GLÂNDULAS SUPRA-RENAIS

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André P. Lourenço, J. Soares Fortunato As glândulas supra-renais são essenciais à vida. A remoção completa do córtex supra-renal é fatal. Cada glândula supra-renal é composta por duas entidades funcionais distintas: • • Córtex – zona externa – 80 – 90%, origem na mesoderme, produz hormonas esteróides. Medula – zona interna – 10 a 20%, origem em células neuroectodérmicas, produz catecolaminas.

Situam-se no retroperitoneu, sobre o polo renal superior. São profusamente irrigadas, o sangue chega pelo córtex, penetrando em sinusóides que drenam para veias medulares, sendo a medula exposta a corticosteróides em alta concentração.

Córtex Supra-renal
Três tipos principais de hormonas: • • • glicocorticóides (cortisol e corticosterona) – essenciais à vida pelo papel no metabolismo glicídico e proteico. Mineralocorticóides (aldosterona) – vitais mantendo o equilíbrio iónico do Na+ e K+. Precursores de esteróides sexuais (androgénios e estrogénios) que contribuem para a génese e manutenção dos caracteres sexuais secundários.

A glândula supra-renal apresenta diferenciação cortical à 8ª semana de vida intrauterina, contendo o córtex duas zonas, o neocórtex periférico e o córtex fetal. O primeiro é indiferenciado e inactivo, o segundo, maior (85%) é muito activo, produzindo esteróides durante toda a vida intra-uterina. Após o nascimento, o córtex fetal sofre involução, desaparecendo por completo, por volta dos 3 a 12 meses. Pelo contrário, a zona externa diferencia-se no córtex suprarrenal de 3 camadas, uma glomerulosa, mais externa, muito fina, com pequenas células e múltiplas mitocôndrias alongadas, com cristas lamelares; uma fasciculada, intermédia, de maior dimensão, com células cúbicas (formando cordões) de citoplasma repleto de inclusões lipídicas e mitocôndrias de grandes dimensões e cristas vesiculares; e, finalmente, uma reticular, mais interna, com células interligadas, semelhantes às da zona fasciculada, mas com menor número de inclusões lipídicas. As zonas fasciculada e reticulada sofrem hiperplasia e hipertrofia, acentuando-se as alterações típicas dos organelos intracelulares, quando estimuladas pelo ACTH (adrenocorticotrofina).

Síntese das Hormonas do Córtex Supra-renal:
Todas as hormonas do córtex supra-renal constituem modificações químicas do núcleo esteróide – colesterol. Os glicocorticóides com maior potência têm uma cetona na posição 3 e grupos hidroxilo nas posições 11 e 21. Quanto aos mineralocorticóides, os mais potentes têm um carbono oxigenado na posição 18. E no caso dos esteróides sexuais, os androgénios 1

o colesterol armazenado é recrutado. As sequências de reacções enzimáticas normalmente descritas baseiam-se nos produtos intermédios acumulados em situações de deficiência congénita ou bloqueio enzimático. Apesar de terem fraca 2 . com uma menor contribuição da zona reticular.do cortisol. O cortisol é o principal glicocorticóide humano. complexo enzimático intramitocondrial. Glicocorticóides: Síntese predominante na zona fasciculada (a maior). esta é suficiente para garantir a actividade glicocorticóide. a dehidroepiandrosterona e o sulfato de dehidroepiandrosterona. Androgénios e Estrogénios: Síntese fundamentalmente na zona reticulada. O colesterol é captado pelas células endócrinas a partir do plasma. adquirem actividade 17-hidroxilásica e perdem a 18hidroxilásica. O passo limitante da velocidade global da esteroidogénese é catalisado pela 20. mas nos estados em que a síntese hormonal é hiperestimulada. possa haver armazenamento do colesterol). as que migram mais distalmente perdem também a actividade 11hidroxilásica. Apesar de existir algum grau de produção celular. 22 – desmolase. são os dadores de hidrogénio.mais potentes não têm a cadeia lateral de C20-21 e têm um carbono oxigenado na posição 17. gerando dehidroepiandrosterona e androstenediona. produzidos por oxidação de substratos. se as necessidades forem aumentadas consideravelmente. Numa situação basal este mecanismo é suficiente para colmatar as necessidades. todo o sistema de síntese tem que ser rapidamente activado. sobretudo. e os estrogénios apresentam aromatização do anel A. O cortisol não sofre qualquer tipo de armazenamento intracelular (embora. a partir da coenzima A. mas quando a síntese deste é bloqueada e continua a ser produzida corticosterona. O último passo é uma 11hidroxilação. a produção hormonal depende. da acção enzimática sobre o colesterol captado do sangue. oscilando os passos entre as mitocôndrias e o retículo endoplasmático e podendo a via seguir diversas sequências. que é muito eficaz no ser humano (95%). é esterificado e armazenado em vacúolos citoplasmáticos. São múltiplas as reacções. São os derivados 17-hidroxilados da ∆5-pregnenolona (metabolito partilhado com a via de síntese de glicocorticóides) que iniciam a via de síntese. como vimos. por acção de receptores de LDL e endocitose. No desenvolvimento da supra-renal as células migram da periferia para o interior da glândula em formação. oxigénases mistas que catalisam hidroxilações e se situam nas membranas do retículo endoplasmático e cristas mitocondriais. O NADPH e NADH. A remoção da cadeia lateral C20-21 é o passo essencial. Os androgénios principais produzidos na supra-renal são a androstenediona. A maior parte dos passos de síntese envolve enzimas do citocromo P450. Mesmo assim. na zona fasciculada produzem-as alguns metabolitos 18hidroxi.

