You are on page 1of 29

Ficatul este sensibilIa 0 gama larga de agresiuni metabolice, toxice, microbiene, circulatorii si neoplazice. Uneori lezarea hepatica este primara (exp. hepatitelor virale sau carcinomului hepatocelular), dar in majoritatea cazurilor implicarea ficatului este secundara unor boli ca insuficienta cardiaca decompensata, cancer metastazat, alcoolism sau infectii extrahepatice. Vasta re.zerva functionala a ficatului determina 0 anumita latenta in exprimarea clinica a leziunilor hepatice precoce. Insa odata cu extinderea procesului patologic, dezechilibrul functional hepatic poate determina consecinte cu risc vital.

Rolul important al ficatului in homeostazia glucidica face ca hepatopatiile severe sa afecteze atat mecanismele de producere a glucozei:

  • - glicogenoliza,

  • - gluconeogeneza,

cat si mecanismele de utilizare a acesteia:

  • - glicogenogeneza,

  • - sinteza trigliceridelor,

determinand fie hipoglicemie, fie hiperglicemie sau intoleranta la glucoza.

Glucoza este depozitata sub forma de glicogen, reprezentand intre 5 % si 7% din greutatea ficatului. Glicogenul scade in cazurile de ciroza, ca urmare a reducerii numarului si volumului celulelor hepatice, iar in cazurile de alcoolism, prin scaderea aportului de glucoza. In consecinta se instaleaza hipoglicemia prin:

  • - reducerea gluconeogenezei,

  • - diminuarea rezervelor de glicogen.

Hipoglicemia este totusi mai putin intalnita la cirotici, aparitia ei fiind mai curand asociata cu malnutritia si abuzul de alcool. Alcoolul inhiba gluconeogeneza prin reducerea

incorporarii in glucoza a lactatului, cat si a alaninei. Numai in cazurile de epuizare a depozitelor de glicogen, cu gluconeogeneza deprimata, se ,ajunge la hipoglicemie.

Reducerea rezervelor de glicogen hepatic se datoreaza mai mult distrugerii celulelor hepatice decat scaderii cantitatii de glicogen din fiecare celula. S-a constatat ca la cirotici cantitatea de glicogen din hepatocit este asemanatoare cu cea de la indivizii sanatosi. Glicogenoliza provocata cu adrenalina sau glucagon este mai mica decat in mod normal. La cirotici se mai constata:

  • - reducerea precursorilor glucozei, galactoza fiind metabolizata in glucoza mai lent,

iar fructoza fiind de asemenea eliminata mai lent din circulatie;

  • - alterarea gluconeogenezei gin proteine sau lipide;

  • - alterarea oxidarii glucozei in 6-fosfogluconat, ficatul fiind in imposibilitate de a

cataboliza produsii rezultati in cadrul glicolizei, a caror concentratie in sange creste (acid lactic, acid piruvic, acid cetoglutaric), concomitent cu

  • - reducerea sintezei tripiridin-nucleotidului redus (TPNH).

Hipoglicemia din hepatitele fulminante, cu necroze hepatice masive poate duce la

deces. S-a constatat ca unele hepatoame elibereaza substante insulin-like, conducand de asemenea la instalarea hipoglicemiei. Hiperglicemia, cu scaderea tolerantei la glucoza asociata unei insulinemii normale

sau crescute, este mai frecvent intalnita in hepatopatiile cronice prin:

  • - alterarea receptorului,

  • - cresterea cantitatii de acizi grasi liberi ca urmare a intensificarii lipolizei,

  • - scaderea potasiului sanguin (care inhiba captarea celulara a glucozei si diminua

sinteza insulinei). Scaderea tolerantei la glucoza este anomalia cea mai frecvent intalnita in homeostazia glucidica. Incidenta asocierii diabet zaharat - ciroza hepatica variaza pana la

35% din cazuri. Mecanismele patogenetice ale diabetului hepatogen sunt:

  • - hiperinsulinemia,

  • - rezistenta la insulina exogena - mecanism mai frecvent implicat decat defieitul de insulina,

    • - cresterea nivelului serie al hormonului somatotrop, ca urmare a reducerii tum-overului sau, si nu a reducerii sintezei sale,

    • - cresterea nivelului seric al glucagonului, mai mult printr-o secretie excesiva decat printr-o scadere a metabolizarii sale,

    • - distrugerea masei hepatocitare.

In conditii normale lipidele reprezinta aproximativ 5% din greutatea ficatului.

Continutul

bogat in lipide, acizi grasi nesaturati si CoA reprezinta dovezi pentru

importanta ficatului in metabolismul lipidic, iar frecventa incarcarii grase in diferite

conditii patologice demonstreaza consecintele alterarii metabolismului lipidic. Astfel, in cazul unor deficiente metabolice, lipidele se acumuleaza la nivelul ficatului sub forma de triglieeride- (de origine exogena, alimentara, sau endogena) ducand la incarcarea grasa sau steatoza hepatica. Ficatul incorporeaza excesul de acizi grasi in prebeta-lipoproteine, sau ii transforma III corpi cetonici, iar atunci cand nu ii mai poate elibera, acestia se acumuleaza in hepatocite si se produce steatoza hepatica. Daca cetonemia trece de 0 anumita valoare (70mg/dl), capacitatea diferitelor tesuturi (in special scheletic striat si miocardic) de a

utiliza corpii cetonici este depasita, ajungandu-se la hipereetonemie

eu eetonurie. Nu se

cunosc in amanunt mecanismele stimularii cetogenezei in defavoarea gluconeogenezei. Se

pare ca acizii grasi in exces, sub forma de derivati ai CoA, inhiba:

formarea

de citrat din acetil-CoA

si oxalacetat

prin inhibarea

citratsintetazei, sinteza de acizi grasi prin inhibarea acetil-CoA-carboxilazei,

enzima

limitanta a ratei de sinteza. Datorita reducerii cantitative de - citrat, NADPH si - alfa-glicerofosfat, acetil-CoA, lipogeneza va fi redusa pe cele doua cai metabolice antementionate si dirijata preferential pe calea cetogenezei (care nu este afectata). Etanolul si Prednisonul accentueaza lipoliza si cresc eliberarea de acizi grasi. In alcoolismul cronic are loc cresterea cantitatii de alfa-glicerofosfat, ceea ce duce in mod preferentialla esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride ce se elibereaza din ficat sub forma de lipoproteine. eu toate acestea, reducerea sintezei de apoproteine determina acumularea hepatica a lipidelor. In unele cazuri s-au evidentiat chiar tulburari in euplarea lipidelor eu apoproteinele.

