DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA LOS TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL La idea de que los tumores no son totalmente propios

fue concebida por Ehrlich, quien propuso que la identificación mediada por el sistema inmunitario de células tumorales autólogas puede ser un “mecanismo positivo” capaz de eliminar células transformadas. Posteriormente, Lewis Thomas y McFarlane Burnet formalizaron este concepto al acuñar el término vigilancia inmunitaria para referirse al reconocimiento y la destrucción de células tumorales no propios en apariencia. Que se produzcan cánceres implica que la vigilancia inmunitaria no es perfecta; sin embargo, que algunos tumores escapen a este control no excluye la posibilidad de que otros puedan haberse abortado. Aquí analizaremos algunas cuestiones sobre inmunidad tumoral: ¿Cuál es la naturaleza de los antígenos tumorales? ¿Qué sistemas efectores del huésped pueden identificar células tumorales? ¿es la inmunidad efectiva contra las neoplasias espontáneas?

Antígenos Tumorales
Los antígenos que suscitan la aparición de una respuesta inmunitaria han sido demostrados en numerosos tumores experimentales y también en algunos cánceres humanos. Al principio se clasificaban en dos categorías amplias, según sus tipos de expresión: antígenos específicos de tumores, presentes sólo en las células tumorales (y no en las normales), y antígenos asociados a tumores, presentes en las células tumorales y también en algunas células normales. No obstante, esta clasificación es imperfecta, puesto que muchos antígenos que al parecer eran específicos de tumores al final demostraron que eran expresados por algunas células normales. La clasificación moderna de los antígenos se basa en su origen y estructura molecular. Un importante avance en el campo de la inmunidad tumoral fueron las técnicas de identificación de antígenos tumorales identificados por linfocitos T citotóxicos (CTL), que representan el principal mecanismo de defensa inmunitaria contra los tumores. Recuérdese que los CTL reconocen péptidos derivados de proteínas citoplasmáticas fijadas a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Más adelante se estudian las principales clases de antígenos tumorales (Fig. 6-33).

.

e hiperexpresadas en las células tumorales. una enzima que participa en la biosíntesis de melanina y que es expresada solamente en los melanocitos normales y en los melanomas. Dado que las proteínas mutantes se hallan sólo en los tumores. también pueden ser atacados por el sistema inmunitario. ser compartidos por tumores diferentes. al parecer in vivo no suscitan respuestas protectoras. Los productos de estos genes mutados son antígenos tumorales potenciales. En un subtipo de melanomas humanos. algunos antígenos tumorales son proteínas estructuralmente normales producidas a bajos niveles en las células normales. Aunque frente a estos antígenos a veces se producen CTL. sus péptidos se expresan exclusivamente en las células tumorales. algunas de las cuales pueden producir a su vez la expresión en la célula de unos antígenos de superficie que el sistema inmunitario considerada como “no propios”. dado que los carcinógenos que inducen los tumores pueden actuar como mutágenos de modo aleatorio prácticamente en cualquier gen huésped. Puesto que muchos tumores pueden compartir la misma mutación. estos antígenos pueden. . Uno de estos antígenos es la tirosinasa. p53 y CDK4. Debido a la inestabilidad genética de las células tumorales. Las proteínas celulares mutadas se observan con mayor frecuencia en los tumores animales inducidos por carcinógenos químicos o por radiaciones que en los cánceres humanos espontáneos. También surgen antígenos tumorales únicos a partir de productos de los genes β-catenina. A veces los antígenos tumorales son proteínas celulares normales expresadas anormalmente en las células tumorales y que ocasionan respuestas inmunitarias. Productos de otros genes mutados. RAS. Al no existir autotolerancia frente a ellos. Los antígenos de esta categoría proceden de oncoproteínas mutantes y de proteínas supresoras del cáncer. que en los tumores se encuentran mutados con frecuencia. Como se ha descrito anteriormente.Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales. en ellas mutan muchos genes. Proteínas celulares hiperexpresadas o expresadas de modo aberrante. incluidos aquellos cuyos productos no están relacionados con el fenotipo transformado ni poseen una función conocida. Estos antígenos son sumamente diversos. la transformación neoplásica tiene su origen en alteraciones genéticas. asimismo.

