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Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Facultad de Estudios Superiores Cuautitln (Campo 1)

El sistema inmune constituye la principal barrera que poseen los animales superiores para protegerse de las infecciones en general. La inmunidad inespecfica es aqulla que acta contra cualquier material extrao que invade al organismo; este tipo de inmunidad es innata y en ella participan barreras fsicas como la piel y las mebranas mucosas; barreras qumicas como el cido clorhdrico del jugo gstrico o el cido lctico presente en el sudor; protenas que inactivan a los agentes infecciosos o destruyen a las clulas infectadas, como la lisozima presente en las lgrimas y secreciones mucosas, las enzimas del sistema de complemento y los interferones. Existe tambin una importante variedad de clulas que participan en los mecanismos de inmunidad inespecfica: los macrfagos o fagocitos que ingieren y destruyen clulas y partculas extraas, al igual que los leucocitos neutrofilos que adems son importantes mediadores del proceso de inflamacin. Los macrfagos tambin actan como clulas presentadoras de antgenos que estimulan la respuesta inmune especfica; los leucocitos basfilos que secretan mediadores qumicos que promueven la inflamacin con el fin de facilitar el flujo sanguneo y la accesibilidad de las clulas inmunitarias en las regiones donde se localiza una infeccin; los leucocitos eosinfilos que participan en la destruccin de parsitos y de clulas infectadas por parsitos intracelulares; las clulas asesinas naturales (NK por "natural killers") que son estudiadas ms adelante. Existen dos tipos de inmunidad especfica: humoral y celular. La inmunidad humoral es mediada por los anticuerpos o inmunoglobulinas, que son protenas especficas sintetizadas por las clulas plasmticas. Los progenitores inmediatos de estas clulas son los linfocitos B que son capaces de reaccionar con molculas extraas al organismo, llamadas antgenos. Los linfocitos B se originan en la mdula sea a partir de clulas precursoras. La unin del antgeno con el linfocito B estimula a este ltimo para que se divida y se diferencie dando origen a una gran cantidad de clulas plasmticas y clulas poseedoras de la llamada memoria antignica. Las clulas plasmticas sintetizan y secretan molculas de anticuerpos, las cuales reacionan en forma especfica con el antgeno que originalmente estimul la produccin de dichos anticuerpos. Las clulas con memoria antignica no sintetizan anticuerpos pero conservan la capacidad potencial de sintetizar dichos anticuerpos contra un antgeno especfico, pues las clulas con memoria antignica pueden transformarse, en condiciones adecuadas, en clulas plasmticas productoras de anticuerpos especficos. Por esta razn, el sistema inmune de un organismo

responde en forma ms potente y rpida cuando se encuentra por segunda vez ante la presencia del mismo antgeno. Las inmunoglobulinas se dividen en cinco grupos: IgA, IgG, IgD, IgE e IgM. Estas protenas actan directamente unindose a componentes del virin y produciendo la neutralizacin del virus. Sin embargo, las IgG pueden unirse por medio de sus fragmentos Fc a la superficie de otras clulas del sistema inmune conocidas como macrfagos, los cuales adquieren la capacidad para reconocer los antgenos virales presentes en la superficie de las clulas infectadas. Las IgM e IgG pueden activar el sistema del complemento que consiste en una cascada de enzimas que liberan componentes capaces de atraer diversos tipos de clulas del sistema inmune al sitio donde se localiza el angeno; estas enzimas tambin expresan una actividad de fosfolipasa capaz de lisar las clulas infectadas por el virus. Esta representacin esquemtica de una molcula de IgG muestra las cadenas pesadas (H) y las cadenas ligeras (L). Los extremos N de los fragmentos Fab corresponden a las regiones de unin del anticuerpo con su antgeno especfico. El fragmento Fc es comn a todas las molculas de IgG independientemente de su especificidad antignica. Se indican las regiones con secuencias variables (V) y con secuencias constantes de aminocidos (C). La sigla CHO indica la posicin de molculas de carbohidratos asociados con la protena IgG; estos puentes disulfuro estabilizan la estructura de la IgG. La inmunidad celular es mediada en primer lugar por los linfocitos T, los cuales se originan en el timo. La especificidad de los linfocitos B yT est determinada por receptores especficos que estn presentes en las membranas de estas clulas. Estos receptores reconocen motivos estructurales especficos que estn presentes en los antgenos; dichos motivos estructurales son conocidos como epitopes y son muy diferentes entre s. El reconocimiento y ligado de un epitope por parte del receptor celular especfico es el evento que determina que sean activados slo los linfocitos que poseen dichos receptores. Los recepctores especficos presentes en un linfocito B son en realidad inmunoglobulinas que estn fijas a la membrana celular y que tienen la misma especificidad que las inmunoglobulinas secretadas por dicho linfocito. En el caso de los linfocitos T, el receptor para epitopes antignos especficos se denomina receptor de clula T o receptor T y consiste en una protena que a su vez resulta de la conjuncin de dos protenas diferentes denominadas alfa y beta, respectivamente. Dicho receptor T