In insuficienta hepatica severa sinteza eolesterolului

este redusa, avand drept

consecinta scaderea colesterolului sanguin. In colestaza apare insa hipercolesterolemie, ca urmare a reducerii eliminarii lui prin bila.

Sunt cazuri de afectare hepatica in care scade sinteza- acizilor biliari si implicit scade raportul acid glucuronic/acid taurocolic. In icterul mecanic are loc 0 crestere a concentratiei sarurilor biliare in sange; poate apare 0 hipocalcemie cu hipocoagulabilitate si hemoragii prin legarea sarurilor biliare de ionii de calciu.

Ficatul reprezinta sediul major al sintezei unor proteine.

Malnutritia este un factor inhibitor specific, care inhiba sinteza de albumina, prin dezagregarea ribozomilor din ARNm. Prin revenirea la 0 nutritie normala se inregistreaza o crestere rapida a sintezei de albumina, sinteza influentata de:

  • - nivelul general al nitrogenului, dar si

  • - nivelul fiecarui aminoacid.

Triptofanul are un rol esential in reglarea poliribozomilor hepatici. Dezagregarea poliribozomilor din intoxicatia cu alcool se remite dupa administrarea acestui aminoacid.

In hepatopatiile cronice mai severe si in cirozele hepatice scade concentratia sanguina a albuminelor, fapt explicabil prin:

  • - reducerea sintezei,

  • - dilutie,

  • - alterarea distributiei, sau

  • - cresterea catabolismului lor.

Majoritatea albuminelor degradate se pierde prin tractul gastro-intestinal. Ficatul joaca un rol important si in sinteza globulinelor, cu preponderenta a fractiunilor alfa si beta. In hepatitele cronice persistente se constata cresteri usoare ale fractiunilor, iar in hepatitele cronice agresive si ciroze se observa valori mari ale acelorasi fractiuni. Globulinele se sintetizeaza de catre hepatocite, dar si de limfocitele B din tesutul limfoid (splina, ganglioni, intestin), ceea ce explica faptul ca in hepatopatiile cronice si ciroze infiltratia limfo-plasmocitara determina hipergamaglobulinemie. Valorile mari sunt consecinta:

- cresterii sintezei lor la nivelul mezenchimului hepatic activat, in proportie mai mare si - intarzierii catabolizarii lor, intr-o masura mai mica. Presiunea coloid-osmotica a plasmei este mentinuta la valori normale tocmai prin cresterea globulinelor, compensator scaderii albuminei, mecanism ce previne aparitia ascitei.

In mod normal, hepatocitele nu contin gama-globuline. In hepatitele cronice agresive si in ciroze, numeroase celule reticulo-endoteliale situate de-a lungul sinusoidelor contin gama-globuline fluorescente, a caror semnificatie nu este pe deplin elucidata. Unii cercetatori sunt de parere ca aceste gama-globuline fluorescente sunt elaborate de mezenchimul hepatic activat, ca expresie a raspunsului imun (formare de autoanticorpi) sau ca raspuns la necroza hepatocitelor. Alti cercetatori afirma ca gama-globulinele nu sunt complexe antigen-anticorp.

Proteinele organismului sunt in permanenta descompuse in aminoacizii constituenti, acestia putand fi reutilizati in situ sau eliberati in sange pentru a fi transportati la ficat sau la alte tesuturi care sintetizeaza proteine. In necroza hepatica, utilizarea aminoacizilor este redusa, astfel incat ei sunt eliberati in cantitati mari in sange, de unde sunt apoi excretati prin urina (cristale de leucina sau tirozina).

In ficat, ureea este sintetizata din 4 aminoacizi: omitina, citrulina, arginina si acid aspartic. Deoarece enzimele implicate in ciclul ureei sunt de origine hepatocitara, sinteza azotului ureic este deprimata si drept urmare scade concentratia sanguina a acestuia.

In hepatopatiile cronice se constata 0 stare de hipocoagulabilitate determinata de:

scaderea sintezei factorilor de coagulare: fibrinogen si complexul protrombinic (factorii II, V, IX, X) prin insuficienta hepatocelulara (sindromul hepatopriv);

  • - cresterea necesarului de factori de coagulare;

  • - producerea unor factori de coagulare modificati;

  • - deficitul vitaminei K prin malabsorbtia vitaminelol':liposolubile ca urmare a unui anumit grad de obstructie biliara;

    • - reducerea numarului de trombocite odata cu aparitia hipersplenismului si alterarea lor;

      • - fibrinoliza, in urma cresterii concentratiei sanguine a plasminelor;

      • - fragilitatea vasculara:

In unele cazuri s-a observat cresterea concentratiei factorilor de coagulare, dar nu se cunoaste exact daca aceasta are un rol in deficitul de coagulare. Factorii de coagulare cei mai afectati in boala cronica de ficat sunt factorii II, VII, IX si X. Nivelul unora se reduce inainte ca sa apara manifestarile bolii. In primul rand este afectat factorul VII, urmat de factorii II si X, ultimul fiind factorul IX. Si factorii I sau V pot fi deprimati, dar acesti indicatori au 0 sensibilitate mica in evaluarea insuficientei hepatocitare. In hepatopatiile severe (in special cirozele hepatice avansate), sindromul hemoragipar are ca mecanism patogenic:

  • - reducerea sintezei factorilor de coagulare si

- cresterea utilizarii lor in cadrul coagularii intravasculare diseminate sau fibrinoliza excesiva. In hepatopatiile cronice pot fi scazuti si factorii XI,XII, dar nici ei nu sunt

indicatori sensibili ai gradului insuficientei hepatice. Scadera factorului XIII este doar aparenta, datorandu-se insuficientei de activare a precursorului si nu diminuarii sintezei sale. Factorul VIII este rareori scazut. In afectiunile hepatice se mai evidentiaza si scaderea activitatii:

  • - antitrombinei II,

  • - antitrombinei III,

  • - antiplasminei.

Cresterea consumului factorilor de coagulare in cadrul hepatopatiilor se realizeaza prin:

  • - coagulare intravasculara diseminata;

  • - fibrinoliza in exces;

  • - proteoliza, sau

  • - inhibarea diversilor factori ai coagularii.

 

-

cresterii cantitatii de tromboplastina, eliberata in circulatie secundar lezarii

hepatocitului,

 

-

insuficientei mecanismului de clereance hepatic.

