GUA

Gua teraputica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia 2005: III. Tratamiento antiepilptico en situaciones especiales
P.J. Serrano Castro a, J.L. Casado-Chocn j, J.M. Mercad-Cerd k, A. Altuzarra-Corral h, M. Rufo-Campos f, V. Moreno-Alegre g, J. Ramos-Lizana b, E. Pita-Calandre c, J.M. Galn-Barranco e, R. Camino-Len d, J.C. Snchez-lvarez i, en representacin de la Sociedad Andaluza de Epilepsia
THE ANDALUSIA EPILEPSY SOCIETYS GUIDE TO EPILEPSY THERAPY 2005: III. ANTIEPILEPTIC THERAPY IN SPECIAL SITUATIONS Summary. Aims. The objective of this work was to produce a scientific evidence-based guide to clinical practice dealing with the basic questions concerning the treatment of epilepsy. Development. A committee of 11 experts belonging to the Andalusia Epilepsy Society, made up of six neurologists, three neuropaediatricians, one neurosurgeon and a pharmacologist, all of whom were deeply involved and experienced in epilepsy, conducted a thorough review of the literature in search of all the evidence available on the proposed subject matter. The following databases were used: MEDLINE, Cochrane Library and the databases of several clinical practice guidelines (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence and the American Academy of Neurologys Clinical Guidelines). The Guide was set out in seven sections and was published in four parts. From a total number of 187 relevant documents, the committee found 63 examples of scientific evidence and 91 therapeutic recommendations. These were tabulated and classified according to the European Federation of Neurological Societies criteria for producing Clinical Practice Guidelines. Conclusions. The results of this survey provide scientific evidence-based clinical guidelines that are useful, simple and applicable at different levels of health care. [REV NEUROL 2005; 40: 683-95] Key words. Antiepileptic drugs. Clinical practice guidelines. Epilepsy. Epileptic seizures. Evidence based medicine. Febrile seizures. New antiepileptic drugs. Pregnancy. Status. Systematic review. Systemic diseases. The elderly. Treatment. Women.

INTRODUCCIN Las recomendaciones que se hacen en este trabajo se basan en la revisin de la literatura cientfica acerca del tema y la opinin consensuada de los firmantes de la misma, y se clasifican en grados segn el nivel de evidencia en que se sustentan.
Aceptado: 16.03.05. Servicio de Neurologa. b Unidad de Neuropediatra. Hospital Torrecrdenas. Almera. c Departamento de Farmacologa Clnica. Instituto de Neurociencias. Universidad de Granada. Granada. d Servicio de Neuropediatra. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. e Servicio de Neurologa. Hospital de Valme. f Servicio de Neuropediatra. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. g Servicio de Neurologa. Hospital Clnico Universitario San Cecilio. Granada. h Servicio de Neurociruga. i Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. j Servicio de Neurologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva. k Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Carlos Haya. Mlaga, Espaa. Correspondencia: Dr. Pedro Jess Serrano Castro. Servicio de Neurologa. Hospital Torrecrdenas. Paraje de Torrecrdenas, s/n. E-04009 Almera. E-mail: pserrano@meditex.es Conflicto de intereses. Una versin ampliada de esta gua se edit con el ttulo Recomendaciones teraputicas de la Sociedad Andaluza de Epilepsia2004 (ISBN: 84-9751-069-0), que cont con la colaboracin de los laboratorios GSK y se encuentra disponible on-line, de forma gratuita, en la pgina web de la Sociedad Andaluza de Epilepsia (http://neurologia.rediris. es/sade/home.htm), de la Sociedad Andaluza de Neurologa (http:// www. saneurologia.org), del Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Espaola de Neurologa (http://epilepsia.sen.es), de la Sociedad Valenciana de Neurologa (http://svneurologia.org/fc/ neuroevi.php3) y de la Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria (http://www.samfyc.es). Ninguno de los autores, promotores o coordinadores recibieron compensacin econmica por su trabajo. 2005, REVISTA DE NEUROLOGA
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La gua se estructura en siete secciones: 1. Principios generales para el inicio y cese del tratamiento antiepilptico. 2. Principios farmacolgicos del tratamiento antiepilptico crnico. 3. Teraputica antiepilptica crnica en el adulto. 4. Teraputica antiepilptica crnica en la infancia. 5. Teraputica antiepilptica en situaciones especiales. a) Tratamiento de los sndromes epilpticos en situaciones especiales. b) Teraputica de las crisis epilpticas (CE) en situaciones especiales. 6. Principios generales de politerapia farmacolgica racional. 7. Estrategias teraputicas en epilepsia refractaria. Este tercer documento incluye la seccin 5. La parte I de la gua, tambin publicada en Revista de Neurologa como rgano oficial de expresin de la Sociedad Andaluza de Epilepsia, en su apartado de introduccin, incluye una descripcin detallada de la metodologa seguida para la elaboracin del trabajo y la extraccin de evidencias y recomendaciones explcitas, a la que nos remitimos. En su redaccin se han utilizado las siglas internacionales aceptadas para cada uno de los frmacos antiepilpticos (FAE) disponibles, que son: cido valproico (VPA), carbamacepina (CBZ), clobazam (CLB), clonacepam (CZP), diacepam (DZP), etosuximida (ESM), fenitona (PHT), fenobarbital (PB), gabapentina (GBP), lamotrigina (LTG), levetiracetam (LEV), oxcarbacepina (OXC), pregabalina (PGB), primidona (PRM), tiagabina (TGB), topiramato (TPM), vigabatrina (VGB) y zonisamida (ZNS).

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SECCIN 5. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA

EN SITUACIONES ESPECIALES

Tabla I. Principales evidencias del uso de frmacos antiepilpticos (FAE) en situaciones especiales. Nivel de evidencia Referencias Los FAE inductores enzimticos disminuyen la efectividad de los anticonceptivos orales El uso de FAE durante el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones fetales El riesgo de malformaciones fetales aumenta con el nmero de FAE empleados durante el embarazo VPA y CBZ se asocian con una mayor incidencia de defectos del desarrollo del tubo neural II a II b II b II b 1,3-5 7 ,8 9 7 ,8

5.1. TRATAMIENTO DE LOS SNDROMES

EPILPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES

El tratamiento crnico con frmacos FAE en determinadas situaciones y etapas de la vida o con patologas asociadas puede conllevar algunas pautas de actuacin especiales. En la tabla I se resumen las principales evidencias disponibles en el tratamiento de algunas de estas situaciones especiales. EPILEPSIA Y GESTACIN El 90% de los embarazos de las mujeres con epilepsia llegan a buen trmino. No obstante, en la primera visita de la mujer con epilepsia en edad frtil debe informarse sobre cuestiones relativas a la planificacin familiar, as como de los riesgos derivados del embarazo y la manera de minimizarlos.