Metabolismo dos Adrenocorticosteróides: Glicocorticóides: O cortisol circula no plasma ligado maioritariamente a uma α2-globulina. mas são segregadas em quantidades irrelevantes. a interconversão é realizada por uma desidrogénase presente nos tecidos. o que se pode efectuar alternativamente. mas. pode haver acumulação de 17hidroxipregnenolona e 17-hidroxiprogesterona e maior síntese de androgénios. Quando a síntese do cortisol é bloqueada num ponto distal aos metabolitos comuns com a via de síntese de esteróides sexuais. Os valores de secreção e excreção são sensivelmente maiores nos homens que nas mulheres. fazendo normalização para a creatinina urinária. A semivida plasmática é de 70 minutos. a determinação de metabolitos urinários é um bom índice da excreção de cortisol. o grupo metilo da posição 18 é convertido num aldeído por uma oxigénase mista do citocromo P450 mitocondrial. os 17-hidroxicorticóides correspondem a 50% da excreção diária de cortisol. são convertidos em testosterona (mais activa) nos tecidos periféricos. A conversão. A transcortina sofre clivagem por uma enzima leucocitária. mas na pós-menopausa. o significado biológico desta secreção é mínimo. sofrendo libertação imediata. de androgénios em estrogénios tem um escasso significado nas mulheres pré-menopáusicas. e da sua actividade. Nas mulheres. os metabolitos reduzidos são conjugados e excretados na urina. esta acção assume maior relevância. mas 15% liga-se à albumina. por cessação do funcionamento ovárico. na supra-renal. O cortisol encontra-se em equilíbrio com a cortisona. A desoxicorticosterona e a 18-hidroxi-desoxicorticosterona possuem actividade mineralocorticóide. Desde que as funções hepática e renal estejam normais. o que pode ser responsável.actividade. os valores devem ser corrigidos para a massa corporal magra. Mineralocorticóides: São sintetizados exclusivamente na zona glomerulosa. e 5 a 10% circula livremente. formando-se a aldosterona. como produtos glicuronados. em tecidos inflamados.3% da depuração diária. A grande maioria do cortisol e cortisona são metabolizados no fígado. um análogo com modificação cetónica na posição 11. a transcortina. A sequência de reacções que se processam até à síntese de corticosterona é semelhante à dos glicocorticóides. depois. Na supra-renal são produzidas quantidades residuais de testosterona. 3 . a supra-renal é responsável pelo suprimento de 50 a 60% das necessidades androgénicas mas. no homem. A actividade da cortisona depende da conversão em cortisol. por aumentos localizados do cortisol livre. mas apenas é responsável por 0. Esta hormona não é armazenada. a fracção plasmática livre sofre filtração renal.

é maior a fracção livre. Regulação das funções da Zona Fasciculada e Reticulada: A secreção de cortisol pela zona fasciculada é controlada em exclusivo pelo eixo hipotálamo-hipofisário. o que se traduz numa semivida menor. à transcortina e à albumina. É metabolizada em tetra-hidroaldosterona. entre as quais a proteína activadora da esteroidogénese. Androgénios e Estrogénios: O metabolismo dos androgénios passa pela redução do grupo cetónico da posição 3. de apenas 20 minutos. transferindo o colesterol libertado para o interior das mitocôndrias (por intermédio de uma proteína transportadora). sem a presença do ACTH é anulada toda a produção hormonal do córtex supra-renal. Estes metabolitos constituem a maior parte da fracção urinária que recebe a designação de 17-cetoesteróides. e aumentando o seu conteúdo em mitocôndrias. Os níveis plasmáticos de cortisol e androgénios suprarrenais estão elevados minutos (15 a 30 minutos) após a infusão endovenosa de ACTH (aumento de 2 a 5 vezes) por um período bastante prolongado. contribuindo para um aumento do número e tamanho das células endócrinas da suprarenal. O sulfato de deidroepiandrosterona é excretado por completo na urina e é específico da supra-renal. O ACTH também actua como factor trófico. contudo. apenas quando há estimulação crónica pelo 4 . incluindo várias enzimas. O ACTH liga-se a um receptor membranar. os fosfolípidos membranares também são activados. também é regulada por um derivado do gene da proopiomelanocortina (POMC). Os outros esteróides supra-renais têm um comportamento semelhante. tal como o doseamento do sulfato de deidroepiandrosterona. 2/3 desta fracção urinária (17-cetosteróides) corresponde à actividade supra-renal. formando-se dois isómeros excretados na urina. quando esta está aumentada é provável que haja anomalia supra-renal. com acção específica na zona reticulada. que é excretada na urina como um 3glicuronoconjugado. activando a cíclase do adenilato e elevando os níveis de AMPc (o principal 2º mensageiro). O citosqueleto é modificado por forma a aproximar os vacúolos contendo colesterol das mitocôndrias. estimulando a produção local de IGF. Não são metabolitos específicos da supra-renal. através do ACTH. Comparativamente com o colesterol. mas é este que é vulgarmente doseado na urina. a nível hepático. 90% da aldosterona sofre depuração. é útil nos casos de crianças e mulheres com virilização. São activados todos os passos da síntese. Em apenas uma única passagem hepática. desempenhando um papel secundário. A produção de androgénios suprarrenais para além de ser regulada pelo ACTH.Mineralocorticóides: A aldosterona circula no plasma ligada a uma globulina de ligação à aldosterona. promovendo a ligação do colesterol ao citocromo P450 e activando a desmolase. uma proteína indutora das hormonas esteróides aumenta a transcrição dos genes de citocromo P 450 e do receptor de LDL. A produção basal de cortisol é quase nula e o ACTH produz respostas do tipo tudoou-nada no córtex suprarrenal. um metabolito de menor significado é o 18-glicuronoconjugado. Esta responde imediatamente hidrolisando ésteres de colesterol armazenados. Contudo. Posteriormente.