así como de que. a causa de su capacidad para identificar y destruir las células infectadas por virus. En otros tumores se han detectado antígenos similares. El prototipo de este grupo de antígenos es la familia de genes MAGE. lo que suscita la posibilidad de que las vacunas de tirosinasa estimulen la aparición de este tipo de respuestas frente a los melanomas. los antígenos MAGE-1 no son exclusivos de tumores particulares. Por lo tanto. Antígenos tumorales producidos por virus oncogénicos. . se ha demostrado que en las mujeres jóvenes las vacunas contra antígenos del VPH son efectivas en la prevención de cánceres de cuello de útero. estos antígenos son específicos de tumores. y a propósitos prácticos.. Otro grupo de antígenos. MAGE-1 se expresa en el 37% de los melanomas y en un número variable de carcinomas de pulmón. Tal como se ha estudiado anteriormente. ej. son codificados por genes silentes en todos los tejidos adultos a excepción del testículo (y de ahí su nombre). Existen abundantes evidencias de que los LCT reconocen antígenos de estos virus. no se expresa en la superficie celular en forma antigénica. BAGE y RAGE. La explicación más probable es que la tirosinasa es producida normalmente en cantidades muy pequeñas y en muy pocas células. un sistema inmunitario competente desempeña una función clave en la vigilancia frente a tumores inducidos por virus. Aunque la proteína se halla presente en el testículo. denominados GAGE. estómago y esófago. Por lo tanto. De hecho. no debe sorprender que estos virus produzcan proteínas reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario. Aunque son específicos de tumores. actualmente se efectúan ensayos clínicos con estas vacunas. por lo que no es reconocida por el sistema inmunitario y no llega a inducirse la aparición de tolerancia. puesto que el esperma no expresa antígenos del CPH de clase I. algunos virus se asocian a la presencia de cánceres.Las células T de los pacientes con melanoma reconocen los péptidos derivados de la tirosinasa. en el ser humano VPH y VEB). Resulta sorprendente que estos pacientes sean capaces de responder a un antígeno propio normal. los denominados “antígenos del cáncer testicular”. Los más potentes de estos antígenos son proteínas producidas por virus de ADN latentes (p. hígado.

Aunque como se describe más adelante. se encuentran a niveles más altos en las células cancerosas que en las células normales. En los pacientes con cáncer. que son útiles para la detección de los antígenos oncofetales. Sin embargo. Existen varias mucinas de especial interés que han sido objeto de estudios. CA-125 y CA-19-9 (que se expresan en los carcinomas de ovario) y MUC-1 (que se expresa en los carcinomas de mama). También se producen anticuerpos contra ellos. por lo que se consideran candidatos para las vacunas tumorales. no son enteramente específicos de tumores. Al revés de muchos otros tipos de mucinas. Alteración de las glucoproteínas y glucolípidos de la superficie celular. Los antígenos oncofetales o antígenos embrionarios. una localización relativamente secuestrada del sistema inmunitario. se expresan durante la embriogénesis pero no en los tejidos adultos normales. pueden servir como marcadores séricos de cáncer. Aunque la mayor parte de los epítopos reconocidos por anticuerpos fabricados contra este tipo de antígenos no son expresados específicamente en los tumores.Antígenos oncofetales. estos epítopos inducen respuestas de anticuerpos y de células T. Esta clase de antígenos constituye una diana para el tratamiento del cáncer mediante anticuerpos específicos. como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la α-fetoproteína. La mayor parte de los tumores experimentales y humanos expresan unos niveles altos y/o unas formas anormales de glucolípidos y glucoproteínas de superficie. los antígenos del grupo sanguíneo y las mucinas. MUC-1 es una proteína de membrana integral que normalmente se expresa sólo en la superficie apical del epitelio de los conductos mamarios. así como nuevos epítopos peptídicos. en los carcinomas ductales mamarios la molécula se expresa de un modo no polarizado y contiene hidratos de carbono tumorales específicos. Estas moléculas alteradas son los gangliósidos. . tanto diagnósticos como terapéuticos. que a veces son marcadores diagnósticos y dianas para el tratamiento. La desrepresión de los genes que codifican estos antígenos provoca su reexpresión en los cánceres de colon e hígado.