Trombina formata intravascular consuma factorii de coagulare si determina hemoragii. Produsii de degradare ai fibrinei, rezultati in urma initierii fibrinolizei de catre procesul de coagulare intravasculara diseminata, au capacitatea de a inhiba coagularea. In coagularea intravasculara diseminata sunt deprimati:

-

factorii II, V, VIII, XIII ai coagularii;

-

trombocitele;

-

plasminogenul;

-

antitrombina si

-

antiplasmina. Trombocitopenia se datoreaza:

-

hipersplenismului,

-

megacariopoezei deficitare,

-

coagularii intravasculare diseminate sau

-

trombocitolizei imune.

In afara de scaderea numarului de trombocite, acestea pot suferi si alterari ale

agregarii si adezivitatii lor, ca de exemplu trombastenia, cu reducerea activitatii tromboplastinice. Fibrinoliza este rara in general; in hepatopatii ea devine excesiva la majoritatea ciroticilor. In afectiunile hepatocelulare severe este sintetizat un fibrinogen anormal, caruia ii lipseste molecula glucozidica necesara polimerizarii fibrinei. Ca urmare, timpii de protrombina si de trombina sunt prelungiti. Deficitul de vitamina K se datoreaza III special unel sinteze hepatocitare insuficiente.

In conditii fiziologice, bila este secretata la polul apical al hepatocitului, acesta reprezentand 10-15% din intreaga suprafata a membranei celulare si fiind delimitat prin

desmozomi si zonula occludens. Cele doua formatiuni leaga hepatocitele unele de altele, separand totodata canaliculul biliar de sinusoid.

In hepatopatii, straturile de microfilamente actinice care inconjoara desmozomii sunt largite datorita unui defect de polimerizare a actinei. Alterarea functiei contractile a microfilamentelor duce la:

  • - scaderea secretiei biliare,

  • - rigidizarea canaliculilor biliari, care devin excesiv de permeabili,

  • - cresterea permeabilitatii la nivelul spatiilor ce separa lumenul canalicular de

sinusoid. In acelasi timp, secretia biliara este modificata prin alterarea celor doua pompe:

  • - pompa dependenta de sarurile biliare si

  • - pompa ionica mediata de ATP-aza Na+-K+dependenta. De altfel, activitatea celor doua pompe este cuplata, captarea acizilor biliari de catre celula hepatica fiind corelata cu gradientul de Na+ dependent de activitatea ATP-azei membranare. Ca urmare, in hepatopatiile cronice este alterata constant rata sintezei acizilor biliari.

Leziunile ce afecteaza secretia si excretia bilei in hepatopatii au localizari multiple, afectand:

  • - sistemul microzomal de biotransformare, care interfereaza cu metabolismul acizilor biliari,

  • - membrana hepatocitara,

  • - desmozomii,

  • - membrana canaliculara si ectoplasma canaliculara,

  • - canaliculii biliari inflamati.

Consecutiv acestor leziuni, in sange sunt eliberate cantitati crescute de:

  • - bilirubina, cu predominenta celei directe,

  • - acizi biliari,

  • - enzime de colestaza-fosfataza a1calina, 5-nucleotidaza, beta-glutamiltranspeptidaza , leucinaminopeptidaza,

  • - enzime de citoliza- transaminazele, datorita lezarii membranei hepatocitare de catre sarurile biliare in exces.

Manifestarea clinica a alterarii functiei de secretie si excretie a bilei este reprezentata in principal de sindromul icteric, datorat hiperbilirubinemiei serice. In cadrul

hepatopatiilor, tulburarea metabolica apare in una din etapele metabolice pe care Ie sufera bilirubina la nivelul celulei hepatice:

  • - captare,

  • - conjugare sau/si

  • - excretia pigmentului.

Alterarea etapei de captare a bilirubinei intervine rar ca mecanism izolat in producerea sindromului icteric si intr-o masura redusa in cazul lezarii celulei hepatice; in majoritatea cazurilor se asociaza cu 0 alta alterare a metabolismului hepatic al bilirubinei. Administrarea unor medicamente (novobiocina, acid flavaspidic) sau substante de contrast poate duce la alterarea izolata a captarii, determinand cresterea bilirubinemiei neconjugate si alterarea c1ereance-uluiBSP. Conform unor cercetari relativ recente, in cazul sindromului Gilbert mecanismul de producere al icterului se datoreaza asocierii deficitului de conjugare (prin hipoactivitatea enzimei UDP-glucuronil-transferazei hepatocitare) cu cel de captare hepatica a bilirubinei (evidentiat prin alterarea clearence-ului BSP). Alterarea etapei de conjugare a bilirubinei se caracterizeaza printr-o activitate deficitara a UDP-glucuronil-transferazei microzomale. Ca urmare, creste nivelul sanguin al bilirubinei neconjugate, avand drept consecinta depunerea ei in tegumente si mucoase - sindromul icteric. Deficitul enzimatic poate fi:

  • - congenital (sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar),

  • - dobandit (medicamente, lezarea hepatocitului de agenti infectiosi sau toxici).

Alterarea glucuronoconjugarii poate actiona fie:

  • - izolat in cazul deficitelor enzimatice congenitale,

  • - asociat cu alte mecanisme - captare, excretie - in special in hepatopatiile toxice sau infectioase. Alterarea etapei de excretie hepatocitara a bilirubinei in marea majoritate a cazurilor se asociaza cu hiperbilirubinemia mixta, predominand fractiunea conjugata. Defectul afecteaza transportul bilirubinei catre polul biliar al celulei si excretia acesteia (este etapa postmicrozomala a dinamicii intrahepatice a bilirubinei), provocand cresterea nivelului sanguin al pigmentului biliar si icterul clinic. Mecanismul apare in boli:

ereditare

sindromul Dubin-Johnson,

sindromul Rotor, sindromul

 

Sumerskill,

-

dobandite - medicamente, postoperator, hepatite acute Sl cronice, ciroze

hepatice.

Ficatul ocupa locul central in detoxifierea a numeroase substante:

-

endogene - hormoni, amoniac, bilirubina,

-

exogene (xenobiotice) - medicamente, toxice.

Modificarile patologice ale ficatului se repercuteaza si asupra functiei sale

antitoxice, asigurata atat de:

-

parenchimul, cat si de

-

mezenchimul hepatic.

Ca urmare, apare un sind rom toxic datorat:

l)pierderii de catre celula hepatica a capacitatii de a:

- neutraliza si elimina reziduurile catabolice naturale si toxicele exogene , - asigura desfasurarea integrala a proceselor metabolice cu formarea produsilor intermediari; 2)reducerii activitatii - macrofagelor si - celorlalte celule, prin derivarea sistemica a sangelui portal.

