Drug induced renal failure: update mengenai pengobatan terbaru dan mekanisme unik terjadinya toksisitas.

ABSTRAK: Obat-obatan mengakibatkan kejadian gagal ginjal melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Gagal ginjal hemodinamis disebabkan oleh efek dari obat-obatan yang mempengaruhi prostaglandin sehingga menyebabkan penurunan aliran darah ke ginjal. Hal ini secara langsung akan menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus. Obat-obatan yang relatif baru dan berpotensi mempunyai efek seperti ini adalah penghambat selective cyclooxygenase-2. Terdapat juga beberapa obat-obatan baru yang menyebabkan direct renal tubular toxicity melalui efek yang unik terhadap sel epithelial pada ginjal. Obat-obat in termasuklah obat-obat agen antiviral seperti cidofovir, adefovir, tenofovir dan biphosphonate pamidronate. Selain itu, deposisi dari Kristal pada ginjal juga merupakan penyebab terjadinya gagal ginjal. Beberapa jenis obat telah diidentifikasi menjadi penyebab terjadinya nefropati Kristal (crystal nephropathy), termasuklah obat antiparasit seperti sulfadiazine dan agen antiviral seperti acyclovir, dan protease inhibitor indinavir. Gagal ginjal dengan bentuk yang jarang ditemukan itu mempunyai cirri-ciri seperti pembengkakan, vakuolisasi dari tubulus proksimal pada sel yang terjadi akibat agen hiperosmolar. Agen-agen yang baru-baru ini diketahui menyebabkan “osmotik nephrosis” itu termasuklah immunoglobulin intravena dan plasma expander hydroxyethyl starch. Agen-agen terapeutik telah lama dikaitkan dengan kejadian gagal ginjal iatrogenik. Mekanisme terjadinya suatu gagal ginjal akibat obat-obatan in berbeda tergantung mekanisme kerja, metabolism dan jalur ekskresi obat-obat yang telah diberikan. Gangguan hemodinamis ginjal yang menyebabkan azotemia pre renal merupakan bentuk umum yang sering menyebabkan terjadinya nefrotoksisitas. Kerusakan intrarenal terutamanya pada selsel tubular ginjal, mungkin disebabkan oleh obat-obatan tertentu. Efek nefrotoksik yang terjadi di struktur glomerular dan sel epitel tubulus adalah disebabkan oleh gangguan fungsi normal dari sel (mitokondria, integritas membran, etc) yang akhirnya akan menyebabkan terjadinya kerusakan ginjal melalui obstruksi intratubular (deposisi Kristal), dan seterusnya mengakibatkan pembengkakan sel dan oklusi dari luminal tubulus (efek osmotik). Review ini akan memberi fokus terhadap beberapa penyebab yang unik yang menyebabkan drug-induced renal failure. Review ini bukanlah membahas mengenai dari setiap obat-obatan yang menyebabkan gagal ginjal, tetapi hanya membahas beberapa pengobatan yang telah disebutkan yang menyebabkan kerusakan ginjal melalui berbagai mekanisme. Gagal ginjal hemodinamis. Penghambat selektif COX-2. Obat dari golongan non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) yang terbaru telah dibuat berdasarkan temuan dari dua bentuk isoform dari cyclooxygenase (COX-1 dan COX-2). COX-2 telah dipercayai mempunyai efek mengurangkan

Selain itu.obat dari golongan initelah memberikan eek terapeutik yang baik selain dapat mengurangi toksisitas gastrointestinal. Prostaglandin (PG) merupakan produk mayor dari metabolism enzim COX. Oleh yang demikian. Namun. muntah-muntah dan akibat terapi diuretik akan merangsang sintesis PG yang berfungsi untuk mengoptimalisasi aliran darah ke ginjal. Hal ini telah menjadi pertimbangan oleh berbagai pihak karena dipercayai dengan menghambat COX-2 akan menyebabkan resiko gangguan fungsi ginjal. COX-1 adalah gen yang mempunyai 22kilobase terletak pada kromosom 9. faktor pertumbuhan atau hormon.end organ injury dengan mempertahankan homeostatis atau fungsi “constitutive” enzim COX-1. Deficit volume intravaskuler yang disebabkan oleh diare. isoform COX-2 dikatakan turut diekspresikan dan di up-regulasi di ginjal sehingga dapat disimpulkan bahwa is turut memainkan peran yang penting terhadap fungsi homeostatik. demam dan proses inflamasi tanpa mengganggu efek fungsi homeostatic dari COX-1. target dari penghambat selektif COX-2 adalah terhadap produksi prostaglandin proinflamatorik oleh enzim COX-2 tanpa mengganggu fungsi sel yang normal yang dimediasi oleh enzim COX-1. Pardigma ini menunjukan bahwa obat ini mampu mengurangkan gejala nyeri. PGI2 dan PGE2 mempunyai efek antagonis terhadap efek local dari vasokonstriktor seperti angiotensin II (AII). sementara COX-2 merupakan enzim dengan 8-kilobase yang tedapat pada kromosom 1. Peran mayor dari prostaglandin yang dihasilkan melalui enzim COX ini adalah untuk mempertahankan fungsi ginjal saat ia mengalami kondisi patologis yang menginterupsi proses fisiologis pada ginjal. Prostaglandin disintesis dari asam arakhidonat yang dikatalisasi dari 2 isomer yang berbeda yaitu COX-1 dan COX-2 (table 1). Efek teraputik terhasil dari penghambatan pada “inducible” enzim COX-2 yang secara primernya memainkan peran dalam respon inflamatorik. Perbedaan regulasi gen antara kedua isomer COX ini adalah telah memberikan dasar molekuler terhadap peran dari masing-masing isomer yaitu sebagai enzim “constitutive” (COX-1) dan “inducible” (COX-2). sama halnya seperti pada penggunaan obat-obat NSAIDs tradisional. kondisi seperti penurunan aliran darah efektif ke ginjal pada penyakit jantung kongestif. Isoenzim ini mempunyai rantai asam amino dan target efek katalitik yang hampir sama. Isoform COX ini juga dapat dibedakan melalui pola transkripsi dari gen masing- masing. Penghambat selektif COX-2 celecoxib dan rofecoxib telah diperkenalkan pada tahun 1999 untuk memberikan efek analgesic dan efek antiinfalmatorik di samping dapat mencegah toksisitas pada end organ. Terapi menggunakan obat. cirrhosis dan sindroma nefrotik juga akan menghasilkan efek kompensatori dari melalui penghasilan PG. Rantai DNA COX-2 mengenal nya sebagai “inducible”gene yang mempunyai beberapa lokasi target yang berhubungkait terhadap proses transkripsi dengan adanya komponen sitokin. . Konservasi dari isoenzim pada lokasi target menyebabkan enzim-enzim ini menghasilkan prostaglandin yang sama.

