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Universit at Karlsruhe (TH)

Institut f ur Technische Informatik Lehrstuhl f ur Eingebettete Systeme

Seminar Gepulste Neuronale Netze in Hard- und Software Sommersemester 2006

Biologische Neuronen und das Hodgkin-Huxley Modell


Sebastian Krappe
Betreuer: Dr. F. Feldbusch

12. Juli 2006

Zusammenfassung Im Bereich der Neurobiologie wurden Modelle zur Beschreibung von neuronalen Systemen entwickelt, damit sich solche Systeme besser verstehen lassen. Diese Modelle k onnen ebenso zur rechnergest utzten Simulation von Neuronen verwendet werden. Es existieren unterschiedliche Modelle, welche verschieden detailliert das Verhalten von Neuronen bzw. neuronalen Netzen beschreiben. Manche Modelle veranschaulichen das Verhalten einzelner Neuronen, andere beschreiben unterschiedlich komplexe neuronale Netzwerke. Das Hogkin-Huxley Modell beschr ankt sich auf die Modellierung eines einzelnen Neurons und geh ort damit zu den detaillierteren Modellen. Dieses Modell simuliert sehr genau - durch die Betrachtung von Ionen ussen - das uns heute bekannte Verhalten von Nervenzellen. Hodgkin und Huxley untersuchten das Verhalten eines Riesen-Axons eines Tintensches und modellierten dieses Verhalten durch einige mathematische Gleichungen und empirisch gewonnene Werte.

Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 2 Bau des menschlichen Gehirns 3 Bau eines biologischen Neurons 4 Funktionsweise eines biologischen Neurons 4.1 Prinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Ionenkan ale und Ionenpumpen . . . . . . . . 4.4 Ruhemembranpotential . . . . . . . . . . . . 4.5 Erregungsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . 5 Das 5.1 5.2 5.3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 6 6 6 7 8 9 11 11 12 12 15 15 16 16 17 18

Hodgkin-Huxley Modell Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physikalisches Modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modellierung durch Dierentialgleichungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 Dynamisches Verhalten des Hodgkin-Huxley Modells 6.1 Reiz des Neurons u ber Schwellwert . . . . . . . . . . . 6.2 Reiz des Neurons unterhalb des Schwellwerts . . . . . . 6.3 Dauerreizung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Refrakt are Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Zusammenfassung und Ausblick

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Einleitung

Das heutige Wissen u ber den Aufbau und die Funktionsweise des Gehirn hat sich u ber mehrere tausend Jahre entwickelt. Schon vor etwa 7000 Jahren wurden die ersten operativen Eingrie in das Zentralnervensystem durchgef uhrt. Etwa 300 v. Chr. sind erste Beschreibungen des Aufbaus des menschlichen Gehirns, sowie Vermutungen u ber die Funktionsverteilung innerhalb des Gehirns angestellt worden. Bis heute ist das Verst andnis der Funktionen einzelner Gehirnareale immer weiter verfeinert und verbessert worden. A.L. Hodgkin und A.F. Huxley trugen mit ihren Arbeiten in den fr uhen 50er Jahren des 20. Jahrhunderts hierzu bei. Sie befassten sich mit der Funktionsweise einzelner Neuronen und verwendeten Riesenaxone von Tintenschen, welche u ber einen Millimeter dick sein k onnen, um ein mathematisches Modell f ur das Verhalten solcher Riesenaxone anzufertigen. Neuronale Netze haben aus heutiger Sicht eine Vielzahl von F ahigkeiten, die selbst die modernsten Rechnersysteme nicht besitzen. F ur die Reproduktion von gew unschten Eigenschaften in k unstlichen Systemen ist es erforderlich, die Funktionsweise solcher Netze zu verstehen. Aufbauend auf diesem Verst andnis ist man bestrebt, Modelle einzuf uhren, die das Verhalten von neuronalen Netzen m oglichst gut nachahmen. Mit Hilfe von hochintegrieten Schaltungen ist es m oglich, neuronale Netze durch mathematische Modelle zu beschreiben. Eingesetzt werden k unstliche neuronale Netze beispielsweise im Bereich der Mustererkennung oder beim Bildverstehen. Diese Ausarbeitung besch aftigt sich mit dem Hodgkin-Huxley Modell, einem sehr pr azisen neuronalen Modell. Zun achst soll in die Grundlagen der Neurowissenschaften eingef uhrt werden. Einem kurzen Uberblick u ber den Aufbau des menschlichen Gehirns folgt der Aufbau eines Neurons. Dabei sollen seine wichtigsten Komponenten f ur die Informationsverarbeitung im menschlichen Gehirn erl autert werden. Im vierten Abschnitt werden die Abl aufe innerhalb eines Neurons detailliert beschrieben. In den beiden letzen Abschnitten geht es um die Arbeiten von Hodgkin und Huxley und um die Reaktion des Hodgkin-Huxley Modells auf verschiedene Reize.