In cazul insuficientei hepatice, amoniacul se acumuleaza in sange si fiind foarte toxic pentru sistemul nervos central declanseaza convulsii, putand duce chiar la deces. Cresterea amonemiei are drept consecinta intensificarea sintezei glutaminei in celula nervoasa. Acest proces necesita consum de energie prin utilizarea ATP-ului, care este sustras din alte procese de biosinteza fundamentale ale neuronului. In ceea ce priveste diversele cai de metabolizare a medicamentelor, acestea sunt modificate diferit in hepatopatiile cronice; in marea lor majoritate oxidarile sunt mai precoce afectate decat conjugarile. Nivelele de afectare ale farmacocineticii medicamentelor sunt:

  • - clearence-ul intrinsec hepatic pentru 0 substanta data,

  • - circulatia hepatica,

  • - prezenta unui sunt porto-cay si

  • - fixarea de proteine plasmatice.

Astfel, medicamentele pot produce la nivelul ficatului 3 tipuri de reactie:

1) interferenta eu metabolismul bilirubinei, ducand la

  • - hemoliza - expochininei, fenacetinei, sulfamidei, penicilinei;

  • - afectarea legarii albuminei de bilirubina, prin transport competitiv - expoaspirinei, biseptolului;

    • - alterarea conjugarii bilirubinei -

glucuronil-transferaza;

expo novobiocinei, care inhiba

  • - modificarea excretiei biliare si colestaza intrahepatica - expo clorpromazinei, metiltestosteronului;

2) hepatotoxieitate direeta, ce determina

  • - necroza hepatocitara - exp.tipic pentru CCI4, halotan, cloroform,

DOT, ruT, amanita faloides, antimitotice (metotrexat, 6-

mercaptopurina, imuran), chiar paracetamolul sau salicilatii;

  • - steatoza hepatica cu infiltrat inflamator minim;

  • - icter hepato-celular;

  • - deces- in 25% din cazuri, atat prin necroza hepatica, dar si prin leziuni

asociate (renale, nervoase); 3) induetie enzimatiea medicamentoasa, care in cazul unui ficat normal are efect benefic - expofenobarbitalului (si chiar al alcoolului).

7. Tulburari in metabolismul hormonilor Ficatul detine un rol important in metabolizarea hormonilor, mai ales a celor

steroizi.

Tulburarile hormonale apar ca urmare a afectarii catabolismului acestora si sunt reprezentate de:

- hiperestrogenism, explicat in primul rand prin intreruperea ciclului entero-

hepatic al estrogenilor si doar in mod secundar prin incapacitatea ficatului de a-i capta, sau prin reducerea unor enzime implicate in hidroxilarea estrogenilor;

hipereorticism,

ca urmare a insuficientei inactivari a hormonilor

corticosuprarenalieni;

- hiperaldosteronism, datorat atat secretiei in exces consecutiv cresterii cantitatii de angiotensina, cat si scaderii clearence-ului hepatic; - reducerea catabolizarii 17-hidroxi-steroizilor in 17-cetosteroizi, ceea ce duce la scaderea sintezei androgenilor cu fenomenele secundare de feminizare;

hipertiroxinemie

(tiroxina

este

m mod

normal

deiodata

si

glicuronoconjugata, eliminandu-se ulterior prin bila); nu apar totusi semne de hipertiroidie, deoarece creste si proteina ce fixeaza hormonul, astfel ca tiroxina libera in circulatia sanguina se afla in limite normale de valori; - cresterea concentratiei sanguine de hormon antidiuretic (ADD). Cantitatile de aldosteron si ADH in exces reprezinta factori favorizanti de aparitie a edemului si ascitei.

Leziunile de diferite cauze asupra membranei hepatocitare determina modificarea

permeabilitatii acesteia, avand drept consecinta:

  • - iesirea ionului de potasiu din celula, cresterea concentratiei sale sanguine,

concomitent cu

  • - intra rea in celula a ionilor de sodiu si hidrogen,

  • - eliminarea ionului de potasiu prin urina, cu hipopotasemie si alcaloza secundare. Aceste fenomene sunt agravate de:

    • - hipovolemie, care prin activarea sistemului renina-angiotensina-

aldosteron, determina retentia Na+ in paralel cu pierderea K+;

  • - insuficienta degradare a hormonilor in ficatullezat, cu

hiperaldosteronism secundar, care va duce la retentia sodiului. Totusi retentia sodiului nu se reflecta in cresterea concentratiei sale sanguine, deoarece acesta patrunde intracelular.

In ceea ce priveste echilibrul fosfo-calcic,tulburarile se reflecta prin hipocalcemie. Aceasta apare ca urmare a:

  • - scaderii serinelor ce fixeaza si transporta aproximativ 40% din calciul sanguin,

  • - aportului insuficient de calciu datorita anorexiei,

  • - deficitului de absorbtie a calciului prin diminuarea secretiei de acid

clorhidric,

insuficienta pancreatic a si insuficienta hepatica, ceea ce perturba transformarea vitaminei D 3 in colecalciferol.

In hepatopatii, pe masura evolutiei lor, mai ales in formele severe apei extracelulare prin:

creste volumuI

  • - hiposerinemie,

  • - hiperaldosteronism secundar si

 
  • - cresterea ADH.

Ficatul este un

organ care, prin structura sa, are

0 capacitate limitata

de raspuns la

diferitele agresiuni. In functie de tipul de agresiune pot apare 5 tipuri de reactie:

- necroza focala

masiva presupune 0 afectare severa a ficatului de catre

toxice chimice sau

medicamentoase, uneori si de catre virusuri hepatice.

  • - degenerescenta- aspect balonizat, edematiatal hepatocitelor

- apare ca urmare a perturbarilor

in

metabolismul:proteinelor,lipidelor,glucidelor, pigmentilor hemoglobinici cu /fara fier, sau transportul apei si electrolitilor prin membrana hepatocitara.

  • - inflamatia - influx de celule inflamatorii

  • - regen era rea-

ingrosarea cordoanelor de hepatocite ce prolifereaza

---7 anum ita dezorganizare a structurii parenchimatoase.

!!! Chiar in cazul unei necroze hepatocelulare

masive, daca este

pastrata intacta reteaua de tesut conjunctiv, regenerarea hepatica se poate face aproape prin

restitutio ad integrum.

In cazul in care procesul patologic afecteaza insa reteaua reticulara, repararea va presupune cicatrizare fibroasa, putand determina si 0 redistribuire a circulatiei sanguine.