katekolamin yang normalnya membantu untuk mempertahankan aliran darah sistemik khususnya ke ginjal. namun dikatakan hambatan dari enzim ini juga akan menyebabkan disfungsi ginjal. Pada tikus yang dibatasi dengan garam. ARF dan gangguan keseimbangan cairan serta elektrolit adalah efek mayor yang akut yang terjadi ke atas ginjal akibat penggunaan obat dari golongan ini. namun data terkini menyatakan bahwa beberapa model binatang telah diidentifikasi mempunyai isoform COX-2 pada ginjal yang sehat. Dengan hal yang sama. vasopressin. Meskipun inhibisi COX oleh NSAIDs akan menghasilkan efek terapeutik. Restriksi garam yang kronis juga akan meningkatkan ekspresi dari COX-2 pada korteks renalis dan jumlah sel yang memproduksi COX-2 pada macula densa dan sekitar thick ascending limb.endothelin. efek modulasi yang dibawakan oleh prostaglandin ini akan membantu dalam regulasi status volume intravaskuler dan osmolalitas plasma. Secara kesimpulannya. COX-2 juga ditemukan pada macula densa pada juxtaglomerulus apparatus. Efek antagonis terhadap vasopressin oleh autocoids ini juga memfasilitasi terhadap eksresi cairan(air) dari tubuh. Sebagai respon terhadap volume overload dan salt loading. Regulasi terhadap aliran darah pada daerah medulari oleh PGE2 juga turut membolehkan modifikasi ginjal terhadap eksresi larutan dan cairan oleh ginjal. COX-2 mRNA dan protein ekspresi pada ginjal dari golongan mammalian adalah yang terbanyak didapatkan disbanding dengan jaringan yang lain. renin yang dihasilkan pada sel macula densa adalah disebabkan rangsangan dari prostaglandin yang dihasilkan oleh COX-2. Meskipun data sebelumnya menyatakan bahwa pembentukan inducible COX-2 hanya terbatas pada jaringan inflamatorik. Peningkatan ekspresi ginjal terhadap COX-2 dicetuskan oleh pelbagai maneuvers fisiologis (table 3). dan pada sel-sel interstisial medulla pada hujung papilla dan di luar medulla pada tikus percobaan. hambatan produksi renin juga adalah . sel-sel di sekitar thick cortical ascending limb. Hal ini akan menghasilkan gejala yang disebut sebagai syndromes of NSAIDsassociated nephrotoxicity (Tabel 2). Up –regulasi dari prostaglandin pada CKD dicetuskan melalui aktivasi mekanisme intrarenal untuk mempertahankan perfusi pada sisa nefron yang masih sehat. Gangguan pada produksi prostaglandin dalam konteks ini dihubungkan dengan penurunan aliran darah ke ginjal (renal blood flow RBF) dan laju filtrasi glomerulus (GFR). inhibisi dari PG terhadap reabsorpsi NaCL akan meningkatkan ekskresi garam. Produksi prostaglandin juga meningkat pada penyakit ginjal kronis (CKD). Protein COX-2 telah diisolasi dari sel thick ascending limbs pada daerah medularis ginjal dan dihasilkan akibat rangsangan dari AII pada kultur sel otot polos pembuluh darah tikus. Peningkatan COX-2 pada macula densa di korteks juga telah diobservasi setelah pemberian angiotensin converting anzyme (ACE) inhibitors atau angiotensin receptor type-1 antagonist. Prostaglandin yang dihasilkan di ginjal juga memainkan peran penting dalam memodulasi homeostasis garam dan air pada tubuh manusia.

