparaciones inyectables para infusin (gran volumen, > 100 mL) 3.- Polvos de uso parenteral

4.- Preparaciones para diluir 5.- Implantes 6.- Sistemas coloidales

Clasificacin:
1.- Preparaciones inyectables
Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estriles.
1.1. Preparaciones multidosis: Contienen un antimicrobiano, excepto cuando preparacin posea antimicrobianas suficientes. conservante propiedades

1.2. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal.

Sencillas????
Consiste en disolver, suspender o emulsionar un p.a. en un disolvente, en presencia de excipientes

Complicacin:
Conocimiento de principios biolgicos y fisiolgicos para la eleccin del disolvente, agentes conservadores y materiales de envase

Disoluciones
Acuosas, de uno o varios p.a. y: Disolventes Excipientes

Suspensiones
Dispersiones generalmente acuosas, aunque pueden ser oleosas en ocasiones, contienen: P.a. Buffers Viscosantes (de uso parenteral) Tensoactivos Conservadores antimicrobianos

Emulsiones
P.a. Tensoactivos Disolventes no miscibles Difcil de esterilizar Ejem: w/o de alergnicos o/w de SLC

Clasificacin:
2.- Preparaciones para perfusin
Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles
Generalmente isotnicas con la sangre.

Estn destinadas, principalmente, a su administracin en grandes volmenes.


No contienen conservantes antimicrobianos. Las disoluciones son lmpidas. Las emulsiones no presentan separacin de fases.

Clasificacin:
3.- Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin
Preparaciones a diluir para uso parenteral Son disoluciones estriles no isotnicas, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de dilucin ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas pirgenos

4.- Polvos para preparaciones inyectables o para perfusin (Polvos de uso parenteral)
Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes (liofilizacin-crioprotectores). Tras su disolucin o suspensin, la preparacin satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para perfusin. Por qu ? Inestabilidad en lquidos
ENSAYOS: Uniformidad contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinas bacterianas - pirgenos.

1.- Introduccin 2.- Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin primaria Desecacin secundaria 3.- Control 4.- Formulacin 5.- Equipos 6.- Posibles problemas 7.- Resumen de procesos

0.- Historia

0.- Historia

1.- Introduccin

Definicin: Mtodo de desecacin en el que el agua se elimina por congelacin del producto y posterior

sublimacin del hielo en condiciones de vaco. Al


suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por la fase lquida.

Licuefaccin

Evaporacin

(3)

(2)

(24h)

2.- Fundamentos Descripcin

Desecacin 1ra

Desecacin 2da

3.- Control

4.- Formulacin

5.- Equipos

6.- Problemas

Towards Preserving the Immunogenicity of Protein Antigens Carried by Nanoparticles While Avoiding the Cold Chain Brian R. Sloat a, Michael A. Sandoval b, and Zhengrong Cui b a Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Oregon State University, Corvallis, OR 97331 b Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712

BSA liofilizado, en presencia de crioprotectores, pegada a nanopartculas de lecitina

7.- Resumen de procesos

5.- Implantes
Objetos slidos, cilndricos, pequeos y estriles formados generalmente por compresin ( o extrusin) Destinados a ser implantados subcutaneamente (o i.m.) y liberar el activo por tiempos prolongados Se administran por pequea intervencin quirrgica o inyectores especiales

Deben estar formados por componentes biodegradables? Y biocompatibles

6.- Sistemas coloidales

Sistemas dispersos de nanoparticulas, liposomas o niosomas

1.- Limpidez 2.- Compatibilidad de pH 3.- Isotonicidad 4.- Apirogenia

5.- Esterilidad

1.- Limpidez
Ausencia de partculas en suspensin detectables por mtodos pticos
No existe una solucin pticamente vaca.(metodologa) Posible contaminaci{on en el momento de su uso

Origen de las partculas:

Recipientes o materias primas Proceso de elaboracin y llenado En el almacenamiento En la manipulacin durante su uso

Naturaleza de las partculas: Vidrio: fabricacin de la ampolla apertura degradacin Carbonizacin: esterilizacin precintado Polvo: fabricacin apertura Precipitacin: inestabilidad fsica posible degradacin interacciones Microorganismos Otros: caucho, plstico, caoln, fibras de celulosa (tapones, material de embalaje, tuberas de la mquina de llenado, filtros)

Cmo lograr limpidez?: Filtracin clarificante

Las partculas son nocivas? .- Via s.c. o i.m. se enquistan o digieren


.- Va i.m.: flebotomas, hinchazn del bazo, hemorragias renales, agregacin plaquetara, embolia pulmonar por obstruccin de capilares y granulomas pulmonares

CASOS GRAVES: partculas con severas aristas o parculasentre 1 y 10 mm (granulomas y microtrombos) IMP: administracin muy lenta

Mtodos de control
a.- Examen visual del 100% de las ampolletas: color y limpidez (personal cualificado, seleccionado y entrenado) Ver montaje de control Lim. de observacin: 100mm b.- Equipo ptico (difusin de la luz). Solo se ven las partculas en suspensin, aquellas que estn en movimiento (No precipitados) c.- Examen profundo Se eligen recipientes al azar y se filtran, se puede conocer nmero y naturaleza si son superiores a 10 mm

d.-Mtodos de dispersin luminosa (Efecto Tyndall o Mov. Browniano)

e.- Caso: soluciones inyectables para infusin

Controles al microscopio y equipos pticos automatizados

2.- Compatibilidad de pH
El pH puede determinara la tolerabilidad del preparado, la estabilidad, crecimiento microbiano y la actividad del principio activo
Caractersticas cido-base del organismo: a.- pH de los fluidos del organismo: 7.35-7.4 b.- Capacidad tampn para tolerar preparados con pHs distintos a stos

Consecuencias de una mala formulacin:


a.- Dolor, inflamacin, lesin en los tejidos y/o endotelios b.- Degradacin: insulina (Intervalo de estabilidad:2.5-3.5) vitamina C (5-6) Solucin: Disolucin tamponada vs ajuste de pHs Caso drstico: polvos Gran volumen: NUNCA BUFFER

Soluciones reguladoras

Caractersticas: a.- Obtener pH que logre la mayor estabilidad del frmaco

b.-Capacidad tampn
c.-No toxicidad d.-No incompatibilidad con otros excipientes e.- Fcilmente metabolizable f.- No dar complicaciones para el paciente

Buffers ms frecuentemente usados .- Fosfatos: 5.4-8 .- Citratos: 3-6

.- Acetatos: 3.6-5.6
.- Carbonatos: 9.2-10.7

Control de pH
.- pHmetro .- Indicadores coloreados .- Determinacin del poder regulador mediante la medicin de la cantidad de HCl o NaOH necesaria para hacer virar un reactivo coloreado.

