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Qu es el Diazepam?

Diazepam

Nomenclatura sistemtica (IUPAC)

7-cloro-1,3-dihidro-1metil-5-fenil-2H-1,4benzodiazepin-2-ona

Cdigo ATC

N05BA01

Nmero CAS

439-14-5

Frmula Emprica

C16H13Cl1N2O 284,7 g/mol

Masa molecular

Propiedades biolgicas Biodisponibilidad Metabolismo Excrecin 94% Heptico Renal

Vida media de eliminacin bifsica

1 a 2 das / 2 a 5 das, metabolitos activos con vidas medias prolongadas Aunque el diazepam y sus numerosas variantes tienen baja toxicidad y son bien tolerados, poseen sin embargo

Toxicidad

contraindicaciones, ya que producen acostumbramiento, efectos sedativos secundarios, son incompatibles con la ingesta de alcohol y producen trastornos en la memoria.

El diazepam es una droga derivada de la 1,4-benzodiazepina, con propiedades ansiolticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. Es ms conocido por sus nombres comerciales como diacepin, valium y metildiazepinona entre otros. Comnmente, es conocimo como relajante muscular, pero en realidad es usado adems para tratar estados de ansiedad y tensin, y es la benzodiazepina ms efectiva para el tratamiento de espasmos muscularess. Es una de las benzodiazepinas estndar ms frecuentemente administradas tanto a pacientes internados en clnicas como ambulatorios.

La diazepam es un frmaco que facilita la unin del cido gamma-amino-butrico (GABA) con su receptor. El GABA es un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro.El diazepam aumenta la actividad de GABA, reduciendo el funcionamiento de ciertas reas del cerebro. Por eso produce somnolencia, un descenso en la ansiedad y relajacin de los msculos.

El dizepam, una benzodiazepina

Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicosque actan sobre el sistema nervioso central, con efectos sedantes, hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes. Estos compuestos suelen tener la terminacin -lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam) y la terminacin pam y pan (como es el caso del dizepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin en la estructura qumica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocclicos llamado diazepina. Estructura de la benzodiazepina y del diazepam:

Frmula desarrollada
La estructura del Diazepam consta principalmente por un anillo 1,4-diazepnico unido a un anillo bencnico. Para que esta molcula sea activa se requiere, adems, un fenilo en la posicin 5, un tomo o grupo captador de electrones en la posicin 7 (Cl, Br, F, NO2) y preferentemente otro en la posicin 2.

Estudio Bibliogrfico
- Primero, se efectu una bsqueda general en el buscador Scopus. Los datos obtenidos fueron:

En este caso, Diazepam, denota al producto tanto en ingls como en espaol, por lo que no tenemos bsquedas diferenciadas. Tambin se busc otro nombre vulgar, Diazepan, observndose que con esta palabra los resultados son mucho ms pobres que con la original Diazepam. Como puede observarse, la bsqueda mediante la frmula desarrollada en espaol ha sido 0 y en ingls 1, por lo que no es un criterio de bsqueda ptimo. As mismo, la bsqueda de su sntesis en espaol ha sido de 1 resultado, probablemente fruto de la traduccin de un ttulo de un artculo en ingls en el que se observa un nmero mucho mayor. Por tanto, casi la totalidad de la informacin encontrada ha sido en ingls.

- Ahora, analizaremos una bsqueda especialida en el buscador ScienceDirect a partir de la palabra Diazepam.

Segn el tipo de contenido, podemos diferenciar entre revistas, libros y referencias a libros. El nmero de apariciones en revistas es casi 10 veces mayor que en libros y este a su vez tambin casi 10 veces mayor que su aparicin en libros.

Segn el tema, los resultados se dividen en farmacologa, bioqumica y comportamiento; investigaciones sobre el celebro; la Revista Europea de Farmacologa; neurofarmacologa; y la revista The Lancet. Se comprueba que el numero de resultados es mucho mayor en los tres primeros, estando igualados los resultados en los dos ltimos.

Segn en trend tropic se obtiene un mayor resultado en gabba dado que acta sobre el cido gamma-amino-butrico (GABA). Le siguen resultados combinados como gabba receptor, diazepam y por ltimo nmda receptor. Los dos ltimos poseen resultados muy parejos siendo los que menor valor tienen.

