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Comment fonctionne…

Un immunostimulant :

Biostim

La répétition des infections des voies aériennes suggère une altération des systèmes de défense immunitaire. C’est le cas chez l’enfant, qui présente une immaturité immunitaire physiologique, ou chez le bronchitique chronique. La stimulation des divers acteurs de l’immunité occupe une place prépondérante dans le traitement ou la prophylaxie des infections récidivantes chez les sujets à risque.

1/Les acteurs de la réponse immunitaire

Réponse non spécifique :

les macrophages

La première barrière contre l’invasion de l’organisme est une réponse non spé- cifique qui repose sur la phagocytose et la mise en place d’une réponse inflam- matoire locale : c’est au macrophage que reviennent ces missions.

Bactérie Phagocytose Macrophage
Bactérie
Phagocytose
Macrophage
Immunité cellulaire : les lymphocytes T ● Le macrophage met aussi en route la réponse spécifique
Immunité cellulaire : les lymphocytes T
● Le macrophage met aussi en route la réponse spécifique
en présentant les antigènes aux lymphocytes spécialisés,
grâce aux molécules du complexe majeur d’histocom-
patibilité de classe II. L’ensemble antigène phagocyté-
CMH II est reconnu par la molécule CD4 des lympho-
cytes T auxiliaires (helpers), qui sont activés, se multiplient
et activent à leur tour d’autres cellules.
● Lorsque l’antigène est vivant et se multiplie à l’intérieur d’une cellule,
la réponse doit être destructrice. Dans ce cas, c’est le CMH de classe I
(par exemple celui d’une cellule infectée par un virus) qui présente le
fragment antigènique. Le lymphocyte T tueur (killer) reconnaît le CMH
I grâce à sa molécule CD8 et attaque alors la cellule infectée.
Digestion et présentation de l’antigène
CD8
CD4
Protéines virales fabriquées
par une cellule infectée
T auxiliaire
CMH I
T tueur
Fragments
CMH II
bactériens
Multiplication
Attaque cytotoxique

Immunité humorale : les lymphocytes B et les anticorps

Activation réciproque Lymphocyte B T tueur Plasmocyte Multiplication B mémoire Synthèse massive d’anticorps
Activation réciproque
Lymphocyte B
T tueur
Plasmocyte
Multiplication
B mémoire
Synthèse massive
d’anticorps

Les lymphocytes B fabriquent les anticorps. Cha-

cun porte un seul type d’anticorps, généré au hasard. En cas d’invasion, seules seront multipliées les cel- lules capables de reconnaître les antigènes de l’en- vahisseur. Le premier contact avec l’antigène pro- voque cette prolifération cellulaire et la production d’immunoglobulines. Ensuite, à l’aide de leurs anticorps de membrane, les lymphocytes B captent l’antigène, le dégradent et le présentent aux lymphocytes T auxiliaires, induisant ainsi une activation réciproque. Celle-ci aboutit à la

différenciation des lymphocytes B en plasmocytes

(capables de sécréter environ 2000 molécules d’anti- corps par seconde!) et en B mémoire. En cas de nou- velle invasion par le même antigène, ces derniers per- mettront une mise en route accélérée de la synthèse d’anticorps. Les anticorps diffusent et se lient avec l’antigène, permettant sa neutralisation ou son élimination par di- vers processus : le complexe antigène-anticorps peut être phagocyté, activer les systèmes lytiques (com- plément), activer des cellules tueuses telles que les cellules NK, déclencher la dégranulation des masto- cytes et des basophiles, etc.

Activation

et communication :

les cytokines

Les cytokines sont de petites glycoprotéines sécrétées dans

le milieu extérieur par une cel- lule et capables de se lier à des récepteurs sur une autre cel- lule (ou, parfois, sur la même).

Elles activent la cellule ré- ceptrice : stimulation du mé- tabolisme, multiplication, dif- férenciation. Elles diffèrent entre elles par leur sélectivité (relative) sur ces trois effets et par la nature des cellules émet- trices et réceptrices. Interleukines, interférons, facteurs antitumoraux, fac- teurs de croissance hémato- poïétiques et chimiokines… les cytokines constituent le réseau des communications intercellulaires.

