GUA

Gua teraputica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia 2005: II. Teraputica antiepilptica crnica en el adulto y en el nio
J.C. Snchez-lvarez a, J.M. Galn-Barranco c, R. Camino-Len d, E. Pita-Calandre e, J. Ramos-Lizana f, V. Moreno-Alegre h, M. Rufo-Campos i, J.M. Mercad-Cerd j, J.L. Casado-Chocn k, A. Altuzarra-Corral b, P.J. Serrano-Castro g, en representacin de la Sociedad Andaluza de Epilepsia
THE ANDALUSIA EPILEPSY SOCIETYS GUIDE TO EPILEPSY THERAPY 2005: II. CHRONIC THERAPY WITH ANTIEPILEPTIC DRUGS IN ADULTS AND IN CHILDREN Summary. Aims. The objective of this work was to produce a scientific evidence-based guide to clinical practice dealing with the basic questions concerning the treatment of epilepsy. Development. A committee of 11 experts belonging to the Andalusia Epilepsy Society, made up of six neurologists, three neuropaediatricians, one neurosurgeon and a pharmacologist, all of whom were deeply involved and experienced in epilepsy, conducted a thorough review of the literature in search of all the evidence available on the proposed subject matter. The following databases were used: MEDLINE, Cochrane Library and the databases of several clinical practice guidelines (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence and the American Academy of Neurologys Clinical Guidelines). The Guide was set out in seven sections and was published in four parts. From a total number of 187 relevant documents, the committee found 63 examples of scientific evidence and 91 therapeutic recommendations. These were tabulated and classified according to the European Federation of Neurological Societies criteria for producing Clinical Practice Guidelines. Conclusions. The results of this survey provide scientific evidence-based clinical guidelines that are useful, simple and applicable at different levels of health care. [REV NEUROL 2005; 40: 619-26] Key words. Adult. Antiepileptic drugs. Clinical practice guidelines. Epilepsy. Evidence-based medicine. Infancy. New antiepileptic drugs. Systematic review. Treatment.

INTRODUCCIN Las recomendaciones que se hacen en este trabajo se basan en la revisin de la literatura cientfica acerca del tema y la opinin consensuada de los firmantes de la misma, y se clasifican en grados segn el nivel de evidencia en que se sustentan. Se decidi estructurar la gua en siete secciones:

Aceptado: 16.03.05.
a Servicio de Neurologa. b Servicio de Neurociruga. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. c Servicio de Neurologa. Hospital de Valme. Sevilla. d Servicio de Neuropediatra. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. e Departamento de Farmacologa Clnica. Instituto de Neurociencias. Universidad de Granada. Granada. f Unidad de Neuropediatra. g Servicio de Neurologa. Hospital Torrecrdenas. Almera. h Servicio de Neurologa. Hospital Clnico Universitario San Cecilio. Granada. i Servicio de Neuropediatra. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. j Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Carlos Haya. Mlaga. k Servicio de Neurologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva, Espaa.

1. Principios generales para el inicio y cese del tratamiento antiepilptico. 2. Principios farmacolgicos del tratamiento antiepilptico crnico. 3. Teraputica antiepilptica crnica en el adulto. 4. Teraputica antiepilptica crnica en la infancia. 5. Teraputica antiepilptica en situaciones especiales. a) Tratamiento de los sndromes epilpticos en situaciones especiales. b) Teraputica de las crisis epilpticas (CE) en situaciones especiales. 6. Principios generales de politerapia farmacolgica racional. 7. Estrategias teraputicas en epilepsia refractaria (ER). Este segundo documento incluye las secciones 3 y 4. La parte I de la gua, tambin publicada en Revista de Neurologa, como rgano oficial de expresin de la Sociedad Andaluza de Epilepsia, en su apartado de introduccin incluye una descripcin detallada de la metodologa seguida para la elaboracin del trabajo y la extraccin de evidencias y recomendaciones explcitas, a la que nos remitimos. En su redaccin se han utilizado las siglas internacionales aceptadas para cada uno de los frmacos antiepilpticos (FAE) disponibles, que son: cido valproico (VPA), carbamacepina (CBZ), clobazam (CLB), clonacepam (CZP), diacepam (DZP), etosuximida (ESM), fenitona (PHT), fenobarbital (PB), gabapentina (GBP), lamotrigina (LTG), levetiracetam (LEV), oxcarbacepina (OXC), pregabalina (PGB), primidona (PRM), tiagabina (TGB), topiramato (TPM), vigabatrina (VGB) y zonisamida (ZNS).