Se observa, una tendencia decreciente segn pasan los aos. Esto puede deberse a que nos encontramos ante un tema bastante explotado. Sin embargo, el periodo 20082010 tienen resultados similares observndose un pico, un nmero mayor de resultados en el ao 2009.

V a s d e S

nt e si s d el D ia z e p a m
Mtodo A

1) Alquilacin en posicin N con CH3I en presencia de dimetil formamida. 2) Sustitucin nucleoflica aclica. Se adiciona glicina y un equivalente de Et3N. 3) Proteccin del grupo amino adicionando anhdrido actico 4) Ataque nucleoflico al carbonilo con cloruro de fenil. 5) Intercorversin del grupo carbonilo a oxima usando hidroxilamina en piridina. Se lava en una disolucin al 3% de HCl para desproteger el grupo amino .

6) Adicin de bisulfato sdico para eliminar la oxima en una mezcla de alcohol y agua. Se obtiene slido amarillo que cristaliza facimente.

Mtodo B

Aqu nos encontramos con un proceso complejo en el que adems los rendimientos no son lo ms adecuados. Por ltimo, nos encontramos con problemas para la formacin del intermediario 2amino-5-clorobenzofenona

El Mtodo A presenta las siguientes ventajas en comparacin con el Mtodo B

- La formacin de 3,4-Dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona puede elaborarse fcilmente y directamente con un alto rendimiento a partir del anhdrido isatoico y la glicina - As mismo, los intermedios de esta reaccin, cidos o-aminohipricos, pueden ser aislados fcilmente como sus sales de potasio solubles o pueden ser ciclados - La adicin del haluro de fenilmagnesio o fenillitio en 7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4benzodiazepina no es suave y el producto no tiene un rendimiento til, pero la accin del cloruro de fenilmagnesio en el correspondiente derivado 4-acetil 2, un rendimiento apropiado muy alto (95 %) por la accin del anhdrido actico.

El diagrama de bloques que nosotros hemos llevado a cabo para la sntesis del Diazepm es el siguiente:

Debido a la complejidad del diagrama, lo hemos divivido en 4 bloques los caules pasamos a describir a continuacin.

1 En el este diagrama, vemos como el anhdrido cloroisatoico entra en el primer reactor y reacciona con yodometano con un rendimiento del 72%. Esta reaccin trasncurre con Carbonato de Sodio y dimetilformamida como disolvente. 2 El producto del reactor se lleva a una destilacin, donde se recircula el yodometano. 3 Debido a que el rendimiento de la reaccin no es del 100%, obtenemos de sta una mezcla de nuestro productor mayormente (anhdrido cloro-N-metil isatoico) y del compuesto 1. Para separarlos, los llevamos a un proceso de acidificacin-basificacin aprovechando que nuestro compuesto 1 tiene un grupo amino desprotegido. De esta forma, aadimos HCl, que reacciona con el anhdrido cloroisatoico formando una sal. Esto se lava en un lavador con agua, y se separan dos corrientes, nuestro compuesto

2, que continua en la lnea principal, y la sal formada, que se lleva a una basificacin con NaOH para recuperar el estado original del compuesto 1 y as poder recircularlo. 4 El producto que sale del lavador, se lleva a una filtracin, donde se separa el disolvente del soluto, de forma que el primero se recircula al reactor, y el anhdrido Cloro-N-Metilisatoico sale del proceso.