2/Comment fonctionne Biostim

SCHÉMA GLOBAL DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ET POINTS D’IMPACT DE BIOSTIM

Bactéries

Biostim est un immunostimulant d’origine biologique com- posé de deux molécules glycoprotéiques hautement puri- fiées (1) . Après traitement oral, il passe la barrière intesti- nale par les plaques de Peyer, puis est drainé par les lymphatiques et les vaisseaux sanguins. On retrouve en- suite le produit radiomarqué dans les organes immuno- compétents et dans les poumons. Biostim est actif sur l’ensemble des cellules impliquées dans les trois lignes de défense anti-infectieuses : phago- cytes, lymphocytes T et lymphocytes B, qui sont poten- tiellement la cible de déficits fonctionnels à l’origine des infections respiratoires récidivantes.

Action de Biostim sur les phagocytes

Biostim a démontré son activité stimulante sur les diffé- rentes étapes de la phagocytose, au cours de travaux réa- lisés in vivo chez l’animal et in vitro sur polynucléaires et sur macrophages péritonéaux ou alvéolaires de diffé- rentes espèces et chez l’homme :

IL-1

– polynucléaires : activation de la bactéricidie in vi- tro et in vivo ; – macrophages : augmentation de la phagocytose (in- corporation accrue de la glucosamine marquée), aug- mentation de l’expression des récepteurs membranaires pour le C 3 b (2) ;

– cellules souches granuleuses et monocytaires : aug- mentation de ces lignées dans la moelle osseuse et la rate

in vivo.

Chez l’homme : le produit, administré oralement chez les bronchitiques chroniques, augmente le pouvoir pha- gocytaire des phagocytes mono- et plurinuclées. Il aug- mente également l’activité candidacide des monocytes

(3)

.

Macrophage

PHAGOCYTOSE

MACROPHAGE :

AUGMENTATION DE LA PHAGOCYTOSE

Ref : Fietta, Respiration, 1988, 54 : 145-52

IL-5, IL-4, IL-10 ...

IL-1, IL-6,

TNF…

Action de Biostim sur l’immunité cellulaire

Biostim a démontré son activité stimulante sur différents paramètres de l’immunité à médiation cellulaire :

– prolifération lymphocytaire augmentée en culture mixte lymphocytaire in vitro ; – hypersensibilité retardée au DNCB augmentée chez l’animal in vivo ; – cellules natural killer (NK) : cytotoxicité naturelle accrue in vitro. Chez l’homme, restauration dès le 7 e jour de traite- ment de l’hypersensibilité retardée cutanée chez les ma- lades immunodéprimés anergiques (essais contrôlés en double insu contre placebo).

MULTIPLICATION

Action de Biostim sur l’immunité humorale

L’activité de Biostim sur l’immunité humorale a été dé- montrée sur les éléments suivants :

– augmentation de la maturation des lymphocytes B in vitro ; – associé à des antigènes, stimulation in vivo des cel- lules productrices d’anticorps, surtout de type IgG; – chez l’homme, le produit étant administré en même temps qu’un vaccin antigrippal, on observe une aug- mentation des taux d’anticorps antigrippaux dans le groupe recevant Biostim avec le vaccin (essai contrôlé en double insu contre placebo).

Lymphocytes B

ACTIVATION

RECIPROQUE

Lymphocyte T

auxiliaire

Action de Biostim sur les médiateurs

Biostim a démontré son activité sur différents médiateurs de la réponse immunitaire :

– le taux sérique de CSF (colony stimulating factor) est augmenté in vivo. Ce médiateur augmente la prolifération et l’activité des macrophages et des granuleux; – la production d’interleukine 1 est accrue in vitro. Ce médiateur est considéré comme le premier signal immu- nologique.

Efficacité clinique de Biostim

Chez lenfant (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)

Une action prophylactique des infections respiratoires ré- cidivantes a été démontrée lors d’essais contrôlés en double insu contre placebo, chez l’enfant de plus d’un an. On constate une réduction des récidives infectieuses, en nombre et en durée, ainsi qu’une diminution de la durée de l’antibiothérapie.

Chez l’adulte (11, 12, 13, 14)

L’efficacité de Biostim a été prouvée par des essais contrôlés en double insu contre placebo. Ces essais ont permis d’observer une diminution des récidives infectieuses en nombre et en durée, ainsi qu’une di- minution de la durée de l’antibiothérapie. Ces malades étaient atteints de bronchite chronique ou présentaient des facteurs de risque infectieux dus à une pathologie sous-jacente.

