Ttulo: Efecto de la comolienda, en la disolucin de tabletas de metronidazol. Introduccin: Se entiende por Medicamento (preparado farmacutico).

Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sinttico que tenga efecto teraputico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacutica, que se identifique como tal por su actividad farmacolgica, caractersticas fsicas, qumicas y biolgicas. (1) Bajo esta definicin se emplean una enorme gama de frmacos con potencial efecto teraputico para tratar toda clase de padecimientos. Muchos de ellos son medicamentos desarrollados despus de un prolongado proceso de investigacin en el cual se analizaron cuidadosamente sus efectos benficos pero tambin sus posibles efectos indeseables. (1) La patente de un frmaco se solicita tempranamente durante su desarrollo. sta facilita la exclusividad de fabricacin y comercializacin de la sustancia durante al menos 20 aos. Dentro de la etapa de desarrollo clnico, se procede al estudio de sus caractersticas farmacocinticas, su biodisponibilidad y la bioequivalencia entre distintas formulaciones, sus propiedades farmacodinmicas, su eficacia teraputica y su seguridad. (2) Una vez vencida la patente otras industrias farmacuticas podrn fabricar la misma formulacin e investigar que otras formar farmaceuticas o que otros mtodos de fabricacin pueden utilizarse. Cada vez que se realice alguna investigacin es necesario comprobar mediante pruebas que los frmacos sean equivalentes al medicamento innovador o producto de referencia. Las propiedades del medicamento en cuanto a la desintegracin de la forma farmacutica y disolucin del frmaco son bases para la absorcin y eficacia teraputica de un frmaco ya que dependen de la liberacin del principio activo a partir de la forma farmacutica. El frmaco debe liberarse, disolverse y absorberse para alcanzar los niveles plasmticos necesarios para lograr el efecto teraputico esperado. La estabilidad del medicamento se refiere a la conservacin de sus caractersticas de produccin originales, propiedades fsicas, qumicas, microbiolgicas y biofarmaceuticas dentro de los lmites especificados, a lo largo de su tiempo de conservacin, sin cambio del principio activo a una forma inactivada o txica, as como la conservacin de la apariencia fsica (color, transparencia, olor, sabor, etc.), lo que constituye uno de los requisitos para garantizar la seguridad y eficacia de un medicamento. (2)

Mltiples son los factores que podran incidir sobre la estabilidad de un producto farmacutico; la interaccin potencial entre los activos y excipientes, el proceso d elaboracin, la forma de dosificacin, el sistema de envases, revestimiento y cierre, las condiciones ambientales durante el transporte, almacenamiento y manipulacin, y el tiempo transcurrido desde la elaboracin hasta el uso del producto. (1) Por lo tanto se llevar a cabo la fabricacin de tabletas de metronidazol por medio de una comolienda utilizando dos mtodos diferentes, y asegurar mediante pruebas fisico-quimicas y perfiles de disolucin que las tabletas se encuentran estables, y as favorecer su disolucion y mejorar su biodisponibilidad.

Planteamiento del problema: Determinar el efecto de la comolienda en la disolucin de tabletas de metronidazol, utilizando dos mtodos de comolienda uno a mano y otro automatizado, realizando perfiles de disolucin con el mtodo USP 1, determinando factores de similitud F1 y F2 y ANDEVA para determinar si existen diferencias significativas entre los mtodos. Justificacin: En la elaboracin de formas farmacuticas orales (tabletas), es muy importante que la forma farmacutica cumpla con los perfiles de disolucin, ya que de este parmetro depender la velocidad de absorcin y por lo tanto la biodisponibilidad del principio activo. Dentro de las principales causas que afectan la velocidad de disolucin de la forma farmacutica se encuentra el tamao de partcula de los materiales con el que realiza la forma farmacutica; ya que entre ms pequeo sea el tamao de partcula ms rpida es la disolucin de la tableta ya que se aumenta la superficie de contacto con el medio de disolucin y por tener partculas de tamao ms uniforme la disolucin de la tableta se ve favorecida. Tomando esto en cuenta se va a realizar la preparacin de tabletas de metronidazol realizando una comolienda de los materiales utilizando dos mtodos de comolienda uno a mano y otro automatizado. Se realizara control de calidad de las tabletas lo que es uniformidad de peso, friabilidad y dureza para despus realizar el perfil de disolucin. Esto con el fin de favorecer la disolucin de la forma farmacutica y as poder mejorar su biodisponibilidad. Hiptesis: Las tabletas de metronidazol con proceso de comolienda se disolvern ms rpido que las tabletas sin comolienda. El lote donde la comolienda se realizara de manera automatizada se disolver ms rpido que el de comolienda a mano.