  • - fibroza - inflamatie / toxic ce actioneaza direct pe ficat

    • - depunerea de colagen modi fica circulatia sanguina intrahepatic a

    • - pe masuraextinderii

fibrozei, ficatul se divide in noduli de regenerare

hepatocitara, inconjurati de t~sut cicatricial, modificarile corespunzand denumirii de ciroza.

Perturbarile metabolice mentionate duc la acumularea in ficat a unor substante variate, realizand aspecte histopatologice de:

  • - amiloidoza,

  • - hialinoza,

  • - degenerare fibrinoida,

  • - glicogenoza,

  • - steatoza hepatica,

  • - hemosideroza,

  • - staza biliara.

Acest tip de degenerescente sunt urmarea perturbarii mediului ionic al celulei, perturbare caracterizata prin atragerea Na+ si apei in celula, cu pierderea concomitenta a K+. Dezechilibrul ionic duce la tumefierea celulei, mai ales pe seama tumefierii mitocondriilor, proces cunoscut sub denumirea de intumescenta. In functie de aspectul microscopic, intumescenta poate fi:

tulbure +- transportului activ de ioni prin membrana hepatocitara ~ i temporara a presiunii osmotice;

  • - apare in infectii, intoxicatii, hipoxii, inanitie;

- vacuolara - adesea asociata cu intumescenta tulbure, imbracand forma degenerescentei granulo-vacuolare;

  • - mecanismul este identic cu cel al intumescentei tulburi;

  • - mai ales in hipoxia acuta, intoxicatii, hipopotasemie;

  • - vacuolele - apar lipsite de continut la microscop, datorita continutului de apa celulara libera; hidropica - apar prin mecanism de hiperhidratare a celulelor, avand aspect tumefiat; - procesul este reversibil sau poate fi premergator altor tipuri de distrofii: intumescenta tulbure, vacuolara, intracelulara;

- celulele au citoplasma omogena, clara sau poate contine granulatii fine.

1) distrofii ale pigmentilor care contin fier (hemosiderina), cu

acumulari

- localizate, sau

- generalizate si 2) distrofii ale pigmentilor care nu contin fier (bilirubina).

1.Hemosiderozele

- localizate apar in

- focare de hemoragii,

  • - ficatul de staza,

  • - hemangioamele hepatice;

  • - sunt relativ rare,

  • - apar prin supraincarcarea organismului cu fier sau prin acumularea in exces a hemosiderinei atat in ficat, cat si in pancreas, rinichi, cord, ganglioni limfatici, maduva rosie;

  • - in majoritatea cazurilor ~anemiei hemolitice si mai rar a tratamentului cu fier. Hemocromatoza reprezinta 0 tulburare in metabolismul fierului. Are 0 forma:

  • - primara sau idiopatica si

  • - secundara, in cadrul altor boli. Boala este cunoscuta sub denumirea de diabet bronzat si apare ca urmare a absorbtiei excesive de fier care se acumuleaza in diverse tesuturi. Denumirea afectiunii se datoreste manifestarilor clinice:

-ciroza hepatica, -diabet zaharat, -pigmentarea pielii. Acumularea fierului in ficat are efect citotoxic, ducand la:

-degenerari si necroze ale hepatocitelor; -cicatrici fibroase si aparitie de noduli (tip ciroza hepatica).

2.Distrotii ale pigmentilor care nu contin tier (bilirubina) Pigmentii biliari in exces, indiferent de mecanismul patogenetic, duc Ia acumularea lor in ficat, Ia nivelul: hepatocitelor, determinand 0 degenerescenta spumoasa, celulelor Kupffer, unde pigmentii biliari sunt fagocitati, canaliculilor biliari, aparand - "dopuri biliare",

In absenta afectarii ductului biliar, colestaza hepato-celulara "per se" nu determina o Iezare definitiva a ficatului. Dar colestaza obstructiva prelungita conduce nu doar la modificari spumoase ale hepatocitelor de la nivel centrolobular, ci si la distrugeri ale parenchimului; coalescenta focarelor de necroza genereaza "lacuri biJiare", pline cu resturi celulare si pigmenti biliari.

Steatoza hepatica are cauze multiple (obezitatea, diabetul zaharat, alcoolismul, diferite intoxicatii), acumularea in exces a lipidelor in celulele parenchimului hepatic putand fi:

Iimitata la portiuni din lobul, sau difuza, ducand Ia stergerea desenului lobular. La examenul microscopic, celulele hepatice sunt hipertrofiate, iar in citoplasma lor apar picaturi lipidice de diferite marimi; acestea pot fuziona, formand picaturi mari, unice (incarcare maxima), ce imping nucleul la periferie.

Depunerile excesive de glicogen in citoplasma celulelor hepatice pot fi localizate sau generalizate. Glicogenozele localizate apar eel mai frecvent in diabetul zaharat, unde glicogenul este distribuit atat in citoplasma, cat si in nucIeu; mai rar Ie intainim in inflamatiile acute, anemii, Ieucemii. Glicogenozele generalizate se datoresc in majoritatea cazurilor unor deficite enzimatice determinate genetic. Cele mai cunoscute glicogenoze enzimatice sunt cIasificate in cele 6 tipuri Cori, din care cel mai frecvent este tipul Cori I.

Tipul Cori I este asociat deficitului de glucozo-6-fosfataza si are drept consecinta 0 insuficienta convertire a glucozo-6-fosfatului in glucoza, cu hipoglicemie si cresterea depozitelor de glicogen din ficat si rinichi. Ca urmare, hepatoepiteliile si celulele epiteliale ale tubilor renali se hipertrofiaza. Tipul Cori II sau boala Pompe se asociaza cu deficitul ereditar de acid alfa- glicozidaza lizozomala. Lizozomii largiti prin acumularea glicogenului in exces se rup si descarca hidrolazele in citoplasma celulelor. Glicogenogenoza are caracter generalizat, afectand si alte organe precum miocardul, musculatura scheletala, tesutul nervos si limfoid, leucocitele sanguine, determinand in final:

hipertrofia organului, insuficienta cardiaca, tulburari mintale, hipofunctionalitatea musculaturii scheletice. La polul opus excesului de depozitare al glicogenului in celula se evidentiaza reducerea continutului de glicogen, care poate ajunge pana la disparitia glicogenului din depozitele celulare normale. Aceasta poate sa apara in:

inanitie, hipoxie, hipovitaminoza, infectii virale, casexia canceroasa.

Hialinul este 0 substanta de - natura proteica sau glicoproteica,

  • - structura acelulara,

  • - aspect omogen, translucid si eozinofil.