presenta un extremo variable que determina la especificidad del receptor por un epitope en particular. Cuando el epitope es ligado por el receptor T se produce una seal que estimula al linfocito T para que prolifere y produzca una "clona" o familia de clulas idnticas que manifiestan la misma especificidad por el mismo epitope antignico. Algunas de las clulas T resultantes sern responsables de contribuir a mantener la memoria inmunolgica que permite una respuesta ms eficaz y rpida cuando el organismo encuentra al mismo antgeno por segunda vez. Los principales tipos de linfocitos T son: 1) linfocito T auxiliar: este tipo de linfocito prolifera despus de haber reconocido y ligado un epitope especfico, dando origen a clona de linfocitos auxiliares que producen una variedad de molculas solubles conocidas como linfocinas cuyo papel consiste en estimular a otras clulas inmunocompetentes (linfocitos B y T) para que se activen y proliferen. Los linfocitos T axuliares son orquestadores de la respuesta inmune especfica; sin la participacin de estos linfocitos no es posible la produccin de otras clulas inmunocompetentes que participan en la respuesta inmune especfica. 2) linfocito T citotxico: este tipo de linfocito responde a la activacin mediada por el reconocimiento de un epitope especfico y la presencia de linfocinas en el medio, dando origen a una clona de clulas T citotxicas con capacidad para destruir clulas que portan antgenos forneos especficos como son las clulas infectadas por virus. Los linfocitos T citotxicos producen tambin ciertas linfocinas como el interfern gamma, el cual estimula la actividad de los macrfagos. 3) linfocito T supresor: este tipo de linfocito se encarga de disminuir o amortiguar la maginitud de la respuesta inmune y de esta manera controla la respuesta de otras clulas inmunocompetentes para evitar que sea exagerada. Los linfocitos denominados clulas asesinas naturales (clulas NK) son linfocitos grandes con citoplasma granular y son diferentes de los linfocitos T y B. Los linfocitos NK destruyen a clulas infectadas por cualquier tipo de virus, por lo cual su actividad es inespecfica. Las clulas NK se adhieren a las clulas infectadas y liberan grnulos txicos que lisan (destruyen) a las clulas blanco.

Los interferones son glicoprotenas (molculas compuestas por una protena unida a uno o varios hidratos de carbono, simples o

compuestos que tienen entre otras funciones el reconocimiento celular cuando estn presentes en la superficie de las membranas plasmticas, inhibiendo la multiplicacin de agentes patgenos) que son secretadas por clulas de vertebrados infectadas por virus. Despus de unirse a receptores de superficie de otras clulas, los interferones se convierten en un estado antiviral, que impide la replicacin de una amplia variedad de virus de ARNs y ADNs. El descubrimiento de estas molculas, en 1950, proviene de la observacin de que los individuos infectados por un virus son resistentes a la infeccin por un segundo tipo de virus. En 1957, Isaacs incub la membrana corioalantoica de un embrin de pollo en presencia de una suspensin de virus de influenza. Esta membrana fue transferida a una solucin amortiguadora y se almacen por 24 horas. La membrana fue descartada y la misma solucin amortiguadora fue utilizada para incubar una nueva membrana de pollo en presencia del virus infeccioso de la influenza. Isaacs observ que la nueva membrana no permita el crecimiento del virus y concluy que algn producto soluble con actividad antiviral haba sido liberado en la solucin. Todas las especies conocidas son capaces de producir interfern. Uno de los primeros experimentos que demostraron el papel de protector del interfern se hizo en ratones infectados de influenza. Se ha descrito que el interfern impide la replicacin viral en forma indirecta, al estimular, en las clulas an no infectadas, la sntesis de protenas antivirales. Los interferones fueron identificados como protenas secretadas por clulas infectadas por virus que son capaces de proteger de la infeccin viral a otras clulas, debido a que los interferones estimulan en las clulas no infectadas la produccin de protenas que inhiben la replicacin de diferentes tipos de virus. Sin embargo, hoy en da el trmino interfern se refiere a varias protenas que manifiestan esta actividad antiviral aunque no todas estas protenas son producidas por clulas infectas por virus. En la actualidad se conocen cuando menos tres tipos de interfern: INFFe INFlos dos primeros producidos por muchas clulas: fagocitos, fibroblastos, clulas epiteliales; el ltimos es producido por linfocitos T en respuesta a la estimulacin antignica, no necesariamente viral. Estas molculas son efectivas incluso a concentraciones tan bajas como 3 x 10-14 M, lo calora los hace las molculas biolgicas ms potentes, aunque su especificidad est lejos de la de anticuerpos contra virus.

Los interferones previenen la proliferacin viral principalmente al inhibir la sntesis de protenas en las clulas infectadas, de hecho el interfern del linfocito incluso modula la respuesta inmune y lo hace a partir de dos formas diferentes. El interfern que induce un inhibidor activado por dsARN es una cinasa (DAI) que en presencia de dsARN fosforila a la subunidad a de eIF-2 exactamente igual que HCR (link a regulacin por hemo) inhibiendo la iniciacin ribosomal. Los interferones tambin producen la sntesis de 25oligoadenilato sintasa, en presencia de dsARN, esta enzima cataliza a partir de ATP el inusual oligonucletido pppA(25A)n, en donde n puede ser igual a entre 1 y 10, este compuesto 25A activa una endonucleasa preexistente, la ARNasa L que degrada mARN inhibiendo la sntesis de protenas, 25A es tambin rpidamente degradado por la (25)fosfodiesterasa, que es continuamente sintetizada para mantener el efecto.