El riesgo de malformaciones fetales con el uso de VPA es bajo cuando se usan dosis inferiores a 1.000 mg/da o niveles sricos inferiores a 70 g/mL La adicin de cido flico a las mujeres antes y durante el embarazo reduce el riesgo de desarrollo de defectos del tubo neural en el feto La administracin de 1 mg de vitamina K intramuscular o intravenosa a los neonatos disminuye el riesgo de hemorragia neonatal

II b

11

Ib

12,13

Consejos y tratamiento preconcepcin Anticoncepcin LTG es igual de eficaz que CBZ en el control de las CE focales del anciano y muestra mejor tolerabilidad Ib 32 Los anticonceptivos orales (ACO) no aumentan la frecuencia e intensidad de las CE, por lo que pueden emplearse por la mujer epilptica [1]. Es deseable el uso de Tabla II. Efecto de los FAE sobre los niveles de los ACO. FAE que no interaccionen con ACO (Tabla II). Un reciente No significativo estudio ha demostrado que TPM no interacciona con ACO Significativo cuando se usa en monoterapia en dosis iguales o inferiores a CBZ Acetazolamida 200 mg (evidencia de nivel I b) [2]. En el caso de que se neceBenzodiacepinas sitase utilizar FAE inductores enzimticos, como CBZ, PB, OXC PHT, PRM y, en menor grado, OXC, capaces de reducir los PB ESM niveles de hormonas sexuales, pueden plantearse mtodos antiGBP conceptivos alternativos o utilizar ACO con una dosis mnima PHT de estradiol de 50 mg, como la que contienen los ACO ms PRM LEV antiguos [1,3,4]. En estos casos hay que vigilar la existencia de a LTG b sangrados intermenstruales y adecuar la dosis de estrgenos si TPM fuera necesario, aunque esta medida tampoco asegura la efectiPGB vidad de los ACO. Los anticonceptivos hormonales que contieTGB nen slo gestgenos, no han demostrado su superioridad respecto a ACO cuando se utilizan junto a FAE inductores enziVPA mticos [1,3-5]. LTG no induce el metabolismo de ACO, pero a En monoterapia, en dosis iguales o menores de 200 mg, no interfiere signifisu administracin conjunta puede disminuir los niveles plascativamente con ACO (nivel de evidencia I b) [2]. b Los ACO reducen las conmticos de LTG en ms de un 50% [6]. centraciones plasmticas de lamotrigina en ms de un 50% [6]. RECOMENDACIONES Se prefiere el tratamiento con FAE que no interaccionen con ACO. En el caso de que se necesitase la utilizacin de FAE inductores enzimticos, deben plantearse mtodos anticonceptivos alternativos o utilizar ACO con una dosis mnima de estradiol de 50 mg. Optimizacin del tratamiento preconcepcin RECOMENDACIONES Hay que intentar programar el embarazo cuando las CE se controlen bien. Los cambios o alteraciones del rgimen de FAE deberan realizarse antes del embarazo. Si la mujer epilptica est libre de CE en los dos ltimos aos, podra valorarse la interrupcin del tratamiento entre 6 meses y un ao antes del embarazo [3]. No obstante, esta opcin siempre es arriesgada, porque la reaparicin de las CE podra coincidir con el embarazo. Riesgo de malformaciones con el uso de FAE Mientras el porcentaje de malformaciones en la poblacin general oscila en un 2-3%, en estudios prospectivos recientes el riesgo de malformaciones en las mujeres epilpticas oscilaba entre el 5 y 13,5% [7,8]. Este riesgo aumenta con el nmero de FAE a los que el feto se expone y posiblemente con la dosis diaria total o picos de concentracin de FAE [9]. Todos los FAE clsicos son teratgenos, pero VPA y CBZ se han relacionado independientemente con la aparicin de defectos del desarrollo del tubo neural [7,8], como la espina bfida abierta. La prevalencia de espina bfida con la exposicin a VPA es aproximadamente del 1-5,4% y con CBZ del 0,5%.

Ia

16,17

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Los nuevos FAE tienen un potencial teratgeno no bien conocido en humanos, aunque todos son teratognicos en animales, excepto LTG [7,10]. En espera de los resultados de los estudios multicntricos colaborativos prospectivos sobre el riesgo de los FAE en el embarazo, algunos registros publicados recientemente indican un bajo efecto teratgeno de LTG cuando se usa en monoterapia [6,7,10]. Si VPA es el FAE de eleccin, hay que utilizar la dosis mnima eficaz y evitar los picos de dosis, aumentando el nmero de tomas o utilizando la frmula de liberacin retardada. Se han asociado las dosis de VPA iguales o inferiores a 1.000 mg/da, o concentraciones plasmticas iguales o menores a 70 g/mL, con un escaso riesgo de malformaciones [11]. RECOMENDACIONES En general, no se necesita cambiar el tratamiento antes del embarazo si existe un buen control de las CE; el mejor FAE es el ms indicado para el tipo de CE que presenta la mujer con epilepsia y con menor toxicidad. Se prefiere la monoterapia en las dosis eficaces ms bajas posibles, dado que el riesgo de malformaciones fetales aumenta con el nmero de FAE empleados (recomendacin de grado B). Debe evitarse el uso de VPA y CBZ si existen antecedentes familiares de espina bfida. cido flico La adicin de cido flico antes y durante el embarazo reduce de forma significativa el riesgo de defectos de desarrollo del tubo neural en mujeres sin epilepsia, as como el riesgo de recurrencia de dichos defectos en mujeres que haban tenido hijos con malformaciones en anteriores embarazos [12]. Sin embargo, aunque la utilidad de la adicin con cido flico en la poblacin general est bien establecida, no se ha demostrado en mujeres con epilepsia que toman FAE. RECOMENDACIONES Las mujeres epilpticas deben recibir un suplemento de cido flico de 5 mg/da; dosis mayores no aportan ningn beneficio [13]. Hay que iniciar el tratamiento al menos un mes antes de la concepcin y continuarlo hasta finalizado el primer trimestre como mnimo, preferentemente durante todo el embarazo (recomendacin de grado A). Consejos y tratamiento prenatal En el 15-37% de las mujeres con epilepsia empeora la frecuencia de las CE durante el embarazo. Este agravamiento se ha relacionado con la presencia de una elevada frecuencia de CE previa a la concepcin, el aumento de las concentraciones de hormonas esteroideas, el estrs psquico y fsico, la privacin de sueo y, sobre todo, la falta de cumplimiento teraputico y la disminucin de niveles plasmticos de FAE. Control de las CE Durante el embarazo hay que buscar el mejor control de las CE con el menor riesgo para el feto. El efecto de las CE no convulsivas en el feto no est claro y existen publicaciones contradictorias, salvo en caso de traumatismo secundario. Las CE parciales simples no suponen un riesgo para la madre o el feto. Las CE generalizadas tonicoclnicas pueden causar bradicardia fe-

tal e hipoxia/acidosis fetal y materna, y, en ocasiones, hemorragias fetales intracraneales y abortos [9]. RECOMENDACIONES Si las CE se controlan bien en monoterapia, hay que continuar habitualmente con el mismo FAE. La realizacin de cambios del FAE durante el embarazo se contraindica, salvo que exista un pobre control clnico o toxicidad. Conviene programar revisiones frecuentes durante la gestacin, porque mejora el control clnico y estimula el cumplimiento teraputico. Niveles sricos de FAE La concentracin plasmtica total y, en menor medida, la concentracin libre de los FAE clsicos suele disminuir durante el embarazo [3,5,9], aunque habitualmente no se necesita aumentar las dosis de los mismos. Cuando se emplean FAE con gran unin a protenas plasmticas, se ha aconsejado la medicin de la concentracin plasmtica libre [5,9], pero esta determinacin no suele realizarse de rutina y, adems, su utilidad es discutible, ya que no existe una clara correlacin con el control de las CE. La farmacocintica de los nuevos FAE durante el embarazo se conoce poco, salvo en el caso de LTG. Debido a que el aclaramiento de LTG aumenta marcadamente en la gestacin, pero de manera impredecible en cada mujer, podra plantearse la utilidad de la medicin de sus niveles plasmticos durante el embarazo y en el posparto [9]. RECOMENDACIONES No deben realizarse ajustes de las dosis de FAE durante el embarazo slo sobre la base de los niveles plasmticos totales [5, 9], por lo que no se necesita su determinacin rutinaria. Pueden ser de ayuda en casos de sospecha de toxicidad, agravamiento de las CE o para valorar el cumplimiento teraputico. Diagnstico prenatal de malformaciones fetales RECOMENDACIONES Es importante realizar exmenes ecogrficos de alta resolucin a partir de la semana 11-13 de gestacin para identificar defectos del desarrollo graves. Se recomienda su repeticin en las semanas 16-20, lo que permite identificar fisuras orofaciales, defectos cardacos y defectos del desarrollo de tubo neural caudales [7,14]. Si una mujer embarazada con epilepsia toma FAE, especialmente VPA o CBZ, deben medirse los niveles de -fetoprotena srica a la 14-16 semana de gestacin. Si el test es anormal y la ecografa no detecta otras causas que lo justifique, se debe ofertar la realizacin de una amniocentesis en la 15-16 semana de embarazo, para determinar -fetoprotena y acetilcolinesterasa los niveles normales en el lquido amnitico excluyen, con alto grado de confianza, los defectos del desarrollo del tubo neural y defectos de pared abdominal [7,14]. Prevencin de hemorragias neonatales Basado en comunicaciones de diversos casos clnicos, se ha sugerido que existe un ligero aumento del riesgo de aparicin de hemorragias neonatales con la exposicin intrauterina a FAE inductores enzimticos, debido a la deficiencia de factores de la