GM-CSF, IL-1,

IL-6, TNF…

DIGESTION ET PRÉSENTATION DE L’ANTIGENE

IL-1 :

PRODUCTION ACCRUE (IN VITRO)

Ref : Guenounou et al., Ann. Institut Pasteur Immunology, 1984, 135 D : 56-59

T auxiliaire

GM-CSF, IL-2…

INF γ, IL-2, TNF β⊃

Protéines virales fabriquées par la cellule infectée

MULTIPLICATION

T tueur

Cellule infectée

ATTAQUE CYTOTOXIQUE

LYMPHOCYTE T :

AUGMENTATION DE LA PROLIFÉRATION (IN VITRO)

Ref : Griscelli, Excerpta Medica, 1982, 563 : 261-5

T tueur

2/ Comment fonctionne Biostim SCHÉMA GLOBAL DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ET POINTS D’IMPACT DE BIOSTIM Bactéries

ACTIVATION DE LA CASCADE DU COMPLÉMENT

IL-6, TNF β, IFN β

Virus

bourgeonnant

PLASMOCYTE :

STIMULATION

Ref : Wood et al, J. Immunol., 1984,132 (2) : 612-21

ANTICORPS :

SYNTHESE ACCRUE

Ref : Profeta, Lancet, 1987, 1, 973

CELLULE NK :

CYTOTOXICITÉ NATURELLE ACCRUE (IN VITRO)

Ref : Sozzani et al, Int. J.

Immunopharmacol., 1986, 8, : 845-53

IL-1, GM-CSF…

NK

ATTAQUE

CYTOTOXIQUE

SYNTHESE MASSIVE D’ANTICORPS

OPSONISATION

Références : 1 – Chaumet B., Boissier M.C. : Structure et distribu- tion du RU 41740. Presse Médicale, 1988, 17 (28) : 1423-1425. 2 – Capsoni et al. Int. J. Immunopharmacol., 1991, 13, 2-3 : 227-233. 3 – Fietta A. : Double blind trial RU 41740 vs placebo : immunolo- gical and clinical effects in a group of patients with chronic bron- chitis. Respiration, 1988, 54 : 145-152. 4 : Paupe J., Paupe G., Pré- vention par le RU 41740 des infections respiratoires à répétition chez l’enfant. Etude en double aveugle contre placebo. Ann Pediatr, 1986, 33, 9 : 843-5. 5 : Pech A., Zanaret M., Etude du RU 41740 en double aveugle contre placebo dans les rhinopharyngites récidivantes de l’enfant. Les cahiers d’ORL, 1987, 22, 3 : 217-20. 6 : Piquet J. J, Piedor P., Intérêt du RU 41740 dans le traitement des infections ORL

Basophile ou mastocyte

récidivantes de l’enfant. Les cahiers d’ORL, 1986, 21, 9 : 725-30. 7 : Morand G., Le RU 41740 dans le traitement prophylactique des infections respiratoires récidivantes de l’enfant. Infectiologie, 1985, 60 (supp.) : 28-38. 8 : Duhamel J.F., Utilisation du RU 41740 dans les infections respiratoires récidivantes de l’enfant. Etude en double insu de deux galéniques orales. Rev Int Ped, 1990, 198 : 67-72. 9 :

Morgon A.H., Tolérance et maniabilité de la gélule de RU 41740 chez l’enfant présentant des rhinopharyngites récidivantes. Journal Français d’ORL, 38 : 379-83. 10 : Reinert P. et coll., Evaluation d’un traitement préventif par RU 41740 (Biostim) des infections rhino- pharyngées récidivantes de l’enfant. Ann Pediatr, 1995, 42, 7 : 454- 460. 11 : Viallat J. R et coll, Prévention des épisodes infectieux chez

le bronchitique chronique par un immunomodulateur d’origine bac- térienne : le Biostim. Académie Européenne d’Allergologie et d’Im- munologie Clinique; (comptes-rendus de la réunion annuelle), 1981. 12 : Anthoine D. et coll, Intérêt du Biostim dans la prévention des surinfections des patients atteints de bronchopathie chronique., Rev. Pneumol. Clin., 1985, 41 : 213-7. 13 : Carles P et coll., Intérêt du Biostim dans la prévention des épisodes de surinfection chez les in- suffisants respiratoires chroniques par bronchite chronique ou dila- tation des bronches., Gazette Médicale de France, 1981, 88, 125 :

1-3. 14 : Bonde J., The effect of RU 41740, an immune modulating compound in the prevention of acute exacerbations in patients with chronic bronchitis. Eur J. Respir. Dis., 1986, 69 : 235-41.