Correspondencia: Dr. Juan Carlos Snchez lvarez. Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Ctra. de Jan, s/n. E-18013 Granada. E-mail: jucasan@infonegocio.com Conflicto de intereses. Una versin ampliada de esta gua se edit con el ttulo Recomendaciones teraputicas de la Sociedad Andaluza de Epilepsia-2004 (ISBN: 84-9751-069-0), que cont con la colaboracin de los laboratorios GSK y se encuentra disponible on-line, de forma gratuita, en la pgina web de la Sociedad Andaluza de Epilepsia (http://neurologia.rediris.es/sade/home. htm), de la Sociedad Andaluza de Neurologa (http://www.saneurologia.org), del Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Espaola de Neurologa (http://epilepsia.sen.es), de la Sociedad Valenciana de Neurologa (http:// svneurologia.org/fc/neuroevi.php3) y de la Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria (http://www.samfyc.es). Ninguno de los autores, promotores o coordinadores recibieron compensacin econmica por su trabajo. 2005, REVISTA DE NEUROLOGA

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Tabla I. Principales evidencias en el tratamiento de las crisis epilpticas parciales. Nivel de evidencia CBZ es algo ms eficaz que VPA en las CE parciales y no muestra diferencia de eficacia en las CE generalizadas tonicoclnicas CBZ, GBP , LTG, OXC, PB, PHT, PRM, TPM y VPA son eficaces en el tratamiento de las CE parciales de reciente diagnstico LTG es igual de eficaz que CBZ, con mejor tolerabilidad y, como consecuencia, mayor efectividad y mejor puntuacin en la escala de calidad de vida que para CBZ GBP , LTG y OXC muestran mejor tolerabilidad que los FAE clsicos OXC ha mostrado mayor efectividad (igual eficacia con mejor tolerabilidad) que CBZ y PHT Ib Ib Ib Ib Ib Referencias 7 7-16 10,11,15 11,12,14-16 15

SECCIN 3. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA

CRNICA DE LAS EPILEPSIAS DEL ADULTO

El objetivo del tratamiento antiepilptico es el retorno a una calidad de vida normal del paciente por medio de la erradicacin de las CE y de sus repercusiones negativas sobre la salud y las relaciones sociolaborales a travs de un tratamiento exento de efectos adversos significativos. Hasta los aos 70 fue habitual el tratamiento combinado con dos FAE. A partir de esa poca, varios trabajos demostraron que la conversin de politerapia a monoterapia daba lugar a menos efectos adversos con igual o incluso mejor control de las CE [1]. Mas recientemente, otro estudio mostr que el 47% de los pacientes se controlan con el primer FAE, un 14% ms queda libre de CE con un segundo o tercer FAE, y solamente un 3% adicional se controla con terapia combinada con dos FAE [2]. Es decir, la mayora de los pacientes que responden a tratamiento, lo hacen con el primer FAE en monoterapia. Por todo ello, actualmente existe acuerdo universal de iniciar tratamiento con un solo FAE. Si las CE no ceden despus del primer FAE a la mxima dosis tolerada o aparecen efectos secundarios intolerables, puede cambiarse a otro FAE preferiblemente, con distinto mecanismo de accin en monoterapia o bien aadirse otro FAE en biterapia, si ha habido respuesta parcial al primero [3]. Un ensayo clnico reciente compar monoterapia alternativa contra biterapia en pacientes no controlados despus de tratamiento en monoterapia aislada o consecutiva, y no se encontraron diferencias significativas ni en eficacia ni en efectos adversos [4]. La mayora de los autores opina que debe intentarse una segunda monoterapia y, si esta falla, recurrir a la biterapia [5]. En los pacientes con crisis parciales en los que no se haya conseguido respuesta aceptable al tratamiento mdico, se deben considerar tratamientos alternativos del tipo de la ciruga de la epilepsia [6]. La seccin 7, incluida en la cuarta parte de esta gua, abordar en detalle las opciones teraputicas en la epilepsia refractaria (ER). En funcin de estos estudios, se pueden hacer varias recomendaciones generales sobre tratamiento antiepilptico crnico: El tratamiento de la epilepsia debe comenzarse siempre con un solo FAE (recomendacin grado B). Si a pesar del tratamiento adecuado con un FAE de primera lnea persisten las CE, el paciente debe remitirse a una Unidad de Epilepsia (recomendacin grado C). Si resulta ineficaz el primer FAE, se debe realizar un segundo intento en monoterapia (recomendacin grado C). Si hay mejora significativa, pero incompleta, con el primer

frmaco, se puede aadir un segundo frmaco en biterapia (recomendacin grado C). Si continan las CE a pesar del segundo intento en monoterapia, se puede probar con biterapia (recomendacin grado C). SELECCIN DEL PRIMER FAE EN MONOTERAPIA La seleccin del FAE debe basarse en el diagnstico de sndrome epilptico, si es posible; si no, se basar en el tipo de CE. Este planteamiento, el ms racional, se encuentra con el problema de que la mayora de las evidencias disponibles en la literatura hacen referencia al tratamiento del tipo de CE. Actualmente disponemos en nuestro medio, para su uso en monoterapia, de los FAE clsicos (CBZ, CLB, CZP, PB, PHT, PRM y VPA) y los nuevos FAE (GBP, LTG, OXC y TPM). Para su uso en politerapia en ER disponemos, adems de los anteriores, de LEV, PGB y TGB. EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES EN FUNCIN DEL TIPO DE CRISIS EPILPTICA CE parciales Existen ensayos clnicos controlados y aleatorizados que comparan entre s los FAE clsicos y cada uno de los FAE nuevos con uno de los clsicos. Solamente existe un ensayo comparando dos FAE nuevos. Se resumen en la tabla I las principales evidencias disponibles en la literatura [7-16]. La principal conclusin de estos estudios es que los pacientes con reciente diagnstico de epilepsia y CE parciales y/o secundariamente generalizadas tonicoclnicas, pueden tratarse inicialmente con CBZ, GBP, LTG, OXC, PB, PHT, PRM, TPM o VPA. La eleccin de uno u otro FAE depende de las caractersticas individuales de cada paciente [15]. Adems de la eficacia, al seleccionar un frmaco hay que tener en cuenta el perfil farmacocintico, efectos secundarios, inocuidad a largo plazo con inclusin de teratogenicidad, e interacciones farmacolgicas. PB y PRM no se consideran FAE de primera lnea debido a sus efectos adversos cognitivos. PHT es un frmaco eficaz y disponible por va parenteral, pero sus efectos adversos crnicos y su farmacocintica no lineal, dificultan su uso. Las caractersticas individuales deben orientar la eleccin del FAE [17]. En la tabla II se resumen las ventajas e inconvenientes de cada FAE que pueden influir a la hora de la seleccin inicial.