Los linfocitos citolíticos (células NK) son capaces de destruir células tumorales sin sensibilización previa. estas células TCD8+ no se desarrollan espontáneamente in vivo. La presencia de células CD8+ restringidas al MHC que pueden matar células tumorales autólogas en tumores humanos sugiere que la función de las células T en la inmunidad frente a los tumores humanos puede ser más extensa de lo que previamente se sospechaba. las células NK pueden . ej. Células natural killer. Aunque pueden formarse anticuerpos frente a los tumores. principalmente frente a neoplasias asociadas a virus (p. Después de la activación con IL-2. por lo tanto. Está bien establecida la función de los CTL específicamente sensibilizados en tumores inducidos experimentalmente. sino que pueden formarse por inmunización con células dendríticas expuestas a antígenos tumorales. En humanos. no existen pruebas de que tengan una función protectora en condiciones fisiológicas. en los huéspedes con tumores no inducen respuestas inmunitarias. Estos antígenos de diferenciación son típicamente autoantígenos normales y. linfoma de Burkitt inducido por VEB y tumores inducidos por VPH). puesto que son específicos respecto a estirpes particulares o estadios de diferenciación de diversos tipos celulares. Por ejemplo. Su importancia radica en que son posibles dianas en la inmunoterapia. como CD10 y CD20. Estos antígenos se denominan antígenos de diferenciación. En algunos casos.Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular.. Los anticuerpos fabricados contra estas moléculas también se utilizan para inmunoterapia. pueden ofrecer la primera línea de defensa frente a células tumorales. Los tumores expresan moléculas que normalmente están presentes en las células de origen. y también para la identificación del tejido de origen de los tumores. Linfocitos T citotóxicos. parecen desempeñar una función protectora. es posible diagnosticar los linfomas como tumores derivados de células B mediante la detección de marcadores de superficie característicos de esta estirpe celular. Mecanismos efectores antitumorales La inmunidad celular es el mecanismo antitumoral dominante in vivo.

es un potente activador de los macrófagos. porque el interferón-γ. una tasa 200 veces mayor que la de individuos sin dichas inmunodeficiencias. De forma análoga. Los macrófagos activados muestran citotoxicidad frente a células tumorales in vitro. Identifican antígenos inducidos por estrés que se expresan en células tumorales y en células que han sufrido daño del ADN y tienen riesgo de sufrir una transformación neoplásica.lisar un amplio rango de tumores humanos. Vigilancia inmunitaria Dada la gran cantidad de posibles y potenciales mecanismos antitumorales. Los receptores desencadenantes en las células NK son muy diversos y pertenecen a varias familias de genes. producción de metabolitos de oxígeno reactivo) o por secreción de factor de necrosis tumoral (TNF). Se utiliza ampliamente una anticuerpo monoclonal anti-CD20.. Las células T. una citocina secretada por células T y NK. las NK y los macrófagos pueden colaborar en la reactividad antitumoral. pero estos tumores pueden activar las células NK porque están inhibidas por el reconocimiento de moléculas autólogas normales de clase I. para el tratamiento de determinados linfomas no Hodgkin. ej. Los tumores que no expresan antígenos del MHC de clase I no pueden ser reconocidos por las células T. Alrededor del 5% de los individuos con inmunodeficiencias congénitas desarrolla cánceres. ¿existen pruebas de que pueden actuar in vivo para impedir la aparición de neoplasias? El argumento más sólido de la existencia de vigilancia inmunitaria es la frecuencia aumentada de cánceres en huéspedes Inmunodeficientes. Aunque no existen pruebas de los efectos protectores de los anticuerpos antitumorales frente a tumores espontáneos. incluidos los muchos que parecen ser no inmunogénicos para las células T. los . Macrófagos. Los macrófagos activados destruirán los tumores por mecanismos similares a los utilizados para eliminar microbios (p. la administración de anticuerpos monoclonales contra las células tumorales puede ser terapéuticamente eficaz. Las células T y las NK parecen ofrecer mecanismos antitumorales complementarios. Las proteínas NKG2D expresadas en células NK y algunas células T son importantes receptores activadores. un antígeno de superficie de la célula B. Mecanismos humorales.