OJO: Medir pH antes y despus de filtracin y/o esterilizacin


HAY QUE HACER ESTUDIOS DE CONSERVACIN A DIFERENTES pHs Y EN DISTINTAS CONDICIONES DE TEMPERATURA REVISAR INCOMPATIBILIDADES

3.- Isotonicidad

Solucin de NaCl al 0.9%

Propiedades coligativas

Presin osmtica Disminucin de la presin de vapor Aumento del punto ebulloscpico Descenso del punto crioscpico

Presin osmtica .- Membrana semipermeable o selectiva .- Presin osmtica del lquido corporal= 0.9% de NaCl Isotonicidad vs isoosmoticidad

Ejemplo: cido brico al 1.9%p/v

Isosomtica con NaCl al 09.%


Isotnica con fluido lacrimal No isotnica con sangre

Ajuste de tonicidad

.- Mtodo basado en la determinacin de la concentracin molecular. (Osmolalidad plasma = 0.281osmol/Kg dvte)

.- Mtodo del descenso crioscpico (0.9% NaCl supone -0.52 C) .- Mtodo de la dilucin

.- Mtodo de equivalentes de NaCl (E)

Clorhidrato de tetraciclina al 3.5 % Agua purificada c.b.p. 5ml 0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml

E=0.14 g de NaCl por 1g de frmaco

Si tengo dextrosa y se que E=0.16, tambin lo puedo usar

Formulacin: 175mg de clorhidrato de tetraciclina (E=0.14), 24.5 mg de cloruro de magnesio (E=0.48) y

44 mg de cido ascrbico (E=0.18). Calcular en que


volumen de agua ppi ser necesario disolver el contenido de cada vial para que el preparado sea isotnico

Control de la isotonicidad

a.- Estudio hemoltico Se mezcla la disolucin a estudiar con sangre desfibrilada; se centrifuga y se mide el color del sobrenadante en un colormetro. (Calibracin con distintas concentraciones de NaCl) SE DETECTA REALMENTE COMPATIBILIDAD

b.- Mtodo del hematocrito Se determina volumen globular de los eritrocitos

4.- Apirogenia

Pirgenos: Sustancias procedentes del metabolismo o la

destruccin de microorganismos y que son capaces de


provocar hipertermia (escalofros, disnea, cefalea, mialgia y aceleracin del pulso)

Origen y naturaleza de los pirgenos

Endgenas: Hormonas tiroideas Citoquinas Adrenalina Exgenas: .- Algunos principios activos (atropina, anfotericina B, vancomicina y azul de metileno) .- Excipientes: EDTA .- Partculas de slice .- Procedentes de microorganismos (endotoxinas de la pared de bacterias gram -)

Caractersticas

.- Son lipopolisacaridos .- Solubles en agua .- Muy estables a la temperatura. Termorresistentes

.- Pasan a travs de la mayora de los filtros


.- Baja volatilidad

Sensibilidad hombre vs conejo

Cmo evitar pirgenos?


Procedencia: Frmaco, excipientes, disolvente (agua) y materiales

Agua: No almacenarla Conservacin adecuada para evitar microorganismos Evitar en el diseo los puntos de estancamiento Limpiar regularmente canalizaciones y depsitos de agua (antispticos o vapor sobrecalentado) Material Lavar con cidos y/o bases Enjuagar con agua libre de pirgenos Calentamiento a t > 200 C y largos tiempos

Cmo eliminar pirgenos?

Agentes oxidantes: H2O2 o hipoclorito de sodio Filtracin: LPS (lipopolisacaridos) (144 Da) Filtros de 0.2 a 0.002 mm (LPMNE 10000 100000) Cuidado: presencia de tensoactivos Calentamiento en medio cido o alcalino: HCl 0.1N durante 30min a 100 C (hidrlisis de LPS) NaOH 0.1N en etanol al 95% o DMS al 80% (saponificacin de cidos grasos) Calor seco: T > 250C por media hora Cuidado: estabilidad

Control de pirgenos A.- Medida del aumento de la temperatura en conejos tras admon. IV
1.- Elegir conejos de 1.5 kg controlados por un semana y que muestren sensibilidad 2.- Todo el material a usar debe de ser esterilizado 3.- Las condiciones ambientales del animal se mantienen desde 4h antes de iniciar 4.- Se inyectan los preparados en la vena marginal de la oreja

5.- Los grupos a estudiar son formados por tres animales


6.-Se toma la temperatura cada 30 min 7.- Se repiten tres o cuatro veces

B.- Coagulacin del lisado de amebocitos de Limulus poliphenus (LAL) por las endotoxinas

1.- Se basa en que una proenzima se convierte en enzima en presencia de endotoxinas 2.- Es un estudio in vitro 3.- Solo sirve para endotoxinas bacterianas 4.- La reaccin es positiva si hay un aumento de viscosidad 5.- Puede ser cuantitativo por colorimetra

Manejo asptico

1.- Esterilizacin por calor La sensibilidad de los m.o. al tratamiento trmico depende de:

Vs tiempo .- pH .- Humedad

Ecuacin que rige el proceso:

(Nt/No)=e-Kt
K=constante de destruccin dp de la temperatura t=(2.303/K)log(N0/Nt)

D: Caracterstica de esterilizacin de cada especie microbiana .- Medida de su resistencia a la destruccin trmica .- Tiempo de reduccin decimal .- Tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas o clulas vegetativas de un m.o. A mayor sea D mayor la resistencia del germen

Z: Incremento de la temperatura necesario para disminuir el tiempo de reduccin decimal a la dcima parte A mayor Z mayor termoresistividad Se usa como stearothermophillus referencia Z=10 C, Bacillus

F= D (log N0-logNt)

F: Letalidad total de un proceso, indica la eficacia de un proceso sobre un germen determinado


Tiempo en minutos, a cierta temperatura, necesario para destruir un nmero determinado de m.o. en espora.

Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se conoce que su contaminacin inicial es de 100

colonias por recipiente. Si la contaminacin final


debe de ser 1e-6 colonias, cual ser el tiempo mnimo de esterilizacin en autoclave a 121 C? D (121 C)= 1.5 min

180 C - 30min 170 C -1h 160 C -2h

Oxidacin de componentes celulares

Coagulacin de protenas

Calor hmedo vs calor seco 120 C 170 C

Tiempo de seguridad Tiempo de destruccin

2.- Esterilizacin qumica

400-1000 mg/L 35-55 C 40-60% 4-12 horas

Reacciona con molculas proteicas (grupos sulfidrilo, hidroxilo y amino) y as bloquea el metabolismo celular normal

3.- Esterilizacin por radiaciones

Tipo electromagntico

(Tipo corpuscular)

Ionizan y excitan las molculas, se forman radicales libres y se dan efectos letales en los microorganismos

Ventajas 1. Gran eficacia germicida a temperatura ambiente 2.- Posibilidad de aplicarla a procesos continuos

Inconvenientes 1. Elevado coste 2.- Efectos secundarios en el producto (c.o.l)

Planta de Irradiacin del Centro Atmico Ezeiza - C.N.E.A.