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coagulacin que dependen de la vitamina K [14]. Por este motivo, muchos autores y revisiones recomiendan la profilaxis con 10 mg de vitamina K oral en el ltimo mes de embarazo [3,14]. Aunque la administracin de vitamina K a la mujer embarazada parece prevenir la deficiencia neonatal de vitamina K [15], no se ha demostrado la eficacia de esta medida en la prevencin de hemorragias neonatales. Adems, un estudio prospectivo reciente no ha demostrado un aumento de riesgo de hemorragia en los neonatos de mujeres epilpticas que usaban FAE inductores enzimticos y que haban recibido la profilaxis estndar, administrada a todos los recin nacidos, de 1 mg de vitamina K1 intramuscular (IM) al nacer [16]. RECOMENDACIONES Los neonatos de mujeres con epilepsia que toman FAE deben recibir 1 mg de vitamina K IM o intravenosa (IV) al nacer (recomendacin de grado A) [17]. Actuacin en las CE durante el parto RECOMENDACIONES

Tabla III. Uso de FAE en pacientes con patologa asociada. Patologa Cardiopata Nefropata Hepatopata Porfiria TMO (fase de prendimiento) FAE recomendables GBP , LEV, LTG, PGB TGB, TPM, VPA Tratamiento prudente CBZ, OXC, PHT FAE no recomendables

CBZ, CLB, CZP , ESM, GBP , LEV, LTG, OXC, PB, PHT, TGB, VPA PGB, PRM, TPM, VGB GBP , LEV, OXC, PGB, TPM GBP , OXC GBP , LEV, LTG, TPM CBZ, ESM, PB, PHT, PRM, TGB CZP , DZP PB, PHT, PRM OXC, PB, PHT, PRM, VPA, CLB, CZP , LTG, VPA CBZ, LTG, PB, PHT, PRM, TGB, TPM, VPA CBZ, OXC, VPA CBZ

TMO (tras fase GBP , LEV, LTG, TGB, de prendimiento) TPM y enfermedades proliferativas hematolgicas Infeccin VIH GBP , LEV, OXC, TGB, TPM

CBZ, LTG, PB, PHT, prm

VPA

TMO: trasplante de mdula sea.

Las CE convulsivas durante el parto deben tratarse con benzodiacepinas IV (CZP o DZP), teniendo en cuenta la posibilidad de intoxicacin en el recin nacido y problemas respiratorios maternos [14]. Puede administrarse PHT o VPA por va IV, y la primera se aconseja menos porque inhibe las contracciones uterinas y prolonga el parto. Cuando aparecen CE convulsivas, es electiva la cesrea, sobre todo si se repiten, y tambin cuando la madre es incapaz de cooperar durante el parto debido a los trastornos del nivel de conciencia producidos por CE de ausencia generalizada o parciales complejas repetidas [14]. Lactancia La leche materna de la mujer epilptica puede contener FAE, pero la proporcin que ingiere el lactante es pequea. Los FAE con una dbil unin a protenas presentan concentraciones ms elevadas en la leche. La concentracin plasmtica en el nio depende de la cantidad excretada en la leche y la vida media de eliminacin en el neonato, que puede prolongarse ms que en el adulto, sobre todo en el caso de PB. Disponemos de escasos datos de los nuevos FAE, salvo de LTG y TPM. LTG alcanza concentraciones en plasma del lactante cercanas al 30% de los niveles plasmticos de la madre a las 2-3 semanas del parto. Aunque no se han observado efectos adversos, es prudente vigilar estrechamente la aparicin de efectos txicos en estos nios [9]. En el caso de TPM, el lactante tiene niveles indetectables o muy bajos a las 2-3 semanas despus del parto y no se han observado efectos adversos [9]. RECOMENDACIONES Como regla general, la lactancia materna debe fomentarse, ya que los beneficios superan el pequeo riesgo de efectos adversos.

Se recomienda dividir la dosis total de FAE en varias tomas, de tal manera que la cantidad que pase a la leche sea siempre la mnima; as mismo, serecomienda dar de mamar despus de unas horas de haber tomado la medicacin. Debe vigilarse la aparicin de signos de depresin del sistema nervioso central en el lactante y, si stos aparecen, puede reducirse la lactancia materna y completarla con lactancia artificial. TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN PACIENTES CON OTRAS PATOLOGAS Como la epilepsia puede coexistir con diversas enfermedades, es importante conocer la influencia en la frecuencia de las CE de estos procesos y de los frmacos utilizados para su tratamiento, as como las posibles interacciones medicamentosas y exacerbaciones de dichas enfermedades originadas por los FAE. En la tabla III se recogen los FAE ms y menos recomendables en pacientes con otras patologas asociadas. Enfermedad cardaca RECOMENDACIONES Debe emplearse VPA si se necesita el tratamiento parenteral en infusin rpida, ya que PHT conlleva un mayor riesgo de hipotensin y arritmias. Si se utiliza PHT IV, la velocidad de infusin debe ser mucho ms lenta (10-25 mg/min) y en pacientes con enfermedad miocrdica grave o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado se contraindica [18,19]. En el tratamiento crnico de afectos de enfermedades cardacas se prefiere evitar CBZ, OXC y PHT, los que tienen alta unin a protenas y los inductores enzimticos potentes, que pueden interaccionar con diferentes frmacos antiarrtmicos o anticoagulantes orales [19,20]. Son FAE ms inocuos GBP, LEV, LTG, PGB, TGB, TPM y VPA [19,20].

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Enfermedad renal Los FAE cuyas concentraciones se afectan ms en presencia de fallo renal son aquellos que se eliminan por esta va como frmaco activo, como GBP, LEV, LTG, OXC, PB, PGB, PRM, TPM y VGB, y, por lo tanto, se requieren dosis ms bajas de los mismos. Durante la hemodilisis (HD) los FAE se eliminan de la circulacin por un gradiente de concentracin desde la sangre al dializador a travs de la membrana del filtro. Aunque no es fcil predecir el efecto de la HD en los FAE, sufren ms cambios en sus concentraciones los ms solubles en agua, con menor unin a protenas y menor volumen de distribucin [21]. En la tabla IV se reflejan los efectos de la insuficiencia renal y HD en la farmacocintica de los FAE. RECOMENDACIONES En caso de insuficiencia renal, los FAE ms recomendables son CBZ, CLB, CZP, ESM, PHT, TGB y VPA. Estos FAE tampoco sufren alteraciones significativas de sus concentraciones sricas tras la HD [19-22]. Enfermedad heptica Con la excepcin de GBP, PGB y VGB, muchos FAE experimentan algn tipo de metabolizacin heptica, aunque el hgado no sea el lugar primario de eliminacin, como en los casos de LEV y TPM. La mayora (CBZ, CLB, CZP, PB, PHT, PRM, TGB y VPA) sufren una transformacin oxidativa primaria o hidroltica dentro del retculo sarcoplsmico por isoenzimas del sistema del citocromo P-450 (reacciones de fase 1) y, posteriormente, reacciones secundarias de conjugacin, ms comnmente con cido glucurnico. Es una excepcin LTG, que sufre primariamente reacciones de glucuronizacin. La enfermedad heptica, aguda o crnica produce cambios variables en la farmacocintica de los FAE, y aumenta el riesgo de sobredosificacin, lo que, adems, se incrementa por la propia hepatotoxicidad de stos. No obstante, normalmente ningn FAE suele precisar importantes ajustes de dosis en las insuficiencias hepticas leves o moderadas [19,23]. RECOMENDACIONES En las hepatopatas, el VPA se contraindica por su hepatotoxicidad. Deben evitarse aquellos FAE con preferente metabolismo heptico. Los FAE ms recomendables son GBP, LEV, OXC, PGB y TPM [19,22,23]. Porfiria [19,24] RECOMENDACIONES Las CE de los ataques de porfiria no suelen requerir tratamiento con FAE, excepto si son prolongadas o recurrentes. Si se necesitan, los FAE de eleccin son GBP y OXC, dado que el resto pueden exacerbar la porfiria. Aunque no estn exentos de riesgo, CZP y DZP pueden emplearse si se necesita un tratamiento urgente de las CE. Trasplante [20,25] RECOMENDACIONES Si se emplean FAE inductores enzimticos (CBZ, PB, PHT,