Penghambat selektif COX-2 selektif dan penghambat non selektif COX telah diteliti pada 40 orang laki-laki sukarelawan yang sehat( GFR> 100mL/min) dan yang dibatasi konsumsi garamnya untuk . terlihat adanya penurunan RBF dan GFR setelah pemberian penghambat COX-2 selektif dibandingkan dengan anjing yang tidak mendapat nimesulide. Celecoxib juga dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah sistemik dan menimbulkan retensi cairan pada tikus yang normotensif dan mengeksaserbasi hipertensi melalui inhibisi jangka waktu yang lama pada nitric oxide. sebaliknya mengekspresikan protein ini pada sel-sel medular interstitial. ekspresi dari COX-2 ini membantu dalam mempertahankan sel-sel pada medulla dari stress hipertonik pada kondisi dehidrasi. eksresi garam dan air. COX-2 memainkan peran yang penting dalam mempertahankan fisiologi kardiorenal pada hewan. Salt loading menyebabkan ekspresi dari COX-2 pada daerah medulla pada tikus percobaan. Evaluasi penghambat selektif COX-2 terhadap fungsi ginjal pada subjek manusia telah memperjelaskan peran dari COX-2 isoform pada ginjal manusia dan telah memberikan pemahaman terhadap efek obat ini terhadap GFR. Ekspresi COX-2 yang telah ditemukan pada jaringan ginjal dewasa melalui specimen nefrektomi telah membuktikan peran isoform ini pada fisiologi renal pada manusia.disebabkan oleh hambatan spesifik terhadap COX-2.serta sekresi renin dan telah dibuktikan melalui studi binatang seperti yang disebutkan di bawah ini. Saat kekurangan cairan. Jaringan ginjal pada penderita dengan sindroma Bartter-like dan CHF juga turut turut terbukti mengekspressikan protein COX-2 pada macula densa.up-regulasi dari COX-2 yang diobservasi pada model tikus dengan gagal jantung kronis telah membuktikan bahwa produksi prostaglandin hasil dari isoform ini telah mambantu dalam mempertahankan sirkulasi pada medulla dan natriuresis saat terjadnya penurunan perfusi ginjal pada kondisi CHF. Sebagai keseluruhannya. Enzim COX-2 ini telah diotemukan pada podosit glomerular dan sel endothelial pada arteri dan vena pada specimen nefrektomi tersebut. Immunoreaktivitas COX-2 juga ditemukan pada arteriole aferen dan sel-sel interstisial medulla serta pada thick loops of Henle dengan staining yang terbatas. Pada tikus yang diterapi diuretik furosmide atau hidroklorotiazid dan diberikan rofecoxib ternyata attenuated proses diuresis dan natriuresis yang dihubungkan dengan obat dibandingkan dengan tikus yang hanya mendapat vehicle. Hal telah membuktikan peran dari isoform ini dalam natriuresis. Pada suatu studi menggunakan anjing yang dibatasi konsumsi garam dan sebelumnya diberikan norepinefrine. Peran dari isoform COX-2 dan hambatan COX-2 secara selektif dan meregulasi RBF dan GFR. Sementara pada pada penderita yang tidak mengalami gangguan fungsi ginjal dan kardiovaskuler tidak mengekspresikan protein COX-2 pada macula densa. Ekspresi dari COX-2 telah dibuktikan melalui tehnik immunolocalization pada macula densa pada ginjal manusia melalui specimen otopsi yang dilakukan pada 10 orang penderita lansia.

Dosis 12. 25 mg rofecoxib per hari. 400 mg celecoxib dua kali sehari. Penurunan RBF dan GFR terjadi pada golongan subyek dengan pengobatan celecoxib dan naproxifen pada hari ketujuh.2 dan 9. Obat-obat ini haruslah diberikan secara hati-hati pada penderita dengan risiko gangguan fungsi ginjal terhadap obat-obat NSAIDs yang nefrotoksik. Setelah sehari konsumsi obat-obatan yang diberikan subyek yang mnegalami penurunan RBF dab GFR yang bersifat sementara tetapi secara klinis signifikan adalah pada golongan yang diberikan obat 400 mg celecoxib. Responden dipilih secara rawak dan diberikan 200 mg celecoxib dua kali perhari. studi ini menarik kesimpulan bahwa ARF. Setelah dibuat rangkuman.6 mL/min. Studi berikutnya dilakukan pada golongan subyek yang sedikit beresiko tinggi terhadap gangguan fungsi ginjal.5. dan 500 mg naproxifen dua kali per hari atau placebo selama 7 hari. Celecoxib dan rofecoxib dinyatakan menyebabkan ARF dan hiperkalemia pada 3 penderita. .menginduksi prostaglandin. Deteriorasi akut dari fungsi ginjal ini kembali kepada baseline setelah diskontinuitas dari penghambat selektif COX-2 dan terapi pada gangguan volume intravaskuler yang turut sama memperparah fungsi ginjal. 50 mg indomethacin tiga kali sehari atau placebo selama 6 hari. Satu pasien harus dihemodialisa akibat hiperkalemia berat. Studi terhadap efek terhadap ginjal dengan dosis multiple obat rofecoxib dan indomethacin telah dilakukan pada subjek lansia yang dibatasi konsumsi garamnya.5 mg rofecoxib per hari. Penghambat selective COX-2 ternyata tidak memberikan efek pemeliharaan terhadap fungsi ginjal dan harus dipertimbangkan mempunyai efek nefrotoksik sama seperti NSAIDs tradisional.dan 25 mg rofecoxib telah menurunkan GFR masing-masing kepada 10. Penderita pada studi tersebut mempunyai risiko multiple terhadap druginduced nephrotoxicity. hiperkalemia dan retensi sodium terjadi pada penderita risiko tinggi dengan terapi penghambat selektif COX-2. sementara pada golongan yang menerima dosis inodmethacin 50 mg. Data ini menunjukkan bahwa pada subyek dengan kekurangan garam dan penderita dengan CKD derajat ringan hingga sedang akan mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami penurunan GFR dengan pengobatan penghambat selektif COX-2 . Beberapa literatur juga telah mengemukakan efek nefrotoksik yang signifikan dari penghambat selektif COX-2.8 mL/min. Bukti bahwa ekspresi enzim COX-2 pada terdapat pada ginjal hewan dan manusia bersama dengan data klinis kdari studi yang dilakukan. Enam puluh pasien yang mempunyai kadar kreatinin 30-80 mL/min secara rawak dipilih dan dikelompokkan menjadi empat kelompok yang masing-masing mendapat 12. dapat disimpulkan bahwa isoform COX-2 sangat penting dalam mempertahankan fungsi ginjal khusunya pada penderita pada kondisi prostaglandin dependent state. telah terjadi penurunan sebanyak 7. termasuklah penyakit ginjal kronis dan deficit volume efektif.