ou anti-anabólico. mas correlaciona-se bastante com a redução da massa magra que acompanha o envelhecimento. A deidroepiandrosterona e a sua forma sulfatada sofrem um aumento considerável durante a adolescência. de forma directa e isoladamente. intervindo de forma marcada em quase todos os aspectos do metabolismo com um efeito global catabólico. a febre. na sua acção glicocorticóide. O cortisol. particularmente no que diz respeito aos androgénios suprarrenais. Os valores hormonais máximos dos picos de produção são mais determinados pela frequência e duração dos impulsos que promovem a produção e não tanto por alterações no fluxo global (quantidade segregada por minuto). a sua acção é muitas vezes descrita como permissiva porque actua principalmente. substituindo as suas funções. evidenciam um pico pouco antes do despertar (com secreção de praticamente metade de cortisol diário total) e um vale precoce após o início do sono O cortisol é segregado de forma pulsátil. O cortisol tem um claro domínio. Os níveis plasmáticos de cortisol podem elevar-se com: o stress cirúrgico. Alguns dos efeitos do cortisol. a electroconvulsivoterapia. Por exemplo. ao longo do dia. mas a sua concentração varia com o tipo celular e com o grau de diferenciação da célula. Este receptor recebe a designação de receptor de glicocorticóides do tipo II. Surge em praticamente todos os tecidos. com cerca de 7 a 13 pulsos. a sobrevida humana após adrenalectomia é breve. amplifica o efeito de outras hormonas em processos que não afecta substancialmente. em relação à corticosterona. As oscilações do cortisol. por exemplo. Por muito que se faça terapeuticamente. o pico pós-prandial sugere uma relação com padrões alimentares. à semelhança do ACTH. retinóides e hormonas tiroideias. a ansiedade aguda. presente no núcleo e citoplasma. as infecções. a hipoglicemia e a dor. As causas dos picos de produção são variáveis. o exercício físico prolongado e esgotante. em vários passos enzimáticos aumenta os efeitos ou interactua sinergisticamente com a glicagina. Acções dos Glicocorticóides: O cortisol é essencial à vida. mas a generalidade dos seus efeitos precisa de horas ou dias. como qualquer esteróide. como a inibição da secreção de ACTH. A administração de glicocorticóides sintéticos suprime a secreção de ACTH por “feedback” negativo. manifestando-se em poucos minutos.ACTH e surge hiperplasia se atinge a capacidade máxima de secreção de cortisol (níveis 20 vezes superiores aos normais). são rápidos. O declínio de esteróides supra-renais com o envelhecimento parece correlacionar-se com um maior risco de doença cardiovascular. Não obstante. pertence à superfamília dos receptores de esteróides. A concentração plasmática de cortisol correlaciona-se pouco com a idade. permitindo que os processos ocorram e não iniciando-os. as queimaduras. 5 . atravessa as membranas celulares e actua num receptor glicocorticóide.

é responsável pela diminuição do consumo de glicose e aumento da sua produção. mas estes não desencadeiam resposta génica. na fase final de recuperação da hipoglicemia. O receptor de mineralocorticóides. Se as acções da glicagina e adrenalina são responsáveis primários pela recuperação dos níveis de glicemia. sendo também activados mecanismos de depuração de derivados nitrogenados libertados dos aminoácidos. mas os excessos prolongados de glicocorticóides acabam por depauperar as reservas proteicas corporais. e. a designação justifica-se porque liga glicocorticóides com uma afinidade dez vezes maior que o respectivo receptor do tipo II. o cortisol também estimula a libertação de glicagina e. O efeito é independente do nível de ingestão alimentar. Contudo. Um papel semelhante é desempenhado na protecção contra as hipoglicemias associadas à insulina. tem benefícios fisiológicos. Efeito sobre o Metabolismo: A acção mais importante é facilitar a conversão das proteínas em glicogénio. sobretudo. disponibilizando aminoácidos para a gliconeogénese. Várias enzimas da gliconeogénese são induzidas. o complexo gerado liga-se ao elemento regulador dos glicocorticóides induzindo ou reprimindo a transcrição génica. é um receptor de mineralocorticóides e fixa. complexos hormona-receptor distintos. o cortisol. O cortisol pode alterar os níveis de GMPc e os fosfolipídidos da membrana. a designação de receptor do tipo I dos glicocorticóides. muitas vezes. a sua secreção sofre aumentos muito ligeiros e a exposição a níveis normais consegue mobilizar a reserva aminoacídica. alterando a sua estrutura. de igual modo.O cortisol combina-se com o receptor de forma não covalente. antagonizando as acções da insulina. Adicionalmente. numa intensidade normal. Este tipo de resposta. muitas das suas acções são mimetizadas por elevação dos níveis de AMPc. eleva os níveis plasmáticos de glicose. contudo. a hormona de crescimento e peptídeos lipolíticos provoquem uma estimulação máxima da lipólise. cria grandes reservas de aminoácidos. Apesar de ter uma acção lipolítica fraca isoladamente. O receptor de glicocorticóides pode ligar outros esteróides e o elemento regulador dos glicocorticóides pode ligar. mineralocorticóides. apesar de não alterar os níveis de AMPc parece haver uma sinergia com este sistema. Esta acção é complementar à exercida no metabolismo 6 . Para concentrações basais reduzidas de glicocorticóide mineralocorticóides medeia algumas das acções do cortisol. sem eles não seria mobilizada a reserva lipídica e proteica. mobiliza sobretudo proteínas musculares. recebe. o cortisol acentua a degradação e inibe a síntese proteica. particularmente no músculo. aumentam os níveis plasmáticos de aminoácidos. porque os processos de síntese estão inibidos. por oposição de vias intracelulares. nestes períodos. quando em concentração considerável. como a alanina. o cortisol é essencial para que a adrenalina. o receptor de É natural que outros mecanismos intracelulares sejam afectados pelo cortisol. Os glicocorticóides são fulcrais para a sobrevivência do ser humano em períodos de jejum e fome. Os glicocorticóides provocam uma infra-regulação do próprio receptor. A resposta genética é variável de célula para célula. osso e conjuntivo. Exceptuando os aminoácidos que participam na neoglicogénese.