1 El compuesto 3 entra al reactor 2 donde reacciona con glicina y trietilamina, en medio acuoso con un rendimiento del 89%. 2 Tras el reactor, la corriente pasa a un destilador donde se recircula la Et3N. 3 Luego, va a un mezclador junto a una entrada de cido actico glacial. 4 De ah a una bastera de destiladores. En la batera, se separan y se reciculan el CH3COOH, y el H2O. Est ltima se lleva a un tanque, de donde parten las corrientes de agua que crea el medio acuoso del reactor y la corriente de agua que se utilizara en el lavador del proceso de acidificacin y basificacin. 5 Aqu ocurre igual que en el bloque anterior, como la reaccin no es del 100%, se obtiene una mezcla de nuestro reactivo (compuesto 2) y de nuestro producto, 6-chloro1-methyl-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-dione (compuesto 3). En este caso, es el compuesto 3 el que tiene un grupo amino desprotegido, por lo que el HCl reaccionara con ste formando la sal, se llevar al lavador con agua y se separan las dos corrientes, la del reactivo y la sal formada. La primera se recircula y la segunda se somete a una basificacin para volver a su estado anterior y asi continuar con el proceso. 6 Se lleva nuestro producto a un lavador con eter dietlico. 7 Por ultimimo, se pasa tras un sedimentador para obtener nuestro producto final.

1 Nuestro compuesto 3 entra al reactor, en el cual se llevan 3 reacciones sucesivas, la primera con anhdrido actico, la segunda reacciona con cloro fenilmagnesio, y por ltimo la tercera con hidroxilamina. Para esto, necesitamos de dos disolventes,

el THF y lapiridina. Este proceso tiene un rendimiento del 90%, que en realidad es la media de las tres reacciones anteriores. 2 Del reactor pasamos a una filtracin, donde recuperamos las trazas del compuesto 3 que quedan despus del reactor. 3 Ahora llevamos la corriente a una batera de destiladores, donde por orden de temperatura se recuperan los siguientes compuestos y por el orden que se indica: THF, H2NOH, Ac2O, y Piridina. De aqu sale tambin una corriente de C6H5MgCl, que debido a sus propiedades, no se puede recircular puesto que se contamina fcilmente. Por ltimo, se obtiene nuestro producto, 2-amino-N-{4-chloro-2-[(E)(hydroxyimino)(phenyl)methyl]phenyl}-N-methylacetamide (compuesto 4).

1 El compuesto 4 entra al reactor para reaccionar con NaHSO3 con agua y etanol. Este reactor tiene un rendimiento del 91%. 2 Del reactor pasa a la batera de destilacin, donde por orden de temperaturas, se destila primero el etanol y luego el agua. 3 De aqu obtenemos una mezcla de nuestro reactivo (compuesto 4) y el producto (diazepam) que debemos separar, al igual que pasaba en los bloques 1 y 2. Bien, pues como en este caso es el compuesto 3 el que tiene el grupo amino desprotegido, es ste con quien va a reaccionar con el HCl para dar una sal que posteriormente se lavar con agua y se separar del diazepam. Tras separarlo, se somete a una basificacin con NaOH para que vuelva a su estado natural y as recircularlo. 4 Tras el proceso de acificacin-basificacin se pasa a un lavador, donde entran dos corrientes, una de agua y otra que proviene de un mezclador y que est formada al 3% de HCl y el resto de ter dietlico. De este lavador sale una corriente de HCl y NaHSO3 neutralizados y disueltos en agua. 5 Luego llevamos nuestra corriente principal a un sedimentador. 6 Finalmente, despus del sedimentador se lleva a un secador y se obtiene nuestro producto final, el diazepam.

Como se puede observarse en el diagrama, hemos tenido en cuenta todo los reactivos y productos, a su salida y entrada, efectundoles la separacin pertinente. As mismo, hemos elaborado, varios ciclos acidificacin-basificacin para la recuperacin de los compuestos. Tambin hemos diseado bateras de destilaciones para la separacin y posterior recirculacin de productos como disolventes y/o catalizadores.

Producto Principal: Diazepm. Intermedios: - C6H5MgCl - HCl y NaHSO3 disueltos en agua. Subproductos de Reaccin: - C6H5MgCl - HCl y NaHSO3 disueltos en agua.

- Destilacin - Acidificacin/basificacin - Lavador - Filtracin - Mezclador - Sedimentador - Secador

Atendiendo a que en nuestro proceso, la reaccin es mol a mol, establecemos un balance de materia tomando como base de clculo un mol de Anhdrido Cloroisatocio, y el resultado final es el siguiente:

En este balance, se observa una tendencia diagonal, que vas desde la parte superior izquierda hasta la inferior derecha, lo cual implica una depencia de cada bloque por el anterior a ste, ya que el reactivo de un bloque es el producto del anterior, y asi consecutivamente.