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Tabla II. Resumen de ventajas e inconvenientes de los principales frmacos antiepilpticos. Ventajas CBZ CLB CZP ESM GBP LEV LTG OXC PB/PRM PGB PHT TGB TPM VGB VPA FAE de referencia en la epilepsia parcial. Usualmente bien tolerado Eficaz en biterapia en ER Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves til en CE de ausencia y mioclnicas Eficaz en CE de ausencia. Bien tolerado Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves. Sin interacciones. Instauracin rpida Amplio espectro. Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves. Rpida instauracin Amplio espectro. Buena tolerabilidad. Escasa teratogenicidad. Escasas interacciones Igual eficacia que CBZ con menos interacciones y mejor tolerabilidad Efectivo. Instauracin rpida Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves. Sin interacciones. Instauracin rpida Va parenteral. Instauracin rpida con dosis de carga Escaso efectos adversos Amplio espectro. Sin reacciones exantemticas Eficaz en epilepsia parcial y sndrome de West Amplio espectro. Escasas interacciones. Disponible por va intravenosa Inconvenientes Mltiples interacciones. Exantema y reaccin de hipersensibilidad. Hiponatremia Tolerancia en el 50% Efectos adversos cognitivos No previene las CE generalizadas tonicoclnicas 3 dosis Aprobado solamente para epilepsia parcial refractaria Instauracin lenta. Reaccin de hipersensibilidad Ms incidencia de hiponatremia que CBZ. Reaccin de hipersensibilidad Efectos adversos cognitivos. Dependencia y CE por privacin. Interacciones Aprobado solamente para epilepsia parcial refractaria Efectos adversos idiosincrsicos y crnicos. Farmacocintica no lineal. Mltiples interacciones Aprobado solamente en epilepsia parcial refractaria Efectos adversos cognitivos. Litiasis renal. Glaucoma agudo reversible Reduccin del campo visual. Indicado actualmente slo en sndrome de West Aumento de peso. Teratogenicidad

RECOMENDACIONES CBZ, GBP, LTG, OXC, TPM y VPA pueden considerarse como tratamiento de primera eleccin en monoterapia para el tratamiento de las CE parciales y secundariamente generalizadas (recomendacin grado A). La seleccin del FAE entre los enumerados arriba se debe realizar individualmente en cada paciente, basndose en el perfil farmacocintico, efectos adversos e interacciones (recomendacin grado A). CE generalizadas Los ensayos clnicos son menos abundantes en la epilepsias con CE generalizadas que en las parciales. La tabla III muestra las evidencias derivadas de los estudios disponibles sobre eficacia de los FAE en monoterapia en estos tipos de epilepsias [711,13-16,18-29]. Slo tres FAE han demostrado eficacia en todos los tipos de CE de las epilepsias generalizadas idiopticas (EGI): LTG, TPM y VPA. El VPA es un frmaco muy eficaz en todos los tipos de CE en la EGI. Sus principales inconvenientes son que induce con frecuencia aumento de peso y su mayor potencial teratgeno. La LTG es efectiva en las CE generalizadas tonicoclnicas y CE de ausencia, pero parece ser menos efectiva en las CE mioclnicas. Es una buena alternativa a VPA en pacientes obesos y

mujeres en edad frtil, porque no induce aumento de peso y parece tener menor teratogenicidad. El TPM es igual de efectivo en CE generalizadas tonicoclnicas y mioclnicas, y menos en CE de ausencia. Tiene con ms frecuencia efectos adversos cognitivos. Puede ser una buena opcin en pacientes obesos, porque induce con frecuencia prdida de peso. Pero, hemos de tener en cuenta que los pacientes con EGI pueden presentar CE de ausencia, CE generalizadas tonicoclnicas y CE mioclnicas, bien de forma aislada o combinada, en el mismo paciente. Por este motivo, ciertos FAE que son eficaces en un tipo de CE no lo son en otro tipo de CE o pueden exacerbarlas, y la eleccin del tratamiento debe recaer en las evidencias disponibles acerca del tratamiento en funcin del sndrome epilptico. Estos conocimientos se basan en descripciones clnicas y tratamos de resumir las recomendaciones ms importantes a continuacin. La tabla IV muestra las medicaciones consideradas de primera lnea segn el tipo de CE dominante en la EGI. EGI con CE generalizadas tonicoclnicas aisladas RECOMENDACIONES Son FAE de primera lnea en monoterapia: LTG, TPM y VPA (recomendacin grado A).