no global. permanentemente. por diminuição da sua reabsorção nos túbulos proximais. simultaneamente. O catabolismo e perda musculares verificar-se-ão para níveis mais elevados de corticosteróides. Outros Efeitos: A acção muscular é ambígua. por concentrações basais de corticóides. a velocidade de desenvovimento alveolar e do 7 .proteico. na resposta ao jejum. os glicocorticóides atenuam a aquidade dos sentidos. O cortisol auxilia a diferençiação da mucosa intestinal do fenótipo fetal para o fenótipo adulto. o que permite à criança usar dissacarídeos presentes no leite materno. a inibição da síntese colagénica produz adelgaçamento cutâneo e das paredes vasculares. No sistema vascular para além das acções supracitadas. por redução da síntese de colagénio do tipo I ( componente fundamental da matriz óssea ). é estimulada a lipogénese e a diferenciação de adipócitos em zonas corporais particulares (Adiposidade central. O cortisol inibe a formação de novas estruturas ósseas. finalmente. No feto. tronco e face . Então. porque também aumenta o apetite e a ingestão calórica. retina. por aumento da velocidade de reabsorção óssea. contribui para o catabolismo e perda muscular. Em geral. contudo. o cortisol aumenta a taxa de filtração glomerular. olfativo. marcadamente. o cortisol pode provocar insónias e elevar ou deprimir. a acção no metabolismo lipídico é bem mais complexa. por diminuição da resistência pré-glomerular e aumento do fluxo sanguíneo. podendo provocar pequenas hemorragias cutâneas. No tecido conjuntivo. redução da velocidade de diferenciação de células-osteoprogenitoras em osteoblastos activos. o cortisol favorece a maturação do SNC.aspecto Cushingóide . ajuda a manter a pressão arterial. diminuição da absorção de Ca2+ a partir do tracto gastrointestinal (por antagonismo da vitamina D 3). auditivo e visual. O cortisol é necessário para a formação de amónia a partir do glutamato nas situações de acidose e aumenta a excreção de fosfatos. evita perdas de volume circulante. de acção vasodilatadora. com distribuição da massa gorda pelo abdómen. No pulmão passa-se algo semelhante. No SNC há múltiplos receptores. É exercido de forma constitucional. Este efeito pode dever-se à indução da síntese de mediadores ou receptores como a acetilcolina e os receptores β-adrenérgicos. tracto gastrointestinal e pulmões. Porque diminui a permeabilidade vascular endotelial. quer do tipo I quer do tipo II. mas os efeitos hiperglicemiantes. pele. mas. por situações de stress marcado e prolongado. na ausência da hormona a contractilidade dos músculos esquelético e cardíaco é reduzida. respectivamente.nos hipercortisolismos). tem também marcadas acções catabólicas com depauperação da massa muscular. gustativo. melhoram a capacidade integrativa e geradora de respostas apropriadas. lipolíticos e cetogénicos só são manifestos quando a sua secreção está aumentada. o humor. é essencial à reactividade arteriolar às catecolaminas e reduz a produção de prostaglandinas. Nestas situações. Contudo. diminui a secreção da hormona antidiurética e a sua acção nos túbulos renais. o cortisol altera os padrões do sono. o cortisol é hiperglicemiante e aumenta a resistência à acção da insulina (é diabetogénico). baixa também o limiar para a ocorrência de convulsões. Em excesso. No rim. e.

e ligação. Nas mulheres a sua actividade biológica é a manutenção da pilosidade púbica e axilar e estimular a eritropoiese. como vimos. Para além deste efeito. Há uma variação diária na capacidade de reacção imunitária. que segregam. O cortisol reduz a mobilização de leucócitos circulantes por inibição da produção. entre os quais a interleucina-1. O cortisol diminui o número de linfócitos circulantes. por diminuição da produção de IL-1 (pirogénio endógeno). Regulação da Função da Zona Glomerular: A função principal da aldosterona é a manutenção do volume de fluído extracelular. por conservação do Na+ corporal. nos tecidos periféricos. como acontece. estimuladas quando é detectada uma redução no volume de fluído circulante. visto que o cortisol deprime a resposta imunitária.epitélio respiratório é acentuada pelo cortisol. estimulam a secreção do ACTH. como resposta. particularmente os T auxiliares. Se a actividade metabólica e anti-inflamatória do cortisol são essenciais para a sobrevivência do doente traumatizado ou infectado. a sua função. por estimulação da sua libertação a partir da medula óssea. a sua actividade biológica depende da conversão em testosterona. vários produtos imunitários. diminui a actividade fagocitária e bactericida dos neutrófilos. por exemplo. relativamente à que é produzida a nível testicular. Toda a imunidade mediada por células está deprimida. a diminuição volume plasmático e do fluído extracelular diminui o fluxo e pressão de perfusão renais. na restrição dietética de sódio. igualmente. têm fraca actividade. a testosterona produzida por esta via tem um significado muito reduzido. constituindo um complexo sistema de “feedback” negativo. A renina converte o angiotensinogénio ( α2-globulina plasmática sintetizada no fígado ) em 8 . a sua produção depende de aferências renais. os glicocorticóides também são responsáveis por uma estabilização da membrana lisossómica. facilitam a sua disseminação e dificultam a cicatrização. que é a recíproca da secreção de cortisol. tromboxanos e leucotrienos) são inibidas por indução da lipocortina. as reacções de vasodilatação endotelial e aprisionamento de leucócitos circulantes (por acção de prostaglandinas. renina para a circulação periférica. embora aumente a fracção destas células em circulação. A acção nas respostas imunitária e inflamatória é complexa. Por outro lado. e diminui. também é verdadeiro que altas doses e administração prolongada aumentam a predisposição à infecção. Quando há redução do sódio extracelular. reduzindo a libertação local de enzimas proteolíticas e hialuronidase. O mecanismo de depressão desta resposta é complexo mas inclui uma redução na produção de mediadores intercelulares que activam o sistema imunitário e o bloqueio da progressão no ciclo celular das células envolvidas. Nos homens. de moléculas de adesão aos receptores. uma fosfoproteína que inibe a actividade da fosfolípase A 2. Acções dos Androgénios Suprarrenais: Os androgénios suprarrenais. o que é detectado pelas células justaglomerulares renais. A acção anti-inflamatória também inclui a supressão da resposta febril. nas últimas semanas de gestação os glicocorticóides aumentam a síntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em RN prematuros). envolvidos na resposta a substâncias estranhas. mais importante. e.