4.- Filtracin esterilizante

5.- Manejo asptico

A.- Calidad del aire

Caractersticas del aire acondicionado

FEUM, 1993

Toma de muestra para los ensayos de esterilidad

Nmero de envases por lote

Nmero mnimo de muestras a examinar

Inferior a 100 unidades


Entre 100 y 500

10% o 4 unidades (mayor) 10 envases 2% o 20 unidades (menor)

Mayor a 500

Cantidad de muestra a ensayar

Lquidos
Volumen envase Toma de muestra

Slidos
Cantidad por envase Toma de muestra

<1 mL 1-4 mL

Entero 50%

<50 mg 50-200 mg

Entero 50%

4-20 mL
>20 mL

2 mL
10%

>200mg

100 mg

Agua potable

Agua purificada

Agua para inyectables

Recuento total

Lmite de accin: Lmite de Lmite de accin: 500 ufc accin: 100 ufc 10 ufc por 100 por ml por ml ml. Lmite de alerta: 300 ufc por ml Lmite de alerta: 50 ufc por ml Lmite de alerta: Cualquier resultado positivo

Bacterias coliformes NMP en 100 ml Escherichia coli:

igual o menor Ausencia a3 en 100ml ausencia en 100 ml Ausencia en 100ml

Pseudomonas aeruginosa:

ausencia en 100 ml.

Ausencia en 100ml

Vehculos no acuosos

1.- Disoluciones

2.- Suspensiones y emulsiones

4.- Polvos

Sistemas crticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso de purificacin. Validacin


Se validan procesos. Los sistemas y equipos se califican Su finalidad: Asegurar la calidad de los resultados y los objetivos propuestos Su base: estudio, conocimiento y aplicacin de las normas nacionales e internacionales de las GMPs

Sistemas crticos Diccionario: Sistemas que si dejan de funcionar algo crtico ocurre
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-1993, BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA ESTABLECIMIENTOS DE LA INDUSTRIA QUIMICO FARMACEUTICA DEDICADOS A LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS. Sistemas crticos. Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o productos.

9. CONTROL DE LA FABRICACION 9.5. CONTROL DE PRODUCCION 9.5.3. CONTROL DE LA PRODUCCION DE FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES Ttulo

9.5.3.1 La produccin de formas farmacuticas estriles debe realizarse en reas limpias a las que el personal, el producto y/o los materiales ingresen o salgan cumpliendo con los requisitos que establezca el PNO correspondiente a fin de evitar contaminacin. 9.5.3.2 las reas limpias deben mantenerse con el grado de limpieza que corresponda a su clasificacin (ver anexo 1), recibiendo aire que haya pasado a travs de filtros con el grado de eficiencia establecido en el diseo y construccin. 9.5.3.3 las diversas operaciones de preparacin de materiales y productos, llenado y esterilizacin, deben realizarse en zonas separadas dentro del rea limpia. 9.5.3.4 para productos que se procesen por tcnica de llenado asptico debe cumplirse con los parmetros que se establezcan en un protocolo de prueba de simulacin de proceso. 9.5.3.5 los procesos de esterilizacion deben estar validados. 9.5.3.6 En las reas limpias debe estar presente el mnimo de personas necesarias; esto es especialmente importante durante los procesos aspticos, en cuyo caso y en la medida de lo posible, deben inspeccionarse y controlarse desde el exterior.

9.5.3.7 el personal empleado en estas reas (incluyendo el de limpieza y el de mantenimiento) debe recibir capacitacin en: conceptos bsicos de microbiologa, tcnicas de vestido, tcnicas aspticas, reglas de higiene y otros temas especficos para productos estriles. 9.5.3.8 el material y diseo de la ropa debe ser confortable y generar el mnimo de partculas. La utilizada en el rea asptica debe ser previamente esterilizada. 9.5.3.9 el sistema de aire debe controlarse de tal manera que cumpla con los parmetros de su diseo (flujo, velocidad, diferenciales de presin, cantidad de partculas, humedad, temperatura, biocarga y ruido). 9.5.3.10 se debe contar con indicadores y/o alarmas para detectar oportunamente fallas en el sistema de aire, para tomar las medidas necesarias.

9.5.3.11 el equipo, los sistemas de aire, agua y esterilizacin, deben ser objeto de mantenimiento y calificacin de manera peridica y documentada.
9.5.3.12 deben tomarse en cuenta los resultados del control ambiental durante las operaciones aspticas, para dictaminar un lote, como complemento al resultado analtico final.

9.5.3.13 deben existir PNO's que establezcan tiempo limite entre: - la esterilizacin y la utilizacin de los materiales, - la preparacin y esterilizacin/llenado del producto, - la recoleccin de agua grado inyectable y su uso, - el inicio y termino del llenado. -Tiempo de permanencia del personal dentro de las reas involucradas. 9.5.3.14 despus del llenado, los productos parenterales deben inspeccionarse para la deteccin de partculas y otros defectos de acuerdo con un PNO. 9.5.3.15 los operarios que realicen la inspeccin para el control de partculas de productos estriles deben someterse a controles peridicos de agudeza visual. 9.5.3.16 se debe realizar la prueba de hermeticidad a los productos parenterales de acuerdo con un PNO

Sistemas crticos

Aire acondicionado Aire comprimido Agua purificada: Inyectable y vapor limpio Equipos de proceso y acondicionamiento

AGUA PARA USOS FARMACEUTICOS


Tipos de agua: agua potable, agua purificada, agua para preparacin de
inyectables.

Agua potable: agua apta para beber.


Es la materia prima para la obtencin de las aguas purificadas

Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico: destilacin, intercambio inico o permutacin, smosis inversa. Conservacin del agua. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables.

Como cualquier materia prima, el agua debe cumplir las normas de las Buenas Prcticas de Manufactura Debe ser potable y cumplir con las Pautas de la OMS para la calidad del agua para beber

Tipos de agua usados en procesos farmacuticos


1. 2. 3. 4. 5. 6. Agua purificada Agua para inyectables AP y API Agua suavizada Agua para enjuague final Vapor puro, o limpio Agua para el enfriamiento de autoclaves

Aunque es razonablemente pura, sta es siempre Por qu purificar el agua bruta (raw water? 1. variable 2. Variaciones estacionales pueden ocurrir en el agua 3. Algunas regiones tienen agua de muy pobre calidad 4. Se deben remover las impurezas para prevenir la contaminacin del producto.