A partir de la entrada real, se ha calculado el siguiente balance: - Balance de compuestos comercializados como slidos:

- Balance de compuestos comercializados como lquidos:

La produccin de Diazepam segn el balance:

Por tanto restando los valores calculados segn las tablas:

Se observa que no hay ganancia, esto puede deberse a que las correcciones que nosotras hemos supuesto no son las correctas.Tambin que el proceso lo hemos

adaptado a partir de uno de laboratorio y no puede ser la ms acertada. As mismo, los costes de los compuestos pueden no ser los correctos o haber algn fallo a nivel de balance.

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El diazepam es parte de la familia de las benzodiacepinas , las cuales son usadas ampliamente psicotropicos y en el tratamiento de enfermedades como epilepsia , su actividad farmacologica s principalmente en la depresion del SNC a los niveles limbico y subcortical del cerebro , como anticombulsionante suprime la diseminacion de la actividad convulsiva producida por focos epile en la corteza , talamo y estructuras limbicas.

Las patentes mas famosas del diazepam son : Valium , Dtran , Epam , Meval , Novovipam entre otras .

Un metodo muy antiguo para su sintesis incluia la formacion esencial de un intermediario , 2-am clorobenzofenona y tratarlo con clorhidrato de glucinato de etilo y piridina a reflujo durante 15 ho

Pero como dije este metodo de sintesis es obsoleto actualmete hay metodos mas faciles y rapid produccion , despues tal vez coloque algunos .

La formacion del intermediario que mencione incluye tan solo una condensacion con una mol de cloroanilina y dos moles de cloruro de benzoilo en condiciones anhidras , primero formando una de clorobenzanilida es decir una mol de anilina con una mol de cloruro de benzoilo y despues es compuesto reacciona en condiciones anhidras con la otra mol de cloruro de benzoilo lo cual dara intemediario de 5 miembros justo donde esta la amina (NH2) y por ultimo para liberar la amina s medio acido .

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Re: Diazepam hace 5 aos, 2 meses#69

Temas:236

Abdul Alhazared Sntesis Orgnica


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Karma: 22 Perdon , no complete el msj . Proponga un mecanismo para la formacion de dicho intermediario y la liberacion de la amina
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Re: Diazepam hace 5 aos, 2 meses#74

Temas:1541

german Administrador
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Karma: 59

Es sorpendente como una molcula bastante compleja (valium) se puede obtener a partir de co mucho ms simples, y utilizando reacciones tan conocidas como puede ser la acilacin de Fried

Abdul, pregunta por el mecanismo de la primera etapa y yo me pregunto qu reactivo sera ad para la segunda? y cul ser el mecanismo? Seguro que ms de un usuario de este foro se anima a contestar. Un saludo a todos
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ltima Edicin: hace 5 aos, 2 mese

Re: Diazepam hace 5 aos, 2 meses#75

Temas:236

Abdul Alhazared Sntesis Orgnica


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Si estoy de acuerdo con lo de la acilacion de Friedel-Crafts , pero en el mecanismo que propong problema no se da con AlCl3 si no solo con reflujo en condiciones anhidras aislando la cloroben luego colocando esta a reaccionar en reflujo nuevamente con cloruro de benzoilo y despues un en acido sulfurico para romper el intermediario y liberar a la amina . Por que lo hicieron tan complicado pudiendo hacer solo una Friedel Crafts no lo se pero de este obtenido jajaja que modo de complicarse no ??.
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Re: Diazepam hace 5 aos, 2 meses#76

Temas:236

Abdul Alhazared Sntesis Orgnica


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Karma: 22

Bueno esta es una posible respuesta a la segunda parte del mecanismo , hay muchas otras pos .

ltima Edicin: hace 5 aos, 2 meses Por Ab


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Re: Diazepam hace 5 aos, 2 meses#77

Temas:236

Abdul Alhazared Sntesis Orgnica


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Karma: 22 El mecanismo que no pude adjuntar en el mensaje anterior:

Como dije es una opcion , cambiando las condiciones de reaccion pueden haber mas reactivos lleben al producto final.