Seperti NSAIDs. hambatan terhadap pembentukkan AII dan hambatan terhadap reseptor angiotensin tipe 1 akan memberikan efek relatif sedikit terhadap fungsi ginjal. Efek ginjal dari setiap obatobat iniakan dijelaskan secara ringkas dalam review ini. Toksisitas sel epithelial tubulus. Efek dari kedua obat ini ternyata hampir sama menyebabkan penurunan tonus arteriole melalui penurunan sintesis atau efek AII. Keadaan klinis yang turut memperburuk kondisi pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal misalnya stenosis arteri yang kronis. diare dan terapi diuretik) defisit volume efektif (sirhosis. Sama halnya seperti gagal ginjal hemodinamis. Oleh karena literatur yang ada membahas terlalu banyak mengenai efek obat yang meregulasi system renin-angiotensin. adefovir. Aktivasi dari reseptor angiotensin tipe-1 terhadap arteriole aferen oleh AII akan meningkatkan tekanan kapiler intragolemrular dan akan meningkatkan GFR.dan tenofovir DF. Obat-obat dari golongan ini akan menyebabkan kerusakan tubulus proksimal secara langsung. khususnya pada kondisi di mana aliran darah ke ginjal terganggu.ACE inhibitor/angiotensin blocker. maka pada review ini akan hanya membahas secara singkat mengenai mekanisme dan faktor resiko kejadian ARF pada obat-obat ini. AII juga akan menyebabkan kontsriksi dari system arteriole sistemik . obat yang digunakan untuk menurunkan hiperkalemia dan memodulasi penyakit tulang pada kasus metastasis kanker pada tulang seperti pamidronate juga turut memberikan efek toksik terhadap sel epithelial ginjal dan gagal ginjal. Golongan obat-obatan terbaru yang mempunyai efek menyembuhkan penyakit infeksi virus juga dinyatakan mempunyai efek nefrotoksik. obat ini akan menyebabkan sindroma yang hampir sama denga azotemia prerenal yang disebabkan oleh kausa yang lain. yang seterusnya meningkatkan tekanan darah dan perfusi ke ginjal. Agen yang mempunyai strukturr yang sama seperti tenofovir disoproxil fumurate juga turut memberikan efek ARF dan disfungsi tubulus. Pada kondisi di mana tidak terdapat penyakit renal yang menggnaggu perfusi pada ginjal. Obat yang dikatakan mempunyai efek nefrotoksik yang relatif tinggi adalah obatobat golongan cyclic nucleoside phosphonates cidofovir dan adefovir. Cidofovir. II receptor Gagal ginjal hemodinamis juga dapat disebabkan oleh terapi yang meregulasi system renin-angiotensin. Bentuk dari gagal ginjal pada tipe ini dikenal sebagai nekrosis tubulus akut. kontraksi volume (muntah. Penurunan tekanan darah sistemik dan tekanan kapiler transglomuler secara bersamaan (tidak terjadinya vasokonstriksi dari arteriole aferens) akan menyebabkan penurunan GFR dan seterusnya mengakibatkan gagal ginjal. kerusakan langsung terhadap epitel tubulus umumnya berlaku setelah pemberian obat-obat tertentu. Selain itu. Spektrum kerusakan yang . gagal jantung dekompensata dan nefrosis) dan nefrosklerosis berat dikatakan meningkatkan resiko dari ACE inhibitor dan AII receptor blokers.

Setelah fosforilasi berlaku. obat-obatan nefrotoksik haruslah di hindari pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang signifikan. Sturktur dari agen ini menyerupai agen seperti cidofovir dan adefovir yang juga tergolong dalam kelompok nucleotide alami. Untuk menurunkan efek ARF. Sel epitel tubular proksimal mengekspresikan berbagai organic anion transporter yang mengangkut analog nucleotide termasuklah cidofovir dan adefovir. Oleh karena tenofovir merupakan anion organic. berbagai proses yang berlaku di dalam sel akan terganggu dan kemudian setelah itu zat ini akan disekresi melalui karier yang terdapat pada bagian apical membran ke lumen tubular. Apabila zat-zat obat telah berakumulasi pada sel peritubular. Selain itu pemberian obat probenecid dikatakan mampu mengurangi efek ekskresi tubulus proksimal terhadap obat analog ini seterusnya mengurangi efek nefrotoksisitas. Selain itu. Adefovir adalah analog nucleotide pada adenine yang mengalami mono. Kerusakan dari ginjal dapat dicegah melalui guideline yang disebutkan di bawah ini. Namun. apa yang ditakutkan adalah efek samping dari obat tersebut terhadap ginjal. Sitotoksisitas dari obat-obatan ini terhadap epitel tubular proksimal adalah karena ia mempunyai fungsi ekskresi. Hal inilah yang menjadi faktor yang menyebabkan tenofovir juga berpotensi merusak fungsi ginjal dengan mekanisme yang sama terjadi pada adefovir dan cidofovir. Ia dikatakan mengganggu sintesis normal dan degradasi dari membran fosfolipid sehingga mengakibatkan kerusakan tubulus proksimal. Komponen ini juga merupakan analog dari cytidine 5-diphosphocholine yang terdapat di dalam sel. Cidofovir adalah analog nucleotide yang membentuk cidofovir-phosphocholine. sebelum pemberian obat-obat dengan resiko nefrotoksik.disebabkan oleh golongan obat-obatan mulai dari fanconi-like syndrome (defek pada tubulus proksimal) hingga nekrosis tubular akut berat memerlukan terapi pengganti ginjal. maka ia juga turut di transport melalui uptake yang . Toksisitas dari obat ini juga menyebabkan gangguan transpor adenine nucleotide ke dalam mitokondria dan apparatus golgi. Jalur eliminasi obat-obatan dari ginjal inilah yang akan membawa kepada kerusakan dari tubulus proksimal. maka haruslah ditentukan dosis obat yang sesuai setara dengan derajat fungsi ginjal. Tenofovir DF adalah nucleotide analog yang tergolong dalam kelompok acyclic nucleoside phosphonates. analog ini akan menyebabkan gangguan berbagai proses yang berlaku di dalam sel khususnya pada proses yang memerlukan ATP.dan difosforilasi di dalam sel. Agen antiviral terbaru ini adalah reverse transcriptor inhibitor yang telah disahkan mampu mengobati infeksi HIV. Beberapa studi telah dilakukan mengenai keamanan dalam mengkonsumsi obat ini sebanyak sekali sehari. Pemberian cairan ekspansi volume intravaskuler dan cairan intravena sangat dianjurkan sebelum memulai pengoabatan. Efek nefrotoksik dari obat-obatan ini dipercayai akibat dari persamaan dari structural dari kedua jenis obat ini. Transporter ini terdapat pada bagian lateral dari membran sel pada tubulus proksimal dan juga turut memfasilitasi kemasukan zat-zat dari obat ini ke dalam sel.