As elevações do potássio plasmático. as relações de “feedback” existentes com o potássio são vitais. é clivada pela enzima de conversão da angiotensina presente em muitos leitos capilares. na ingestão excessiva de sódio e na retenção de grandes quantidades de volume extracelular a secreção de renina e aldosterona está suprimida. depois. e 2 a 4 vezes. sendo classicamente destacado como mais importante o pulmonar. A aldosterona é um facilitador biológico da depuração de potássio. O ACTH também se associa. de 4 a 8 vezes no caso de dieta com restrição de sódio. Após algumas horas-dias as velocidades de secreção de renina e aldosterona podem ser aumentadas consideravelmente. a angiotensina II exerce uma acção local de inibição da libertação de renina. A angiotensina II fixa-se a receptores membranares específicos a nível da suprarenal. Alterações mínimas no sistema angiotensina plasmático são suficientes para desencadear respostas máximas de produção de aldosterona. o ANP também actua indirectamente. participando num “feedback” negativo. reduzindo a libertação de renina. Quando há expansão do volume plasmático os miócitos auriculares. libertam o ANP que se fixa a receptores específicos na zona glomerulosa. sensibilizados pela distensão. encontrando-se o sistema renina-angiotensina inactivo). também. como acontece com o cortisol. produzindo segundos mensageiros como o Ca2+ e derivados do fosfatilinositol. O potássio estimula a libertação de aldosterona por despolarização das células endócrinas da suprarrenal. O 9 . abrindo canais de Ca2+ dependentes da voltagem. porque seus efeitos de “feedback” negativo da aldosterona inibem a sua secreção. ortostatismo prolongado ou diurese aguda. a activação da cínase C altera a expressão enzimática favorecendo passos da síntese de aldosterona. por outro lado. este efeito sofre uma atenuação e anulação em poucos dias. Outros estímulos para a secreção de renina: • • maior actividade simpática. O principal condicionante da actividade da aldosterona é. reduzidos. ou da sua ingestão na dieta são fortes estímulos para a libertação de aldosterona. por acção da noradrenalina em receptores β-adrenérgicos renais.angiotensina I que. A elevação da concentração de Ca2+ intracelular é responsável pela activação da produção. no entanto. sendo a sua secreção aumentada na presença de níveis aumentados de potássio. Mecanismos de “feedback”: • O ANP (peptídeo auricular natriurético) contraria os efeitos do sistema reninaangiotensina na produção de aldosterona. há um sistema de “feedback” negativo resultante da interacção entre a zona glomerular e as células justaglomerulares. Por oposição. nas situações de baixo fluxo sanguíneo renal. o potássio. no caso de hemorragias. na hipovolemia. impondo-se ao estímulo positivo do ACTH. ex. contudo. originando a angiotensina II. Prostaglandinas locais – por isso medicamentos como agentes anti-inflamatórios não-esteróides ( inibidores da ciclo-oxigénase) reduzem a resposta de produção de aldosterona. Deste modo. face à acção continuada do ACTH. os valores de angiotensina são. à estimulação da produção de aldosterona. inibindo a síntese e libertação da aldosterona (nestas circunstâncias.

a retenção de potássio plasmática não altera a volemia. catião extracelular. acompanhando o Na+. é necessária uma latência de uma a duas horas até que se verifiquem os efeitos hormonais. sendo essencial a presença da aldosterona. É estimulada a reabsorção activa de sódio a nível tubular. Simultaneamente. aumentando o número de canais membranares que permitem passagem de Na+ a favor do gradiente electroquímico. 10 . na administração continuada de aldosterona. O pico de secreção ocorre às 8 horas da manhã e o mínimo às 23 horas da noite. Acções da Aldosterona e restantes Mineralocorticóides A aldosterona fixa-se ao receptor de mineralocorticóides e altera a transcrição génica. e vital. aumentando a actividade da fosfolípase e a síntese de ácidos gordos para formação de membranas biológicas. Apesar da aldosterona interferir em apenas 3% da capacidade total de reabsorção de Na . de modo que a expansão do volume extracelular se faz sem alteração da osmolaridade.papel do ACTH parece ser uma estimulação tónica basal. é uma propriedade intrínseca da glândula. persiste a perda de K + e de H+ por troca com Na+ reabsorvido. o défice de aldosterona cria um saldo negativo considerável no equilíbrio do Na+. que exterioriza Na+ para os capilares. aumentando a ATPase Na+ . inibitória (reduz os níveis de AMPc. A maioria da excreção diária de potássio depende da secreção tubular distal a nível renal. e a dopamina. na sua ausência a resposta da zona glomerulosa a outros estímulos está francamente diminuída. a electronegatividade luminal. entre os quais um outro peptídeo. a acetilcolina e a serotonina. também derivado da POMC (mas diferente do ACTH). O padrão de secreção diária de aldosterona (circadiana) parece ser independente de qualquer um destes estímulos. inibe a libertação da aldosterona e diminui a sua actividade nos túbulos renais). sendo preservado o principal. mas. Há outros factores de regulação em estudo. angiotensina II. A retenção de Na+ e H2O. desenvolvendo-se uma alcalose metabólica. resulta num aumento da pressão sanguínea e volume plasmático. no citosol. há excreção activa de potássio para o lúmen tubular renal. portanto. manifesta-se rapidamente como elevação perigosa das concentrações de potássio. pelas células dos túbulos colectores e túbulos contornados distais. A aldosterona é responsável por um nível mínimo de excreção de K+. O rim é o principal alvo. cada um deles facilita a acção dos restantes. ao contrário do que acontece com o sódio. no polo basal. a água sofre reabsorção passiva. porque a hipervolemia aumenta a taxa de filtração glomerular e o ANP (libertado em situação de hipervolemia. nas mitocôndrias. por isso mesmo. No entanto. Os estímulos positivos para a secreção de aldosterona ([Na +] reduzida. por intermédio de uma proteína G inibitória). volvidos alguns dias esta retenção cessa. [K+] alta e ACTH) estão interrelacionados. Apesar do referido.K+. porque se atinge um estado de equilíbrio. o fluxo de potássio não arrasta consigo água e. estimulando as reacções do ciclo de Krebs e aumentando a produção energética e. todos estimulatórios. gerada após a passagem do Na+ para as células tubulares favorece a difusão passiva de K+ para o lúmen. + A acção subcelular faz-se sentir no polo luminal. normalmente.