PRM), puede necesitarse aumentar las dosis de esteroides, tacrolimus y ciclosporina para conseguir niveles teraputicos adecuados y evitar el rechazo. VPA es una eleccin razonable en personas trasplantadas, salvo en el caso de trasplante heptico o en la fase de prendimiento del injerto del trasplante de mdula sea (2-6 primeras semanas), donde se contraindica. En el trasplante heptico son ms apropiados GBP, LEV y TPM; en la fase de prendimiento del injerto del trasplante de mdula sea lo son GBP, LEV, LTG, TGB y TPM. Enfermedades respiratorias [20] RECOMENDACIONES En la insuficiencia respiratoria crnica deben evitarse los FAE con efectos depresores respiratorios, como benzodiacepinas y barbitricos, que pueden causar depresin respiratoria, apnea o espasmo larngeo, sobre todo al administrarse por va IV. En los casos de CE generalizadas o mioclonas provocadas por hipoxia grave prolongada o hipercapnia, el tratamiento debe dirigirse al control de la insuficiencia respiratoria y su etiologa (infecciones, etc.); no se necesita el uso crnico de FAE. En fase aguda puede utilizarse por va IV PHT y, con una monitorizacin rigurosa, DZP. Infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) El tratamiento de las CE en los infectados por el VIH plantea numerosos problemas teraputicos debido a las diversas alteraciones fisiolgicas concurrentes y a las interacciones farmacolgicas y posibles efectos sobre la replicacin viral que pueden producir los FAE [26-28]. Las interacciones farmacolgicas con los FAE deben evaluarse con cuidado, ya que suelen coexistir mltiples tratamientos para inhibir la replicacin viral y como profilaxis de las infecciones oportunistas. Habitualmente, en la terapia antirretroviral de gran actividad se emplean regmenes de al menos tres frmacos antirretrovirales, que combinan inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos e inhibidores de la proteasa. Debido a su metabolismo, las interacciones con los primeros (zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamiduvina, abacavir) son menos comunes que con los segundos (nevirapina, delavirdina, efavirenz), los cuales se metabolizan ms activamente a travs del sistema del citocromo P-450 [26-28]. Las interacciones que afectan a los inhibidores de la proteasa (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir) son mucho ms importantes; pequeas alteraciones de sus niveles sricos conducen a rpidas apariciones de resistencias virales, incrementos de la replicacin viral y fallos en la terapia [2628]. Como el metabolismo de los inhibidores de la proteasa ocurre sobre todo en el citocromo P-450, hay que evitar los FAE inductores enzimticos. RECOMENDACIONES En los infectados por el VIH se recomienda iniciar el tratamiento con FAE despus de la primera CE, siempre que no se demuestre un claro factor metablico precipitante rever-

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Tabla IV. Efecto de la insuficiencia renal y la dilisis en la farmacocintica de los FAE [19-21]. FAE CBZ Insuficiencia renal No cambios relevantes Dilisis No cambios relevantes Posiblemente no relevantes Puede eliminarse aproximadamente un 50% de ESM corporal en una sesin de 6 horas de hemodilisis (HD) Gran prdida durante la HD. Recomendada una dosis de carga de 200-300 mg despus de 4 horas de HD 50% del pool corporal se elimina tras 4 horas de HD Recomendada una dosis suplementaria de 250-500 mg Prdida cercana al 20% (intervalo del 5,6-35,1%) de LTG corporal tras una sesin de HD de 4 horas No se conoce el efecto de HD en concentracin de MHD de MHD. Resulta difcil predecir la concentracin de OXC que se elimina. Vigilar. Gran prdida; suplemento tras dilisis, sin claras guas. Prdida del 50% durante la HD. Recomendada una dosis de carga de D 25-100 mg despus de 4 horas de H No relevantes

CLB/CZP Posiblemente no relevantes ESM GBP LEV LTG No relevantes Disminucin de eliminacin en funcin del aclaramiento de creatinina Disminucin de aclaramiento en funcin del de creatinina. Incremento de la vida media sobre un 60% Disminucin del aclaramiento para el frmaco conjugado y no modificado; doble vida media. Debe reducirse la dosis Aclaramiento muy reducido de OXC y derivado monohidroxi (MHD) Concentracin srica sin cambios, pero posible acumulacin. Se necesita a menudo disminuir la dosis Disminucin de eliminacin en funcin del aclaramiento de creatinina No suele precisar modificaciones, pero al disminuir la unin a protenas, aumenta la fraccin libre y desciende la concentracin total srica No se conoce bien el efecto; pero debera reducirse la dosis, segn niveles plasmticos de PB y PRM. Acumulacin y posibles sntomas txicos Sin cambios relevantes. Incremento de la fraccin libre del 20% El aclaramiento disminuye un 42% en insuficiencia moderada y un 52% en grave. Disminuir las dosis en estos casos. Evitar en pacientes con nefrolitiasis Poco efecto en metabolismo de VPA. No obstante, por la alta unin a protenas, disminuye la concentracin, total, sin cambios en la concentracin libre

OXC

PB PGB PHT

PRM

Prdida significativa de PRM y sus metabolitos: medir la concentracin plasmtica de PB y PRM tras HD y administrar dosis de carga No relevantes Gran prdida. Puede caer por debajo de la concentracin mnima teraputica y necesitar dosis suplementarias antes de la dilisis (no hay guas claras) Poco afectado

TGB TPM

VPA

sible, debido a que las CE son ms frecuentes en los estadios ms avanzados de la enfermedad, cuando es ms probable que existan diversas patologas intracraneales que hacen que el riesgo de recurrencia y de aparicin de un estado de mal epilptico sea mayor [26]. Debido a que en estudios in vitro se ha observado que VPA estimula la replicacin viral del VIH, hay que evitar su uso en infectados por el VIH hasta que existan evidencias cientficas ms concluyentes, a menos que los beneficios superen el riesgo [26-28]. La combinacin de inhibidores de la proteasa con algunos FAE (ms frecuente PB y PHT) debe utilizarse con prudencia en pacientes osteopnicos [26,27], dado que ambos se asocian al desarrollo de osteoporosis y osteonecrosis. No deben emplearse FAE inductores enzimticos ni que tengan una elevada unin a protenas plasmticas, debido a sus importantes interacciones con los frmacos antirretrovirales [26-28]. Si se administran estos FAE, hay que vigilar la carga viral, progresin de la enfermedad y niveles de FAE. Los FAE ms adecuados para infectados por el VIH son GBP, LEV, OXC, TGB y TPM.