Se depoziteaza in tesuturi, predominent extracelular. In unele infectii hepatice virale sau intoxicatii (alcoolismul cronic), hialinul se depune in citoplasma celulelor hepatice sub forma unor picaturi eozinofile denumite corpi hialini Mallory.

Fibrinoidul este:

  • - substanta acelulara,

  • - acidofila,

  • - omogena sau fin granulara si de

  • - structura complexa.

Are afinitate tinctorial a cu fibrina, de unde si denumirea

sa.

Initial, se produce tumefierea substantei fundamentale prin cresterea cantitatii de

glicozaminoglicani, iar ulterior procesul progreseaza, prin fragmentarea si dezintegrarea fibrelor de colagen, rezultand fibrinoidul. Distrofia fibrinoida afecteaza ficatul, mai ales in lupusul eritematos diseminat.

Amiloidul reuneste un grup de proteine diferite care:

se depoziteaza extracelular, au anumite caracteristici morfo-tinctoriale comune si structura complexa. La microscopia optica, amiloidul apare ca material de tip hialin, de care insa se deosebeste prin:

afinitati tinctoriale, localizare, conditii de aparitie. Structura amiloidului este de tip fibrilar, cu fibre:

de lungimi diferite, dispuse in paralel, sub forma de manunchiuri cu orientari diferite. Organizarea nltrastructurala este asemanatoare keratinei, celulozei, colagenului si elastinei. Afectarea ficatului, prin depunerea predominant extracelulara a amiloidului a fost evidentiata atat in:

-amiloidoza primara - cazuri rare, cat si -amiloidoza secundara - cazuri mai frecvente si mai severe.

In prezent este unanim recunoscut faptul ca leziunile hepatice nu sunt neaparat statice, ci reflecta grade diferite de severitate ce pot evolua in ambele sensuri.

Spectrul morfologic al hepatitei virale cronice (B sau C) se inscrie intre inflamatia portala usoara cu necroza celulara redusa sau absenta si procese extinse de inflamatie, necroza si fibroza.

Caracteristicile comune ale hepatitei cronice virale sunt reprezentate de:

piecemeal necrosis, leziuni la nivelul spatiului port, fibroza periportala, inflamatia lobulara,

regenerare. Arhitectura lobulului este initial pastrata. In cazul in care procesul de colagenizare continua, se ajunge la dezorganizare si distrugere hepatica, cu evolutia spre ciroza.

Terminologia diferita aplicata diferitelor forme de ciroza se datoreaza numerosilor agenti cauzali. In spatele acestei aparente complexitati, spectrul histologic al modificarilor ficatului se intinde intre tipul:

- micronodular, caracterizat prin noduli mici, uniformi, separati de septuri fibroase fine si intalnit in general in stadiile initiale de ciroza si - macronodular, cu noduli mari, variind ca forma si marime, vizibili cu ochiul liber, inconjurati de benzi de latimi diferite de tesut conjunctiv. Intre aceste doua extreme ale spectrului exista multe cazuri pentru care terminologia de ciroza mixta este foarte potrivita. Ciroza micronodulara Laennec are ca prototip ciroza alcoolica, dar poate fi intalnita in ciroza biliara primitiva si secundara, hemocromatoza, boala Wilson, sindromul Budd-Chiari si unele tulburari ereditare. Cele mai caracteristici modificari morfopatologice sunt: - noduli mici, cu diametrul sub 3 mm, uniformi ca dimensiune, forma si marime,

  • - prezenta corpilor Mallory,

  • - dezorganizarea arhitecturii intregului parenchim hepatic.

Ciroza macronodulara

caracterizeaza in principal prin:

este clasic asociata cu hepatita cronica activa. Se

  • - noduli mari, cu diametrul intre 1 si 5 cm, neuniformi ca dimensiune, forma

sau distributie;

  • - prezenta procesului de piecemeal necrosis in unii noduli;

  • - arhitectura hepatica e mai putin compromisa.

Proliferarea nodulilor de regenerare, ingrosarea septurilor si distorsionarea arhitecturii generale a ficatului duc la compresiunea venelor, cu aparitia hipertensiunii portale.

Astazi este unanim recunoscut faptul ca tipul micronodular de ciroza se poate transforma in macronodular, printr-o continua regenerare si extindere a nodulilor. Este cazul particular al alcoolicilor, la care abstinenta de la baut s-a produs dupa enuntarea diagnosticului de ciroza. Aproximativ 90% din cazurile de ciroza micronodulara, chiar daca pacientul continua sa consume alcool, se transforma in ciroza macronodulara in 2 sau 3 luni.

Hepatopatia alcoolica In preze~~'aicoolul este considerat agent hepatotoxic direct. Alcoolismul cronic are

diverse efecte asupra organismului, totusi cel mai mare impact este la nivelul ficatului, unde determina:

  • - steatoza hepatica,

  • - hepatita alcoolica,

  • - ciroza alcoolica. Steatoza hepatica este stadiul initial al afectarii hepatice in cazul consumului de alcoo!. Patogeneza ficatului gras nu este pe deplin elucidata, relativele contributii ale diferitelor mecanisme variaza in functie de:

    • - cantitatea de alcool consumata,

    • - continutullipidic al dietei alimentare,

    • - acumularea grasimilor in organism,

    • - statusul hormonal si altele.

Mecanismele principale implicate in patogenia ficatului sunt:

  • - aportul excesiv de grasimi in celula hepatica si

  • - alterarea transportului acestora.

Lipidele acumulate in hepatocit provin din 3 surse:

  • - alimentara, predominanta (sub forma de chilomicroni si acizi grasi liberi),

  • - tesutul adipos (prin mobilizare) si

  • - intrahepatica (prin sinteza).

Acizii grasi, indiferent de sursa, se acumuleaza in ficat in urma unar perturbari

metabolice de tipul:

  • - cresterii mobilizarii lor din tesutul adipos,

  • - diminuarii eliberarii lipoproteinelor din hepatocit,

  • - scaderii intensitatii procesului oxidativ allipidelor

in ficat,

  • - intensificarii lipogenezei hepatice a trigliceridelor, acizilor grasi.