para além de glicocorticóides. mal-estar. nas células musculares lisas vasculares. Nalguns casos. a insuficiência suprarrenal deve-se a um défice de ACTH (alteração hipotalâmico-pituitária). nas mulheres. numa terapêutica de manutenção. Podem também assinalar-se mutações dos receptores de glicocorticóides (N3C1) ou de mineralocorticóides (NR3C2) que se associam ao pseudohipoaldosteronismo. hipercalemia e acidose metabólica. A terapêutica num caso de insuficiência aguda da suprarrenal (crise Addisoniana) passa pela administração de cortisol endovenoso e de soro fisiológico. desidratação. Pela falta de androgénios suprarrenais há anemia e. culminando com insuficiência de todos os corticóides suprarrenais. por “feedback”. após a remoção cirúrgica das supra-renais. Embora a causa mais frequente de hipofunção suprarrenal seja primária – destruição do córtex suprarrenal por tuberculose. fraqueza muscular. é letal. alterações na fórmula leucocitária plasmática. pode igualmente ter lugar por défice de enzimas da linha esteroidogénica. que. é necessária a substituição com mineralocorticóides sintéticos. para além da acção renal. perda da pilosidade púbica e axilar.A aldosterona. astenia e letargia. hipotensão. A aldosterona também poderá aumentar a pressão arterial por acção vasoconstrictora directa. febre. A deficiência de aldosterona associa-se a poliúria (por natriurese e diurese osmótica). por exemplo. mas também há casos de falência abrupta. em situações patológicas como a insuficiência cardíaca e a doença isquémica do miocárdio. dados os elevados níveis de enzimas inactivadoras a nível local. náuseas e vómitos. reforça a síntese de ACTH e de todos os derivados do transcrito POMC (incluíndo o MSH). Síndromes Clínicos associados a disfunção Supra-renal Hipofunção: A doença de Addison – falência completa do córtex supra-renal. Normalmente progride lentamente. intolerância a agentes ou situações stressoras. actuando em receptores de mineralocorticóides. em geral. Os níveis plasmáticos de renina e angiotensina elevam-se. A escassa produção de corticóides. perda ponderal. Apesar do cortisol se associar com elevada afinidade ao receptor de mineralocorticóides a sua actuação é escassa. resultando numa estimulação da actividade dos melanócitos e na hiperpigmentação cutânea típica destes doentes. Pela falta de glicocorticóides desenvolvem-se múltiplos sintomas/sinais: anorexia. dada a ausência de co-peptídeos do ACTH. se associa a anomalias da síntese das hormonas sexuais. os níveis plasmáticos de aldosterona e potássio estão normais e não há hiperpigmentação. dor abdominal. estimula a reabsorção de sódio no cólon. meningococcémia ou por fenómenos autoimunes. Poderá contribuir para o desenvolvimento de fibrose no sistema cardiovascular. nesta circunstância. Acontece algo semelhante na saliva e suor. também altera as trocas iónicas noutros órgãos. aumentando a excreção de potássio nas fezes. hipoglicemias em jejum. 11 .

por sinais de virilização: irregularidade de ciclos menstruais ou amenorreia. com atrofia. que libertam catecolaminas para a circulação. porque. hirsutismo. actua concertadamente com ele. que converte a cortisona em cortisol e faz com que esta active os receptores MR reproduzindo o efeito do excesso de aldosterona. O excesso de mineralocorticóides traduz-se em hipertensão. para além de outras alterações. actuando estas como hormonas. uma forma mais comum de síndroma adrenogenital (o emprego de glicocorticóides corrige as alterações morfofuncionais e o défice de cortisol). é activada em conjunto com este e. alteram os padrões de desenvolvimento genital e sexual e de crescimento. no sexo feminino. por falência electiva da produção de ACTH (como sucede nos casos de mutação da convertase que cliva a POMC e a converte em ACTH) ou por mutação do receptor do ACTH (MC2R) Hiperfunção: A causa mais frequente é a hiperplasia suprarrenal bilateral subsequente à produção excessiva de ACTH (Sindrome de Cushing). funcionalmente. mas endócrinas. Recebem a designação de síndromas adrenogenitais. hipocalémia. Pode verificar-se hiperfunção suprarrenal por “activação” aparente do eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal ou por mutações na proteína Gs como sucede no síndroma de McCune-Albright. hipertrofia clitoridiana. com distribuição predominantemente facial. em paralelo com o sistema nervoso simpático. os níveis de renina plasmática estarão suprimidos se a produção de aldosterona for autónoma (Síndroma de Conn).A insuficiência suprarrenal pode ser secundária – panhipopituitarismo. hipervolémia. que intervêm no metabolismo e em todos os sistemas. com equimoses fáceis. acne. 12 . fragilidade capilar. os recém-nascidos do sexo feminino podem apresentar uma clitoromegalia (pseudofalos) dando lugar a casos de ambiguidade sexual. fragilidade muscular. voz de tom mais grave. etc. líbido acentuada e aumento da massa muscular. dificuldades de cicatrização e atrasos de crescimento (nos mais jovens). insónia. pele fina (excessiva visualização dos leitos capilares subcutâneos) por perda de tecido conjuntivo. aumento do catabolismo proteico. cervical e troncular. Está. Defeitos nas Vias de Síntese: Há várias deficiências enzimáticas congénitas nas vias de síntese das hormonas adrenocorticais. Podem igualmente surgir manifestações de hiperaldosteronismo por deficiência da 11β-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo A. adrenalina e noradrenalina. A produção excessiva de androgénios suprarrenais pode detectar-se. osteoporose. alcalose metabólica e hipernatremia ligeira. em que os pós-ganglionares são células não neuronais. Medula supra-renal: É o local de produção das catecolaminas circulantes. Assim. Os sinais clínicos resultantes da produção excessiva de glicocorticóides são a obesidade. regressão do desenvolvimento mamário. No sexo masculino dá lugar a macrogenitossomia precoce ou pseudopuberdade precoce. A medula supra-renal pode ser encarada como um gânglio simpático especializado. anomalias no metabolismo glicídico (podendo chegar ao extremo da diabetes). depressão imunitária.

quando em concentração aumentada. As células recebem a designação de células cromafínicas (porque têm grande afinidade para corantes com crómio). porque aumenta os níveis enzimáticos. segregando ao longo da gestação e logo após o nascimento. catalisada pela hidroxílase da tirosina. o passo limitante. A adrenalina. é a βhidroxílase da dopamina. ATP e nucleotídeos. β-endorfinas. A noradrenalina inibe. tal como o armazenamento. num mecanismo de “feedback” negativo. sendo a primeira. onde sofre metilação. atinge os órgãos alvo através da circulação e amplifica os efeitos nervosos locais do sistema simpático. assim. Ambas têm curtas semividas plasmáticas. Metabolismo das Catecolaminas: Das catecolaminas circulantes. esta deve ser captada para o grânulo secretor e. só então. A estimulação simpática aguda activa a hidroxílase da tirosina. que existe exclusivamente no grânulo. a medula supra-renal é activada selectivamente. 13 . lípidos. Síntese e Armazenamento de Catecolaminas: A síntese ocorre através de uma sequência de reacções. da ordem dos 1 a 3 minutos. constituíndo a principal catecolamina da medula suprarrenal. A medula supra-renal tem origem em células neuro-ectodérmicas. dos da noradrenalina e. especificamente. a conversão de tirosina em DOPA. a adrenalina é oriunda quase exclusivamente da supra-renal e a maioria da noradrenalina deriva dos terminais simpáticos e cérebro. a produção de adrenalina. que migram e invadem o córtex da glândula por volta das sete semanas. proteínas. em alguns aspectos. provavelmente porque diminui os níveis de catecolaminas citoplasmáticas mas. tendo escapado à inactivação sináptica. o restante difunde-se para o citoplasma. nalgumas circunstâncias. também. Após formação de dopamina. no interior do grânulo – que é feito sob a forma de complexos entre a catecolamina e a cromogranina. activam receptores β-adrenérgicos que reforçam a inactivação (endocitose da hormona e respectiva destruição). O relacionamento anatómico favorece a acção do cortisol na medula. da crista neural. A captação de catecolaminas para o grânulo é um processo activo. sofre novas transformações. a Nmetiltransferese. estas acabam por se deslocar para a medula. têm velocidades de remoção da circulação relativamente altas e. Contêm muitos grânulos com catecolaminas. A acção directa do ACTH auxilia à manutenção de níveis enzimáticos relativamente altos em situações de stress continuado. onde fica armazenada. O cortisol induz.A adrenalina é o principal mediador. O tecido medular supra-renal organiza-se em cordões e agregados celulares em íntima relação com as vénulas que drenam o córtex supra-renal. A regulação da síntese é complexa. estimulando. é libertado pelo córtex na circulação que perfunde directamente a medula. que catalisa a conversão em noradrenalina. como a hipoglicemia. Apenas 15% da noradrenalina formada é armazenada. peptídeos do tipo pro-opiomelanocortina e cromogranina. formada é captada para o grânulo. possivelmente por vias dependentes de AMPc. No entanto. selectivamente. os efeitos da adrenalina são distintos.