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Bau des menschlichen Gehirns

Wie das R uckenmark ist das Gehirn von 3 Hirnh auten umgeben, welche unter anderem der Versorgung mit N ahrstoen dienen. Zum Schutz vor St oen ist der Zwischenraum zwischen diesen H auten mit Hirn ussigkeit (Liquor) gef ullt. Auch innerhalb des Gehirns gibt es ussigkeitsgef ullte Hohlr aume, sog. Ventrikel. Die Hirn ussigkeit sorgt auerdem f ur die Reduktion des Drucks auf das Gehirn sowie f ur die Ausscheidung von Abfallstoen. Abbildung 11 zeigt einen L angsschnitt durch das menschliche Gehirn mit der Bezeichnung der unterschiedlichen Gehirnregionen.

Abbildung 1: Gehirnregionen Erst in den letzten Jahren wurde es durch bildgebenden Verfahren erm oglicht, die Regionen im lebenden, menschlichen Gehirn zu beobachten. Nachdem durch eine Reihe experimenteller Methoden gezeigt werden konnte, dass jede dieser Gehirnregionen spezielle Aufgaben hat, ist diese Auassung als ein Eckpfeiler der Hirnforschung akzeptiert. Das dargestellte menschliche Gehirn setzt sich zu groen Teilen aus Nervenzellen zusammen. Sch atzungen zu Folge besitzt es etwa 100 Milliarden (1011 ) Nervenzellen, welche durch etwa 100 Billionen (1014 ) Synapsen eng miteinander verbunden sind. Das heit, dass jedes Neuron im Schnitt mit 1000 weiteren Neuronen verbunden ist. Entscheidend f ur das Verst andnis der Gehirnfunktion war die Entdeckung, dass das Potential f ur komplexe Verhaltensreaktionen nicht in erster Linie von der neuronalen Vielfalt, sondern von der Anzahl der Neuronen und ihrer Verkn upfung untereinander, sowie mit Sinnesorganen und Muskeln, abh angt.

aus [WEB1]

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Bau eines biologischen Neurons

Die Nervenzellen geh oren zu den gr oten Zellen des Organismus. Dabei sind Gr oenangaben nicht einfach zu machen, da in der Regel die Neuronen sehr lange Ausl aufer haben, die bis u onnen. Ohne die Nervenzellforts atze hat der Zellk orper, ber einen Meter lang sein k das Perikaryon, einen Durchmesser von 5 m bis zu 100 m und mehr. Wie in Abbildung 2 zu sehen, ist eine Nervenzelle in vier morphologisch gut unterscheidbare Bereiche mit unterschiedlichen Funktionen gegliedert. Der Zellk orper (Soma oder Perikaryon) bildet den Zellkern. Die Dendriten sind kurze, d.h. bis in den Millimeterbereich sich erstreckende, oft stark verzweigte Zellforts atze, die u ber Synapsen Signale von anderen Neuronen oder von Sinneszellen aufnehmen und an das Perikaryon weiterleiten. Ubersteigen die gesamten Eingabesignale einen gewissen Schwellwert, so wird ein Ausgabesignal erzeugt. Das Axon ist ein manchmal meterlanger r ohrenf ormiger Zellfortsatz, das die erzeugten Ausgabesignale vom Perikaryon fort zu anderen Neuronen leitet. Die Signale, die u ber das Axon fortgeleitet werden heien Aktionspotentiale und sind kurzlebige und schnelle Alles-Oder-Nichts-Nervenimpulse mit einer Amplitude von etwa 100 Millivolt und einer Dauer von etwa einer Millisekunde. Aktionspotentiale werden in Kapitel 4.5 noch n aher betrachtet. Das Axon ist von einer unterschiedlich dicken Myelinscheide (Markscheide oder Schwann-Scheide) umgeben, die in bestimmten Abst anden Einschn urungen (Ranvier-Schn urringe) aufweisen. Die Bedeutung der Myelinscheide f ur die Erregungsleitung liegt darin, dass bei markhaltigen Nervenfasern eine sprunghaft von Schn urring zu Schn urring ablaufende saltatorische, also wesentlich schnellere Erregungsleitung m oglich wird (Leitungsgeschwindigkeit bis zu 120 m/s). Dendrite und Axon werden auch als Neurite zusammengefasst. Synapsen sind kleine Kontaktstellen, an denen Signale zwischen zwei Zellen u bertragen werden. Es ist u asynaptisches Neuron zu bezeichnen. blich das Neuron, welches ein Signal sendet, als pr Das Neuron, das ein Signal empf angt, wird postsynaptisches Neuron genannt. Die pr aund postsynaptische Zelle sind durch einen Zwischenraum, den synaptischen Spalt (synaptic cleft), getrennt. Die groe Zahl von Dendriten und besonders die L ange des Axons bringen es mit sich, dass Neuronen ein sehr groes Volumen haben und dass das Perikaryon manchmal weniger als 1% dieses Volumens ausmacht. Nervenzellen unterscheiden sich auch in ihrer Funktion und lassen sich in drei Arten unterteilen: sensorische Neuronen motorische Neuronen Interneuronen Sensorische (oder aerente) Neuronen u bermitteln dem Nervensystem Informationen, die der Wahrnehmung, wie auch der motorischen Koordination dienen. Motorische Neuronen, oder auch Motoneuronen, u bermitteln Signale an Muskeln und Dr usen. Interneuronen bilden die gr ote Menge an Neuronen im Nervensystem und sind nicht spezisch sensorisch oder motorisch. Sie verarbeiten Informationen in lokalen Schaltkreisen oder vermitteln Signale u ber weite Entfernungen zwischen verschiedenen Gebieten.