5. Controlar los microorganismos para evitar productos contaminantes

Contaminantes del agua

No hay en la naturaleza agua pura, ya que puede contener hasta 90 posible contaminantes no aceptables Grupos contaminantes : 1. Compuestos inorgnicos 2. Compuestos orgnicos 3. Slidos 4. Gases 5. Microorganismos

Contaminantes del agua (2)


El tratamiento depende de la qumica y de los contaminantes del agua, influenciados por: 1. Agua de lluvia 2. Erosin 3. Polucin 4. Disolucin 5. Evaporacin 6. Sedimentacin 7. Descomposicin

Contaminantes del agua (3)


Minerales problema 1. Calcio y magnesio 2. Hierro y manganeso 3. Silicatos 4. Dixido de carbono 5. Sulfuro de hidrgeno 6. Fosfatos

Contaminantes del agua (4)


Minerales problema adicionales 1. Cobre 2. Aluminio 3. Metales pesados
Arsnico, plomo, cadmio

4. Nitratos

Contaminantes del agua (5)


Microorganismos Biocapas 1. Algas 2. Protozoarios
Cryptosporidium Giardia

3. Bacterias
Pseudomonas Bacterias gram negativas, no fermentadoras Escherichia coli y coliformes

Formacin de biocapas
1. Las bacterias acuticas que nadan libremente usan polimucosacridos para colonizar superficies 2. Se desarrollan comunidades complejas que alojan bacterias y microcolonias

bacterias acuticas llegan en el agua sin tratamiento

FLUJO DEL AGUA

evolucionan comunidades complejas

se forman microcolonias usando polisacrido como pegamento

bacterias son liberadas a la corriente

Turbidez
1. Limo, arcilla, y material suspendido causan turbidez 2. Partculas pequeas incluyen "coloides"

3. Remocin de los coloides es usualmente el primer paso en el tratamiento del agua

Dureza del agua


Clasificacin del agua de acuerdo a su dureza Suave Moderada mg/L o ppm como CaCO3 0-60 61-120

Dura Muy dura

121-180 > 180

Fuentes de agua bruta


1. Agua de lluvia 2. Agua de superficie o agua de terreno 3. Pozo o perforacin 4. Municipal o civil agua del grifo 5. Comprada a granel

Agua de pozo
1. Inspeccionar las partes expuestas del pozo 2. Profundidad del pozo Verificar: 1. Sistemas spticos en las cercanas 2. Uso de materiales peligrosos (pesticidas, fertilizantes, etc.) 3. Potabilidad 4. Mantenimiento del pozo

Almacenamiento del agua bruta


1. Puede ser requerido antes del pre-tratamiento de acuerdo con las circunstancias locales 2. Verificar el material de construccin Concreto, acero son aceptables pero verificar por la corrosin El plstico o los recubrimientos plsticos pueden liberar componentes 3. Verificar que est cubierto Para impedir la entrada de insectos, pjaros y animales 4. Verificar las prcticas de desinfeccin

Pautas de la OMS para el tratamiento de agua


Debera monitorearse lo siguiente Fuentes de agua

Procedimientos de tratamiento
Equipo de tratamiento de agua

Ensayos de aguas tratadas


Registros de monitoreo requeridos Anexo 1, 17.42

Pasos de pre-tratamiento
1. Filtracin primaria y filtros multimedios 2. Coagulacin o floculacin

3. Desalinizacin
4. Suavizamiento

Eliminacin del cloro Filtracin por carbn activado (CA) o bisulfito


1.CA elimina cloro pero las bacterias pueden crecer 2.La filtracin con CA puede eliminar las impurezas orgnicas 3.El bisulfito deja residuos de sulfato pero es antimicrobiano

Pretratamiento dibujo esquemtico


Vlvula operada por el flujo
Exceso de agua reciclada del desionizador Filtro de aire bola de aerosol Filtro de carbn activado filtro de arena

Al suavizador de agua y a la planta DI

El agua se mantiene circulando

entrada de agua bruta

tanque de escape

escape de aire para el drenaje

bomba centrfuga

Cartucho de filtro de 5 micrmetros

trampa en S para el desage

Suavizante de agua dibujo esquemtico


agua suave" al desionizador vlvula de desvo tanque de sal y salmuera

salmuera

zeolita suavizante de agua -Intercambia Ca y Mg por Na

entrada de agua "dura"

drenaje

Complejo de pretratamiento de agua Almacenamiento de agua externa

Sala de pre-tratamiento

Diseo del sistema de agua


1. Caeras con declive de manera que el agua no se acumule y pueda drenar fcilmente 2. Grifera y conexiones sanitarias 3. Construidas de materiales apropiados tal como acero inoxidable

4. Circular el agua
5. Incorporar vlvulas de no retorno (VNR)

Tratamiento adicional de las etapas de purificacin del agua ms adelante del sistema de pretratamiento
1. Filtracin

2.
3.

Desinfeccin
smosis Reversa o desionizacin

4.

Destilacin o ultrafiltracin

Diseo del sistema de agua(1)


No deberan haber puntos muertos

D
Las flechas de direccin del flujo en las caeras son importante

Seccin de punto muerto Si D=25mm & la distancia X es mayor de 50mm, tenemos un punto muerto que es demasiado largo.

<2D

Vlvula sanitaria el agua restrega el punto muerto

Diseo del sistema de agua (2)


1. Las vlvulas de bola no son aceptables

2. Las bacterias pueden crecer cuando la vlvula est cerrada

3. El agua se contamina a medida que pasa


a travs de la vlvula
agua estancada
dentro de la vlvula

Diseo del sistema de agua (3)

1. Bombas sanitarias 2. Abrazaderas y empacaduras versus conexiones a rosca 3. Intercambiadores de calor 4. Los dispositivos de nivel de brazo lateral son inaceptables

Esquema de un desionizador tpico


Agua proveniente del suavizador

HCl
6 5 4 3 2 1

NaOH
6 5 4 3 2 1

El agua debe mantenerse recirculand o

Columna catinica

Columna aninica

Cartucho de filtro de 5 m

Cartucho de filtro de 1 m Generador de Ozono

Luz UV

Eluados a la planta de neutralizacin


Bomba sanitaria

Retorno al desionizador

Salidas o almacenamiento Lnea de drenaje

Escape de aire al desage

Teora de la smosis reversa (OR)