A resposta da medula supra-renal tem uma maior latência e um limiar de estimulação mais elevado que a do sistema nervoso simpático. Regulação da Secreção da Medula Supra-renal: A descarga medular supra-renal integra a resposta de “luta-ou-fuga”. Os derivados metilados surgem na urina em quantidade muito superior à das catecolaminas íntegras. as variações nas concentrações plasmáticas não são eficazes no que diz respeito a respostas biológicas. por exemplo. que tem fibras pré-ganglionares colinérgicas. Em condições normais. igualmente. Quanto à noradrenalina . consideravelmente nos β1. As concentrações plasmáticas de adrenalina variam consideravelmente com os valores de glicemia. o dobro da quantidade é excretado sob a forma de metabolitos sulfo ou glicuronoconjugados. A resposta cardiovascular mediada pela adrenalina é. apenas se pode aferir dos níveis de adrenalina na circulação e urina. em particular. mas muito pouco nos β2. (20% na forma de adrenalina e 80% na de noradrenalina). de estimulação massiva do SN simpático. é o de neurotransmissor de acção sináptica ou local. a hipotensão. A via activadora final encontra-se no nervo esplâncnico maior. quando a síntese excede a capacidade de armazenamento. Acções Catecolaminérgicas: Há múltiplos subtipos de receptores adrenérgicos. a dor. a hipovolemia por hemorragia ou desidratação. A distinção básica faz-se entre os α e os β. mas. a actividade da medula suprarenal. o seu papel não é o de uma hormona. a hipoglicemia e o exercício físico intenso levam a uma rápida resposta libertadora de catecolaminas. A percepção do perigo. a elevação do Ca2+intracitoplasmático estimula a exocitose de grânulos secretores. 14 . Apenas 2 a 3% são excretados na urina sem modificação. As catecolaminas circulantes são metabolizadas em múltiplos tecidos. alterando a permeabilidade ao Ca2+ e Na+. os extremos de temperatura. Todo o conteúdo do grânulo é exocitado para a circulação. como o ácido vanilmandélico. o traumatismo. a enzima β-hidroxílase da dopamina. no hipotálamo e tronco cerebral. a fracção circulante e a maior parte dos metabolitos correspondem à actividade do sistema nervoso simpático. níveis altos de adrenalina são capazes de normalizar a glicemia em situações de hipoglicemia. predominantemente. a elevação da frequência cardíaca e da pressão sistólica quando há mudança postural para o ortostatismo. no fígado e rim. e as formas desaminadas. O metabolismo enzimático principal consiste em reacções de metilação ou desaminação oxidativa. peptídeos opióides e cromograninas. A adrenalina é potente na sua acção β1 e β2 mas tem baixa potência nos receptores α. ou antecipação deste (ansiedade). a noradrenalina actua marcadamente nos receptores α. sendo a medula supra-renal capaz de segregar quantidades de adrenalina suficientes para a manutenção da homeostasia glicídica normal. A resposta inicia-se em níveis superiores. A acção destas é despolarizar a célula endócrina.A grande maioria da adrenalina é metabolizada na própria célula cromafínica. são responsáveis pela maior e restante fatia. incluindo o ATP. a anóxia. suficiente para a manutenção da homeostasia tensional.

O objectivo é preservar o fluxo sanguíneo cerebral e coronário. na ausência da primeira. durante o exercício. esta torna-se essencial. 15 . Adicionalmente. e a glicogenólise muscular. quando há energia em excesso esta é dissipada sob a forma de calor.Por via de regra. A actividade simpática aumenta nos períodos pós-prandiais e diminui no jejum. como resposta a reduções de glicemia. Encontrando-se a resposta da glicagina intacta. as catecolaminas promovem: uso das reservas musculares de glicogénio (activação da fosforílase). e os α2 à proteína G inibitória. ou apenas 4 a 5 horas após uma refeição. dependendo da acção no tecido adiposo castanho (receptores β3). A captação de glicose dependente de insulina. aumentando a β-oxidação destes no tecido muscular. Quando libertadas. Nos recém nascidos de várias espécies a acção termorreguladora é especial. pelo contrário. a resposta da adrenalina à hipoglicemia não é necessária. aumentando a fracção de energia dissipada sob a forma de calor. por um mecanismo de “feedback” negativo intracelular que tem como passos finais a fosforilação dos receptores por cínases A ou C. A adrenalina activa a lípase dos adipócitos. os α1 associadas ao sistema do fosfatidilinositol bifosfato. A adrenalina acelera o metabolismo basal cerca de 7 a 15%. Quando libertadas numa situação de stress as suas acções metabólicas contribuem de forma significativa para a indução de hiperglicemia e cetose (acção diabetogénica). após ligação a receptores β. a constrição arteriolar ocorre nos leitos renal. Pelo contrário. Mas a acção da noradrenalina é reforçada pela organização do sistema simpático. aumentando o nível de ácidos gordos livres no plasma. A adrenalina tem acções metabólicas mais marcadas que a noradrenalina. diminuindo os níveis de AMPc. Activam a mesma via intracelular que a glicagina. Reutilização hepática eficaz de lactato. Fornecimento de ácidos gordos como fonte energética alternativa. e a cetogénese. Uma exposição aguda a níveis altos de catecolaminas produz uma des-sensibilização rápida em relação a doses adicionais. As catecolaminas aumentam a libertação hepática de glicose por estimulação da glicogenólise. pelos tecidos muscular e adiposo é deprimida. a adrenalina da suprarrenal é mais segregada durante o jejum prolongado. o débito cardíaco é aumentado (por aumento da frequência cardíaca e contractilidade). A exposição contínua a agonistas catecolaminérgicos provoca uma infra-regulação dos receptores. mas. aumenta o número de receptores e aumenta a sensibilidade a catecolaminas. a simpaticectomia. Também é estimulada a gliconeogénese hepática . esplâncnico e cutâneo. adiposo e hepático. o que garante o aporte de nutrientes aos órgãos críticos. os receptores β estão associados à adenilcíclase e ao AMPc. aumentando o lactato plasmático. por acção em receptores α. a acção homeostática é a adaptação da energia total consumida à disponibilidade. a tensão arterial sobe muito ligeiramente ou nada (à custa de aumentos da pressão sistólica). as catecolaminas estimulam a libertação de glicagina e inibem a de insulina. que parece ser do tipo desacopladora (uncoupler) entre a síntese de ATP e a utilização de O2. Os efeitos cardiovasculares da adrenalina apoiam as suas acções metabólicas. que constitui um substrato adicional para a produção hepática de glicose. mas não a nível muscular. contribuindo para a resposta termogénica na exposição ao frio.

a redução de fluxo generalizada acentua a produção de lactato. resultantes da libertação de catecolaminas. Na exposição ao frio. O feocromocitoma é um tumor originado nas células cromafins caracterizado por hipertensão (ou crises hipertensivas). e o neuroblastoma. por acção em receptores β renais. As catecolaminas estimulam a libertação de hormonas tiroideias e a conversão de T 4 em T3. geralmente benigno. 2005 Jun. As catecolaminas estimulam a libertação de renina. As interrelações entre hormonas tiroideias e catecolaminas são significativas. and action.186(1):1-20. A adrenalina induz a libertação de muitas hormonas: a hormona paratiroideia. a retenção de Na +. Endocrinol Metab Clin North Am. hipóxico ou em insuficiência cardiovascular. contudo. evitando a hipercalemia em situações como o exercício físico extenuante. Stewart PM. Os mecanismos de acção que levam à sensibilização aos efeitos das catecolaminas por parte das hormonas tiroideias são complexos. O diagnóstico diferencial de outras causas de hipertensão faz-se mediante o doseamento no sangue ou na urina das catecolaminas ou seus metabolitos (metanefrinas e ácido vanilil-mandélico). o que leva. Arlt W. estimula a captação de K + pelas células musculares. a produção prolongada de catecolaminas acaba por se tornar prejudicial. particularmente na distribuição do fluxo sanguíneo e função tubular. Connell JM. o relaxamento de bronquíolos (que evita a obstrução das vias aéreas durante a expiração e melhora as trocas de gases respiratórios) e a dilatação pupilar. a nível periférico. hipersudorese e taquicardia. J Endocrinol. uma acção que reforça os efeitos locais das catecolaminas a nível renal. 16 . A acção β2 a nível muscular. o nervosismo e a hipertensão. cefaleias. Leituras recomendadas: 1. 2. maligno. devendo usar-se um bloqueador α-adrenérgico (fentolamina) para evitar eventuais crises hipertensivas. The new biology of aldosterone. Davies E.34(2):293-313. paralisia intestinal e necrose. a redução de fluxo aos leitos capilares esplâncnicos leva a insuficiência hepática. que ocorrem quando o indivíduo se sente ameaçado são a inibição da actividade motora gastrointestinal e genito-urinária. por acção da aldosterona. Adrenal corticosteroid biosynthesis. viii. a constrição de vasos cutâneos conserva calor e reforça a acção termogénica da noradrenalina. O tratamento é cirúrgico. Em doentes hipertiroideus exacerbam a taquicardia e palpitações. a calcitonina. metabolism. crises de ansiedade.Outras reacções. A vasoconstricção renal leva a redução da filtração glomerular e da natriurese. mas envolvem. o que pode conduzir a acidose metabólica. por exemplo um aumento do número de receptores adrenérgicos. A acção cardiovascular catecolaminérgica é protectora do indivíduo traumatizado. que permite uma melhor visão à distância. 2005 Jul. Feocromocitoma As patologias mais frequentes da suprarrenal são o feocromocitoma. a hormona de crescimento e a gastrina. quando se manipula o tumor.

B. 11. Bossis I. A. Update in endocrinology. 9. Berne.62 Suppl 3:22-9. M. M. Jaffuel D.N. Mol Cell Endocrinol.25(9):636-47.32(3):893-902. Hyperaldosteronism and pheochromocytoma: new tricks and tests. Genetics of the adrenal gland. Adrenocortical cell lines. Fifth edition. Schimmer BP. 2004 Dec 30. Horm Res. viii. Gougat C. Rev Med Interne. 2004 Apr. 8/9. Physiology.84(2):489-539.217(1-2):59-65. 8. 2004 Jun. Mathieu M.3.5(1):53-68. 5. 7. Spat A.142(2):12631. 2005 Jan 18. The hypothalamus and pituitary gland.. Stanton. Glomerulosa function and aldosterone synthesis in the rat. Stratakis CA.228(1-2):23-38. Achermann JC. Foster RH. Physiol Rev. 2004.. Hunyady L. Levy. 10. Reciprocal influences between the signalling pathways regulating proliferation and steroidogenesis in adrenal glomerulosa cells. 2003 Dec. Roumestan C. Failor RA. The adrenal. Rev Endocr Metab Disord. Capell PT.30(4):801-20. 2004 Mar 31. Rainey WE. J Mol Endocrinol. Vinson GP. B. Saner K. Mosby 2004. Schlechte JA. 4. Prim Care. 2004 Mar. R.859. Glucocorticoids and their receptor: mechanisms of action and clinical implications. Ann Intern Med.. 6. Control of aldosterone secretion: a model for convergence in cellular signaling pathways. M. Koeppew. 17 . 12. 2004 Sep. Mol Cell Endocrinol. Lin L.

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