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Tabla III. Principales evidencias en el tratamiento de las CE generalizadas y sndromes epilpticos generalizados. Nivel de evidencia ESM, LTG y VPA son efectivos para las CE de ausencias tpicas CLB es eficaz en el tratamiento de las CE de ausencias tpicas CZP es eficaz en el tratamiento de las CE de ausencias tpicas, pero no en el de las CE generalizadas tonicoclnicas CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, PRM, TPM y VPA son efectivos en las CE generalizadas tonicoclnicas primarias ESM es eficaz en las CE de ausencia, pero no en las CE generalizadas tonicoclnicas primarias ni en la CE mioclnicas CBZ, OXC y PHT son eficaces en las CE generalizadas tonicoclnicas primarias, pero no slo no son eficaces, sino que pueden exacerbar las CE de ausencia y CE mioclnicas LTG es eficaz en las CE generalizadas tonicoclnicas primarias y CE de ausencia, y se ha usado con buenos resultados en la epilepsia mioclnica juvenil, pero se han descrito exacerbaciones de las CE mioclnicas en la epilepsia mioclnica grave, sndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia mioclnica juvenil VPA es un frmaco eficaz en el tratamiento de las CE de la epilepsia mioclnica juvenil CLB, CZP , LEV y TPM son eficaces en el tratamiento de la epilepsia mioclnica juvenil Ib II III Ib III III III Referencias 20-22 23,24 24 7-11, 13-16,20,22 19,21,24 7-11,15,16,20 10,15,18,22,25

II III

7 ,8,13,18,27-29 13,15,23,24,26

Como alternativa en monoterapia con similar eficacia en las CE generalizadas tonicoclnicas: CBZ y OXC (recomendacin grado A). Epilepsia mioclnica juvenil RECOMENDACIONES

Tabla IV. Medicaciones de primera lnea segn el tipo de CE dominante en la epilepsia generalizada idioptica. Situacin clnica Monoterapia inicial Segunda monoterapia Generalizada tonicoclnica VPA LTG TPM CBZ OXC Ausencia Mioclnica VPA LTG ESM VPA LTG TPM

El frmaco de eleccin es el VPA (grado de recomendacin A). LTG y TPM son las alternativas en monoterapia a VPA (recomendacin grado C). Como medicaciones coadyuvantes en politerapia pueden se tiles: CLB, CZP y LEV (recomendacin grado C). Epilepsia generalizada de ausencias juveniles RECOMENDACIONES VPA y LTG son los FAE de primera lnea (recomendacin grado A). Si hay resistencia, se puede asociar ESM (recomendacin grado A). CE generalizada tonicoclnica indeterminada RECOMENDACIONES CBZ, LTG, OXC, TPM, y VPA son igual de eficaces en las CE generalizadas tonicoclnicas (recomendacin grado A). Se recomienda comenzar con un FAE de amplio espectro (LTG, TPM, VPA) ante la duda de si se trata de una epilepsia generalizada o parcial, puesto que los FAE eficaces en la epilepsia parcial pueden ser ineficaces o empeorar algunos tipos de CE en la EGI (recomendacin grado C). EPILEPSIA CATAMENIAL La definicin de este tipo de epilepsia vara de unas publicaciones a otras. La mayora se refiere a aumento de las CE en el perodo perimenstrual, pero vara el perodo de das y el por-

Tabla V. Principales evidencias en el tratamiento de la epilepsia catamenial. Nivel de evidencia CLB es efectivo en dosis de 20-30 mg/da durante la fase perimenstrual, prolongando 10 das el tratamiento La acetazolamida (250-1.000 mg/da) ha mostrado eficacia durante la fase perimenstrual Ib Referencias 30,31

III

30,32

centaje de CE. El criterio ms usado es la aparicin de al menos el 75% de las CE entre 4 das antes y 6 das despus del comienzo de la menstruacin [30]. La tabla V resume las evidencias disponibles en la literatura referentes a este tipo de epilepsia [30-32]. RECOMENDACIONES Es conveniente analizar el diario de CE junto con varios ciclos menstruales, en las mujeres con ER para descartar acumulacin de CE durante el perodo perimenstrual o periovulatorio (recomendacin grado C). Cuando las CE ocurran solamente o preferentemente durante la fase perimenstrual del ciclo menstrual, se aconseja tratamiento con CLB 20-30 mg/da durante 10 das (recomendacin grado A). Cuando CLB no es eficaz, se puede utilizar acetazolamida (recomendacin grado C).

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Tabla VI. Principales evidencias en el tratamiento de los sndromes epilpticos de la infancia.