Baru-baru ini agen bifosfonate ini telah dinyatakan memberi efek nefrotoksik pada penderita dengan multiple myeloma. Sementara studi juga menunjukkan bahwa tidak ada penderita yang menerima pengobatan tenefovir dengan dosis rendah yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Studi yang dilakukan hingga pada saat ini menyatakan bahwa tenofovir tidak menyebabkan nefrotoksisitas berat. Dalam studi ini turut menyatakan beberapa penderita memerlukan dialysis setelah konsumsi obat pramidonate selama penelitian. 6 pasien dengan multiple myeloma. Data penelitia selanjutnya menyatakan bahwa penderita mengalami ARF setelah 4 bulan terapi tenofovir dengan dosis yang sama dan membaik setelah dihentikan pengobatan. penyakit metastatic kanker payudara. Pemberian dengan dosis tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan malate dehidrogenase. 1 pasien dengan metastatic kanker payudara. Dua data ini menyimpulkan bahwa pengobatan tenofovir DF dengan dosis yang direkomendasikan yaitu sebnyak 300 mg akan menimbulkan ARF. marker yang menjadi petanda kepada nefrotoksisitas. Suatu studi farmakokinetik juga membuktikan bahwa obat ini secara aktifnya disekresikan dari tubulus ginjal dengan jumlah yang melebihi nilai creatinine clearance. Data-data yang diperoleh dari berbagai penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat tenofovir DF ini mempunyai efek nefrotoksik yang minimal.aktif oleh organic anion transporter pada sel di tubulus proksimal. dan Langerhan histiocytosis. Fungsi renal kembali ke nilai basal setelah terapi tenofovir ini dihentikan. Dari 18 penderita yang menerima pengobatan tenefovir. Pasien dengan CKD harus dihindari pemberian obat seperti ini dan sekiranya harus diberikan. meskipun kerusakan glomerulus lebih mendominasi. Biopsi ginjal menunjukkan adanya kerusakan glomerulus dan tubulus. Biopsi menunjukkan adanya proses nekrosis yang hanya terbatas pada sel tubulus proksimal. ARF juga telah dilaporkan terjadi pada penderita yang menerima dosis pada rentang 90-360 mg pramidonate per bulan.pada pemeriksaan mikroskopis dinyatakan kerusakan banyak terjadi pada bagian . Pada penelitian Coca dan Perazella menyatakan pasien pertama yang mempunyai penyakit CKD dan menerima pengobatan tenofovir dengan dosis 300 mg per hari dikatakan mengalami ARF setelah 6 hari pengobatan. Pada studi tersebut biopsi menunjukkan adanya nekrosis ekstensif dan vakuolisasi pada sel tubulus proksimal. dan 1 pasien dengan Langerhans histiositosis mengalami gagal ginjal setelah menerima terapi dengan obat pramidonate dosis tinggi dan atau durasi penggunaan yang lama. monitoring yang ketat haruslah dilakukan untuk memantau efek samping dari obat ini. Merupakan obat yang saat ini digunakan untuk mengobati hiperkalsemia akibat dari malignancy dan lesi osteolitik. Pamidronate. hanya 1 sahaja yang mnegalami peningkatan creatinine clearance stelah 35 hari pengobatan. Nefrotoksisitas yang bersifat dose dependent telah dideskripsikan pada penelitian menggunakan seekor tikus yang diinfus dengan pramidonate dosis tinggi (550 mg/kg).

Dosis sulfadiazine yang tinggi dibutuhkan untuk mengobati toksoplasmosis. Jika ternyata pengobatan dengan obat pamidronate ini menyebabkan gangguan fungsi ginjal. Sulfadiazine. maka dengan itu disimpulkan secara umumnya pamidronate aman untuk digunakan. Kondisi-kondisi kekurangan cairan seperti ini menyebabkan aliran urin menjadi lebih lambat dan meningkatkan resiko terjadinya deposisi pada bagian tubulus ginjal. Obat-obat yang dinyatakan pada table 4 merupakan obat-obatan yang mempunyai potensi menyebabkan nefropati Kristal.tubulus dengan penampakkan atrofi tubulus. anoreksia dengan nausea dan muntahmuntah. Kristal yang dimaksud menyebabkan kerusakan ginjal mempunyai ciri-ciri keterlarutan yang lemah pada urin manusia dan cenderung terdeposisi pada daerah distal tubulus lumen. Faktor penyebab yang meningkatkan resiko kejadian nefropati Kristal ini adalah pada kasus kontraksi volume efektif. yang selanjutnya akan mengakibatkan efek nefrotoksik local pada sel epithelial. Agen ini merupakan salah satu obat yang pertama terbukti . Literatur yang membahas mengenai efek nefrotoksisitas pamidronate juga relatif sedikit. Bifosfonate ini juga dikatakan merusak sel epitel glomerular melalui sitoskeleton yang terdapat di dalam sel. luminal ektasia. insufisiensi adrenal dan renal salt wasting umumnya menjadi penyebab terjadinya deficit volume intravaskuler yang efektif. Hal yang mempengaruhi pembentukan Kristal di urin adalah disebabkan pH yang rendah. Selain itu. Ini akan mengganggu kawalan siklus sel dan menyebabkan dediferensiasi dari podosit dan kejadian proteinuria seperti yang didapatkan pada nefropati HIV. Nefropati Kristal. demam. pH yang rendah ini akan mempengaruhi keterlarutan dari obat-obatan yang dikonsumsi misalnya obat sulfadiazine yang merupakan asam yang lemah akan berpresipitasi pada urin yang mempunyai keasaman yang tinggi. Oleh yang demikian pemberian obat dari golongan ini haruslah disertai dengan monitoring yang sering. dan hilangnya bush border. Mekanisme terjadinya toksisitas terhadap sel epitel ginjal adalah disebabkan oleh hambatan terhadap jalur metabolik ATP-dependent melalui penggabungan zat obat ini terhadap analog ATP. Efek ini akan menyebabkan kehilangan energy sel yang selanjutnya akan menyebabkan apoptosis dan kematian sel. Deposisi Kristal pada ginjal akan menyebabkan kerusakan ginjal. kondisi lain yang juga mempresipitasi terhadap kejadian nefropati Kristal ini adalah pada kondisi metabolic asidosis dan alkalosis. Faktor lain yang meningkatkan resiko terjadinya deposisi Kristal adalah penyakit atau kelainan ginjal yang sudah dialami sekian lama. maka pemberian haruslah dihentikan. Pamidronate juga dikatakan mampu meningkatkan produksi berbagai jenis sitokin dan interferon-Y. sementara indinavir akan berpresipitasi pada urine yang lebih alkalis. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh eksposur dari sisa nefron yang masih berfungsi terhadap agen crystal foaming. Penderita yang menderita diare kronis. vakuolisasi sitoplasmik dan fibrosis derajat ringan hingga sedang.