Presin alta Presin baja

Membrana Semipermeable

Agua alimentada bajo presin

agua sin tratar

agua purificada

drenar o reciclar

agua rechazada

agua permeada

Esquema de una OR tpica en dos etapas


Agua proveniente del suavizador o del desionizador El agua rechazada de la segunda etapa regresa al tanque de reserva de la primera etapa
Branch

Cartucho de OR de la primera etapa


Branch

Tanque de reserva de la primera etapa

Concentrado rechazado de la 1a etapa

Escape de aire a la cloaca

El filtrado de la primera etapa alimenta la OR de la segunda etapa con retorno del exceso . al tanque de reserva de la 1a etapa

Cartucho de OR de la segunda etapa

Tanque de reserva de la segunda etapa Bomba de alta presin

Cartucho de filtro de 1 m

Bomba sanitaria

El agua de la OR de la segunda etapa cumple con los estndares de la Farmacopea

Salidas o almacenamiento

El agua retorna al tanque de reserva de la primera etapa

Uso de la smosis reversa


Ventajas
Desventajas

Muchos usos
agua purificada

alimentacin de las unidades de destilacin o de r ultrafiltracin agua para el Enjuague Final


agua para inyectables (si es permitida)

Ultrafiltracin
Puede ser usada para API o para enjuague final para la fabricacin de parenterales (si est permitida)

Remueve contaminantes orgnicos, tales como endotoxinas Operacin a 80C, y esterilizacin a 121 C

1. Destilacin de efecto sencillo


destilacin simple, efecto sencillo

compresin de vapor, termocompresin

2. Destilacin de efecto mltiple


destiladores de efecto mltiple

3. Generadores de vapor limpio


usados donde el vapor puede ponerse en contacto con superficies de contacto con el producto, p. Ej. esterilizacin en el sitio sterilization in place (SIP)

Esquema de un almacenamiento y distribucin de agua tpico


Agua alimentada desde el DI u OR
Cartucho de filtro de 1 m

Filtro hidrofbico de aire y disco de purga

Bola de aerosol

El agua debe mantenerse circulando


Salidas

Filtro de 0,2 m opcional en lnea

Luz UV

Intercambiador de calor Generador de Ozono

Escape de aire para drenaje Bomba sanitaria

Desinfeccin (1)
Calor Uno de los mtodos ms confiables de desinfeccin de los sistemas de agua

Ozono
Producido fcilmente No deja residuo

Desinfeccin (2) UV
1. UV no esteriliza 2. Tasa de flujo crtica 3. Recontaminacin post-irradiacin podra ser un problema 4. Lmparas tienen vida finita

Otros productos qumicos 1. XO2 2. Halgenos 3. Formaldehido

Muestreo (1)
1. Debe haber un procedimiento de muestreo 2. Debe asegurarse la integridad de la muestra 3. Entrenamiento del que toma la muestra 4. Punto de muestra 5. Tamao de la muestra

Muestreo (2)
1. Recipiente de la muestra
2. Rotulo de la muestra 3. Transporte y almacenamiento de la muestra 4. Llegada al laboratorio 5. Comienzo del ensayo

Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el agua purificada o API - (1)


Ph. Eur. Int. Ph. pH 5.0-7.0 cumplir Cl < 0.5 SO4 cumplir NH4 < 0.2 Ca/Mg cumplir Nitratos < 0,2 cumplir Nitritos JP 5.0-7.0 cumplir cumplir < 0.05 cumplir cumplir USP 5.0-7.0 cumplir cumplir cumplir cumplir

Ensayos - establecimiento de las especificaciones para el agua purificada o API -(2)


Ph. Eur. Ph Conductividad (S/cm) Sust. oxidables Slidos (ppm) nmt(*) 10 COT (ppm) cumplir < 10 < 0.5 < 0.5 < 1.3 cumplir JP USP Int.

cumplir < 10

Metales pesados
CO2 -

cumplir
cumplir

Ensayos 1. Verificacin del mtodo 2. Ensayo qumico 3. Ensayo microbiolgico mtodo de ensayo

tipos de medios usados


tiempo y temperatura de incubacin

microorganismos objetables e indicadores


el fabricante debe establecer las especificaciones

Agua para Inyectables


1. Los requerimientos de la Farmacopea Internacional son los del agua purificada adems debe estar libre de pirgenos
2. Usualmente preparada por destilacin

3. Tiempo de almacenamiento debera ser menos de 24 horas


4. Deben especificarse los lmites microbianos

Agua para enjuague final


agua para enjuague final debe ser de la misma calidad que la del agua requerida para la preparacin farmacutica

Pirgenos y endotoxinas
1. Cualquier compuesto que inyectado a mamferos les de fiebre es un Pirgeno 2. Endotoxinas son pirognicas, proviene de fragmentos de pared celular de bacterias gram negativas 3. Detectar endotoxinas usando un ensayo para lipopolisacridos (LPS)
la prueba del conejo detecta pirgenos la prueba del LAL detecta endotoxinas

4. Ultrafiltracin, destilacin, y OR pueden remover pirgenos

Lmites bacterianos sugeridos (UFC /mL)

Localizacin del muestreo Agua bruta Despus de filtrada a travs de medios mltiples Despus del suavizante Despus del filtro de carbn activado Alimenta al OR Permeado de OR Puntos de uso

Objetivo 200 100 100 50 20 10 1

Alerta 300 300 300 300 200 50 10

Accin 500 500 500 500 500 100 100

Objetivos
Comprender:
1. Los requerimientos especficos para inspeccionar los sistemas de agua, incluyendo
la necesidad de un Manual de Calidad del Agua la validacin de los sistemas de tratamiento de agua

2. tcnicas de inspeccin de los sistemas de agua

Revisar
Para qu se usa el agua?

productos estriles
productos no-estriles

productos lquidos
productos de formas de dosificacin slidas

lavado y enjuague

revisar las especificaciones y tendencias

Pautas de tratamiento de aguas de la OMS (1) Todos los sistemas de tratamiento de agua deberan estar sujetos a:
mantenimiento planificado validacin

monitoreo

El

trabajo

de

Anexo 1, 17.32 mantenimiento

debera estar documentado

Pautas de tratamiento de aguas de la

OMS(2)
Para una produccin confiable, las plantas de tratamiento de agua deberan ser: 1. Diseadas 2. Construidas 3. Mantenidas
Anexo 1, 17.33

4. Operadas dentro de lmites designados

5. Controladas para prevenir crecimiento microbiano

Preparar una lista de verificacin o una ayuda de memoria y revisar:


1. Manual de calidad del agua

2. Plano del sistema de agua


3. Validacin 4. Ubicaciones, plan y procedimientos de muestreo 5. Registros de ensayos 6. Sanitizacin y mantenimiento 7. Cronogramas de mantenimiento

Revisin del manual de calidad del agua (1)


1. Es aconsejable un manual de calidad del

agua
2. Se requiere una breve descripcin de los

sistemas de agua
3. Incluir los diagramas del sistema de

purificacin,
distribucin

almacenamiento

Revisin del manual de calidad del agua (2)


El manual de calidad del agua debera mostrar:
tuberas
vlvulas sin retorno (o check valves) puntos respiraderos conexiones pendiente de las tuberas velocidades
vlvulas puntos de muestreo puntos de drenaje instrumentacin velocidades de flujo

Revisin del manual de calidad del agua (3) El manual debera contener: 1. Especificaciones para cada elemento del sistema 2. Procedimientos estndar para el uso 3. Cambios en el sistema 4. Mantenimiento de rutina y no de rutina 5. Investigaciones y accin correctora 6. Estudios de validacin

Revisin del manual de calidad del agua (4)


El manual debera contener 1. Especificaciones qumicas y microbiolgicas 2. Instrucciones de muestreo 3. Procedimientos de ensayo 4. Personas responsables 5. Requerimientos de capacitacin

Revisin de la validacin (1)


La validacin para los sistemas de agua consta de tres fases Fase 1: 2 4 semanas Fase 2: 4 semanas Fase 3: 1 ao

Revisin de la validacin (2)


Fase 1 Fase de Investigacin (2 4 semanas) CD, CI y CO Desarrollo de
parmetros de funcionamiento limpieza y sanitarizacin y frecuencias

Muestrear diariamente en cada punto de uso Final de la Fase 1, desarrollo de los POEs para el sistema de agua

Revisin de la validacin (3)


Fase 2 verificacin de los controles (4 5 semanas) Demostrar que el sistema est controlado El mismo muestreo que en la Fase 1 Fase 3 revisar el control a largo plazo (1 ao) CP Demostrar que el sistema est controlado por un lapso de tiempo largo Muestrear semanalmente

Realizando la inspeccin (1)


Tomar el plano y recorrer el sistema completo revisar:
extremos muertos bombas filtros luces UV tuberas y conexiones puntos de muestreo DI OR tanques de almacenamientovlvulas de no retorno lneas de desvo intercambiadores de
calor

Realizando la inspeccin (2) revisar:


Acero inoxidable - PVC y la mayora de los plsticos no se recomiendan Calidad de la soldadura Conexiones sanitarias Pasivacin Rupturas de aire air breaks o Tundish

Realizando la inspeccin (3)


revisar las tuberas y las bombas
conexiones sanitarias

tuberas soldadas
bombas sanitarias puntos de muestreo sanitarios piso aceptable

no haya fugas

Realizando la inspeccin (4)


revisar la condicin del equipo

Manchas en los tanques de almacenamiento de agua

Corrosin sobre las placas de los intercambiadores de calor indican posible contaminacin

Realizando la inspeccin (5)

revisar los registros de mantenimiento revisar el mantenimiento de los sellos de las bombas y de las empacaduras

Realizando la inspeccin (6)


l

revisar los filtros de aire

revisar las pruebas de integridad y la frecuencia de la esterilizacin y los reemplazos


l l

revisar los discos de ruptura

Realizando la inspeccin (7)


Salida de agua suavizada al desionizador

Lneas de desvio
vlvula de desvo

revisar cuidadosamente las


lneas y vlvulas de desvo stas a veces gotean o son dejadas abiertas inadvertidamente Durante la fase de operacin es mejor una pieza en blanco
Zeolita suavizante de agua intercambia Ca y Mg por Na

Realizando la inspeccin (8) Puntos adicionales para revisar:


1. Sanitizacin del lecho de carbn activado 2. Medidores de conductividad compensados por temperatura 3. Influencia del adhesivo plstico en las

tuberas sobre el COT


4. Gases no condensables en el vapor puro

Realizando la inspeccin (9) Puntos adicionales para revisar (Cont.):


1. Inspeccin de las soldaduras de polipropileno
revisar agujeritos

2. Validacin retrospectiva del sistema de API 3. Coloracin Rouging de los sistemas de almacenamiento de API

4. Eficacia de la bola de aerosol

Realizando la inspeccin (10) Puntos adicionales para revisar (Cont.):


1. Luz UV monitoreo del desempeo, la vida y la intensidad de la lmpara 2. Validar la dosificacin del ozono
3. Especificaciones para los cidos, lcalis, para el DI y el cloruro de sodio para el suavizante del agua 4. Vlvulas normalmente abiertas y normalmente cerradas

Sesin de Grupo A Uds. se les dar un dibujo esquemtico de un sistema de agua para discutir Enumerar los problemas y sus soluciones.
Filtro de aire NaOH HCl

Tanque de concreto para almacenar agua bruta

Luz UV

Filtro de medio mixto Filtro de carbn activado

Cartucho filtrante 1 micrn Columna catinica Columna aninica Cartucho filtrante 5 micrones Bomba dosificadora de cloro

Filtro de aire y disco de ruptura

Entrada de agua bruta


Suavizador Filtro de arena Drenaje

Al labotarorio de CC

Bomba higinica

Pozo de agua profundo

Bomba

Luz UV

Lnea de retorno
Salidas

Planta de cosmticos

rea estril veterinaria

PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA INCORRECTA

Drenaje

Sesin de Grupo

Desionizador de lecho mixto Filtro de aire Desvo por si no hay demanda de agua

HCl

NaOH

La luz UV no es efectiva Tanque de concreto para almacenar agua bruta Filtro de medio mixto 5 micrones Columna catinica Columna aninica

Cartucho filtrante 1 micrn

Luz UV Filtro de carbn activado Suavizador

Cartucho filtrante 5 micrones Generador de ozono Drenaje

Filtro de aire y disco de ruptura

Entrada de agua bruta

Filtro aadido

Filtro de arena

se requiere un tratamiento adicional para el labotarorio de CC

Bomba higinica

Pozo de agua profundo

Bomba

Lnea de retorno
Salidas Luz UV

Punto muerto Planta de cosmticos

Punto muerto y destilacin requerida rea estril veterinaria

PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA MODIFICADA

Drenaje

UN GRAN PROBLEMA. INCOMPATIBILIDADES PARENTERALES Definicin. Se da cuando al mezclar el frmaco con otras sustancias el producto final no es adecuado para inyectar, esta incompatibilidad puede deberse a reacciones cido-base, degradacin, precipitacin u otras. Tambin puede ser que la liberacin se da a dosis subterapeuticas Tipos: A. Teraputica: al administrarse dos frmacos juntos resultan en un efecto farmacolgico antagonista o sinergista. Ejemplo: Tetraciclina y calcio; warfarina y vitamina K; acido flico y digoxina

B. Fsica: cambios de solubilidad e interacciones con el contenedor Pueden ser predichas en fc de las carcateristicas FQ SE pueden detecta fcilmente por: color, claridad, turbidez, pptacion, gases Tipos: 1. Precipitacion. Es observable OJO Por. .-Uso de disolventes orgnicos .- Cambio de pH (irritacin) .- Formacin de sales insolubles: fosfatos y Ca2+ juntos en ciertas condiciones; heparina y aminoglicosidos (gentamicina, amikacina)

Tipos: 2. Adsorcin, prdida de sconcentracin de frmacos por su afinidad hacia el envase . Ejem: diazepan o warfarina con bolsas de plstico, PVC con plastificante tipo phtalato y frmacos liposolubles 3.- Efecto salting out; baja solubilidad en presencia de algunos electrolitos como KCl, NaCl, CaCl2. 4.- Complejacin: tetraciclinas con Al, Ca, Fe y Mg ;amfotericina B y eritromicina con algunos conservadores presentes en el agua bacteriosttica para inyeccin. 5.- Cambios de color: tetaras con fcos bsicos como ganciclovir 6.- Formacin de gas: cefalosporinas (cidas)con carbonatos o bicarbonatos C. Qumica: Reacciones que favorecen la aparicin de otra molcula diferente. 1. Hidrlisis 2. Solvatacin 3. Redox 4. Fotodegradacin 5. Racemizacin y epimerizacin 6.- Reacciones cido-base

PRODUCTOS LIOFILIZADOS
ACICLOVIR 500mg / 250mg BROMURO DE VECURONIO 4mg / 10mg DILTIAZEM 25mg GANCICLOVIR 500mg HIDROCORTISONA 100mg / 250mg / 500mg IBUPROFENO 400mg INDOMETACINA 50mg NITROPRUSIATO DE SODIO 50mg

OMEPRAZOL SODICO 40mg

PIROXICAM 20mg SUCCINILCOLINA 100mg / 500mg LEUCOVORINA CLCICA 50mg METILPREDNISOLONA 500mg / 1g CLARITROMICINA 500mg VANCOMICINA 500mg PANTOPRAZOL 40mg INTERFERON ALFA 2a / 2b TEICOPLANINA 200mg / 400mg ANFOTERICINA B 50mg PRIDINOL 2mg / 400mg VITAMINA B12 10mg / 20mg PAMIDRONATO DE Na 30mg / 60mg / 90mg REMIFENTALINO 5mg

Objetivo: Describir las competencias que una persona debe de reunir para elaborar lquidos estriles, realizar el acondicionamiento primario y esterilizar el producto

Emisin de la orden de fabricacin

Solicitud de materias primas

Surtido de materias primas Soluto

Verificacin del surtido de materias primas Disolvente Filtros,

Diagrama de proceso
Molinos
Tamices Etiquetado

Moler
Tamizado Envasado

Slido
Mezclado Control De Calidad Distribucin

Lquido
destilacin,

osmosis

Control De Calidad

Equipo
Almacenado Venta

Principos bsicos de las BPM

Produccin estril

Parte Tres

Produccin estril
Objetivos
Revisar los requisitos bsicos de las BPM en la fabricacin de productos estriles Revisar la clasificacin del aire para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos estriles Revisar los diferentes tipos de mtodos de esterilizacin Revisar los mtodos de garantia de

Produccin estril
Tipos de productos estriles
Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y esterilizados

Esterilizados por filtracin Preparacin asptica

Produccin estril
Requerimientos de BPM para productos estriles Adicional ms que reemplazo Puntos especficos relacionados con la disminucin de los riesgos de contaminacin
microbiolgica material particulado pirgenos

Produccin estril
Requisitos generales
Produccin en reas limpias Esclusas de aire para entrar personal artculos reas separadas para las operaciones preparacin de componentes preparacin de productos llenado etc Nivel de limpieza Aire filtrado

Produccin estril
Requisitos generales (continuacin)
Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D Aire de flujo laminar:
velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) nmero de cambios de aire muestra de aire

Conformidad con los estndares

Produccin estril
Fabricacin de productos estriles
Esterilizados terminalmente
preparacin:
Grado C: esterilizacin inmediata despus de la filtracin Grado D: recipientes cerrados Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) Grado C: Llenado de ungentos, suspensiones, etc.

Produccin estril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros Preparacin de solucin C D (recipiente cerrado)) C Llenado de solucin A/C A/C C

Parte Tres 17.5.1

Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles
Esterilizacin por filtracin
Manejo de materias primas
Grado C Grado D: Recipientes cerrados Filtracin estril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)

Produccin estril
Clasificaciones - II
Productos estriles filtrados
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV PPV y PGV Otros productos Preparacin de la solucin C C D (recipiente cerrado) C Llenado de la solucin A/B B/C B/C B/C
Parte Tres 17.5.2

Produccin estril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros productos Otros productos Preparacin de la solucin A/B B/C A/B B/C Llenado de la solucin A/B B/C A/B B/C

Parte Tres 17.5.3

Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles
Preparacin asptica
Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C

Produccin estril
Instalaciones fsicas
Diseo evitar entradas innecesarias reas limpias superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos Parte Tres tuberas y ductos lavaderos y drenajes

17.16 - 17.21

Produccin estril
Instalaciones fsicas
reas para cambio de ropa
diseados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas Parte Tres 17.22 - 17.23 sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Produccin estril
Sanitizacin
reas limpias frecuencia POE Desinfectantes alteraciones peridicas control de la contaminacin microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacios con una nueva dilucin Parte Tres 17.34 - 17.37 Fumigacin Vigilancia

Produccin estril
Clasificacin del sistema de aire
Grado En reposo Nmero mximo de partculas permitidas /m3 igual o mayor de 0.5 m A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 5 m 0 0 2 000 20 000 0.5 m 3 500 350 000 3 500 000 no definido 5 0 2 000 20 000 no definido En operacin

Produccin estril
Comparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin BPF OMS A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 CEE Anexo I BPF A B C D

Produccin estril
Personal
Ropa Apropriada al grado del aire
Grado D cabello, barba y zapatos Grado C cabello y barba bata que cubra hasta las muecas y el cuello no fibras Grado B Parte Tres mscaras, guantes

17.10 - 17.15

Lavandera y cambios

Produccin estril
Personal
Numero mnimo en las reas limpias
procesamiento asptico inspeccin y control

Capacitacin regular
fabricacin higiene microbiologa Parte Tres personal externo

17.6 - 17.8

Produccin estril
Personal
Higiene y limpieza
contaminantes exmenes para comprobar la salud

POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12 Joyera y cosmticos

Produccin estril
Equipo
Suministros de aire: Generacin y suministro de aire filtrado bajo presin positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presin monitoreados y registrados Correas transportadoras Esterilizacin efectiva del equipo Parte Tres 17.24 - 17.33 Mantenimiento y reparaciones Mantenimiento, validacin y vigilancia

Produccin estril
Control del ambiente - I
Microbiolgico Aire Superficies Personal

Produccin estril
Monitoreo del ambiente - II
Fsico Partculas Diferenciales de presin Cambios de aire Integridad del filtro Temperatura/humedad

Produccin estril
Procesamiento
Reducir al mnimo la contaminacin Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos Reducir al mnimo las actividades movimiento de personal Temperatura y humedad Fuentes y sistemas de agua vigilancia Parte Tres 17.38-39, 17.42-43 registros medidas tomadas

Produccin estril
Procesamiento
Determinacin de la carga biolgica
materias primas materiales en proceso PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilizacin envases cerrados: salidas de liberacin de presin

Componentes, materiales y recipientes


generacin de fibras no re-contaminacin despus de la limpieza etapa identificada Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51 esterilizado cuando se usan en reas aspticas

Gas a travs de un filtro esterilizante

Produccin estril
Procesamiento
Validacin
procesos nuevos re-validacin: Peridica y luego de algn cambio

Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo)


simula la operacin real medio/medios adecuados nmero de unidades lmites aceptables investigaciones Parte Tres 17.52, 17.40 revalidacin: peridica y despus de algn cambio

Produccin estril
Procesamiento
Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos
lavado, secado y esterilizacin esterilizaciny uso
lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto

Parte Tres 17.47,17.48

Produccin estril
Acabado de productos
Procesos de cierre validados Pruebas de integridad Verificacin del mantenimiento de vaco (donde sea aplicable) Productos parenterales: inspeccin individual
iluminacin y fondo verificacin visual

Produccin estril
Sesin de grupo 1
Se les pide visitar una empresa que produce diferentes lneas de trabajo:
Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacuticos termoestables. Ungentos oftlmicos estriles

Describir el tipo de instalacin que esperaran encontrar Enumerar las reas tpicas, su propsito y

Produccin estril
Posibles temas de discusin
Mal diseo de las instalaciones Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o aire acondicionado Flujo de personal Flujo de material Falta de validacin o calificacin Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados

Produccin estril
Posibles temas de discusin (cont...)
Niveles de partculas/microorganismos Diferenciales de presin Cambios de aire Temperatura/humedad

Produccin estril
Esterilizacin
Mtodos de esterilizacin esterilizacin por calor: mtodo de eleccin Validacin todos los procesos no es un mtodo compendial soluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficacia parte de la carga tipo de carga Parte Tres 17.53 - 17.55 repetida: anualmente y despus de algn cambio

Produccin estril
Esterilizacin
Indicadores biolgicos Diferenciacin entre esterilizados y no esterilizados
etiquetado cinta de autoclave
Parte Tres 17.56 - 17.57

productos

Produccin estril
Esterilizacin por calor
Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura
parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores

Fase de calentamiento
cada carga determinada
Parte Tres 17.58 - 17.60

Fase de enfriamiento

Produccin estril
Esterilizacin por calor hmedo
Materiales permeables al agua Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin Registrador y controlador independiente Indicador independiente Prueba de drenaje y fugas Remocin del aire Penetracin del vapor, calidad del vapor Parte Tres 17.61- 17.63 Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura

Produccin estril
Esterilizacin por calor seco
Circulacin de aire y presin positiva en la cmara Aire filtrado Deben registrarse la temperatura y el tiempo Parte Tres 17.64 Remueve pirgenos
validacin (pruebas de enfrentamiento con

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin
Adecuada para productos y materiales termosensibles confirmar lo adecuado del mtodo para el material la irradiacin ultravioleta no es aceptable Contrato de servicios Medicin de dosis Dosmetros mediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracin Parte Tres 17.65 - 17.67 Indicadores biolgicos Discos de colores

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin
Registro del lote Validacin
densidad de los paquetes

Confusiones: Materiales irradiados y noirradiados Dosis: Espacios de tiempo Parte Tres 17.67 - 17.70 predeterminados

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Unicamente cuando no es practicable otro mtodo Efecto del gas sobre el producto Desgasificacin (lmites especficos) Contacto directo con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura Control de cada ciclo Parte Tres 17.71 - 17.76 tiempo, presin temperatura, humedad

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin lmites definidos de gas residual proceso validado
Parte Tres 17.77 Aspectos de seguridad y toxicidad

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin
Recipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menos
elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtracin No filtros de asbesto o que liberen fibras Ensayos de integridad de los filtros

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin
Duracin del uso
un da de trabajo o validado

Interaccin del filtro con el producto


remocin de ingredientes liberacin de sustancias

Produccin estril
Sesin de grupo 2
Considerando la misma empresa de la sesin de grupo anterior, discutir el proceso de esterilizacin. Enumeren todos los artculos que necesitarn esterilizarse. Cules son las caractersticas claves que deben encontrar en cada situacin de esterilizacin?

Produccin estril
Temas de discusin posibles
Autoclave - sin vlvula de presin Autoclave - sin registrador de temperatura Autoclave - vapor sobrecalentado rea limpia - diferenciales de presin Exposicin de placas de sedimentacin Cerraduras interconectadas apagadas Gabinetes de flujo laminar oxidados Filtros HEPA no probados regularmente

Produccin estril
Control de calidad

Control de calidad Ensayos de esterilidad Ensayos de endotoxina

Produccin estril
Ensayos de esterilidad
Muestras representativas del lote llenado asptico al comienzo y al final del lote, o interrupcin esterilizacin por calor parte mas fra de la carga ltima de una serie de medidas de control Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B) Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de microorganismo registros de lote, registros del control de ambiente

Produccin estril
Ensayos de pirgenos
Mtodo del conejo Mtodo del LAL (control de endotoxina) Productos inyectables
agua, producto intermedio, producto terminado mtodo de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios

Fallas del ensayo

Produccin estril
Sesin de grupo 3
Considerando la misma empresa de la sesin anterior, disear un plan para el control de la instalacin. Enumerar los parmetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptacin y la frecuencia de los ensayos.

Maximum Concentration of Preservatives Approved for Use in Ophthalmic Solutions

Agent Benzalkonium chloride Benzethonium chloride Chlorobutanol Phenylmercuric acetate Phenylmercuric nitrate Thimerosal Methyl/propyl-parabens

Maximum Level 0.01% 0.01% 0.5% 0.004% 0.004% 0.01% 0.1- 0.2%/0.04%

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