Nivel de evidencia El ACTH es eficaz a corto plazo en el tratamiento del sndrome de West VGB es eficaz en el tratamiento del sndrome de West y logra la remisin en el 90% de los casos de sndrome de West sintomticos a esclerosis tuberosa Stiripentol, asociado a CLB y VPA, es eficaz en el tratamiento de la epilepsia mioclnica grave de la infancia LTG y TPM han demostrado eficacia en el control de las CE del sndrome de Lennox-Gastaut Felbamato ha demostrado eficacia en el control de las CE de cada del sndrome de Lennox-Gastaut ESM y VPA son eficaces en el tratamiento de la epilepsia de ausencias infantil LTG en monoterapia o en combinacin con VPA es eficaz en el tratamiento de la epilepsia de ausencias infantil CLB, CZP , LEV, TPM y acetazolamida son eficaces como FAE coadyuvantes al VPA en el tratamiento de la epilepsia de ausencias infantil No se ha demostrado el beneficio del tratamiento farmacolgico en la epilepsia parcial benigna con paroxismos rolndicos bien tolerado o con bajo nmero de CE GBP ha demostrado eficacia en el tratamiento de las CE de la epilepsia parcial benigna con paroxismos rolndicos Ib Ib Ib Ib Ib Ia Ia III IV Ib

Referencias 33-35 33,34,36 37 ,38 25,39-41 42 19 19 20,23,24 20,24 12,39

SECCIN 4. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA CRNICA DE LAS EPILEPSIAS DE LA INFANCIA

El FAE en la infancia se elige en funcin del tipo de CE y, sobre todo, en funcin del tipo de sndrome epilptico; cada sndrome epilptico puede tener diferentes tipos de CE, pero es el sndrome el que determina el pronstico, la necesidad o no de tratamiento y la agresividad de ste [24]. La tabla VI resume las principales evidencias referidas al tratamiento de los sndromes epilpticos de la infancia [12,19,20,23-25,33-42]. SNDROMES EPILPTICOS DEL RECIN NACIDO Encefalopata epilptica neonatal con brote-supresin Incluye dos sndromes epilpticos poco frecuentes, refractarios al tratamiento: la encefalopata epilptica infantil precoz de Ohtahara y la encefalopata mioclnica neonatal de Aicardi, que podran considerarse la forma tarda y precoz del mismo sndrome. En la primera predominan los espasmos tnicos y la etiologa malformativa, y en la segunda las mioclonas fragmentarias y la etiologa metablica. No hay ensayos clnicos controlados que hayan investigado los distintos tratamientos y las diferentes opciones se basan en estudio de serie de casos (evidencia de nivel IV) [43]. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) es el frmaco ms utilizado, pero con resultados pobres y frecuentemente transitorios. Algunos autores prefieren inicialmente PB o VGB. Convulsiones neonatales benignas familiares y no familiares (idiopticas) Las convulsiones neonatales familiares benignas son un tipo de canalopata epilptica de herencia autosmica dominante que se manifiestan en el segundo o tercer da de vida, con CE clnicas o apneicas. Las no familiares se inician hacia el 5. da y se caracterizan por CE clnicas o apneicas que se repiten con mucha frecuencia. No existen ensayos clnicos relativos al tratamiento de ninguno de ambos sndromes (nivel de evidencia IV) [24]. Como las CE cesan espontneamente, algunos autores aconsejan no tratar; otros tratan cuando las CE son frecuentes y no aparece el ritmo theta alternante. La mayora de los autores aconsejan PB, en

las dosis habituales en neonatos (bolo de 15-20 mg/kg IV y mantenimiento 3-5 mg/kg/da) y, cuando ste fracasa, PHT o VPA. SNDROMES EPILPTICOS DEL LACTANTE Y DEL PREESCOLAR Sndrome de West Existen pocos estudios controlados y aleatorizados sobre las distintas opciones teraputicas, y no hay un protocolo de tratamiento universalmente aceptado [33,44]. Los frmacos de primera lnea son VGB, ACTH, corticoides y VPA. La eficacia de VGB se ha demostrado en dos estudios aleatorizados, uno de ellos comparando dosis bajas y altas del frmaco [36] y otro comparando VGB con esteroides [34]. Adems, existen hasta 11 estudios que aportan una evidencia de nivel III [33]. La eficacia es mayor en los casos sintomticos debido a malformaciones cerebrales y, sobre todo, a esclerosis tuberosa, donde logra alcanzar el 90% de remisiones [34]. Algunos autores la reservan slo para los casos sintomticos, pero otros lo consideran de primera eleccin en todos los sndromes de West, a pesar del riesgo de afectacin de los campos visuales perifricos, observada en el 30% de los pacientes [24]. Se emplean dosis iniciales de 50100 mg/kg/da en dos tomas, con aumentos de 50 mg/kg/da a intervalos de 3-5 das, hasta alcanzar los 200 mg/kg/da. Un estudio controlado [35] y cinco estudios prospectivos no aleatorizados [33] han demostrado que la ACTH es efectiva a corto plazo para el tratamiento del sndrome de West. La efectividad parece mayor en los casos criptognicos. No hay datos suficientes para determinar la dosis ptima y la duracin del tratamiento. En Espaa slo disponemos de ACTH sinttica, con eficacia similar a la natural, pero con ms reacciones adversas. Existen diversas pautas de dosificacin: tratamiento prolongado (hasta 10 meses) con dosis altas 60-80 UI/da, dosis bajas (20-30 UI/da) durante 2-6 semanas y retirada en una semana, o con dosis altas slo 15 das. La eficacia parece similar, pero los efectos secundarios son menores en dosis bajas. Varios ensayos clnicos controlados han mostrado la superioridad de ACTH frente a prednisona (2 mg/kg/da) en el control de los espasmos y en la resolucin de la hipsarritmia [33].