5. Pemberian intravena secara rapid (500mg/m2) akan meningkatkan resiko terjadinya kristalisasi. Deposisi ini akan mengobstruksi lumen tubulus dan menyebabkan nefropati. Suatu studi terhadap hewan menyatakan bahwa setelah 30 menit injeksi 50 mg intraperitoneal ternyata menyebabkan terjadinya deposisi Kristal pada collecting duct. Eksresi dari obat ini pada ginjal adalah melalui proses filtrasi glomerular dan sekresi tubulus. Pada pasien yang mengalami ARF akibat deposisi Kristal pada ginjal. Umumnya penderita akan mengalami gejala nyeri flank pada belakang punggung atau perasaan tidak nyaman pada daerah abdomen. pemberian acyclovir dipertimbangkan aman kecuali pada kasus di mana terjadinya kondisi hipovolemia dan konsumsi obat ini secara oral yang berlebihan. Loop diuretik akan membantu meningkatkan kadar aliran urin dengan target untuk mencapai euvolemia dengan menyeimbangkan antara intake cairan dan urin output. Acyclovir. Pada kondisi tertentu. Monitor terhadap pembentukan Kristal urin setiap hari akan membantu dalam pengaturan dosis sulfadiazine dan membolehkan pH dan kadar aliran urin (flow rates) dapat di kawal atur. maka solubilitas obat ini di dalam urin adalah sangat rendah sehingga mudah membentuk Kristal dan terdeposisi pada lumen tubulus terutamanya saat pH urin berada pada sekita 5. namun penderita kemungkinan . Selain itu solubilitas obat ini dapat ditingkatkan dengan pemberian sodium bicarbonate. Terapi acyclovir secara intravenous dibutuhkan pada pasien immunodefisiensi yang mengalami infeksi varicella zoster atau herpes simpleks. Pemeriksaan sedimen urin pada penderita dengan kelainan nefropati didapatkan adanya sel darah merah yang bercampur dengan Kristal sulfadiazine. Obat ini relatif kurang solubel dalam urin.menyebabkan nefropati Kristal. dialysis juga dapat membantu membersihkan sulfadiazine dari sirkulasi. Terapi alkali dapat diberikan saat flow rate urin dalam kondisi yang baik. Insufisiensi renal umumnya asimtomatik. Oleh karena obat ini merupakan asam yang lemah. Pemberian obat pada dosis 4-6 g/hari dikatakan meningkatkan resiko kecenderungan obat ini untuk membentuk Kristal yang merusak ginjal. pemberian sulfadiazine masih dipertimbangkan aman. Pada situasi tertentu pengobatan menggunakan sulfadiazine juga harus dihentikan saat terjadinya nefropati Kristal. Pencegahan dari nefrotoksisitas dapat dicapai dengan penanganan segera hipovolemia dengan cairan isotonis dan induksi diuresis sekitar 100-150 mL/jam. Kateterisasi uretera atau pemasangan selang nefrostomi yang disertai dengan lavage dengan 5% cairan bikarbonat akan membantu melarutkan batu yang mengobstruksi pelvis renalis dan calyces. Pada dosis yang relatif rendah. Dosis juga haruslah diatur sesuai dengan perhitungan GFR. penanganan yang harus dilakukan adalah dengan pemberian resusitasi cairan dan induksi diuresis secara agresif untuk membersihkan Kristal yang mengobstruksi pada lumen tubulus. Namun pada flow rate urin yang baik. Kristaluria juga ditemukan pada lebih 49% penderita dengan terinfeksi dengan HIV.