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL ANCIANO Al tratar las CE del anciano hay que tener en cuenta numerosos factores coexistentes, como: Presencia de diversas enfermedades y su consecuente politerapia, con posibles interacciones farmacolgicas. Etiologas de las CE diferentes a las del adulto joven. Alteraciones de la farmacocintica de los FAE. Mayor hipersensibilidad a efectos secundarios (sobre todo neurotoxicidad). Mayor frecuencia de alteraciones de la memoria e intelectuales que dificultan el cumplimiento teraputico. Influencia de las alteraciones farmacocinticas La variabilidad farmacocintica entre los ancianos es mayor que en la poblacin ms joven, por lo que es ms difcil predecir las dosis ptimas de FAE. De todos los cambios fisiolgicos relacionados con la edad, son la concentracin de protenas plasmticas y la reduccin del flujo sanguneo y volumen heptico los que tienen un efecto ms importante en la farmacocintica de los FAE [29,30]. Aunque la concentracin de albmina suele disminuir slo ligeramente con la edad y no debera influir teri-

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Tabla V. Peculiaridades de los FAE en el anciano. FAE CBZ Peculiaridades en el anciano El aclaramiento de CBZ se reduce en un 30-40% Interacciones significativas con otros frmacos y alimentos Precaucin en trastornos de conduccin cardaca En pacientes con disfuncin del sistema nervioso autnomo (diabetes, etc.) Puede precipitar retencin urinaria aguda (efectos anticolinrgicos leves). Efectos cognitivos, desequilibrio y ataxia. Puede agravar las neuropatas perifricas y causar deficiencia de folato. Puede producir hiponatremia. Reduccin de aclaramiento al reducirse el de creatinina Riesgo de trastornos cognitivos (30%) Reduccin del aclaramiento un 38%; la vida media aumenta alrededor de 2,5 horas. Reduccin de aclaramiento. Evitar en hepatopatas. Insomnio ocasional. Menor eliminacin del metabolito activo 10-hidroxicarbacepina. Induce hiponatremia Aumento notable de concentracin paralela al declive de funcin renal. Induce importante sedacin, trastornos cognitivos y sntomas depresivos Reduccin de aclaramiento al reducirse el de creatinina. Riesgo de trastornos cognitivos Alta unin a protenas: disminuye la concentracin total y aumenta la libre Numerosas interacciones con frmacos Precaucin en pacientes con defecto de conduccin cardaca Acelera prdida sea, sobre todo en mujeres: aumenta riesgo de fracturas Riesgo de desarrollo de trastornos cognitivos, inestabilidad y ataxia Reduccin de aclaramiento Reduccin de aclaramiento Puede producir efectos cognitivos, sobre todo del lenguaje El metabolismo disminuye y se eleva la fraccin libre srica. Se reduce el aclaramiento de frmaco libre en un 40-65%. Escasas interacciones con otros frmacos. Evitar en hepatopatas, sndromes parkinsonianos y tembloresencial Pauta de tratamiento Disminuir la dosificacin hasta un 40% con vigilancia de efectos txicos Iniciar con 100 mg/da y subir 100 mg cada 4-7 das hasta lo tolerado o necesario clnicamente

GBP LEV LTG OXC PB/PRM

Tericamente podra usarse dos veces al da Las dosis deben ser menores Ajustes de la dosis segn la funcin renal No suele necesitarse ajustar la dosis. Puede administrase en una o dos tomas al da Ajustes de dosis segn funcin renal No recomendable

PGB PHT

Las dosis deben ser algo menores La dosis debe ser ms baja: inicio con 200 mg/da; incrementos de 30 mg/da La infusin IV tiene mayor riesgo de hipotensin y arritmias: infusin ms lenta (10-25 mg/min)

TGB TPM VPA

Escasa experiencia en el anciano Reducir la dosis cuando existe afectacin de funcin renal No suelen precisarse modificaciones importantes de dosificacin, pero se recomienda emplear dosis ligeramente ms bajas de las habituales

camente en la unin a los FAE, la coexistencia de otras enfermedades, que disminuyen las concentraciones de protenas plasmticas, puede conducir a alteraciones en la fraccin libre. Este hecho es significativo para FAE con elevada unin a protenas. RECOMENDACIONES Los niveles totales de los FAE con alta unin a protenas sricas (CBZ, CLB, CZP, PHT, VPA) no son fiables para manejar sus dosis en el anciano; pueden observarse fenmenos teraputicos y txicos con niveles totales ms bajos de lo normal [29-31]. Inicio y dosificacin del tratamiento con FAE RECOMENDACIONES Se desea el control de las CE del anciano en monoterapia. Para mejorar la tolerabilidad, como gua general, puede comenzarse con

la mitad de la dosis inicial del adulto joven y realizar incrementos ms lentos [29-31]. Como existe un mayor potencial de toxicidad, se recomienda una reduccin de las dosis total de un 20%. Uso de los diferentes FAE en el anciano Existen pocos estudios de farmacocintica, interacciones medicamentosas, eficacia e inocuidad de los FAE en los ancianos. Difieren en muchos aspectos de los adultos jvenes y la informacin aplicable a estos ltimos no es perfectamente equiparable, lo que hace difcil recomendar FAE especficos en estas edades. Adems, representan un grupo ms heterogneo y con mltiples enfermedades concomitantes que hay que valorar a la hora de iniciar el FAE (hepatopata, nefropata, etc.) (Tabla V). RECOMENDACIONES Debido a su mejor relacin entre efectividad, interacciones y toxicidad, se consideran de primera eleccin en el trata-

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miento del anciano con epilepsia parcial LTG (recomendacin de grado A) [32] y GBP, OXC, TPM y VPA (recomendacin de grado C) [29-31]. En las CE generalizadas idiopticas, VPA es el frmaco de primera eleccin (recomendacin de grado C). Son FAE de segunda eleccin LTG y TPM (recomendacin de grado C), salvo en las CE mioclnicas, que pueden empeorar con LTG [29]. PB y PRM deben evitarse por sus importantes efectos secundarios, sobre todo cognitivamente.

Tabla VI. Principales evidencias en el tratamiento de las CSA y de las CE en situaciones agudas. Nivel de evidencia Referencias La profilaxis con FAE no reduce la frecuencia de CE de los pacientes con tumores cerebrales que no han presentado CE Los pacientes con hemorragias lobares y supratentoriales tratados con FAE tienen menor incidencia de CSA CBZ, PHT Y VPA son eficaces en la prevencin de las CE postraumticas precoces

II b

35

III Ia Ia

39 41,42 41,42

SECCIN 5. TERAPUTICA ANTIEPILPTICA

EN SITUACIONES ESPECIALES

Ningn FAE ha demostrado eficacia en la prevencin primaria de las CE postraumticas tardas Las benzodiacepinas han demostrado una reduccin significativa del riesgo de CE inducidas por la privacin alcohlica

5.2. TRATAMIENTO DE LAS CRISIS EPILPTICAS

EN SITUACIONES AGUDAS

II

45

Las CE que acontecen como consecuencia directa o El sulfato de magnesio se ha mostrado superior a en estrecha relacin temporal con un factor patgeno otros FAE en el tratamiento de las CSA de la eclampsia Ia 46-48 que causa una afectacin aguda cerebral se denomiLoracepam es ms eficaz que la PHT en el tratamiento nan CE provocadas o sintomticas agudas (CSA). de los SE Ib 52 Este tipo de CE se encuadran en las condiciones que cursan con CE, pero que no conllevan un diag- Loracepam, PB y la combinacin de PTH + DZP son igualmente eficaces en el control de los SE Ib 52 nstico de epilepsia segn la actual Clasificacin Internacional de los Sndromes Epilpticos y Sndro- VPA IV con dosis de carga de 25 mg/kg de peso es III 54 mes relacionados (Liga Internacional Contra la Epi- eficaz en el tratamiento de los SE en la edad peditrica lepsia 2001). Midazolam IV en dosis de carga de 0,2 mg/kg de peso III 55 Las CSA difieren de la epilepsia en varios aspectos: es eficaz en el tratamiento del SE refractario Una asociacin causal claramente identificable. DZP durante el proceso febril es eficaz en la profilaxis La secuencia temporal es muy estrecha, se acepta de las convulsiones febriles Ib 63 su presentacin durante la primera semana del day VPA son eficaces en la profilaxis de las convulsiones o cerebral (traumatismo craneoenceflico, ictus, PB febriles Ia 64 craneotoma) o durante el mismo (meningoencefalitis, trastorno metablico o txico, fiebre). Tendencia general a no recurrir, aunque el riesgo de epilepsia subsiguiente puede incrementarse con relacin Accidentes cerebrovasculares Los accidentes vasculares cerebrales o ictus presentan un alto a la intensidad o gravedad de la causa. No suele necesitarse el tratamiento antiepilptico a largo riesgo de presentar CSA (2,5-6%), incluso como sntoma de plazo, aunque s lo requiere en ocasiones a corto plazo, has- presentacin [36]. En los casos de trombosis de venas y senos cerebrales esta posibilidad es mucho mayor (34%) [37]. ta que la situacin aguda se resuelve. Aproximadamente el 1% de ictus presentan un SE agudo Es fundamental en las CSA el diagnstico etiolgico, ya que [36]. Estudios retrospectivos de series clnicas han demostrado habitualmente es de mayor gravedad que las propias CE y el tra- una menor incidencia de epilepsia en pacientes que desarrollan tamiento de la enfermedad de base es prioritario, ya que las CE una CSA en el ictus, respecto a los que presentan CE ms tardamente [38]. son consecuencia directa de la misma. No existen estudios prospectivos aleatorizados sobre el empleo profilctico de FAE en pacientes con ictus que no han sufriTRATAMIENTO DE LAS CSA do CE. Se ha observado una menor incidencia de CSA, en el Tumores cerebrales control clnico de pacientes con hemorragias lobares supratentoLas CE constituyen el sntoma inicial en ms de la mitad de los riales con el uso profilctico de FAE [39] (evidencia de nivel III). tumores gliales y en una cuarta parte de los meningiomas. El RECOMENDACIONES riesgo de CE vara segn el tipo de tumor cerebral, grado de malignidad y localizacin. Los gliomas de bajo grado presentan Slo se recomienda el uso de FAE durante la evolucin de una mayor probabilidad de presentar CE (83% de astrocitomas) un ictus en caso de presencia de una CSA (recomendacin que los de mayor malignidad (36% de glioblastomas) [34]. de grado C). Aunque es posible que los pacientes con hemorragias lobaRECOMENDACIONES res y supratentoriales que no han presentado CSA tratados No se recomienda el uso profilctico de FAE en pacientes con con FAE tengan una menor incidencia de crisis posteriores, tumores cerebrales que no han presentado CE [35] (recomendael balance riesgo-beneficio no es favorable a dicho tratacin de grado B). miento (recomendacin de grado C).

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Traumatismos craneales Aproximadamente el 12% de los traumatismos graves desarrollarn CE tardas [40]. Las CE precoces en el perodo postraumtico pueden causar dao cerebral secundario como resultado de un aumento de las demandas metablicas, de la hipertensin intracraneal y un exceso de liberacin de neurotransmisores, y, por esta razn, se ha recomendado el uso profilctico de FAE en el tratamiento de lesiones cerebrales por traumatismos. Los ensayos clnicos recogidos en la literatura se restringieron a pacientes adultos considerados de alto riesgo para CE postraumticas, por haber presentado traumatismos enceflicos graves. La Academia Americana de Neurologa, a partir de un metaanlisis de ensayos clnicos, la mayora aleatorizados [41], y una revisin sistemtica de ensayos controlados aleatorizados [42], analizando el empleo de FAE (CBZ, PB, PHT, VPA) frente a placebo en la profilaxis de las CE traumticas, concluyeron que para pacientes adultos con traumatismos enceflicos graves la profilaxis es efectiva en disminuir el riesgo de CE postraumticas precoces. La profilaxis con FAE no es eficaz en disminuir el riesgo de CE postraumticas tardas (evidencia de nivel I a), por lo que no se recomienda su utilizacin como profilaxis primaria. As, el tratamiento con CBZ, PB, PHT o VPA no debe emplearse ms all de una semana del traumatismo, al no disminuir este riesgo. El tratamiento crnico slo debe considerarse despus de la presentacin de CE tardas. RECOMENDACIONES No se indica el tratamiento como profilaxis primaria a largo plazo despus de traumatismos craneoenceflicos (TCE) (recomendacin de grado A). El tratamiento con CBZ, PB, PTH o VPA debe emplearse en los siete primeros das despus de los TCE graves (recomendacin de grado A). Abstinencia de alcohol La interrupcin brusca del consumo crnico de alcohol disminuye el umbral crtico y, como resultado, en las 6-48 horas del abandono pueden presentarse CSA. Metaanlisis de ensayos controlados para la prevencin primaria de las CE por abstinencia alcohlica han demostrado una reduccin significativa del riesgo de CSA con benzodiacepinas y barbitricos, y un aumento del riesgo con antipsicticos (evidencia de nivel II) [43]. Metaanlisis de ensayos aleatorizados frente a placebo para la prevencin secundaria de CSA por abstinencia alcohlica han mostrado la eficacia de loracepam (2 mg IV) y la ineficacia de la PHT (1.000 mg IV dosis de carga), frente a placebo, durante un perodo de control clnico corto (6-12 horas) [44,45]. Debido a que las CSA por abstinencia no suelen recurrir si el paciente no reincide en la ingesta de alcohol, el tratamiento antiepilptico prolongado es innecesario [43-45] (evidencia de nivel I a). RECOMENDACIONES Las CSA inducidas por abstinencia alcohlica deben recibir tratamiento precoz con benzodiacepinas (loracepam) (recomendacin de grado B). No se indica el tratamiento profilctico secundario una vez superada la situacin de abstinencia alcohlica (recomendacin de grado A).

Eclampsia La eclampsia definida como la presentacin de una o ms CE convulsiva, se presenta en el 1-2% de las gestantes, con el sndrome de preeclampsia, que es una afectacin multisistmica habitualmente asociada a hipertensin arterial y proteinuria. Es una complicacin de la segunda mitad del embarazo o posparto que comporta una alta mortalidad maternofetal. Varios tipos de frmacos se han utilizado como profilaxis de las CE inducidas por la vasoconstriccin e isquemia cerebral en las mujeres con preeclampsia. Ensayos clnicos aleatorizados comparando sulfato de magnesio frente a placebo [46] o a PHT, benzodiacepinas y nimodipina, demostraron una eficacia mayor del sulfato de magnesio en la prevencin de la eclampsia [47] (evidencia de nivel I b). Un metaanlisis de 51 ensayos aleatorizados, que incluyeron 36.500 gestantes consideradas de alto riesgo para desarrollar preeclampsia, comparando dosis bajas de cido acetilsaliclico o dipiridamol frente a placebo o no tratamiento, constat un leve-moderado beneficio (19%) de los antiagregantes, sin precisar qu embarazadas obtendran mayor beneficio, cundo iniciar el tratamiento y en qu dosis [47] (evidencia de nivel I a). Metaanlisis de ensayos clnicos aleatorizados multicntricos, comparando sulfato de magnesio con benzodiacepinas o PHT, evidenciaron resultados favorables para el sulfato de magnesio en el tratamiento de la eclampsia (evidencia de nivel I a) [47,48], lo que sugiere que el mecanismo por el cual el sulfato de magnesio ejerce su accin se relaciona con las complicaciones cerebrales de la eclampsia. RECOMENDACIONES Se recomienda el tratamiento con sulfato de magnesio en las CSA secundarias a eclampsia (recomendacin de grado A). ESTADOS EPILPTICOS El estado epilptico (SE), en su forma convulsiva, es una emergencia sanitaria asociada a una alta morbilidad y mortalidad. La Fundacin de la Epilepsia del Americas Working Group defini en 1993 el SE convulsivo como un episodio de ms de 30 minutos consistente en: 1. Actividad epilptica continua. 2. Dos o ms CE sucesivas sin una recuperacin total de la conciencia. Los SE se clasifican en varios tipos: a) CE convulsivas generalizadas repetidas sin recuperacin de la conciencia entre ellas; b) CE no convulsivas que producen un continuo o fluctuante estado confusional; y c) CE parciales repetidas sin alteracin de la conciencia [49]. La incidencia media de SE en los estudios epidemiolgicos poblacionales es de 50 por ao en 100.000 habitantes, aumentando en las edades extremas de la vida y su mortalidad media es del 22% [50]. En la mitad de los casos de SE no hay historia de epilepsia previa y en ms de la mitad de los casos obedecen a causas agudas sintomticas. En series hospitalarias las causas precipitantes principales de SE son la enfermedad cerebrovascular (25%), abandono de la medicacin antiepilptica (18%) y abstinencia o abuso de alcohol (12%) [51]. Se han comparado cuatro modalidades de tratamiento IV para SE convulsivo en un estudio prospectivo, multicntrico y aleatorizado. Los tratamientos estudiados son:

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1. Loracepam 0,1 mg/kg administrado a 2 mg/min. 2. PB 15 mg/kg a 100 mg/min. 3. DZP 0,15 mg/kg a 5 mg/min, seguido de PHT 18 mg/kg a 50 mg/min. 4. PHT 18 mg/kg a 50 mg/min. El anlisis de los resultados mostr los siguientes hallazgos para el SE clnico: loracepam fue ms eficaz que PHT aislada; loracepam, PB y la combinacin de DZP ms PHT fueron igualmente eficaces. En los SE subclnicos no se observaron diferencias entre los tratamientos administrados. Los cuatro tratamientos no mostraron diferencias en la prevencin de recurrencias de ambos SE en las siguientes 12 horas, ni en las reacciones adversas ni en los resultados en un perodo de control clnico de 30 das (evidencia de nivel I b). La mortalidad en los SE sutiles triplic la de los SE clnicos [52]. En la poblacin infantil slo existe un estudio prospectivo, multicntrico y aleatorizado en el tratamiento de las CE convulsivas tonicoclnicas incluidos el SE convulsivo en la infancia, segn una revisin sistemtica realizada por Appleton et al para la Cochrane hasta el 2002, que compara loracepam con DZP, sin evidenciar diferencia de eficacia entre ambos [53] (evidencia de nivel I b). El VPA tambin muestra eficacia en el control de CE convulsivas y SE convulsivo. En un estudio clnico retrospectivo en poblacin peditrica se ha demostrado la utilidad del VPA IV con dosis de carga de 25 mg/kg de peso, en estas situaciones [54] (evidencia de nivel III). Cuando el SE convulsivo sobrepasa los 30-60 min de duracin habiendo administrado de forma secuencial benzodiacepinas, PHT y PB en las dosis indicadas, se considera al SE refractario y la mayora de autores aconsejan el coma barbitrico con respiracin asistida y control EEG de actividad cerebral [49,51]. Como alternativa, en un estudio abierto prospectivo se prob la eficacia e inocuidad de midazolam IV con dosis de carga de 0,2 mg/kg de peso, incrementando esta dosis en 0,1 mg/kg de peso cada 15 min, si era preciso. Alcanzaron el control crtico 18 de los 19 pacientes tratados en un tiempo medio de 45 min [55] (evidencia de nivel III). Los SE no convulsivos se presentan como cuadros confusionales que duran horas o das y se diagnostican y clasifican por el EEG, en SE de ausencias, SE parciales complejos y SE en el coma por encefalopatas graves. Representan un tercio de todos los SE y su pronstico depende de su causa ms que de la persistencia de las descargas en el EEG [56]. Aunque los estudios clnicos muestran poca evidencia de dao neurolgico permanente y no producen las complicaciones sistmicas de los SE convulsivos, como la rabdomilisis e hipertermia, o las cardiovasculares, la actividad elctrica anormal puede provocar dao neuronal y su interaccin con las causas desencadenantes pueden empeorar su pronstico. Por esta razn, se aconseja, una vez diagnosticados, no retrasar el tratamiento [57]. No existen ensayos controlados comparando tratamientos conservadores con ms agresivos. Los tratamientos recomendados son las benzodiacepinas, inicialmente oral o IV, para los SE de ausencias y parciales complejos, y en el caso de no controlarlos, emplearamos la PHT o el VPA IV como segunda opcin teraputica; pero, en ningn caso se recomienda el coma anestsico. Los SE en el coma precisan una terapia ms agresiva que es poco eficaz [56,57] (evidencia de nivel III).

Figura. Tratamiento secuencial del estado epilptico con frmacos antiepilpticos.

RECOMENDACIONES En la figura 1 y en la tabla VII se proponen unos pasos teraputicos obtenidos a travs de la revisin bibliogrfica [49, 51-54,58-60]. En los SE por abstinencia de alcohol, se recomienda utilizar las benzodiacepinas o PB, dada su superioridad a la PHT [43]. En la poblacin anciana las dosis a emplear sern menores y las posibles opciones teraputicas se adecuarn a su estado clnico [58,59]. En los SE tnicos no se recomiendan las benzodiacepinas, porque podran agravarlos [60] (recomendacin de grado C). TRATAMIENTO DE CONVULSIONES FEBRILES (CF) Segn el consenso establecido por los Institutos Nacionales de Salud de EEUU, una convulsin febril es un fenmeno de la lactancia o de la infancia, que habitualmente se produce entre los 3 meses y los 5 aos de edad, relacionado con la fiebre, pero sin datos de infeccin intracraneal o causa identificable. Se descartan las convulsiones con fiebre en nios que han experimentado anteriormente una crisis convulsiva afebril. Hay que distinguir las convulsiones febriles de la epilepsia, que se caracteriza por crisis convulsivas afebriles recidivantes [61]. Las CF son el

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Tabla VII. Dosificacin de FAE en los SE. FAE DZP CZP Midazolam PHT VPA PB Pentobarbital Propofol
a

Dosis inicial 0,2-0,5 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2-0,3 mg/kg 15-20 mg/kg 15-30 mg/kg 10-20 mg/kg 5 mg/kg 1-2 mg/kg

Ritmo de infusin 2-5 mg/min a (mx 30 mg) 0,5-1 mg/2 min a (mx 13-18 mg) 4 mg/2 min a 50 mg/min 3-5/min 50-100 mg/min a 1-2 min a IV lento a

Tiempo control CE 3-10 min 3-10 min 1-1,5 min 10-20 min 12-20 min 15-20 min 30-120 min 2-3 min

Dosis de mantenimiento 0,2-0,8 mg/kg/da 0,1-2 mg/kg/hora 4-6 mg/kg/da (12 h dosis inicial) 0,5-1 mg/kg/hora (1/2 h dosis inicial) 2-4 mg/kg/da 0,5-5 mg/kg/hora 1-15 mg/kg/hora

Nivel FAE en SE 0,2-0,8 g/mL 0,2-0,8 g/mL 0,2-1 g/mL 25-40 g/mL 50-150 g/mL 15-40 g/mL 11-21 g/mL

go, se comprob que DZP oral en la dosis de 0,33 mg/kg/8 h, reduce la recurrencia de CF (nivel de evidencia I b) [63]. Se puede administrar tambin por va rectal en una dosis comprendida entre 0,2 y 0,5 mg/kg/8 h, desde el inicio de los procesos febriles. Puede producir letargia y adormecimiento, asi como ataxia. La sedacin puede enmascarar los signos de una infeccin neuromenngea [61,62]. Agentes antipirticos Se han mostrado ineficaces en la prevencin de recurrencias de las CF [62].

Hasta que cedan las CE o aparezca en el EEG brote-supresin.

problema ms comn en la prctica de la Neurologa Peditrica, con una incidencia total del 2-5% de todos los nios con edades inferiores a los 5 aos. Tratamiento crtico DZP rectal, 5 mg en nios menores de 2 aos; 10 mg en nios mayores de 2 aos. En medio hospitalario puede utilizarse, tras DZP rectal, y si la crisis no cede, DZP IV 0,2-0,5 mg/kg hasta una dosis mxima de 10 mg. Si no cede, pasar a hidrato de cloral al 2% en enema en una dosis de 4-5 cm3/kg hasta una dosis mxima de 75 cm3. Si en 10-15 minutos no cede la crisis, puede utilizarse VPA IV en una dosis de 20 mg/kg a pasar en 5 minutos. Tratamiento profilctico No se recomienda en las CF tpicas o simples, basndose en los riesgos y beneficios de los tratamientos eficaces [62]. Si entre los familiares de los nios que padecen CF tpicas o simples existe una marcada ansiedad ante el problema, se le suministrar una informacin educativa adecuada y un soporte emocional, ya que no hay ninguna evidencia que demuestre que la toma de FAE prevenga el desarrollo de una epilepsia. El tratamiento profilctico debe recomendarse en casos muy seleccionados: nios menores de 12 meses, CF atpicas (focales, prolongadas) de repeticin, cuando existan marcados antecedentes familiares de epilepsia, ante un trastorno neurolgico previo, persistencia de anomalas neurolgicas tras la convulsin febril o cuando la ansiedad y preocupacin de los padres altere la dinmica familiar. Los resultados obtenidos de diversos ensayos han sido heterogneos, no existiendo en la actualidad consenso unnime del tratamiento a emplear, que puede ser intermitente o continuo [61-64]. Tratamiento intermitente DZP En un estudio aleatorizado controlado con placebo a doble cie-

Tratamiento continuo VPA Ha demostrado su eficacia en una dosis de 30-40 mg/kg/da repartida en 2-3 tomas (nivel de evidencia I a) [64]. Se debe mantener durante un perodo no inferior al ao, aunque no es oportuno sobrepasar los 3-4 aos de edad. Dado que los salicilatos interaccionan con VPA, deben utilizarse otros antitrmicos. Entre los inconvenientes de este FAE, hay que tener en cuenta su rara asociacin con hepatotoxicidad fatal (menores de 3 aos), trombocitopenia, ganancia o prdida de peso, pancreatitis y trastornos gastrointestinales [62,64]. PB Resulta eficaz en la prevencin de las CF en una dosis de 3-5 mg/kg/da repartido en 1-2 tomas (nivel de evidencia I a) [64]. Sus frecuentes efectos adversos, tales como hiperactividad y reacciones de hipersensibilidad, lo relegan a aquellos casos en los que sean inefectivos DZP intermitente o VPA continuo [61, 62,64]. CBZ y PHT No se han mostrado eficaces en la prevencin de las CF [62,64]. RECOMENDACIONES El tratamiento profilctico antiepilptico no se indica en las CF simples (recomendacin de grado C). Debe considerarse el tratamiento profilctico en situaciones seleccionadas: nios menores de 12 meses, crisis prolongadas o de inicio focal, trastorno neurolgico previo, dficit neurolgico focal poscrtico o historia familiar positiva (recomendacin de grado C). En caso de iniciarse tratamiento profilctico, se recomienda el uso de DZP desde el inicio de la fiebre (recomendacin de grado C). Se debe reservar el uso de tratamiento profilctico continuo con VPA en aquellos casos que el ascenso trmico sea tan rpido que la crisis febril constituya su primera manifestacin (recomendacin de grado C).

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GUA TERAPUTICA EN EPILEPSIA DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA 2005: III. TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN SITUACIONES ESPECIALES Resumen. Objetivo. Elaborar una gua de prctica clnica basada en la evidencia cientfica que aborde las cuestiones bsicas acerca del tratamiento de la epilepsia. Desarrollo. Un comit de 11 expertos pertenecientes a la Sociedad Andaluza de Epilepsia, en el que se incluan seis neurlogos, tres neuropediatras, un neurocirujano y una farmacloga, todos con especial dedicacin y competencia en epilepsia, realiz una revisin bibliogrfica exhaustiva en busca de las evidencias disponibles relacionadas con el tema propuesto. Se utilizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, Cochrane Library y bases de datos de guas de prctica clnica (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence y Guas Clnicas de la Academia Americana de Neurologa). La gua se estructur en siete secciones y se dividi para su publicacin en cuatro partes. Se identificaron 187 documentos relevantes, de los que se extrajeron un total de 63 evidencias cientficas y 91 recomendaciones teraputicas, que se tabularon y clasificaron segn los criterios de elaboracin de Guas de Prctica Clnica de la Federacin Europea de Sociedades Neurolgicas. Conclusin. Los resultados de esta revisin proveen unas guas de prctica clnica basadas en la evidencia cientfica tiles, sencillas y aplicables en los diferentes niveles asistenciales. [REV NEUROL 2005; 40: 683-95] Palabras clave. Anciano. Convulsiones febriles. Crisis epilptica. Embarazo. Enfermedades sistmicas. Epilepsia. Estado. Frmacos antiepilpticos. Gua prctica clnica. Medicina basada en la evidencia. Mujer. Nuevos frmacos antiepilpticos. Revisin sistemtica. Tratamiento.

GUIA TERAPUTICO NA EPILEPSIA DA SOCIEDADE ANDALUZA DE EPILEPSIA 2005: III. TRATAMENTO ANTIEPILPTICO EM SITUAES ESPECIAIS Resumo. Objectivo. Elaborar um guia de prtica clnica baseada na evidncia cientfica que aborde as questes bsicas acerca do tratamento da epilepsia. Desenvolvimento. Um comit de 11 especialistas pertencentes Sociedade Andaluza de Epilepsia, no qual se incluam seis neurologistas, trs neuropediatras, um neurocirurgio e uma farmacutica, todos com especial dedicao e competncia em epilepsia, realizou uma reviso bibliogrfica exaustiva na procura das evidncias disponveis, relacionadas com o tema proposto. Utilizaram-se as seguintes bases de dados: MEDLINE, Cochrane Library e bases de dados de guias de prtica clnica (National Guideline Clearinghouse, National Institute of Clinical Excellence e Guias Clnicas da Academia Americana de Neurologia). A guia estruturou-se em sete seces e dividiu-se, para a sua publicao, em quatro partes. Identificaram-se 187 documentos relevantes, dos quais se extraiu um total de 63 evidncias cientificas e 91 recomendaes teraputicas, que se tabularam e classificaram segundo os critrios de elaborao de Guias de Prtica Clnica da Federao Europeia de Sociedades Neurolgicas. Concluso. Os resultados desta reviso prevem uns guias de prtica clnica simples baseados na evidncia cientifica til, e aplicveis nos diferentes nveis assistenciais. [REV NEUROL 2005; 40: 683-95] Palavras chave. Convulses febris. Crise epilptica. Doenas sistmicas. Epilepsia. Estado. Frmacos antiepilpticos. Gravidez. Guia prtica clnica. Idoso. Medicina baseada na evidncia. Mulher. Novos frmacos antiepilpticos. Reviso sistemtica. Tratamento.

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