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Dos estudios prospectivos no controlados y varios retrospectivos muestran que el VPA es eficaz en el 58% de los sndromes de West criptognicos/sintomticos y en el 80-90% de los idiopticos, con menos efectos secundarios que la ACTH [33]. Se utiliza en monoterapia cuando fracasan otras medidas. Se inicia a 50-100 mg/kg/da, aumentando progresivamente 20 mg/ kg/da, hasta llegar a 200-300 mg/kg/da en un perodo de 15 das, si persisten las CE. Por ltimo, respecto al TPM, se han publicado series pequeas, prospectivas no controladas, con buenos resultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad. Se comienza con 3 mg/kg/da y se incrementa cada 3 das, a 6, 9, 12 y 15 mg/kg/da, incluso hasta 24-30 mg/kg/da [33]. Epilepsias mioclnicas Epilepsia mioclnica benigna de la infancia No existen ensayos controlados para el tratamiento de este sndrome y las recomendaciones se basan en casos aislados publicados (evidencia de nivel IV, recomendacin tipo C). VPA controla fcilmente las CE en la mayora de los casos y en raras ocasiones se precisa asociar ESM o LTG [38]. Epilepsia mioclnica grave o sndrome de Dravet Todas las CE de este sndrome catastrfico son resistentes a los FAE y los nios afectados se deterioran neuropsicolgicamente [24,33]. Los FAE ms usados son VPA en altas dosis (100 mg/kg) y las benzodiacepinas, preferentemente CLB. De los nuevos FAE, los mejores resultados se han obtenido con TPM, sobre todo para las CE parciales y CE tonicoclnicas generalizadas, en asociacin a VPA (evidencia de nivel IV) [40]. Hay publicado un estudio doble ciego con stiripentol, que ha mostrado buenos resultados asociado a CLB y VPA [37]. En algunos casos, LEV y las inmunoglobulinas en altas dosis han dado resultados satisfactorios. Epilepsia mioclonicoasttica de Doose No hay ensayos clnicos que hayan evaluado la eficacia de los diferentes FAE (evidencia de nivel IV) [38]. La respuesta al tratamiento vara mucho y el frmaco se escoge segn el tipo de CE; lo habitual es comenzar con VPA, que es el ms efectivo para las CE mioclnicas, atnicas y ausencias. Si falla, se puede asociar ESM o benzodiacepinas. Sndrome de Lennox-Gastaut El FAE de eleccin es VPA en monoterapia, asocindose, si se precisa, benzodiacepinas, especialmente CLB en dosis bajas (evidencia de nivel IV) [24]. Cuando fracasa se puede optar por asociar LTG o TPM, ambos respaldados por estudios de alto nivel de evidencia [25,41] y, cuando estos fallan, se puede optar por felbamato [42], que es especialmente eficaz para el control de las CE de cada, aunque ha quedado relegado por su toxicidad (anemia aplsica) a nios mayores de 4 aos que presentan resistencia a otros FAE. Entre los FAE clsicos, CBZ, PB, PHT y PRM tienen efecto sobre las CE tnicas y tonicoclnicas generalizadas, pero pueden agravar el resto de CE (evidencia de nivel IV). En casos refractarios, se utilizan ACTH y/o corticoides, LEV, VGB e inmunoglobulinas (evidencia de nivel IV) [24]. Epilepsias parciales del lactante y preescolar Se han descrito tres formas clnicas de epilepsias parciales benignas en esta edad: epilepsia parcial benigna de la infancia con CE parciales complejas de Watanabe, convulsiones familiares