A1coolul inhiba secretia lipoproteinelor la nivelul aparatului Golgi, impiedicand astfel transportul trigliceridelor din hepatocit. A1coolul aduce un aport caloric important, dar lipsit de proteine si vitamine, ajungandu-se rapid la malnitritie. Desi initial s-a considerat ca tulburarile hepatice din cadrul etilismului se datoresc In exclusivitate carentelor alimentare, numeroase studii au demonstrat ca ingestia prelungita de alcool in doze mari poate sa determine leziuni hepatice grave chiar in absenta oricarei carente alimentare. eu toate acestea, rolul perturbarilor nutritionale nu poate fi ignorat, cunoscut fiind faptul ca alcoolul exercita 0 actiune nociva asupra mucoasei gastro-

intestinale, dependenta de doza. Etilismul cronic este insotit de un sindrom de malabsorbtie, mai ales pentru unele vitamine esentiale de tipul vitaminei B 1 si B 12 Rezulta ca etilismul si malnutritia isi potenteaza actiunile negative asupra ficatului. Studii experimentale pe om au demonstrat ca administrarea alcoolului la persoanele sanatoase determina in mod constant:

  • - initial aparitia steatozei,

  • - ulterior constituirea hepatitei alcoolice cu prezenta corpilor Mallory si

  • - evolutia catre ciroza.

Hepatopatia alcoolica continua sa evolueze in pofida suprimarii consumului de

alcool si administrarii unei diete corespunzatoare.

Ficatul este format din:

hepatocite celule Kupffer, alte tipuri de celule

vase canaliculi biliari structuri ce reactioneaza specific la diferite agresiuni. Astfel, virusurile hepatice A, B, C, D, E, F, G produc agresarea hepatocitelor, restul structurilor raspunzand la distructia celulelor hepatice, nu direct la virus. Virusul mononucleozei infectioase, virus ce prezinta ~itropism hepatic, determina agresiuni la nivelul sistemului reticulo-histiocitar, nu ~i la nivelul hepatocitelor. Adenocarcinomul de cap de pancreas lezeaza canaliculii biliari, ca ~iciroza hepatica. Fiecare structura hepatica poate fi investigata prin anumite probe de explorare, privind:

A - functia metabolica sau de sinteza a celulelor hepatice; B -lezarii celulelor hepatice;

  • C - inflamatia mezenchimului hepatic;

  • D - functia excreto-biliara;

E - investigarea globala a masei functionale hepatice;

F - markerii virali; G - prezenta anticorpilor

A. Ficatul joaca un rol principal in metabolismele proteic, lipidic, glucidic.

In cadrul metabolismului proteic factorul participa la:

sinteza ~icatabolismul proteinelor serice degradarea aminoacizilor sinteza ureei, prin: NH 3 provenit din dezaminarea aminoacizilor (ciclul ureogenetic)

Explorarea capacitatii metabolice a ficatului

reflecta numarul ~i calitatea

hepatocitelor ~ise bazeaza pe dozarea factorilor, sintetizati exc1usiv de ficat:

albumine TOuick Fibrinogen Colinesteraza serica Uree Intr-o insuficientil parenchimatoasa, nivelele sanguine ale acestor factori vor fi scazute, in timp ce NH 3 va inregistra 0 cre~tere peste 60 flmol/l ca urmare a reducerii ureogenezei in cazurile severe. In cadrul metabolismului lipidic, ficatul participa la:

sinteza urmatoarelor substante: colesterol, fosfolipide, trigliceride, ce vor fi incorporate in lipoproteine, VLDL ~iHDL; sinteza acizilor biliari; conjugarea acizilor biliari cu glicocolul ~i taurina, sarurile biliare astfel obtinute (glicocolati, respectiv taurocolati) favorizeaza prin emulsionarea lipidelor actiunea enzimelor pancreatice (esterazelor), avand astfel un rol important in digestia lipidelor alimentare. Astfel, in cazul insuficienfei hepato-celulare apare 0 scadere a nivelului seric al colesterolului; unei obstrucfii mecanice (colestazei) se constata 0 cre~tere mai mult sau mai putin importanta a acestuia, insotita de 0 cre~tere semnificativa in ser a sarurilor biliare. De~i ficatul joaca un rol deosebit de important in metabolismul glucidic, in prezent explorarea acestuia este minima:

nivelul glicemiei scade semnificativ doar In distrugerile hepatice importante, testele de supraincarcare (testul cu galactoza) au fost abandonate ca urmare a lipsei de specificitate (erori In cazul malabsorbtiei intestinale).

  • B. Lezarea celulelor hepatice poate fi de grade diferite, de la modificari ale permeabilitatii

membranei celulare, pana la necroza celulara extinsa, provocand suferinta celulara. Ca urmare a citolizei se elibereaza In sange:

enzime: TGP, TGO, OCT, GGT, LDH vitamina B 12 (ficatul e depozitul) fier Citoliza poate fi extinsa, dar nu grava, ca In hepatitele acute, exprimata prin valori crescute ale substantelor eliberate din hepatocite; procesul poate fi In unele cazuri reversibil, cu normalizarea valorilor. Exista ~i cazuri grave, tara necroza, cu valori normale sau u~or crescute ale enzimelor - ciroza hepatica.

  • c. Probleme de inflamatie mezenchinala.

In hepatitele infectioase (virale sau parazitare), apare 0 reactie inflamatorie Insotita ~iIntretinuta de 0 reactie imunitara, evidentiate prin:

teste nespecifice: Tymol, ZnS04 teste specifice: Electroforeza proteinelor Imunoelectroforeza proteinelor Determinare cantitativa a IgG,IgM In hepatitele infectioase se constata 0 disproteinemie prin scaderea albuminei cre~terea gamaglobulinelor Nivelul global al proteinelor serice este In general aproape de normalitate, scaderea albuminelor fiind compensata de cre~terea gamaglobulinelor. In formele avansate de evolutie cronica, In cirozele hepatice, apare caracteristic

blocul "p-y".

De asemenea, important este raportul de Ritis: albumine I globuline, a carei valoare devine subunitara In hepatitele cronice.

D. Explorarea functiei excreto-biliare ne da informatii asupra secretiei de bila, prin determinarea concentratiilor:

• serice ale:

- bilirubinei - totale

  • - directe

  • - indirecte

  • - fosfatazei alcaline

  • - colesterolului total, liber

  • - urobilinogenului

  • - pigmentilor biliari

Coroborarea acestor date cu cele obtinute prin probele anterioare de explorare, alaturi de examene hematologice, ajuta la diagnosticul diferential al celor 3 tipuri de icter hemolitic, mecanic, hepatogen.

Icter hemolitic

sg - exces B I - poate apiirea ~i in

- hepatitele - deficitele de conjugare

  • - Sdr. Crigler-Najar

  • - Sdr. Gilbert

suc duodenal- pigment duodenal in xces scaun-SBG teste de explorare hepatica - negative, N

stigmate ale hemolizei

- anemie hemolitica -t reticulocite

  • - tulburiiri: Hb, enzime

  • - tLDH

circuit enterohepatic in exces

Icter mecanic

Sg t -B D

  • - siiruri biliare

  • - colesterol tot prin fenomen

de retentie

t- Cu seric - U2 glob. -FAI - TQ, corectabil cu vitamina K parenteral.

ur - pigmenti ~i saruri biliare NU UBG

sucul duodenal - t --- pigmentii biliari

..0

scaun

- SBG t ---

..0

probe

de explorare hepatica - N - suferintii hepatica aparuta ulterior -

stagnarea bilei

Icter hepatogen

sg - i BD, i BI -i saruri biliare

  • - ColT ur - UBG

- N /t (Coi. Esterificat HD

variaza

  • - bilirubina ~i sarurile biliare - ,,+"

suc duodenal- pigmenti biliari t

  • scaun- SGB t

teste hepatice alterate

E. Investigarea globala a masei functionale hepatice, prin probele de traversare hepatica vizeaza:

- sinusoidele - din punct de vedere al vascularizatiei ficatului; - hepatocitele - din punct de vedere al capacitatii acestora de a transporta sub stante;

  • - caile biliare - din punct de vedere al permeabilitatii lor.

Substantele folosite In acest tip de explorare (BSP bromsulfonftaleina, verde de indocianina, roz Bengalul) sunt injectate intravenos, ajungand astfel In sinusoide, apoi In hepatocite - pe care Ie traverseaza activ, pe cale enzimatica - eliminandu-se In fnal prin

caile biliare In duoden. Determinand ulterior concentratiile acestor substante dupa un anumit timp, putem constata daca au scazut pana la un anumit procent din concentratiile initiale. In caz contrar, Inseamna ca unul din cele trei sectoare ante-mentionate prezinta 0 alterare.

F. Markerii virali in hepatita virala B Virusul hepatitei B = particula Dane

  • - Inveli~ extern = AgHBs

  • - miez (core) - capsida AgHBc

    • - ADN - polimeraza

    • - genomul viral

AgHBs apare In ser - cu mult Inainte de boala cronica - la 2 saptamani dupa infectare persista 2 ~ 21 saptamani (perioada de boala) prezenta = dg. Hepatita tip B mai mult de 3 luni de la debut = cronicizare/risc de purtator sanatos se asociaza cu prezenta concomitenta de particule Dane sau ADN polimeraza.

Ac-antiHBs apar in ser dupa fereastra serologica apar In convalescenta daca ~inumai daca infectia este autolimitata aparitia lor = vindecare + imunitate postinfectioasa sunt singurii protectivi

AgHBc se gase~te numai In celulele hepatice, putand fi evidentiat prin imunofluorescenta sub forma complexelor imune (Ag - Ac)

Ac-antiHBc = IgM = indicator cert de infectie acuta titru < = infectie persistent activa sau acutizari ale unui proces cronic = dovada multiplicarii virale (prezenta activa a virusului hepatic B) lipsa lor = vindecare

AgHBe ~ proteoliza AgHBc apare In sange timpuriu, odaHicu:

AgHBs ~i activitatea ADN - polimerazei prezent tranzitoriu In ser (1-2 saptamani de la debut)

=index al replicarii virale persist AgHBe = indiciu de evolutie spre cronicizare (proces activ) are valoare predictiva negativa infectivitate crescuta - e marker de infectiozitate a sg., care contine particule Dane

Ac antiHBe dupa fereastra serologica apar daca ~i numai daca evolutia este favorabila la minim 4-8 sapmmani de la aparitia icterului aparitia antiHBe ~i persistenta lor = semn favorabil de vindecare (nu absolut)

Nucleocapsida

2 enzime: ADN - polimeraza - grad de actiune ~ I replicarii virale

gradul de infectivitate al serului

Infectiozitatea e maxima la persoanele al caror sange contine:

particula Dane AgHBe ~i ADN - polimeraza

sunt persoane cu hepatita cronica agresiva hepatita cronica tratata cu imunosupresive in faza initiala a bolii (diagnostic dificil de pus)

G.AutoAc Nespecifici de organ 1) ANA 2) AMA 3) ASMA 4) antimicrozomali 5) antialbumina 6) antiglobulina 7) antihepato- renali

8)

antiAg solubil hepatic

Specifici de organ 1) antimembrana hepatica 2) antiASGPR (antisialoglicoprotein receptor) 3) antilipoproteina ficat specifica 4) antimembranahepatocitara

AgHBs"-" nu exclude prezenta infectiei, fiind posibila una din situatiile de maijos:

1) perioada de incubatie (AgHBs"-"

6 luni de la contagiune); certificarea inf ectiei

prin ADN VHB - cel mai fidel; peR 2) dupa disparitie = perioada de fereastra serologica

3)

genoamele de HBs pot fi exprimate doar, nu ~isecretate; dg. prin PBH

4)

AgHBs secretat sub limita decelabilitatii ("low -level carriers")

5) AgHBs circulant blocat in complexe imune cu Ac antiHBs: hepatita severa;

hepatita fulminanta (poate reapare ulterior / "demascat" prin corticoterapie) 6) AgHbs mutant, non reactiv cu Ac din testele uzuale In acest caz, doar antiHBc - IgM pun dg infectie activa

Serologice ANA pozitivi Anticorpi anticardiolipidici Anticorpi antitiroidieni Anticorpi antimuschi neted Factor rheumatoid

Crioglobuline implicate Vasculite Neuropatie

Boli limfoproliferative

Gamapatie monoclonala Limfom cu grad redus de diferentiere

Manifestari ale muschilor scheletici Poliartralgii Poliartrita reumatoida Lupus eritematos sistemic

Manifestari glandulare

Tiroidita Sialoadenita Sindrom Sjongren

Siudrom antifosfolipidic si dezordini trombocitare

Manifestari renale Glomerulonefrite membranoase proliferative

Glomerulonefrite membranoase Glomerulonefrite acute proliferative

Endocrine

Autoanticorpi tiroidieni Boala Grave Diabet zaharat insulino-dependent de novo

Dermatologice

Alopecie

Vitiligo

Hematologice

Anemie hemolitica Trombocitopenie autoimuna Inhibitori ai factorului VIII

Reumatologice

ANA pozitivi Sindrom tip LES Vasculita cu complexe autoimune

Renale

GN membranoasa

Sindrom nefrotic

Pulmonare

Sarcoidoza de novo Pneumonie interstitiala

Neuromusculare

Neuropatie periferica Mielopatie

Gastrointestinale si hepatice

Ciroza biliara de novo Boala celiaca de novo Colita ischemica