temuan yang didapatkan yang menunjukkan adanya gangguan fungsi ginjal adalah peningkatan secara abnormal serum (ureum dan kreatinin) atau urin (sel darah merah dan putih serta Kristal). Terapi indinavir juga haruslah diberikan bersama dengan 2 hingga 3 liter cairan supaya dapat mempertahankan flow rate urin yang optimal dan untuk mencegah . Batu dari indinavir ini dapat disingkirkan secara spontan maupun dengan menggunakan prosedur urologic untuk menghilangkan nyeri dan obstruksi urin. Bentuk yang terlihat dari Kristal yang dilihat di bawah polarizing microscope mempunyai banyak variasi. Rata-rata kasus gangguan fungsi ginjal yang disebabkan oleh indinavir adalah kasus ringan dan reversible. Obat ini merupakan obat golongan protease inhibitor yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Pada penderita yang asimptomatis. nyeri punggung/ flank atau hematuria makroskopik. Sekitar 20% dari obat ini akan diekskresikan melalui ginjal. mekanisme lain yang menyebabkan gangguan fungsi ginjal dari obat ini adalah dengan terjadinya fibrosis interstisial dna pembentukan kalkuli yang mengakibatkan obstruksi. Selain itu.5 (100mg/mL) namun relative kkurang solubel pada pH urin yang lebih besar. hemodialisis dibutuhkan untuk mengeliminasi acyclovir dari sirkulasi. disuria. sementara bentuk Kristal dari acyclovir ini terlihat berbentuk seperti jarum di bawah polarizing microscope. Penggantian cairan pada kasus deficit cairan dan memperbaiki flow rate urin sebelum memberikan acyclovir adalah sangat perlu untuk mencegah kristalisasi. Urinalisis yang dilakukan menunjukkan adanya hematuria dan pyuria. Pencegahan terjadinya deposisi Kristal pada pemberian acyclovir ini dapat dicegah dengan pemberian bolus secara perlahan lahan. isolated crystalluria dan nefrolitoasis. Hal ini menyebabkan obstruksi yang nantinya akan berakhir dengan gagal ginjal akut atau kronik. Penanganan pada kasus gagal ginjal dengan obstruksi dari deposisi Kristal adalah dengan pemberian diuretik untuk memperbaiki flow rate. Nefropati Kristal ini umumnya terjadi dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pemberian acyclovir. Indinavir sangat solubel pada pH 3. fan shaped dan starburst. Dosis pada penderita yang mengalami gangguan fungsi ginjal juga haruslah dikurangi. namun pemberian tetap harus dengan hati-hati karena dapat menyebabkan deficit volume. Presipitasi dari obat ini juga dinyatakan sama seperti obat-obat yang turut menyebabkan terjadinya nefropati Kristal yaitu di lumen tubulus. Meskipun terapi dengan diuretik sangat bermanfaat dalam memperbaiki flow rate urin.akan mengalami gejala mual/muntah dan flank atau nyeri abdomen yang biasanya disertai dengan gagal ginjal. Gejala yang sering ditemukan pada penderita yang mendapat terapi indinavir ini adalah seperti kolik renalis. Ada yang berbentuk platelike rectangles. Pada kasus gagal ginjal berat. Obat ini telah dinyatakan mampu menyebabkan nefropati Kristal. Indinavir. namun beberapa kasus gagal ginjal yang berat akibat obstruksi kalkuli dari indinavir juga turut dilaporkan.

dilaporkan dosis yang lebih rendah dan interval dosis yang lebih lama setelah pemebrian ulang IVIG setelah mengalami penyembuhan dari gagal ginjal ternyata membawa hasil yang lebih menguntungkan. Ekspansi volume membolehkan pemberian indinavir secara aman pada sekitar 75% kasus. Oleh karena itu. Penurunan pH urin dapat meningkatkan solubilitas dari indinavir. Mekanisme yang terlibat menyebabkan kerusakan tubulus ginjal dari agen hiperosmolar ini adalah terjadinya pembengkakan dan vakuolisasi (menyebabkan intergritas sel terganggu) serta oklusi lumen akibat dari pembengkakan sel tubular. Pasien dengan gangguan fungsi hati juga harus dikurangi dosis pemberian obat oleh karena obat ini juga turut dimetabolisme di hati. Agen ini awalnya digunakan sebagai profilaksis pada penyakit infeksi khusus pada kasus imunodefisiensi immunoglobulin dan pada kasus-kasus inuodefisiensi yang lain. turut IVIG. dan radiokontras. Diskontunuitas dari pengobatan ini dapat mengurangkan nefrotoksisitas. Durasi pada inusfisiensi renalis berlangsusng selama 2 minggu (3-42 hari) dan terapi pengganti ginjal diperlukan pada sepertiga dari pasien-pasien dalam suatu penelitian yang dilakukan. Penelitian terbaru juga mengatakan bahwa immunoglobulin intravena (IVIG) dan hydroxyethyl starch juga menyebabkan nefrosis osmotik. Beberapa jenis preparasi immunoglobulin dipercayai menjadi penyebab kepada terjadinya gagal ginjal karena bahan tersebut mengandugi agen . dextran. Nefrosis osmotik. namun pada beberapa penderita. Pada tahun 1940. Pada 84% kasus. namun sangat sulit untuk dilakukan dan sangat berbahaya. pada kasus fibrosis interstitial pada CKD biasanya kejadian nefrotoksisitas lambat terdeteksi. Dosis per hari dari IVIG ini ternyata tidak memberikan pengaruh yang besar terhadap kejadian ARF. hal ini terbukti apabila terdapat pasien yang meninggal akibat gagal ginjal yang disebabkn terjadinya pembengkakan yang sangat berat pada sel tubulus proksimal setelah diberikan sukrosa secara intravena.deposisi Kristal pada ginjal. terapi dengan metode ini tidak dianjurkan. Hasil observasi menunjukkan bahwa kejadian ARF dengan pemberian infuse IVIG ini banyak terjadi pada penderita lansia dan pada pasien-pasien yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. ARF dikatakan terjadi setelah 3 hari pemberian IVIG. Lesi patologis pada tubulus ginjal ini juga dapat ditimbulkan oleh beberapa agen makromolekul yang lain misalnya mannitol. Kasus gagal ginjal oligouric lebih sering didapatkan dibandingkan kasus gagal ginjal nonoligouric. Kasus ARf yang dikaitkan dengan agen ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1987. Mekanisme patologis ini diduga terjadi akibat uptake zat nonmetabolizable secara pinositosis ke dalam sel tubulus proksimal disertai pennumpukkan cairan akibat tekanan onkotik yang tercipta melewati membran sel. ARF biasanya reversible dan fuungsi ginjal terlihat mulai kembali ke nilai normal setelah terapi IVIG dihentikan.