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Abbildung 2: Struktur eines Neurons

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Abbildung 3: Funktionale Bereiche von Neuronen Fast alle Neuronen lassen sich durch durch ein allgemeines Neuronenmodell mit 4 funktionellen Bereichen beschreiben (siehe Abbildung 32 ): einer rezeptiven Zone (lokale Input-Zone), einer Impulsentstehungs- oder Triggerzone (integrative Zone), einer Signalfortleitungszone (konduktile Zone) und einer sektretorischen Zone (Output-Zone). Jeder dieser Bereiche erzeugt ein charakteristisches Signal: exzitatorisches Eingangssignal, Triggersignal, konduktiles Signal (Aktionspotential) und Ausgangssignal (Aussch uttung eines chemischen Transmitters in den synaptischen Spalt). Die Plasmamembran der Nervenzelle ist etwa sechs bis acht Nanometer dick und besteht aus einem Mosaik von Lipiden und Proteinen. Die Membran selbst wird von einer Doppelschicht aus Phospholipiden (lipid bilayer) gebildet. Eingebettet in diesen Lipidlm sind Proteine, wie zum Beispiel Ionenkan ale, die in der Abbildung 43 zu sehen sind.

Abbildung 4: Stuktur eines Ionenkanals

2 3

Abbildung 2 und 3 aus [KaSJ96] aus [KaSJ96]

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4
4.1

Funktionsweise eines biologischen Neurons


Prinzip

Die F ahigkeit durch einen Reiz erregt zu werden, ist die Grundeigenschaft jeder Zelle. Die rasche Weiterleitung der Erregung ist jedoch an Zellen des Nervensystems gebunden. Neuronen nehmen u ber die Dendriten elektrische Signale auf, welche zum Perikaryon weitergeleitet werden. In Anh angigkeit von diesen Reizen wird entschieden, ob ein Ausgangssignal erzeugt wird. Ein solches Ausgangssignal wird u ber das Axon zu den Synapsen weitergeleitet und an die Dendriten anderer Neuronen u bertragen.

4.2

Grundlagen

Die Erregungsleitung der Nervenzellen beruht darauf, dass ein elekrisches Potenial (Ungleichgewicht) zwischen dem Zellinnneren und der Auenseite der Zelle besteht. Dieses Potential kommt durch unterschiedliche Ionendichten innerhalb und auerhalb der Zelle zustande. Im Ruhezustand hat die Nervenzelle einen Uberschuss an positiven Ladungen an der Membranauenseite und einen negativen Ladungs uberschuss an der Innenseite. Da man vereinbarungsgem a das Potential auf der Auenseite der Zelle als Null deniert, ist das Potential im Ruhezustand einer Zelle negativ. Es liegt gew ohnlich zwischen -60 und -70 mV. Im Ruhezustand ist die Kaliumkonzentration im Inneren eines Neurons wesentlich h oher als auen, bei den Natrium-Ionen und Chlor-Ionen verh alt sich dies genau umgekehrt. In 4 der folgenden Tabelle wird die Verteilung der wichtigsten Ionenarten u ber der Membran eines Neurons im Ruhezustands am Beispiel des Riesenaxons des Tintensches dargestellt. Ionenart Innen (mM) + K 400 + Na 50 Cl52 A 385 (organische Anionen) Auen (mM) 20 440 560 -

Tabelle 1: Ionenkonzentration: Riesenaxon des Tintensches

aus [KaSJ96]

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4.3

Ionenkan ale und Ionenpumpen

Die neuronale Signalleitung beruht auf kurzfristigen Anderungen des Membranpotentials. Diese schnellen Anderungen der elektrischen Potentialdieranz an der Zellmembran eines Neurons werden durch Ionenkan ale (ion channels) erm oglicht. Ionenkan ale sind integrale Membranproteine, welche die Doppellipidschicht durchspannen. F ur den Ionentransport stellt die Zellmembran zwei Mechanismen zur Verf ugung: Ionenkan ale und Ionenpumpen. Im Gegensatz zu Ionenenpumpen sind Ionenkan ale passive Transportelemente. Das bedeutet, dass keine Stowechselenergie f ur den Betrieb des Ionenkanals gebraucht wird. Die Richtung und der Gleichgewichtszustand dieses Flusses werden nicht vom Kanal bestimmt, sondern vielmehr von Diusionstriebkr aften und elektrostatischen Kr aften u ber der Membran, dem sogenannten elektrochemischen Gradienten. Die Kan ale haben drei grundlegende Eigenschaften: Zum einen zeichnen sich die Kan ale durch eine sehr hohe Ionenleitf ahigkeit (bis zu 108 Ionen pro Sekunde) aus. Zum anderen sind sie in der Lage verschiedene Ionen zu unterscheiden und auszuw ahlen. Auerdem lassen sich die Kan ale regulieren. Als Reaktion auf spezielle Reize lassen sie sich onen und schlieen. Nach der Art des Reizes unterscheidet man 3 Typen von Ionenkan alen: Spannungsgesteuerte Kan ale Transmitter- oder ligandengesteuerte Kan ale werden duch chemische Substanzen gesteuert anale reagieren auf Druck oder Dehnung Mechanisch gesteuerte K Ionenkan ale k onnnen unter dem Einuss dieser Reize in einen der drei funktionellen Zust ande gelangen: geschlossen und aktivierbar (ruhend ), oen (aktiv ) oder geschlossen und nicht aktivierbar (refrakt ar ). Im ruhenden Zustand ist ein Kanal nicht f ur Ionen passierbar. Er kann aber durch einen Reiz, der je nach Kanaltyp unterschiedlich sein kann, in den aktiven, oenen Zustand u uhrt werden. Im aktiven Zustand kann ein spezieller berf Ionentyp den Kanal passieren. Im refrakt aren Zustand k onnen wiederum keine Ionen den Kanal passieren. Auerdem kann der Kanal in diesem Zustand nicht durch Reize ge onet werden, was im Ruhezustand ja m oglich ist. Ein Mechanismus, der in den refrakt aren Zu stand f uhrt, ist die Anderung des Membranpotentials. Dies soll durch folgende Abbildung5 deutlich werden:

aus [KaSJ96]

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Abbildung 5: Kongurationen eines Ionenkanals Viele spannungsgesteuerten Kan alen k onnen durch Ver anderungen des Membranpotentials inaktiviert werden, nachdem sie aus dem ruhenden Zustand in einen kurzzeitigen aktiven Zustand u ale kehren erst wieder aus diesem geschlosbergegangen sind. Diese Kan senen und nicht aktivierbaren Zustand in den Ruhezustand zur uck, wenn das Membranpotential seinen urspr unglichen Wert erreicht hat. Die Signale, die den Ionenkanal steuern, kontrollieren die Wahrscheinlichkeit mit der ein Kanal zwischen seinen oenen und geschlossenen Zust anden hin und her wechselt (Uber gangsrate). Bei spannungsgesteuerten Kan alen h angt die Ubergangsrate stark vom Mem branpotential ab. Obwohl das Zeitintervall zwischen diesen Uberg angen im Mikrosekunden bis hin zum Minutenbereich liegen kann, ndet ein Ubergang im Durchschnitt eher nach wenigen Millisekunden statt. Ionenpumpen hingegen dienen dem Ionentransport gegen den Konzentrationsgradienten. Diese Pumpen gleichen damit den st andigen Konzentrationsabbau durch die passiven Ionenkan ale aus und erm oglichen das Aufrechterhalten des Ruhemembranpotentials der Zelle. Der Energieaufwand, der ben otigt wird, um dies zu gew ahrleisten, ist enorm: er betr agt zum Beispiel im Gehirn von S augetieren 50% von dessen gesamten Energiebedarf6 .

4.4

Ruhemembranpotential

Wie weiter oben erw ahnt, wird im Ruhezustand eines Neurons durch die Konzentrationsdierenz verschiedener Ionentypen ein Potential zwischen der Membraninnen- und Membranauenseite aufgebaut. Wir betrachten zun achst das Potential, das durch einen + einzigen Ionentyp, wie zum Beispiel K , entsteht. Da K+ -Ionen im Zellinneren in hoher Konzentration vorliegen, diundieren sie entlang ihres Konzentrationsgef alles eher vom + Zellinnern nach auen. Weil die Ionenkan ale zudem nur f ur K -Ionen selektiv leitf ahig sind, entsteht somit ein leichter K+ - Uberschuss an der Auenseite der Zelle und ein K+ Mangel an der Innenseite. Die aufgrund der K+ -Diusion entstandene Ladungsverteilung f uhrt zu einer elektrischen Potentialdierenz: auen positiv, innen negativ. Die elektrische Kraft, die aufgrund dieses Potentials aufbaut, wirkt der Kraft aus dem Konzentrationsgradienten entgegen. Bei einem bestimmten Potential sind diese beiden Kr afte gleich gro. Dieses Potential wird Kaliumgleichgewichtspotential genannt. Ist dieses Potential erreicht,
6

siehe [CzLZ76]

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ist der Ausw artsstrom von K+ , welcher vom Konzentrationsgradienten beeinusst wird, gleich gro wie der entgegengesetzte Einw artsstrom, der von der elekrischen Potentialdifferenz hervorgerufen wird. Dieses Gleichgewicht stellt sich ganz ohne Energieaufwand ein. Das bedeutet insbesonders, dass die oben beschriebenen Ionenpumpen zu diesem Gleichgewicht keinen Beitrag leisten. Das Kaliumgleichgewichtspotenial l asst sich mit Hilfe der Nernst-Gleichung wie folgt berechnen: Ek =
RT F ]a ln [[K K + ]i
+

Hierbei ist Ek das K+ - Gleichgewichtspotential (oder das Nernst-Potential f ur K+ ), R 7 die allgemeine Gaskonstante , T die absolute Temperatur in Kelvin und F die FaradayKonstante8 . [K + ]a und [K + ]i sind die K+ -Konzentrationen auerhalb beziehungsweise innerhalb der Zelle. Messungen des Ruhemembranpotenitals mit intrazellul aren Elektroden und Flussmessungen mit radioaktiven Spurensubstanzen haben ergeben, dass Neuronen im Ruhezustand neben K+ auch f ur Na+ und Cl- leitf ahig sind. L ost man sich von der einfachen + Betrachtung der K -Ionen, gelangt man zum sogenannten Mischpotential, welches sich unter Einziehung dieser weiteren Ionentypen ergibt. Um das im Ruhezustand herrschende Mischpotential zu bewahren, m ussen stets Ionenpumpen aktiv sein. W urden sie nicht aktiv sein, w urden Diusionskr afte f ur den Ausgleich der bestehenden Konzentrationsdierenzen sorgen. Das bedeutet, dass im Gegensatz zur obigen Vereinfachung sehr wohl Energie zur Aufrechterhaltung des Mischpotentials im Ruhezustand ben otigt wird. Wird das Ruhemembranpotential, wie bei einem Neuron, durch mehr als zwei Ionentypen bestimmt, dann spielen nicht nur die intra- und extrazellul aren Konzentrationen, sondern auch die Membranpermeabilit at f ur die jeweiligen Ionen eine Rolle. Durch die GoldmanGleichung l asst sich diese Beziehung folgendermaen beschreiben: EM =
RT F
K [K ]a +PN a [N a ]a +PCl [Cl ]i ln P PK [K + ]i +PN a [N a+ ]i +PCl [Cl ]a + +

4.5

Erregungsverlauf

Eine Nervenzelle kann aus dem Ruhezustand heraus u ber die Dendriten elektrische Reize aufnehmen. Je nach Polung der elektrischen Reize reagiert das Neuron mit einem Anstieg oder einer Reduktion des Membranpotentials. Solange die Reizung unter einem bestimmten Schwellwert bleibt, ist die Reaktion linear abh angig von der Reizung. Falls der Schwellwert u at nicht mehr. Ist dies der Fall, so steigt berschritten wird, gilt diese Linearit das Membranpotential steil an bis in den positiven Bereich (Depolarisation). Danach f allt des Potential in Richtung Ruhepotential (Repolarisation), unterschreitet dieses Potential in der Phase der Hyperpolarisation kurzzeitig und n ahert sich dem Ruhepotential von unten an. Dieser nichtlineare Vorgang wird Aktionspotential genannt. Die nachfolgende Abbildung9 zeigt den zeitlichen Verlauf des Aktionspotentials.

7 8

8,413 J/(mol*K) 96485,3383 C/mol 9 aus [WEB2]

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Abbildung 6: Verlauf eines Aktionspotentials Dieser Verlauf kann mit Hilfe von Ionen ussen erkl art werden: 1. ein Reiz, der den Schwellwert u berschreitet, gelangt zum Neuron 2. spannungsgesteuerte Na+ -K anale onen sich, wodurch sehr viele Na+ -Ionen in das Neuron hineinstr omen k onnen 3. das Membranpotential steigt immer weiter an, dadurch k onnen weiter Na+ -Kan ale + ge onet werden. Spannungsgesteuerte K -Kan ale bleiben zun achst geschlossen. 4. K+ -Kan ale onen sich und erzeugen einen K+ -Ionenstrom aus dem Neuron heraus. Dadurch sinkt das Membranpotential ab. 5. Na+ -Kan ale schlieen sich und beenden den Na+ -Strom. Dadurch wird die Repolarisierung unterst utzt. Die Na+ -Kan ale bleiben auch wenige Millisekunden nach dem Aktionspotential noch geschlossen. In dieser Zeit kann kein weiteres Aktionspotential ausgel ost werden, da die + Na -Kan ale durch einen elektrischen Reiz nicht ge onet werden k onnen. Diese Phase wird auch Refrakt arphase genannt.

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5.1

Das Hodgkin-Huxley Modell


Einleitung

Zu Beginn der 50er Jahre des 20. Jahrhunderts entdeckten Alan Hodgkin und Andrew Huxley, dass das Verhalten von Neuronen durch Ionenstr ome durch die Zellmembran der Nervenzellen bestimmt wird. Auerdem fanden sie heraus, dass diese Ionenstr ome durch das Membranpotential gesteuert werden. Durch zahlreiche Experimente gelangten sie zu einem mathematischen Modell, welches der Beschreibung der Entstehung von Aktionspotentialen im Riesenaxon des Tintensches dienen sollte. F ur ihre Entdeckungen erhielten sie im Jahre 1963 den Medizin-Nobelpreis. Durch die Voltage-Clamp-Technik war es ihnen m oglich, das Membranpotential einer Nervenzelle zu steuern und Ionen usse, entweder aus der Zelle heraus oder in die Zelle hinein, auszul osen. Zun achst konnten Hogkin und Huxley nur die Richtung der Potentialverschiebung bestimmen. Die Feststellung der Ursache f ur diese Verschiebung, d.h. ob diese Verschiebung durch positiv geladene, zelleinw arts str omende Ionen oder duch negativ geladene, zellausw arts str omende Ionen ausgel ost wurde, wurde erst durch weitere Uberlegungen m oglich. Die Beiden blockierten daher die Funktionsweise von Ionenkan alen oder reicherten die extrazellul are Fl ussigkeit mit bestimmten Ionentypen an, um die Wirkung von Diusionskr aften zu beeinussen. Hogkin und Huxley ber ucksichtigen bei der Denition des Modells haupts achlich Na+ und K+ -Ionen. Die u ome wurden zusammengefasst und tauchen in ihrem brigen Ionenstr Modell als Leckstrom auf. Die folgende, grundlegende Gleichung f ur den Na+ -Ionenstrom dr uckt aus, dass der Na+ Ionenstrom von der Na+ -Leitf ahigkeit (gN a ), dem momentanen Membranpotential (u) und dem Natriumgleichgewichtspotential abh angt. (EN a ) IN a = gN a (u EN a ) Analog gilt f ur den K+ -Ionenstrom: IK = gK (u EK ) Hogkin und Huxley stellten fest, dass sich die Ionenstr ome im Verlauf eines Aktionspotentials anderten. Da sich jedoch das Membranpotenial mit Hilfe der oben erw ahnten Voltage-Clamp Technik festlegen l asst und weil sich die Gleichgewichtspotentiale f ur die jeweiligen Ionentypen nicht anderten, kamen sie zu folgendem Schluss: Die Leitf ahigkeit der Membran f ur die unterschiedliche Ionenarten m usste eine Funktion sein, die nicht nur vom Membranpotential, sondern auch von der Zeit abh angt. F ur die K+ -Leitf ahigkeit ergibt sich deshalb folgender Ansatz, wobei V f ur die Spannungsund t f ur die Zeitabh angigkeit steht: gK = f (V, t) F ur die Na+ -Leitf ahigkeit gilt Analoges. Um diese Abh angigkeiten zu formalisieren, f uhrten Hodgkin und Huxley drei Variablen m,n und h ein. Die Variablen beschreiben jeweils

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5.2

Physikalisches Modell

Durch das folgende physikalische Modell wird deutlich, welche Bedeutung die oben einf uhrten Variablen m, n und h haben: ein Na+ -Kanal besitzt drei aktivierende Tore, sog. mTore, und ein inaktivierendes h-Tor. Wie in folgender Abbildung zu sehen, ist im Ruhezustand das h-Tor ge onet und die m-Tore sind geschlossen. Die Variable m beschreibt die

Abbildung 7: Na+ -Kanaltore im Ruhezustand Wahrscheinlichkeit, dass eines der drei m-Tore ge onet ist. Somit gibt m3 die Wahrscheinlichkeit an, dass alle drei m-Tore ge onet sind. Also beschreibt m3 h in obigen Formel f ur die Natriumleitf ahigkeit die Wahrscheinlichkeit, dass sowohl alle drei m-Tore, als auch das h-Tor ge onet sind. Der Na+ -Kanal kann drei weitere Zust ande annehmen: Im Falle der Reizung sind alle Tore + ge onet, so dass Na -Ionen passieren k onnen. In der Phase der Inaktivierung ist nur das h-Tor geschlossen, in der refrakt aren Phase sind alle vier Tore geschlossen. Das Kaliumkanalmodell ist ahnlich aufgebaut, jedoch besitzt es vier gleiche Tore zur Aktivierung des Kanals. Somit setzt sich der gesamte Ionenstrom nach Hodgkin und Huxley folgendermaen zusammen: IGes = GN a m3 h(u EN a ) + GK n4 (u EK ) + gL (u EL ) Der bereits oben erw ahnte Leckstrom gL (u EL ) ist nur von der aktuellen Membranspannung abh angig.

5.3

Modellierung durch Dierentialgleichungen

Nach Hogkin und Huxley berechnen sich die drei Variablen m,n und h nach den folgenden Dierenzialgleichungen:

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m = m (u)(1 m) m (u)m n = n (u)(1 n) n (u)n = h (u)(1 h) h (u)h h Die verschiedenen - und -Funktionen, die in Tabelle 210 zu sehen sind, sind empirisch bestimmt und an das Verhalten des Riesenaxons des Tintensches angepasst worden. x x (u/mV) x (u/mV) n (0.1-0.01u)/[exp(1-0.1u)-1] 0.125 exp(-u/80) m (2,5-0.1u)/[exp(2.5-0.1u)-1] 4 exp(-u/18) h 0.07 exp(-u/20) 1/[exp(3-0.1u)+1] Tabelle 2: Die verschiedenen - und -Funktionen Durch zwei Substitutionen x (u) = [x (u) + x (u)]1 und x0 (u) = x (u)/[x (u) + x (u)] lassen sich die oben eingef uhrten Dierntialgleichungen in eine verst andlichere Form bringen, wobei x f ur m, n oder h steht: [x x0 (u)] x = x1 (u) Mit der Startbedingung x(0)=0 l asst sich diese Dierentialgleichung l osen zu: x(t) = x0 (u) e x (u) x0 (u) Das heit, dass die Funktion x(t) f ur ein konstantes Membranpotential u f ur t gegen x0 (u) konvergiert. Abbildung 811 zeigt den Verlauf der Funktion x0 in Anh angigkeit vom Membranpotential. Es l asst sich aus dem Graph ablesen, mit welcher Wahrscheinlichkeit das zugeh orige Tor des Na+ - oder des K+ -Kanals ge onet ist. Man erkennt zum Beispiel, dass bei einem Membranpotential von -70 mV sowohl der Na+ -Kanal, als auch der K+ -Kanal geschlossen ist. Bei +70 mV sieht man, dass die m-Tore und die n-Tore ge onet sind und das h-Tor + geschlossen ist. Dies bedeutet, dass sich der Na -Kanal gerade in der Inaktivierungsphase bendet. K+ -Ionen hingegen k onnen die Membran passieren. In der n achsten Abbildung12 l asst sich durch die Betrachtung der Funktion x (u) die
10 11
t

aus [GeKi02] aus [GeKi02] 12 aus [GeKi02]

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Abbildung 8: Konvergenzgrenzen in Abh angigkeit vom Membranpotential Zeitabh angigkeit der Variablen m,n und h in Abh angigkeit vom Membranpotential u ablesen.

Abbildung 9: Zeitabh angigkeit der Gatingvariablen

Bei der Betrachtung des Graphen ist auallend, dass die Zeitkonstante m u ber einen groen Bereich viel geringer ist, als die beiden anderen Zeitkonstanten. Dies erkl art, dass m-Tore wesentlich schneller reagieren, als das h-Tor oder die vier n-Tore. Somit ist die zeitliche Verz ogerung, die Hogkin und Huxley zwischen Akivierung und Inaktivierung des + Na -Kanals und der Aktivierung des K+ -Kanals beobachteten, auf mathematische Weise modelliert worden. Eine mathematische Einf uhrung in das Hodgkin-Huxley Modell bietet [GeKi02]. Sie sollte jedoch durch weitere Literatur erg anzt werden. Die Ausf uhrungen zum Hodgkin-Huxley Modell in [WEB4] sind leicht verst andlich ausgef uhrt.

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Dynamisches Verhalten des Hodgkin-Huxley Modells

Abh angig von verschiedenen Reizen wird in diesem Kapitel das Verhalten eines Neurons betrachtet, welches nach dem Hodgkin-Huxley Modell simuliert wird.

6.1

Reiz des Neurons u ber Schwellwert

Das Neuron wird in diesem Fall so stark gereizt, dass ein Aktionspotential ausgel ost wird. Die nachfolgenden Abbildungen wurden mit dem graphischen Hodgkin-Huxley Simulator HHSim 13 erzeugt. Die blaue Kurve gibt den Reizverlauf wieder, w ahrend die oberste, rote Kurve f ur das Membranpotential steht. Im unteren Bereich lassen sich die zeitlichen Verl aufe der Variablen m, n und h gut ablesen. Man erkennt, dass zun achst der Wert der Variablen m stark zunimmt, bevor die Variable h ihren Tiefpunkt erreicht. Also werden zun achst die m-Tore ge onet, so dass der Na+ -Kanal aktiviert ist. Nach der darauolgenden Schlieung des h-Tores bendet sich der Kanal im inaktiven Zustand.

Abbildung 10: Reiz u ber Schwellwert

13

frei verf ugbar unter [WEB3]

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6.2

Reiz des Neurons unterhalb des Schwellwerts

Das Membranpotential reagiert zun achst auf den Reiz, erh oht sich aber nur ein wenig, da die Wahrscheinlichkeit f ur das Onen der m-Tore nur kurzfristig erh oht ist. Es l asst sich + also kein Aktionspotential herbeif uhren, da der Na -Einuss zu schwach ist.

Abbildung 11: Reiz unter Schwellwert

6.3

Dauerreizung

Das Neuron reagiert auf eine 20 ms lange Dauerreizung mit einer gleichf ormigen Aktionspotentialfolge. In Abbildung 12 wird dieses Verhalten des Neurons dargestellt.

Abbildung 12: Dauerreizung

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6.4

Refrakt are Phase

Abbildung 13 zeigt den Versuch in der refrakt aren Phase ein neues Aktionspotential zu erzeugen. Man erkennt, dass durch den ersten Reiz ein Aktionspotential ausgel ost worden ist. Der zweite Reiz wurde in der refrakt aren Phase ausgel ost und kann kein erneutes Aktionspotential hervorrufen, da sich das Membranpotenatial noch in der Phase der Hyperpolarisation bendet. Zudem ist die Variable n noch ziemlich hoch, was einen K+ -Strom f ordert und dem Ausl osen eines erneuten Aktionspotentials entgegenwirkt. Desweiteren benden sich die meisten Na+ -Kan ale im refrakt aren Zustand, da die Werte f ur die Variablen m und h zum Zeitpunkt des zweiten Reizes gering sind.

Abbildung 13: Refrakt are Phase

Sebastian Krappe Biologische Neuronen und das Hodgkin-Huxley Modell

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Zusammenfassung und Ausblick

Ionen usse, die die Zellmembran entweder durch Ionenpumpen oder Ionenkan ale passieren, bilden die Grundlagen f ur das Verhalten von Neuronen. Den gr oten Einuss auf das Verhalten haben Na+ -, K+ - und Cl- -Ionen. Das Membranpotential, welches abh angig von Konzentrationsdierenzen dieser Ionen ist, beeinusst den Zustand von Ionenkan alen. Ein Reiz l ost eine Sequenz von Onungsund Schlievorg angen der Kan ale aus, was zur Entstehung von Aktionspotentialen f uhrt. Mit dem beschriebenen Hodkin-Huxley Modell ist es m oglich, das Verhalten eines einzelnen Neurons realit atsnah zu simulieren. Zu diesem Zweck wurde von den beiden Wissenschaftlern das Modell von m-, n- und h-Toren, welche das Verhalten der Ionenkan ale beeinussen, eingef uhrt. Ihr Modell bestimmt durch Dierentialgleichungen die Wahrscheinlichkeit daf ur, dass bestimmte Ionenkan ale ge onet sind. Daraus l asst sich der Ionenuss, entweder in die Zelle hinein oder aus die Zelle heraus, ablesen. Das dynamische Verhalten des Hodgkin-Huxley Modells ist sehr realit atsnah, also dem tats achliche Verhalten von Neuronen sehr ahnlich. Dieses Model ist aber nur f ur wenige zu simulierende Neuronen geignet, da die Berechnung des mathematischen Modells sehr aufw andig ist. Weniger realit atsnahe Modelle, wie das Integrate and Fire- oder das Spike Response-Modell, werden f ur die Simulation von komplexen neuronalen Netzen mit einer Vielzahl von Neuronen verwendet.

Sebastian Krappe Biologische Neuronen und das Hodgkin-Huxley Modell

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Abbildungsverzeichnis
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Gehirnregionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Struktur eines Neurons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionale Bereiche von Neuronen . . . . . . . . . . . . . . Stuktur eines Ionenkanals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kongurationen eines Ionenkanals . . . . . . . . . . . . . . . Verlauf eines Aktionspotentials . . . . . . . . . . . . . . . . Na+ -Kanaltore im Ruhezustand . . . . . . . . . . . . . . . . Konvergenzgrenzen in Abh angigkeit vom Membranpotential Zeitabh angigkeit der Gatingvariablen . . . . . . . . . . . . . Reiz u ber Schwellwert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reiz unter Schwellwert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dauerreizung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Refrakt are Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 5 5 8 10 12 14 14 15 16 16 17

Tabellenverzeichnis
1 2 Ionenkonzentration: Riesenaxon des Tintensches . . . . . . . . . . . . . . 6 Die verschiedenen - und -Funktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Literatur
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