infantiles benignas de Vigevano y las convulsiones familiares infantiles con coreoatetosis paroxstica. Cursan con CE parciales complejas, con buen pronstico y buena respuesta al tratamiento. No hay estudios controlados y se usan CBZ, OXC, PB y VPA (evidencia de nivel IV). Tambin existen epilepsias parciales criptognicas y sintomticas. En otros tramos de edad CBZ es el FAE de eleccin en las CE parciales, pero en este perodo de la vida se usa poco y existe mucha mayor experiencia con PB y, alternativamente, con CLB, PRM y VPA. En formas resistentes pueden ser tiles, en terapia aadida, GBP, LEV, LTG, OXC, TGB y TPM (evidencia de nivel IV) [24]. SNDROMES EPILPTICOS EN EDAD ESCOLAR Epilepsia con ausencia infantil El VPA en monoterapia es el frmaco de eleccin, puesto que controla un 70-80% de los casos y tambin es eficaz contra las CE tonicoclnicas generalizadas. En pacientes resistentes se puede usar ESM, que ha demostrado eficacia similar al VPA en monoterapia, si no se asocian CE tonicoclnicas generalizadas o aadida a VPA (nivel de recomendacin B) [19-21]. Ms del 50% de los pacientes que fracasan con ambas monoterapias se controlan con esta biterapia. En caso de fracaso, suele ser muy efectivo aadir a VPA dosis bajas de LTG, y, si se controla, se podra intentar la monoterapia con LTG, que se ha mostrado eficaz en ensayos clnicos [19]. En casos muy resistentes se puede asociar a VPA las benzodiacepinas como CLB o CZP, LEV, TPM y la acetazolamida (evidencia de nivel III) [24]. Otras epilepsias generalizadas idiopticas El VPA es tambin el frmaco de eleccin en el tratamiento de las otras EGI, como son las mioclonas palpebrales y periorales con ausencias, la EGI con CE tonicoclnicas generalizadas y la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus. La respuesta es menos favorable que en la epilepsia de ausencias infantil y con ms frecuencia se precisa asociar ESM o LTG. Pequeas dosis de CZP aadidas a VPA puede ser particularmente efectiva para las CE de ausencias con componente mioclnico. Para las CE tonicoclnicas generalizadas, adems de VPA, son eficaces CBZ, PB, PHT y PRM entre los clsicos y LEV, LTG, OXC y TPM entre los nuevos FAE (evidencia de nivel III) [24]. Epilepsias parciales idiopticas o benignas Epilepsia parcial benigna con paroxismos rolndicos Si hay pocas CE, son slo nocturnas, comienzan en una edad tarda o hay buena tolerancia familiar, se recomienda no tratar. Prcticamente todos los FAE son eficaces, aunque slo hay estudios aleatorizados doble ciego frente a placebo con GBP [12,14]. En nuestro medio la mayora de autores utilizan CBZ, OXC o VPA y algunos LTG y TPM (evidencia de nivel IV); CBZ se evitar si el electroencefalograma (EEG) durante el sueo incrementa los paroxismos sensiblemente. Epilepsias parciales benignas occipitales En la variante Panayiotopoulos se aconseja no tratar la primera CE; para las CE recurrentes se aconseja CBZ u OXC. El CLB puede ser til en monoterapia. La variante Gastaut tiene mayor frecuencia de recurrencia de CE, por lo que se trata desde el inicio con CBZ u OXC (evidencia de nivel IV, grado de recomendacin C) [24].

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GUA EN EPILEPSIA

Epilepsias criptognicas Son las menos frecuentes en la edad escolar. Entre ellas destaca, junto a la epilepsia mioclnica asttica, la epilepsia con ausencias mioclnicas y las epilepsias que cursan con complejos punta onda continuos durante el sueo lento (EPOCS). Epilepsia con ausencias mioclnicas Son tratamientos de eleccin la LTG y el VPA, que han demostrado su eficacia en monoterapia. Si las ausencias persisten, se recurre a biterapia con LTG y VPA. En otras ocasiones han mostrado su utilidad LTG ms ESM o VPA ms ESM o VPA ms CZP. Pueden tambin ensayarse LEV y TPM (evidencia de nivel IV) [24]. Sndromes epilpticos con punta-onda continua durante el sueo lento Tres sndromes epilpticos constituyen este grupo y tienen en comn: a) Inicio habitual entre los 18 meses y 10 aos; b) CE de diversos tipos; c) Sntomas neuropsicolgicos asociados; d) EEG con punta-onda continua en el 80% del sueo lento; e) Remisin de la semiologa clnico-EEG antes de la pubertad: Epilepsia parcial benigna atpica. No hay estudios controlados y las CE pueden ser muy resistentes al tratamiento. Algunos autores han encontrado buenos resultados con CBZ, sola o asociada a VPA o VPA asociado a CZP. Otros recomiendan ESM asociada a VPA, o CZP (evidencia de nivel IV). Hay casos refractarios que mejoran con corticoides, ACTH o inmunoglobulinas. Sndrome de Landau-Kleffner y epilepsia con punta-onda continua durante el sueo lento. Las CE clnicas habitualmente tienen un fcil control; sin embargo, los FAE tienen poco efecto sobre las descargas paroxsticas del EEG. Dado el pequeo nmero de casos, no hay ensayos controlados y prcticamente se han usado todos, en monoterapia o en combinacin. VPA, solo o asociado a benzodiacepinas, es el tratamiento de eleccin. El tratamiento hormonal ACTH o corticoides es efectivo tanto sobre la clnica como el EEG y se utiliza cuando no responde a los FAE previos, cuando hay anomalas EEG muy intensas o cuando la primera manifestacin crtica es en forma de estado epilptico (EE), aunque algunos autores recomiendan su uso desde el inicio del cuadro, sobre todo en pacientes de menor edad (evidencia de nivel IV). En casos refractarios pueden ser tiles las inmunoglobulinas [45].