Marco Teorico: Para el desarrollo del proyecto es necesario tener una base de conocimientos generales sobre el proceso de molienda y los perfiles de disolucion, que nos permitan desarrollar las mejores estrategias para alcanzar los objetivos planteados. Nitroimidazoles Es un grupo quimioteraputico de origen sinttico que tiene efecto antibacteriano y/o antiparasitario por degradacin del ADN. Comnmente se administran por va oral, se absorben en el intestino delgado y por esta razn su mayor actividad se hace por difusin sangunea en los tejidos. Algunos ejemplos son: Metronidazol, Secnidazol, Tinidazol y Ornidazol. (3) (4) Metronidazol Metronidazol tambin es conocido como 2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol, es un profarmaco que es un agente antibacteriano y antiparasitario, se encuentra clasificado dentro de la clase de nitroimidazoles. Originalmente este frmaco se utilizaba para el tratamiento de infecciones provocadas por Trichomonas vaginalis, pero con el paso del tiempo se ha ido ampliando su espectro de accin. (5)

Propiedades fisicoqumicas

Fig .Estructura qumica del Metronidazol (2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol) El metronidazol (2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol) es un producto en forma cristalina de color amarillenta, con peso molecular de 158 a 160, con una solubilidad a 20C expresada en g/100 mL en agua de 1.0, etanol 0.5, ter 0.005 y soluble en acido diluido, el pH de una solucion saturada es de 5.8, punto de fusion 159C a 163C, abs. Mxima es de 277 nm y mnima 240 nm. (5) (6) (Ver figura)

Mecanismo de accin El mecanismo de accin de los nitroimidazoles se refleja en una toxicidad selectiva para los microorganismos anaerbicos o microaerfilos y para clulas anxicas e hipxicas. (6) (3) Para explicar el mismo se puede dividir en 4 fases: (Ver figura) 1. Penetracin del frmaco por difusin pasiva a travs de la pared celular del protozoo que puede aumentar por el nivel de reduccin intracelular, en aquellas clulas que poseen un sistema enzimtico adecuado, como son las bacterias anaerobias. 2. Reduccin del grupo nitro a un intermediario transitorio txico. El grupo nitro acta como aceptor de electrones provenientes de protenas para el transporte de electrones como las ferrodoxinas en el caso de T. vaginalis, desvindola de su ruta normal productora de energa 3. Accin sobre el ADN del parsito. Inhiben la sntesis y degradan el ADN, siendo mayor cuanto ms contenido de A+T tiene el ADN, pues las roturas se producen entre estos residuos, sobre todo en la timina, y liberan una mezcla de timina y timidina fosfato. T. vaginalis tiene un contenido de A+T mayor del 70%, por eso la mnima concentracin letal (CLM) est alrededor de 1 g/ml 4. Liberacin de productos finales inactivos Estos hallazgos son consistentes con los efectos antimicrobianos y mutagenicos del Metronidazol. Los dos metabolitos principales que resultan de la oxidacin de las cadenas laterales, ambos tienen actividad antitrichomonas. (5) (3) (7)

Fig. Mecanismo de accin de los nitroimidazoles (PFO; piruvato, ferredoxin oxidoreductasa; [2 Fe- 2S]; Ferrotonina; HI; hidrogenasa; R-NO2; radicales libres. (7)

Farmacocintica El metronidazol tiene las siguientes caracteristicas farmacocinticas: (3) (6) (4) - Absorcin y biodisponibilidad. La absorcin oral es rpida y completa, con muy buena biodisponibilidad, tanto por la va oral (99+/- 8%), rectal (59-94%) y por va tpica (71%). Los medicamentos y alimentos no modifican su biodisponibilidad (99%). La Cmax es de 1 a 2 hrs. - Distribucin. Presenta un volumen de distribucion de 0.25 a 0.85 L/Kg, la concentracin intracelular del metronidazol es ligeramente menor que la extracelular, su unin a protenas plasmticas es baja (10%). - Eliminacin. Se elimina principalmente por va renal60-80% de la dosis administrada y puede acumularse en pacientes con dao renal. En las heces se elimina hasta 15% por excrecin biliar, tambin se elimina en la leche. La vida media es de 6-14 hrs.

Proceso de elaboracin de tabletas: Las tabletas son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria, obtenidas por compresin mecnica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios activos, con la adicin, en la mayora de los casos, de diversos excipientes. Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacutica slida ms administrada por va oral. Contienen uno o ms principios activos y diversos excipientes, llamados en ocasiones coadyuvantes, y se obtienen por compresin de la mezcla resultante de unos y otros. La forma, el tamao y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de unos a otros. Por lo general, el tamao se sita entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1.5 g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. Sobre la superficie pueden llevar una inscripcin y una ranura para fraccionarlos y facilitar as el ajuste posolgico a las necesidades individuales. (8) La compresin es un proceso en el cual se busca dar forma estable a sustancias polvorosas o granuladas, en el cual se produce un fenmeno de contacto donde se acercan fuertemente las partculas y se logra mayor fuerza de atraccin molecular. (8)

Existen tres procesos y la seleccin del mismo depender de las propiedades reolgicas del frmaco, por el nivel de dosis y la economa de la operacin. Estas son los tres mtodos: 1. 2. 3. Compresin directa Compresin va seca (Granulacin seca) Compresin va hmeda (Granulacin hmeda)

Estos mtodos se diferencian esencialmente, por que en cada uno el nmero de operaciones unitarias a realizar cambia (Ver figura), en este trabajo de investigacin se realizara un proceso mas llamado comolienda.

Segunda molienda

Fig. Diagrama de un proceso de compresin por va seca.

Una vez obtenido las tabletas, estas pasan por una serie de pruebas fisicoquimicas y se hace una prueba de disolucion para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el producto. Para cambios ms importantes, se recomienda una comparacin de perfiles de disolucin realizada bajo condiciones idnticas para el producto antes y despus del cambio. Los perfiles de disolucin pueden considerarse similares en razn de similitud global de los perfiles y similitud en cada punto temporal de disolucin de la muestra. Se puede realizar la comparacin de perfiles de disolucin utilizando un mtodo independiente de modelo o dependiente de modelo. Disolucin: Es el proceso por medio del cual una substancia se dispersa en otra, a nivel molecular y est determinado por la afinidad entre ambas especies moleculares. En este caso de la disolucin slido-lquido, en producto a disolver pasa al disolvente para dar origen a una solucin. Lo anterior involucra una transferencia de masa o de materia, generalmente a travs de un proceso de difusin. Esto tambin puede expresarse como velocidad de corte en la interface, e s decir, de la dinmica de la renovacin del rea entre el slido y el liquido. El aspecto cuantitativo del fenmeno, se expresa por medio de matemticos que incluyen una constante de velocidad de disolucin. La cuantificacin de los cambios de concentracin del soluto en la solucin respecto al tiempo, representa un proceso cintico denominado: velocidad de disolucin. Esta caracterizado por una constante de velocidad de disolucin que puede ser de orden diverso como: cero, primer y segundo. (4) (3) Factores que modifican el proceso de disolucin: A. Propiedades fisicoqumicas del frmaco: Estos incluyen el pKa, estado qumico (cido, base, anhidros, hidratos), estado cristalino (amorfo o polimorfo), tamao de partcula. Todos estos factores determinan en condiciones dadas, las caractersticas de disolucin propias del medicamento. B. Factores fisicoqumicos de la forma farmacutica: Tambin por la formulacin (el proceso o reproceso), de fabricacin y la edad del medicamento.

C. Factores hidrodinmicos del sistema: Aspectos como la geometra del agitador y del recipiente para disolucin, de lo cual se deriva un patrn de flujo de disolvente y el repetitividad y reproducibilidad del experimento esta en funcin de este. Un enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud: Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de disolucin. El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas: f1 = {[_t=1n | Rt - Tt | ]/[_t=1n Rt ]}100 Donde n es el nmero de puntos temporales, Rt es el valor de disolucin de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y Tt es el valor de disolucin de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t. El factor de similitud (f2) es una transformacin de raz cuadrada recproca logartmica de la suma del error cuadrado y es una medicin de la similitud en la disolucin porcentual (%) entre las dos curvas. f2 = 50 *log {[1+(1/n)_t=1n ( Rt - Tt )2 ]-0.5*100} Este mtodo independiente de modelo es ms conveniente para la comparacin de los perfiles de disolucin cuando hay tres a cuatro o ms puntos temporales de disolucin disponibles. (2)

Materiales y mtodos: Formulacin de tabletas Metronidazol Diluyente Aglutinante

Mortero para molienda manual Molino automatizado (Marca modelo) Tableteadora

Balanza Durmetro Disolutor de paletas (Marca modelo) Para la prueba de disolucin de tabletas de metronidazol se va a realizar la prueba de perfil de disolucin en tres lotes de cada uno de los mtodos utilizando el mtodo USP1. Se realizara un ANDEVA para determinar la diferencia significativa de las pruebas de disolucin entre los distintos mtodos de comolienda.

Bibliografa
1. FEUM. Farmacopea de los Estados Unidos Mxicanos. Mxico : Secretaria de Salud, 8 edicion . 2. H.Cortes, A. Cardenas y. 1996 Aspectos Biofacmaceuticosde la evaluacion de medicamentos. Mxico : UAM-Xochimilco,. 3. Laurence L. Bruton, John S. Lazo y Keit L. Parker. Goodman y Gilman: Las bases farmacologicas de la Terapeutica. Colombia : Mc Graw Hill, Unidecima edicin. 0-07142280-3. 4. H.P. Rang, M.M. Dale, J.M. Ritter y R.J. Flower. Farmacologa. Espaa : Elservier, Sexta edicin. 5. Andrs Bendesky, Daniel Menndez. Noviembre-Diciembre 2001 Metronidazol: una vision integral. 6, Mxico, D.F : Rev.Fac.Med UNAM, , Vol. 44. 6. Iglesias, Emilio Prez-Tralleno y Luis. 2003,Tetraciclinas, sulfamidas y metronidazol. 9, Espaa : Enferm Infecc Microbiol Clin , Vol. 21. 7. Fernando Vzquez, Maria Jose Garca, francisco Pres y Virgilio Palacio. 2001 Trichomonas vaginalis: tratamiento y resistencia a nitroimidazoles. Obiedo : Enferm Infecc Microbiol Clin, , Vol. 19. 8. Jato, Vila. 2001 Tecnologia farmaceutica. s.l. : Sintesis,.