Expresión ausente o reducida de moléculas de histocompatibilidad .pacientes trasplantados inmunodeprimidos y aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida tienen cifras aumentadas de neoplasias malignas. el TGF-β. el reconocimiento de las células tumorales puede producir la unión del receptor inhibidor de la célula T. En algunos casos. Las células tumorales pueden dejar de expresar niveles normales de la clase I del HLA. Se han descrito varios mecanismos de esta inhibición. Los tumores o los productos tumorales también pueden ser inmunodepresores. con frecuencia de células B activadas. Por ejemplo. CTLA-4 o la activación de células T reguladoras que suprimen las respuestas inmunitarias. es un potente inmunodepresor. Muchos agentes oncogénicos (p. Durante la progresión del tumor. La mayoría de cánceres se produce en individuos que no manifiestan inmunodeficiencia. ¿cómo evaden los cánceres el sistema inmunitario en huéspedes inmunocompetentes? Se han propuesto varios mecanismos de escape:   Sobrecrecimiento selectivo de variantes antigénicas negativas. un linfoma.  Inmunodepresión. productos químicos y radiaciones ionizantes) suprimen las respuestas inmunitarias del huésped. escapando al ataque de los LCT. Es especialmente ilustrativo el trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Cuando los niños afectados desarrollan una infección por VEB. Sin embargo. ej. ésta no adopta la forma autolimitada de mononucleosis infecciosa. aún peor. pueden eliminarse subclones claramente inmunogénicos. la respuesta inmunitaria inducida por el tumor puede inhibir la inmunidad tumoral. Es importante destacar que si bien el interés principal de la inmunidad tumoral se ha centrado en estudiar los mecanismos por los que el sistema inmunitario del huésped . Debe observarse que la mayoría (pero no todas) de estas neoplasias son linfomas.. sino que evoluciona a una forma crónica o a veces mortal de mononucleosis infecciosa o. estas células pueden estimular células NK. Si existe una vigilancia inmunitaria. Por ejemplo. secretado en gran cantidad por muchos tumores.

MMP). expresión reducida o nula de los antígenos de histocompatibilidad. ej. e inmunosupresión mediada por la secreción tumoral de factores (p. paradójicamente. y antígenos de diferenciación específicos de tipos celulares. el sistema en ocasiones favorece el crecimiento de los tumores. RESUMEN Vigilancia inmunitaria   El sistema inmunitario es capaz de reconocer las células tumorales como no propias y luego destruirlas.. Obviamente.   Los pacientes inmunodeprimidos presentan un aumento del riesgo de cáncer. En los pacientes inmunocompetentes. proteínas hiperexpresadas o expresadas de modo aberrante. ej.se defiende contra los tumores.  Las distintas clases de antígenos genes tumorales supresores incluyen productos de protooncogenes mutados. antígenos tumorales producidos por virus oncogénicos. TGF. para oncólogos e inmunólogos un objetivo importante es reunir las acciones protectoras del sistema inmunitario y abolir su capacidad para aumentar el crecimiento tumoral. el sistema inmunitario puede evitar los tumores por varios mecanismos. tumorales. glucoproteínas y glucolípidos alterados. como proliferación selectiva de variantes sin antígenos.. También se producen enzimas que favorecen la invasión tumoral (p. donde son reconocidos por los LCT CD8+. Es posible que linfocitos activados y macrófagos produzcan factores de crecimiento para las células tumorales. . antígenos oncofetales. La actividad antitumoral se halla mediada predominantemente por mecanismos celulares. existen algunas evidencias recientes de que.β). Los antígenos celulares son presentados en la superficie celular por las moléculas del CPH de clase I.

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