Epilepsias parciales sintomticas En la edad escolar, la mayora de las epilepsias sintomticas son parciales, generalmente secundarias a agresiones cerebrales acaecidas en los primeros aos de vida, las asociadas a displasias corticales, enfermedades neurocutneas y malformaciones cerebrales. Hay pocos estudios controlados en nios. Hay evidencias de nivel Ib con GBP, LTG, OXC y TPM, en monoterapia. Con LEV y TGB hay estudios con evidencia de nivel III [39]. En nuestro medio se considera de eleccin CBZ, OXC o VPA, inicialmente en monoterapia y, si fracasan, utilizar biterapia (evidencia de nivel III). En los casos que no responden se asocia un FAE nuevo (GBP, LEV, LTG, TGB o TPM), que puede sustituirse por otro en funcin de la respuesta. Si fallan los nuevos, habr que recurrir a los clsicos, como CLB, PB, PHT o PRM [24]. RECOMENDACIONES PB es el frmaco de eleccin para el tratamiento de los sndromes epilpticos del perodo neonatal (recomendacin grado C). El tratamiento del sndrome de West se debe iniciar con VGB y, si est fracasa, se cambiar a ACTH (recomendacin grado C). VPA es el FAE de eleccin en las epilepsias mioclnicas del lactante y nio, y, en caso de fracaso, se asociar benzodiacepinas (recomendacin grado C). El tratamiento del sndrome de Lennox se inicia con VPA y, cuando fracasa, se asociar LTG o TPM (recomendacin grado C). VPA en monoterapia es el FAE de eleccin en la epilepsia de ausencias (recomendacin grado A). LTG puede utilizarse en monoterapia en la epilepsia de ausencias (recomendacin grado A). Las EGI del nio se tratan inicialmente con VPA y, si fracasan, se aconseja LTG o TPM (recomendacin grado C). Las epilepsias parciales benignas no deben tratarse si hay pocas CE, son slo nocturnas, comienzan en una edad tarda o hay buena tolerancia familiar (recomendacin grado C). Los FAE de eleccin en las epilepsias parciales idiopticas del lactante y nio son GBP (recomendacin grado A), CBZ, OXC o VPA (recomendacin grado C).

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GUA TERAPUTICA EN EPILEPSIA DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA 2005: II. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA CRNICA EN EL ADULTO Y EN EL NIO Resumen. Objetivo. Elaborar una gua de prctica clnica basada en la evidencia cientfica que aborde las cuestiones bsicas acerca del tratamiento de la epilepsia. Desarrollo. Un comit de 11 expertos pertenecientes a la Sociedad Andaluza de Epilepsia, en el que se incluan seis neurlogos, tres neuropediatras, un neurocirujano y una farmacloga, todos con especial dedicacin y competencia en epilepsia, realiz una revisin bibliogrfica exhaustiva en busca de las evidencias disponibles relacionadas con el tema propuesto. Se utilizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, Cochrane-Library y bases de datos de guas de prctica clnica (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence y Guas Clnicas de la Academia Americana de Neurologa). La gua se estructur en siete secciones y se dividi para su publicacin en cuatro partes. Se identificaron 187 documentos relevantes, de los que se extrajeron un total de 63 evidencias cientficas y 91 recomendaciones teraputicas, que se tabularon clasificndolas segn los criterios de elaboracin de Guas de Prctica Clnica de la Federacin Europea de Sociedades Neurolgicas. Conclusin. Los resultados de esta revisin proveen unas guas de prctica clnica basadas en la evidencia cientfica tiles, sencillas y aplicables en los diferentes niveles asistenciales. [REV NEUROL 2005; 40: 619-26] Palabras clave. Adulto. Epilepsia. Frmacos antiepilpticos. Gua prctica clnica. Infancia. Medicina basada en la evidencia. Nuevos frmacos antiepilpticos. Revisin sistemtica. Tratamiento.

GUIA TERAPUTICA NA EPILEPSIA DA SOCIEDADE ANDALUZA DE EPILEPSIA 2005: II. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA CRNICA NO ADULTO E NA CRIANA Resumo. Objectivo. Elaborar um guia de prtica clnica baseada na evidncia cientfica que aborde as questes bsicas acerca do tratamento da epilepsia. Desenvolvimento. Um comit de 11 especialistas pertencentes Sociedade Andaluza de Epilepsia, no qual se incluam seis neurologistas, trs neuropediatras, um neurocirurgio e uma farmacutica, todos com especial dedicao e competncia em epilepsia, realizou uma reviso bibliogrfica exaustiva na procura das evidncias disponveis, relacionadas com o tema proposto. Utilizaram-se as seguintes bases de dados: MEDLINE, Cochrane Library e bases de dados de guias de prtica clnica (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence e Guias Clnicas da Academia Americana de Neurologia). A guia estruturou-se em sete seces e dividiu-se, para a sua publicao, em quatro partes. Identificaram-se 187 documentos relevantes, dos quais se extraiu um total de 63 evidncias cientificas e 91 recomendaes teraputicas, que se tabularam e classificaram segundo os critrios de elaborao de Guias de Prtica Clnica da Federao Europeia de Sociedades Neurolgicas. Concluso. Os resultados desta reviso prevem uns guias de prtica clnica simples baseados na evidncia cientifica til, e aplicveis nos diferentes nveis assistenciais. [REV NEUROL 2005; 40: 619-26] Palavras chave. Adulto. Epilepsia. Frmacos antiepilpticos. Guia prtica clnica. Infncia. Medicina baseada na evidencia. Novos frmacos antiepilpticos. Reviso sistemtica. Tratamento.

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