. lumen tubulus juga mengalami penyempitan dan pada sebagian kasus mengalami oklusi total akibat pebengkakan sel. Berdasarkan hasil histopatologi yang didapatkan. Sebagai langkah pencegahan. uptake seluler ini menyebabkan pembengkakan dan seterusnya penyempitan dari lumen tubulus. lesi mulai terjadi resolusi sehingga membaik secara meyeluruh dalam jangka waktu 2 minggu. dikatakan bahwa penderita yang sebelumnya dirawat dengan preparat IVIG yang hanya mengandung maltosa mengalami gagal ginjal setelah terapi dilanjutkan dengan preparat IVIG yang mengandung sukrosa. Sementara pada preparat lain yang hanya mnegandung maltosa dan preparat karbohidrat lainnya tidak banyak yang dikaitkan dengan kejadian ARF. Sebagai akibatnya sukrosa berakumulasi di sitoplasma dan menyebabkan pembengkakan yang masif. Pemberian dengan dosis yang rendah dan durasi interval yang lebih lama akan lebih menguntungkan pasien. Pembengkakan dan vakuolisasi terjadi setelah 1 jam infuse sukrosa pada anjing percobaan.penstabil (sukrosa) yang dicurigai turut memainkan peranan dalam menjadi penyebab insufisiensi ginjal. Hydroxyethyl starch. Rata-rata kasus (85%) yang dilaporkan menyatakan bahwa ARF terkait penggunaan IVIG ini sering dikaitkan dengan penggunaan terapi Sandoglobulin yang mengandungi sukrosa. vakuolisasi sitoplasmik. meskipun pada satu hasil biopsi menunjukkan adanya proliferasi mensangial. Pembengkakan ini mancapai tahap maksimal sekitar 48 hingga 72 jam. Hal ini disebabkan maltosa yang terdapat pada preparat IVIG selain yang mengandung sukrosa dapat dimetabolisme oleh sel ginjal sementara sukrosa tidak. maka haruslah menggunakan preparat yang tidak menggunakan sukrosa sebagai bahan penstabil. Sel tubulus proksimal tidak mengandung enzim yang diperlukan untuk mencerna zat sukrosa. Sebagai tambahan. Mekanisme terjadinya ARF yang terkait penggunaan IVIG hampir sama dengan model hewan yang mendapat nefropati sukrosa dalam suatu penilitian. Lesi yang ditemukan pada hasil biopsi 8 dari 10 penderita yang diterapi dengan IVIG juga hampir sama dengan lesi yang ditemukan pada nefropati sukrosa. Lesi yang dimaksudkan adalah adanya pembengkakan seluler yang signifikan. dapat disimpulkan bahwa kerusakan ginjal adalah disebabkan oleh uptake sukrosa ke dalam sel tubulus proksimal. Biopsi yang dilakukan pada 10 pasien dengan ARF yang terkait dengan penggunaan IVIG memperlihatkan lesi histopatologik yang unik. HES ini merupakan suatu amylopectin yang disubstitusi dengan kelompok hydroxyethyl. Selain itu. Preparat IVIG seperti ini haruslah diberikan secara berhati-hati pada penderita lansia dan penderita yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. Glomerulus umumnya dipertahankan. dan degenerasi pada epitel tubular proksimal. Setelah hari ketujuh. Zat ini digunakan sebagai cairan untuk ekspansi volume plasma dan memperbaiki status hemodinamik pada penderita ynag hipotensi.

Didapatkan bahwa kejadian oliguria. Penderita ini mengalami gagal ginjal oligourik dan pemeriksaan penunjang untuk mencari penyebab telah pun dilakukan. Toksisitas obat timbul disebabkan oleh efek hemodinamis. Analisis multivariasi dilakukan dan mendapati bahwa pemberian HES merupakan meningkatkan resiko terjadinya ARF. obstruksi intratubular akibat Kristal yang tidak . Antara kasus yang dilaporkan adalah kejadian gagal ginjal pada dua orang wanita sehat yang menerima HES setelah operasi cesarean section. pasien tersebut menjalani biopsi renal dan didapati adanya lesi seperti yang didapatkan pada nefrosis osmotik khususnya pada tubulus proksimal. namun tidak berhasil menemukan penyebab yang pasti. Konklusi.C3 atau C6 yang mengalami hidroksilasi). Namun terdapat studi yang menyatakan bahwa efek nefrotoksisitas HES dapat diminimalkan dengan menggunakan HES yang mempunyai berat molekuler yang lebih rendah di samping derajat substitusi yang lebih rendah (nomor posisi karbon C2. Setelah hari ke-4. Selain itu. Oleh yang demikian. HES menyebabkan kerusakan ginjal melalui mekanisme yang sama seperti pada IVIG dengan penstabil sukrosa yaitu adanya pembengkakan tubulus proksimal disertai dengan proses vakuolisasi. Efek nefrotoksisitas dari HES ini diperhatikan saat seorang penderita yang menerima transplant ginjal dari seorang pasien dengan brain death mengalami gagal ginjal setelah diberikan HES. HES diangkut ke dalam sel tubulus namun tidak dapat didegradasi disebabkan oleh tidak adanya enzim yang diperlukan untuk mendegradasi zat ini. kerusakan tubulus secara langsung akibat toksin dari sel epithelial. Studi multicenter telah melakukan penelitian mengenai efek HES(6%) dan gelatin (3% fluid-modified) pada penderita dengan sepsis berat. Satu lagi kasus lain telah dilaporkan terjadi pada penderita yang diberikan HES (500mL) setelah mengalami hipotensi intraoperatif transien. dan konsentrasi peak serum creatinine lebih tinggi pada penderita yang diterapi dengan HES dibandingkan pada penderita yang dirawat dengan gelatin.Hal ini dicapai dengan meningkatkan refilling plasma dari interstisial dan ruang intraseluler melalui efek onkotik yang dimiliki oleh zat ini. direkomendasikan untuk menghindarkan pemberian HES pada penderita yang mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. HES yang terdapat di intraseluler akan menghasilkan oncotic gradient yang menyebabkan akumulasi cairan dan pembengkakan sel. Kerusakan ginjal dan gagal ginjal secara klinis dapat terjadi melalui pelbagai mekanisme setelah pemberian agen terapeutik tertentu. Beberapa kasus mengenai kejadian gagal ginjal post operatif setelah diberikan HES telah dilaporkan. disarankan untuk menggunakan HES dengan berat molekuler yang lebih rendah dan memberikan HES pada dosis yang lebih rendah dari batas maskimal yang diperbolehkan (33mL/kg/hari). Seperti halnya dengan sukrosa.

solubel. Efek samping dari obat-obatan ini harus dipertimbangkan sewaktu mengevaluasi pasien-pasien yang mengalami gagal ginjal setelah terapi dengan obat-obatan tertentu. dan pembengkakan sel akibat agen osmotik. .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful