PURIN DAN PIRIMIDIN PENDAHULUAN Meskipun manusia mengonsumsi makanan yang kaya akan nukleoprotein, basa purin dan

primidin dari makanan tidak diinkoeporasikan secara langsung ke dalam asam nukleat jaringan tubuh. Manusia melakukan biosentesis purin dan nukleat jaringan tubuh, ATP, NAD, koenzim A, dll, daur intermediat amfibolik. Meskipun demikian, senyawa analogi purin dan primidin yang diasumsikan, termasuk obatobat yang potensial menjadi preparat antikanker dapat diinkorporasikan ke dalam DNA. Biosentesis purin serta primidin oksi dan deoksiribo nukleotida (NTP dan dNTP) merupakan peristiwa yang diatur secara akurat serta dikoordinasikan melalui mekanisme umpan balik yang menjamin ketepatan kuantitas produksi senyawa tersebut dan kadang-kadang disesuaikan menurut beragam kebutuhan fisiologik (misal pembelahan sel). Penyakit manusia yang melibatkan kelainan metabolisme purin atau primidin mencakup penyakit gout, sindrom Lesch Nyhanm defisiensi adenosin deaminase, dan defisiensi fosforilase nukleosida purin. Penyakit biosentesis primidin lebih jarang ditemukan dan meliputi asiduria orotat. Karena produk katabolisme primidin tidak seperti urat memiliki larutan sangat tinggi (karbon dioksida, amonia, dan β-aminoisobatirat), kelainan katabolisme primidin yang bermakna secara klinis lebih sedikit. PURIN DAN PRIMIDIN MERUPAKAN UNSUR YANG NONESENSIAL SECARA DIETETIK Meskipun manusia mengonsumsi asam nukleat dan nukleotida dari makanannya. Kelangsungan hidup manusia tidak memerlukan penyerapan dan pemanfaatan unsur-unsur tersebut. Manusia dan kebanyakan vertebrata lain dapat menyintesis nukleotida purin dan primidin secara de novo (yaitu dari intermediat amfibolik). Asam Nukleat yang Dikonsumsi Diural menjadi Purin dan Pirimidin. Asam nukleut yang dilepas dari pencernaan asam nukleat dan nukleoprotein di dalam traktus intestinalis akan diural menjadi mononukleotida oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease dan polinukleotidase. Enzim nukleotidase dan fosfatase menghidrolisis mononukleotida menjadi nukleosida yang kemudian bisa diserap atau diural lebih lanjut oleh enzim fosforilase intestiteroksidasi menjadi asam urat yang dapat diserap dan selanjutnya diekskresikan ke dalam urine. Walaupun tidak banyak atau ada purin atau pirimidin dan makanan yang diinkorporasikan ke dalam asam nukleat jaringan, tidak demikian halnya dengan senyawa yang diberikan secara parenteral.

1

Pada hewan urikotelik (burung amfibi. 2 . sumber setiap atom basa purin dapat ditentukan dan penelitian terhadap berbagai reaksi serta intermediat dalam biosentesis purin bisa dimulai.BIOSENTESIS NUKLEOTIDA PURIN Kecuali ponozoa yang bersifat parasitik. nukleotida memiliki fungsi tambahan sebagai prekursor asam urat purin. semua bentuk kehidupan akan menyintesis nukleotida purin serta pirimidin. Dengan memberikan makanan yang mengandung prekursor isotopik kepada burung merpati. yang disusun berdasarkan penurunan urutan kepentingannya. Burung juga telah dimanfaatkan untuk mengklon gen yang mengkodekan inzim biosentesis purin serta protein pengatur yang mengendalikan kecepatan biosentesis purin. (2) fosforibosilasi purin dan (3) fosforilasi nukleosida purin. lintasan tersebut kemudian bercabang. Pemahaman mengenai lintasan biosentesis nukleotida dan pengaturannya dalam tubuh manusia diperoleh dari penyelidikan terhadap proses yang sama yang berlangsung pada burung serta Escherichia coli. Sintesis IMP dan intermediat amfibiolik α-ribosa 5 fosfat melibatkan suatu rangkaian linear 11 buah reaksi. satu dari IMP menjadi AMP. adalah (1) sintesis dan intermediat amfibolik (sintesis de novo). reptil). sementara cabang lain dari IMP menjadi GMP. Ekskresi asam urat dalam jumlah yang besar oleh burung telah dimanfaatkan dalam sejumlah penelitian awal terhadap biosentesis purin. Sintesis dari intermediat amfibolik berlangsung dengan kecepatan terkontrol yang sesuai untuk semua fungsi selular. produk akhir katabolisme nitrogen protein. Tiga proses yang turut menyumbang pada biosentesis nukleotida purin. INOSIN MONOFOSFAT (IMP) TERBENTUK DARI INTERMEDIAT AMFIBOLIK Inosin monofosfat (IMP) merupakan nukleotida “induk” yang merupakan asal pembentukan AMP maupun GMP.

dari α menjadi β. Dengan dikatalis oleh enzim formilglisinamida ribosil-5-fosfat sintase (VI sintase). dalam biosentesis NAD” serta NADP”. (5) Pemindahan nitrogren amida glutamin ke (V) akan membentuk formilglisinamida ribosil-5-fosfat (IV). (1) Disamping sebagai intermediat pertama yang terbentuk dalam lintasan de novo biosentesis purin 5 fosforobosil-1-pirofosfat (PRPP) (II) juga merupakan intermediat dalam lintasan penyelamatan purin. Dan dalam biosentesis nukleotida pirimidin. kehilangan air yang disertai dengan penutupan cincin imidazol akan membentuk senyawa aminoimidazol ribosil 5-fosfat (VII). bilangan Arab menandakan reaksi bernomor yang bersesuaian sedangkan bilangan Romawi menandai rumus bangun (atau struktur). reaksi ini menambahkan atom yang nanti akan menjadi nitrogen 3 pada IMP. (6) Dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5fosfat sintase (VII sintase).Dalam uraian berikut. (2) Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan menggunakan glutamin sebagai donor nitrogen dan membentuk senyawa 5-fostoβ-D-rinosilamin (III). Reaksi 5 fosforibosilglisinamida sintase akan membalik konfigurasi pada karbon anomerik gula. 3 . Serangan nukleofilik sesudah itu oleh nitrogen amino di dekatnya akan mengakibatkan penutupan cincin dan pelepasan ortofosfat anorganik.N10 metenil-tetrahidrofolat yang membentuk formil glisinamida ribosil-5-fosfat (V). Peristiwa awal adalah permindahan gugus fosforil dari ATP kepada fungsi okso (VI). suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim glisinamida ribosil-5-fosfat formiltransferase. glisiri memberikan atom yang nanti akan menjadi karbon 4 serta 4 dan nitrogen 7 pada IMP. (4) Atom karbon 8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawa N5. Sintesis PRPP melibatkan pemindahan pirofosfat dari ATP kepada karbon 1 senyawa α-Dribosa-5-fosfat (1) dan dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase. Dalam reaksi ini. Rekasi ini sangan disukai karena hidrolisis produk sekunder (pirofosfat) menjadi ortofosfat anorganik yang dikatalisis oleh enzim pirofosfatase merupakan rekasi yang sangat eksergonik (3) Kondensasi 5-fosfo β-D-ribosilamin (III) dengan glisin membentuk senyawa glisinamida ribosil-5-fosfat (IV).

Penambahan asparfat pada IMP akan membentuk senyawa adenilosuksinat. inosin monofosfat atau IMP (XII). enzim yang sama yang mengatalisis reaksi 9. membentuk senyawa aminomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat (X). Meskipun secara superfisial serupa dengan reaksi 8. Konversi IMP menjadi AMP dan GMP: setelah terjadi sintesis IMP lintasan tersebut mencabang. Penutupan cincin senyawa (XI) yang dikatalisis oleh enzim IMP siklohidrolase akan membentuk nukleotida purin pertama. Kondensasi aspartat dengan (VIII) yang dikatalis oleh enzim suksinil karbonsamida ribosil-5-fosfat sintase (IX sintase). Pelepasan fumarat yang membentuk adenosin 5’-monofosfat (AMP) dikatalisis oleh enzim adenilosuksinase. tidak memerlukan ATP ataupun biotin dan akan membentuk senyawa aminoimidazol karboksilat ribosil-5-fosfat (VIII). Karbon 2 pada IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yang melibatkan derivat tetrahidrofolat akan membentuk senyawa formimidoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat (XI). sejajar dengan dua buah reaksi pada siklus urea yang mengubah ornitin menjadi arginin. PEMINDAHAN FOSFORIL DARI ATP MENGUBAH MONONUKLEOTIDA MENJADI NUKLEOSIDA DI-DAN TRIFOSAT. Transamidasi gugus 6-okso pada XMP oleh nitrogen amida senyawa glutamin berlangsung sama seperti reaksi 5. Perhatikan bahwa reaksi 8 dan 9 yang menambahkan atom yang nanti akan menjadi nitrogen 1 pada IMP. GDP kemudian diubah menjadi GTP oleh enzim nukleosida difosfat kinase dengan mengorbankan ATP lain. membentuk senyawa aminoimidazol suksinil karboksamida ribosil5-fosfat (IX). Mononukleuotida AMP dan GMP akan diubah menjadi nukleosida difosfat (ADP dan GDP) melalui pemindahan gugus fosforil dari ATP. Reaksi tersebut yang dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5-fosfat karboksilase (VII karboksilase). yang dikatalisis oleh enzim nukleosida monofosfat kinase. Oksidasi IMP oleh NAD yang dikatalisis oleh enzim IMP dehidrogenase membentuk senyawa xantosin monofosfat (XMP). Pembebasan gugus suksinil senyawa (IX) sebagai fumarat yang dikatalis oleh enzim adenilosuksinase. Konversi ADP 4 .(7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) Adisi CO2 kepada (VII) berfungsi menambahkan atom yang akan menjadi karbon 6 pada karbon 6 pada IMP. dan dua rangkaian reaksi pendek menghasilkan pembentukan AMP serta GMP. rekasi adenilosuksinat sintase memerlukan GTP dan dengan demikian memberikan suatu fokus yang potensial bagi pengaturan biosintesis nukleotida adenin.

yang membentuk derivat 5 momonukleus tida(Pu-RP). menjadi dAMP Enzim deoksistidin kinase 5 . Sebaliknya fusi gen pada eukariota telah menghasilkan polipeptida tunggal dengan lebih dari satu fungsi katalitik.RP +PPi Fosporibosilasi puri bergantung . REAKSI PENYELAMATAN “ MENGUBAH PURIN DAN NUKLEOSIDANYA MENJADI MONONUKLEUSIDA Komversi purin. Obat Antifolat atau Analog Glutamin Menyekat Biosintesis Nukleotida Purin Kedua atom karbon yang disisipkan dalam reaksi 4 dan 10 berasal N5.N10 metenil dan N10 forinil-tetra hidrofolat.4 serta 6. gambar 36-6). KATALISATOR MULTIFUNGSIONAL BERPARTISIPASI DALAM BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN Pada prokariota setiap reaksi dalam dikatalisis oleh polipeptida yang berbeda. reaksi 7 serta 8 dan reaksi 10 serta 11.menjadi ATP pertama-tama terjadi melalui fosforilasi oksidatif dan kemudian lewat reaksi glikolisis serta siklus asam sitrat. 6-merkaptopurin (rekasi 13 serta 14).PRPP dikatalisis oleh enzim adenin fosforibosil transfransi (yang mengubah adenin menjadi AMP. Defisiensi Purin Jarang Dijumpai Pada Manusia Keadaan defisiensi purin pada manusia terutama disebabkan oleh defisiensi asam folat dan kadang-kadang oleh defisiensi vitamin B12 kalau keadaan ini menimbulkan defisiensi sekunder derivat folat. diazanorleusin (reaksi 2). Meknisme penyelamatan kedua melibatkan fodforilasi langsung terhadap ribonukleosida purin (PuR) oleh ATP: PuR+ ATP PuR-P+ADP Enzim adenosin kinase mengatalisis reaksi fosforilasi adenosin menjadi AMP atau deoksiadenosin . Tapak katalitik yang berdekatan memfasilitasi pemindahan intermediat secara tepat dan lengkap dan fusi gen memastikan bahwa aktivitasaktivitas katalitik yang berbeda akan diproduksi dalam kuantitas yang sama. Sifat multifungsional membawa berbagai keuntungan. Pu+PP-RP Pu.ribonukleosida purin. Senyawa penghambat dan jenis reaksi yang dihambatnya mencakup azaserin (rekasi 5). penghambatan pembentukan tetrahidrofolat dapat menyekat sintesis purin. dan deoksribonukleusida purin menjadi mononukleotida melibat kan sejumlah reaksi “ Penyelamatan “ yang memerlukan enerrgi dalam jumlah jauh lebih kecil daripada yang dibutuhkan oleh sintesis de novo.Mekanisme yang secara Kuantittatif lebih penting adalah Fosforibosilasi Purin bebas (Pu) oleh PRPp. Dengan demikian. dan asam mikofenolat (reaksi 14). Untuk biosentesis purin tiga katalisator multifungsional akan mengatalisis masing-masing reaksi 3.

dan 2. Untuk membentuk nukleutida. menyelenggarakan biosintesis . glutamin. BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN DI HATI DIATUR SECARA KETAT Ukuran Depot PRPP Mengatur biosintesis nukleotida Purin Karena biosintesis IMP dari intermedia amfibolik akan mengkonsusmsi gilisi.dioksiadnosin.dioksiguanosin. dAMP dan dGMP. aspartat. pengaturan sintesis purin melalui amidotransfreasc kemungkinan kurang memiliki kepentingan fisiologis jika dibandingkan dengan pengaturan PRPP sintase.otak manusia memiliki kadar enzim PRPP amidottranferase yang rendah dan karnaya memiliki ketergantungan parsial pada purin eksogen. Penentu utama keseluruhan kecepatan sintesis de novo nukleosida puri adalah konsenterasi PRPP. Imfosit darah perifer memiliki sebuah kemapuan untuk menyintesis purin secara de novo.menyediakan basa purin dan nukleotidanya untuk penyelamatan. khususnya AMP dan GMP yang secara komfetittif menghambat PRPP Meskipun demikian. Enitrosit dan leokisit polomorfonuklier tidak mampu menyintesis 5. Bergantung pada ketersediaan ribosa 5-fosfat dan dan juga pada aktivitas enzim PRPP sintase yang sensitif baik terhadap konsenttrasi fosfat maupun terhadap ribonukleotida purin yang bertindak sebagai pengatur. dan untuk pemakaian oleh jaringan yang tidak mampu. 6 . dan ATP. Meskipun demikian. masingmenjadi dCMP. Sel harus mengatur biosintesis Puri. penggunaan. Hati mamalia yang merupakan tempat biosintesis nukleotida purin.memfosforilasi dioksistidin. suatu parameter yang mencerminkan kecepatan relatif sintesis. dan penguraian PRPP. Kecepatan sintesis PRPP.alosterik. dihambat oleh nukleotida purin secara umpan balik. purin sebagai contoh . AMP dan GMP Mengatur Enzim PRPP glutamill Amdotransfrase Melalui Umpan Balik Enzim PRPP glutamil amidotrasfrasi (reaksi 2) enzimpertama yang secara nyata unik terlibat dalam sintesis purin.fosforibosilamin dan dengan demikian memmakai purin eksogen. darivat tetrahedrofolt.

terahidrofolat.pelekatan moeitas ribosa fosfat ke N3 pada basa primidin terjadi jauh lebih belakangan dibanding pada biosintesis purin.ATP dan CO2.Lebih lanju. AMP mengatur reaksi adenilosukinat sintase secara umpan balik reaksi IMP dehidrognase .AMP dan GMP Mengatur pembentukannya dari IMP Melalui Umpan Balik Terdapat dua mekanisme yang mengtur komverse IMP menjadi GMP dan AMP. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim karbamoil fosfat sintase II sitasol. REDUKSI NDP MEMBENTUK dNDP Reduksi atom karbn-2 pada ribonukleotida purin da pirimidin. Dengan demikian . sementara ribosa fisfat merupakan reaktan dini dalam sintesis nukleotida purin. Peroses produksi memerlukan tioridoksin (suatu kofaktor protein. pengaturan silang berbagai lintasan pada metabolisme IMP berfungsi mengurangi sintesis salah satu nukleutida purin jika terdapat defisiensi nukleutida yang lain. 1) Biosintesis primidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamil. AMP dan GMP juga menghambat reaksi hepoxsantin guanin fosforibosiltransferase (yang mengubah ) hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP. Konversi IMP menjadi adenilisuksinat dalam peroses menghasilkan AMP akan memerlukan GTP.aspartat dan bagi nukleotida timidin. Dan konversi xantialinat (XMP) menjadi GMP memerlukan ATP.CO2 . Senyawa produksi NDP adalah teoedoksintereduksi yang dihasilkan reaksi yang dikatalisis oleh enzim NDPH : teoredoksin reduktase. Reduksi ribonukleosida difosfat (NDP) menjadi senyawa deoksiribonukleosida difosfat (dNDP) berada bawah suatu pengaturan rumit yang menghasilkan peroduksi deksiribonukleotida seimbang bagi sintesis DNA.kompleks enzim ini begerja aktif jika sel hanya menyintesis DNA secara aktif sebagai persiapan pembelahan sel. BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PIRIMIDIN Biosintesis nukleosida pirimidin dan purin dilaksanakan menggunakan berbagai prekursor bersama: PRPP.glitamin.meskipun demikian. dervat. suatu enzim yang brbesa dari enzim karbamoil fosfat sintase I mitokandria yang bersungsi dalam sintesis urea.dengan 7 . yang dikatalisis oleh kompleks ribonukleotida reduktase. akan membentuk senyawa deosribonukleosida difosfat (dNDP).) tioredoksin reduktase (suatu flavoprotein ) dan NADPH ( serta kobalain atau vitamin B12 pada bakteri tertentu tetapi tidak pada mamalia ).

Satu-satunya pengecualian adalah enzim dehidroorotat dehidrogenase (reaksi 4) CAD . 2) Kondensi karbamoil fosfat dengan aspartat membentuk karbamoil asfarat daklam sebuah reksi yang dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase. 10) DUMP dapat menerima fosfat dari ATP dengan membentuk dUTP (tidak diperliatkan).DUP mengalami desforforilasi menjadi dUMP.membentuk asam orotat. Lima dari enam enzim pertama dalam biosintesis de novo primidin lebih di organisasi sebagai polipeptida multifungsional dibandingkan sebagai enzim-enzim yang bebeda. yang dikatalisis oleh enzim dehidroorotase. 6) Dekarboksilasi orotidilat membentuk uridin monofosfat (UMP) ribonikleotida primidin pertama yang sejati. sebagai alternatif lain dan mengingat substrat untuk sintesis timidin untuk monofosfat (TMP) adalah dUMP. sebuah 8 . 4) Pemisahan hidrogen dari C-5 dan C-6 oleh NAD memasukkan sebuah ikatan rangkap .demikian pemisahan ruang kerja ini menghasilkan depot karbamoil fosfat yang bebeda untuk setiap proses. Dengan demiian pembentukan ikatan  N glikosidat analog dengan reaksi transribosilasi. 8) UTP mengalami aminasi menjadi CTP oleh glutamin dan ATP 9) Reduksi rebonukleosida difofat (NDP) menjadi dNDP yang bersesuaisn melibatkan sejumlah reaksi yang analog dengan reksi untuk nukleosida purin. 7) 8 Pemindahan fosfat dari ATP menghasilkan UDP dan UDP dalam sejulah reaksi yang analog dengan reaksi untuk fosforilasi nukleusida monofosfat purin. Reduksi Awal pada Biosintesis Pirimidin Di Katalisis oleh Perotein Multifungsional Pada Manusi dan hewan lain. 3) Penutupan cincin lewat hilangnya air.cicin primidin hanya terfosforibulasi tepat sebelum reaksi terakhir sinttesis UMP. 5) Pemindahan moitas ribosa fosfat dari PRPP uang membentuk orotidin monofosfat (OMP) dikatalsis oleh enzim orotat fosforibisiltranspelase.suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim dehiroorotat . Semua enzim lain pada biositesis primidin merupakan enzim sitsol. membentuk asam dehiroorotat.dehiroogenase mitokondria. 11) Metlasi dUMP padaC-5 oleh N5.N10 metilentrahidrofolat yang dikatalisis oleh enzim timidilat sintase membentuk timidin monofosfat (TMP).

dan pembawa tera dehidrofolat dalam sebuah reksi yang di katalisis oleh enzim dihirofolat reduktase. obat anti kangker 5fluorourasil juga mengalami fosforibosilasi oleh enzim orotat fosforibosil transfrase. gugus metilen pada senyawa N5 N10 metilen dehidrofolat direduksi menjadi gugus metil. tetapi diaktifkan oleh PRPP.UMP sintase.memiliki aktivitas untuk reaksi orotat fosforibosil.polipepida 220 kDa yang memiliki ketiga aktifitas pertama enzim: karbamoil fosfat sintatase(CPS). dan dihirootase (DHO) dikodekan oleh satu gen tunggal.enzim: multifungsional ini terdiri atas tiga dominan. secara khusus peka terhadap inhibitor dehidropolat reduktase. Salah satu inhibitor tersebut obat anti kangker yang di gunakan secara luas. asparatat transkarbamoiase (ATC). ATC.karbamoil fosfat yang di peroduksi oleh ATC ( dinamai ATC-II untk membedakannya dari ATC-I yang bekerja dalam biosintesis urea) akan disalurkan menuju biosintesis primidin. Metotreksat Menyekat Reduksi DIhidrofolat Reksi 12 merupakan satu-satunya reksi dalam biosintesis nukleotida primidin yang memerlukan derivat tetrahidrofolat. katalitik yag berbeda dalam urutan NH2 DHO-CPS-ATC-COOH. transfarase (reksi 5) dan orotidin 51 monofosfat dekarboksilase (reaksi). Selama peroses pemindahan. Reaksi 9 . suatuperotein satu perotein bifungsional analog. Dengan nama CAD (Untuk CPS. yang menghasilkan TMP serta dihidrofat. DHO). dapat menyelamatkan asam orotat dengan mengubahya menjadi OMP. Preparat Analog Primidin Merupakan Substrat bagi Enzim Biogenesis Nukleotida Primidin walaupun enzim orotat fosforibosiltransferase tidak dapat menggunakan basa primidin yang normal sebagai substrat. suatu enzim pada sintesis nukleotida primidin. reaksi reksi penyelamatan akan merubah dua ribonukleosida primidin (uridin serta sitidin) dan dua buah deoksribonuk (timidin serta deoksitidin ) menjadi masing-asing nukleotidanya. Reaksi karbamoil fosfat sintase. REGULASI BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PRIMIDIN Regulasi Terjadi pada Ekspresi Gen dan Aktivitas Enzim Dua enzim pertama pada biosintesis nukleotida pirimidin bersifat peka terhadap regulasi alosterik . dan tiga enzim pertama serta dua enzim terakhir dalam lintasan tersebut di regulasi pada tingkat genetik dengan mengkoordinasikan represi serta depresi. sel-sel yang sedang membelah.II (reaksi 1) di hambat oleh UTP dan nukleotida purin. Senyawa 21 dioksitidin kinase. metotreksa. kaitan erat antara aktivitas-aktivitas ini menjamin bahwa hapir seluruh. RIBO-DAN DEOKSIRIBONUKLEOSIDA URASIL DAN SITOSIN DISELAMATKAN Meskipun sel tubuh mamalia hanya menyelamatkan beberapa primidin bebas. enzim tersebut mengatalisis konversi obat alopurinal (4-hidroksipirazolopiramidin) menjadi nukleutida. yang ribosel fosfatnya melekat pada n-1 cincin primidin alopurinol. sebagai akibatnya. sesuatu enzim juga yang membikin sesuatu enzim yang juga menimbulkan reksi fosforibosiltransferase (reaksi 5).

fosfat dan basa purin. Meskipun demikian. sebuah contoh yang alosterik yang kelasik. Amfibi . biosintesis berjalan dengan sejajar dengan biosinteaia purin. suatu nilai yang berada di atas nilai cairan fisikologi. Hya disosiasi proton pertamalah (nilai pK1= 5.3. Berbagai tapak regulasi silang mencirikan biosintesis nukleutida. dan reptil juga tidak memiliki enzim urikase . proporsi relatif asam lemah – asam urat. enzim uri kase akan memecah asam urat dan membentuk produk akhir alantoin yang bersifat sangat larut didalam. yang dikatalisis oleh enzim nukleusida purin fosforilase. PURIN DIKATABOLISASI MENJADI ASAM URAT Manusia mengubah nukleosida purin utama. lancar Adenosin Pertama-pertama mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosin diaminase. Dengan demikian.. akan melepas senyawa ribosa 1-fosfat dan basa purin. Fosforolisis ikatan N glikosidat inosin dan guanosin. Dengan demikian. dan mengekresikan asam urat serta guanin sebaik produk akhir cairan tubuh. Kemudian. xantin menjadi teroksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua yang dikatalisis oleh enzim xantin oksidase. Hifoksantin dan guantin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalisis masing-masing oleh enzim xantin oksidase dan guanase. xantin okdidase merupakan lokus yang esensial bagi intervensi farmakologis penderita hiperurisemea dan gout. Eksresi neto asam urat total pada manusia normal rata-rata adalah 400-600 mg/24 jam.yang dikatalisis oleh enzim nukleosida purin fosforilase. Banyak senyawa yang secara alami terdapat di dalam dan senyawa farmakologik mempengaruhi absorpsi sertasekresi natrium urat pada ginjal. akan melepas senyawa ribosa 1.yang tidak bedisosiasi denga konjugat yang tidak berdosiasi dengan konjugat basa uratnya bergantung pada nilai PH. Fospforosis ikatan N glikosidad inosin ddan guanosin.8) yang perlu dipertimbangkan disini karena nilai pK2 untuk proton kedua adalah 10. Sebagai contoh. hanya asam urat dan garam menosodium uratklah yang terdapat dalam cairan tubuh. pemberian aspiri fdalam dosis tinggi akan menghabat ekskresi dqan rebsorpsi urat secara kompetetif. Hipoxantin dan guanin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi PADA MANUSIA. Adnosin pertamatama mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosin deaminase. Pada mamalia selain primata derajat tinggi.asparat transkarbomoilase (reaksi 2) di hambat oleh CTP dan diaktifkan oleh ATP. Biosintesis Nukleutida purin dan primidin Merupakan peroses yang di atur secara Terkoordinasi Mol demi mol. adenosin danguanin menjadi asam urat melallui intermedia serta reaksi yang terlihat dalam.yang mengesankan adanya kontrol terkoordinasi. 10 . karena manusia tidak memiliki enzim urikase. Garam Urat Bersifat Lebih larut Dibandingkan Asam Urat Sebagaimana untuk setiap asam lemah. produk akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat.

tetapi pada seorang penderita gout tanpa gejala gout berat dengan tofus. Merangkumkan gambaran simtomatik utama serta pola pewarisan beberpa penyakit pada katabolisme purin. yang dapat berlanjut menjadi artritis gout kronis. Metode Isotof Mengukur Depot Urat yang Dapat Bercampur Mengencerkan asam [15n] urat yang diberikan secara intravena dapat digunakan untuk untuk menghitung depot urat yang bisa bercampur. kristal saluran kemih berupa ntarium urat ditemukan disebelah proksimal lokasi asidifikasi urine (tubulus dikstal dan duktus koligen). Proses ini menyebabkan suatu reaksi peradangan akut. KELAINAN LAIN PADA KATABOLISME PURIN Meskipun difisiensi purin jarang di jumpai pada manusia. Hiperurisemea dapat dibedakan berdasarkan kenyataan apakah pasien mengekreaikan urat dalam jumlah total normal atau berlebihan (lebih dari 600 mg/24 jam ) walaupun sebagian keadaan hiperurismea sesuatu defek enzim spesifik. GOUT MERUPAKAN PURIN KELAINAN METABOLIK KATABOLISME Pada hiper urismea. dan pada penderita gout berat dengan tous. yaitu artritis gout aku. Urine pada PH 5 hanya dapat melarutkan sekitar seper spuluh total urat (15mg/dL). Pemeriksaan menggunakan mikroskop cahaya pemelorisasi yang memperlihatkan kristal natrium urat bebentuk jarum dan bersifat birefringen negatif kuat dalam cairan sendi merupakan tanda diagnostik penyakit gout. Kristal tersebut akan terlihat kuning jika sumbu memanjangnya sejajar dengan bidang cahaya yang terpolarisasi dan berwarna biru jika tegak lurus terhadap bidang tersebut. Besar depot ini rata-rata adalah 1200 mg pada laki-laki dewasa normal dan 600 mg pda wanita normal.8. Karena sebagian besar batu pada sistem pengumpul saluran kemih tersusun atas asam urat.sedangkan kristal asam urat ditemukan disebelah distal.dan pH urine yang normal secara khas berada dibawah 5. beberapa keadaan hifererusmea terjadi sekunder akibat proses penyakit seperti kangker atau psoriasi yang meningkatkan penggantian jaringan. dapat mencapai 30. 11 . sejulah kelainan genetik.dibandigkan asam urat. kadar urat serum melebihi batas kelarutanya. Dengan demikian.yang dapat dilarutkan oleh urine pada pH 7 (150-200 mg/dL). Kristilasis natrium urat yagn terjadi didalam jaringan lunak dan persendian akan mebentuk endapan yang dinamaksn tofus. pembentukan batu dapat dikurangi dengan alkalinisasi urine. pada katabolisme purin sudah di ketahui cirinya. dapat berkisar antara 2000 hingga 4000 mg. ( miscibele urate pool) pada seorang subjek.000 mg.Garam urat besifat jauh lebih larut didalam air.

dan perubahan yang mengakibatkan pemotongan RNA (abranium RNA splicing). Mutasi yang lebih ringan akibat rendahnya aktivitas enzim ditandai oleh hiperrurismea berat. Ganguan metabolisme purin herditer dan adnomalitas enzim yang menyertai Ganguan Enzim Sifat Detek Ciri Ganguan KLinis Pola klinis detektif Perawatan Gout PRPP sintase Superaktif Overfroduksi dan (meningkatnya overeksresi purin Vmaks) Resesif terkait x Gout PRPP sintase Resistensi Overfroduksi dan overekresi Resesif terhadap purin terkait x inhibisi umpan balik HGPRTase Km rendah untuk kribosa 5-fosfat Defisiesnsi persial Defisiensi total Defisiensi berat Defisiensi berat Overfroduksi dan ovreksi purin Kemungkin an resesif terkait x Gout Gout Gout sindrom lesch-nyhn Imunodfsens Imunodfsensi HGPRTase HGPRTase Adnesonin deaminase Adenosin nukleosida Overfroduksi dan overekresi Resesif purin terkait x Overfroduksi dan overekresi Resesif purin mutilasi diri terkait x Imunodefisiensi kombinasi (sel T dan B) Defisiensi sel T.asidosi laktat yang menyertai akan menaikkan ambang ginjal untuk urat sehingga terjadi kenaikan kadar urat total tubuh.Sindrom lesch-nyhan Sindrom lesch-nyuhan. suatu hipererusmea overproduksi yang sering disertai dengan litiasis asm urat serta sindrom mutilasi diri (self-mutilation) yang aneh. Resestif autosomal Resestif autosomal 12 . terjadi karena tidak berfungsinya enzim hipoxsantin guanin fosforibisil trasfarase (HPRT) yang merupakan enzim pada reaksi penyelamatan purin. Inosinoria deoksi insinoria. ribosa 5 fisfat. Penyakit von Gierke Overproduksi purin dan hiperurismea pada prnyakit von Gierke (defisiensi glukosa 6 fosfatase) terjadi sekunder akibat penungkatan pembentukan prekursor PRPP. Disamping itu. Ada banyak mutasi yang mengurangi atau menghilangkan HPRT. subtitusi basa tungga. Mutasi yang telah terdeteksi telah mencakup delesi besar dan keci. mutasi frameshifi. tetapi tampa gejala neurologi. akan menimbulkan overa produksi purin.

penderita dapat memperlihatkan gejala xantinuria dan litiase xantin. psoriasis B. deoksiguanisorie.. II. Keduanya merupakan kelainan resesif auto somal. pada penyakit ini. Detek yang dikenal ekskresi hpoxantin serta xantin berkan dengan defisiensi xantin oksidase yang terjadi akibat sustu defekxk genetik atau akibat kerusakan hati berat pada defisiensi xantin oksidase berat. Defisiensi hifoxantin-guanin fosforibosilitransferase Hipoureusmea 3. kangker. Disfungsi imun terjadi terjadi akibat penumpakan dGTP. Sekunder akibat penyakit lain. Ekskresi urat yang normal. Defisiensi nukleosida purin fosforilase berkaitan dengan defisiensi berat imfosit yang berasal dari timus. KATABOLISME PRIMIDIN MENGHASILKAN METABOLIT YANG DAPAT LARUT DALAM 13 . Defisirensi glokosa 6 fosfatase Hiporerusmea dan tidak peningkatan C. baik limfosit yang berasal dari timus (Sel T) maupun yang berasal dari sumsum tulang (sel B) menjadi jarang dan terganggu fungsinya. 1. Difesiensi Adenosin Deaminase dan Nukleosida Purin Fosforilase Defisiensi adenosin deaminase berkaitan dengan penyakit imonodesifiensi kombinasi yang parah. Anomalitas PRPP sintetase 2.kenaikan urat serum terjadi akibat kelainan ginjal. Ekskresi urat yang berlebihan akibat overproduksi. A.hipoudsmia Resestif autosomal Resestif autosomal Batu Ginjal Fosforilase nukleosida purin Adenosin fosforibosil transfarase Xantinuria HGPRTase=hipoxantin-guanin fosforibosiltransfarase.purin guanosinoria. dengan fungsi sel B yang tampak norma. Tabel karifikasi pasien penderita hipererusmea I.hipourise mea defisiensi berat Defisiensi total Nefolitasis 28dihidrokaladenin Netrilisasis xanti. Defek enzim yang menimbulkan overproduksi. misal.

Berdasarkan analogi dengan hewan lain .manusia mungkin. produk akhir katabilis primidi bersifat sangat larut didalam air. dan vitamin B12 akan mengakibatkan defisiensi TMP. dalam jumlah besar.melakukan transaminasi.NH3ß-alanin dan ß aminoisobutirat Ekskresi ß-aminoiabousirat meningkat pada leukemia sesudah pemajanan berat terhadap sinar x akibat peningkatan distruksi DN. Asiduria orotat 14 . Pada hiperusemia yang berkaitan dengan overproduksi PRPP berat. dan asiduria orotat tpe II yang lebih langka mencerminkan defisiensi enzim ortodilat dekarbosilase (reaksi 6). kelainan pada metabolisme folat. Defisiensi pada Enzim Siklus Urea Menyebabkan Diekskresikannya Prekursor Pirimidin Peningkatan ekskresi asam orotat. CO2. Asiduria Orotat Berespons Terhadap Nukleosida Pirimidin Diet Asiduria orotat tipe I mencerminkan defisiensi enzim orotat fosforibosiltransferase sekaligus ortodilat dekarbosilase (reaksi 5 dan 6). yang terlasak hingga pada suatu gen restif. dan sesudah pemberian senyawa ini. aktivitas enzim aspartat transkarbamoilase serta hidroorotase yang sangat meningkat pada pasien asiduria orotat tipe I akan kembali normal. Karena N5.Bebed dengan produk ktabolisme yang tidak begitu mudah larut. overproduksi pirimidin hanya menimbulkan sedikit abnormalitas yang dapat dideteksi secara klinis (table 36-3). Kurang lebih 25%orang keturunan cina aztau jepang yang menjalani pemeriksaan ternyata secara konsisten mengekresikan ß-amonoisabutirat. KOA. OVERPRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG DISERTAI DENGAN KELAINAN YANG BERMAKNA SECARA KLINIS Karena produksi akhir katabolisme pirimidin bersifat sangat larut di dalam air. terjadi overproduksi nukleotida pirimidin dan peningkatan ekskresi ß-alanin. Asiduria asam orotat yang menyertai sindrom Reye mungkin terjadi sekunder akibat ketidakmampuan mitokondria yang mengalami kerusakan berat untuk menggunakan karbamoil fosfat sehingga menjadikannya dapat dimanfaatkan bagi produksi asam orotat secara berlebihan di dalam sitosol. Substrat karbamoil fosfat yang kurang terpakai ini akan keluar ke dalam sitosol dan di sana menstimulasi biosintesis nukleotida pirimidin. Ekkresi ß-aminoiabusirat yangabnormal tinggi. Baik pasien tipe I maupun tipe II akan berespon terhadap pemberian uridin oral. nukleusida yang tidak lazim ini–yang meskipun ketika pertama kali dideteksi di dalam urine manusia hanya ditemukan di dalam tRNA–diekskresikan dalam keadaan tidak berubah di dalam urine subjek normal. ß aminoisabutirat menjadi matilmalonatsemialdehit yang kemudian akan membentuk suksinil.N10-mutilen-tetrahidrofolat diperlukan untuk sintesis timidilat.terjadi pada anak –anak hestrozigot dari individu yang diluar keadaan tersebut normal. Pseudoridin Dieksresikan Tanpa Perubahan Karena tidak ada enzim pada manusia yang mengatalisis reaksi hidrolisis atau fosforolisis pseudoridin. urasil. dan uridin terjadi menyertai defisiensi enzim ornitin transkarbamoilase yang terdapat di dalam mitokondria hati.

senyawa 6-azarudin secara kompottif menghambat enzim orotidilat dekaarboksilase (reaksi 6) sehingga terjadi peningkatan besar pada eksresi asam orotat dan otidin. Asiduria orotat ringan yang di sebabkan oleh keadaan ini akan bertambah berat jika penderita memakan makanan yang kaya nitrigen.ringan yang disebabkan oleh keadaan ini akan bertambah berat jika penderita memakan makanan yang banyak mengandung nitrogen. asam orotat. Selain itu produk nukleotida yang dihasilkan akan menghambat enzim ortodilat dekarboksilase (reaksi 6) sehingga terjadi asiduria orotat ortidunria. 15 . Resessif tipe II dekarbosilase anemia mogalobalistik. tabel 36-3 ganguan metabolisme primidinhoriditer dan abnormalitas enzim yang menyertai ganguan klinis enzim detektif Ciri Ganguan kimia Pola pewarisan ΒTransmanase Tampa gejala sering di jumpai Resesif Aminoisobutirat ada orang asia autosomal asiduria Asiduria orotat Orotat Kristaluria asam orotat. ensefalopati Resesif terkait transkarbamoliaso transkarbomilase hepatik dan asiduria orotat ringan x Menstimulasi biosintesis nukleosida primidin. kekurangan nukleotida pirimidin pada manusia hanya terjadi sementara dalam tahap – tahap awal pengobatan. gagal Resesif tipe I fosforibosil dan tumbuh serta anemia autosomal orotidilat megaloblastik Imunodefisiensi. sebuah substrat untuk orotat fosforibosiltransferase (reaksi 5). Obat – Obatan Akan Mencetuskan Asiduria Asam Orotat Analog purin alopurinol. Setelah mengalami konverse menjadi 6-azuridilat. Karena lintasan biosintesis nukleotida pirimidin menyesuaikan diri dengan inhibisi ini. akan bersaing untuk fosforibosilasi dengan substrat alami. Remisi dengan uridin oral Asidoriat orotat Orotidilat Orotidinuria orotikasiduria. Remisi autosomal dengan uridin oral Resesif autosomal Defisiensi omitin Omitin Intoleransi protein.

sebuah mononukleotida terbentuk. suatu kelainan metabolik pada katabolisme purin. pepindahan gugus fosfat dari ATP akan membentuk ADP serta GDP membentuk GTP. sebagian enzim dalam biosintesia de novopurint dan primidin pada manusia merupakan polipeptida multifungsional yang mengatalisis sejumlah reaksi yang berkesinambungan . melibatkan rangkaian panjang sejumlah reaksi dan sebagian di antaranya di katalisis oleh katalisator multifungsional. Sementara uridin dan sitidin diselamatkan. keuntungan yata dari polipeptida multifungsional mencakup eksfresi berbagai aktivitaskatalik secara terkoordinas serta penyaluran produk reaksi yangsatu ke reaksi berikutnya dalam rangkaian reksi tanpa memerlukan disosiasi dari sebuah enzim. Regulasi biosintesis nukleotida primidin melibatkan kontrol. inosin monofosfat. Biosintesis nukleutida purin didalam hati diatur secara ketat trutama melalui ukuran depot fosforibosil pirofosfat (PRPP) dan inhibisi umpan balik PRPP glutamil NDP membentuk deoksiribonukleotida difofat (dNDP). didalam rangkaian rreksi ini. Sebaliknya. Regulasi biosintetik purin dan primidin yang terkoordinasikan menjamin keberadaan kedua basa ini dalam proporsi yang tepat bagi biosintesis.tetapi melibatkan reaksi analog yang begitu. Beberapa analog primidin merupakan substar bagi enzim pada biosintesis nukleotida primidin. primidin.dan derrivatnya tang ada didalam tubuh akan terbentuk lewat biosintesis dari intermedia amfibolik. (IMP). obat-obat antifolat serta prefarat analog glutamil akan menghambat biosintesis purin. ADP di ubah menjadi ATP melalui foforilasi oksidatif. Karena derivat folat serta glutaminturut berpartisipasi. Sementara reaksi dan senyawa intermediat pada biosintesis purin dan primidin didalam bakteri sama dengan yang terdapat didalam tubuh manusia. Kristal urat merupakan penunjuk diagnisik untuk penyakit gout. terdapat sebagai asam yang relatif tidak larut (pada PH asam ) atau sebagai garam natriuum urat yang lebih larut (pada pH mendekati netral). Oksida dan aminasi IMP akan membentuk AMP serta GM. Biosintesis ini melibatkan suatu rangkaian reaksi panjang yang berbeda dari rangkaian reaksi panjang yang brebeda dari rangkaian reaksi pada biosintesis purin. nukleutida pirimidin terutama dibentuk melalui biosintesisdari intermediatamfibolik.bai terhadap ekspresi gen mapun aktivitas enzimatiknya. dan dengan demikian. enzim yang mengatalisis reksi ini di kelola secaara berbeda . Kelainan lain 16 .8) dan bergantung pada PH.menghambat peroses ini . Meskipun reaksi ”penyelamatan” mengubah purin dan ribo serta deoksiribonukleosidanya langsung menjadi mononukleotida ygang sesuai sebagian besar purin. Pada mabnusia purin dikatabolisasi menjadi asam urat y ang merupakan asaam lemah (pk 5. Asam nukleat pada makanan akan diurai dalam traktusgastro intesnilase anjadi purin dan primidin. Biosintesis induk-nukleotida purin.KESIMPULAN Purin dan primidin bukan merupakan unsur esensial didalam diet manusia dan difisiensi purin pada manusia jarang dijumpa. asam nukleat serta kebutuhan metabolik lain.dan reaksi brikutnya yang berupa.

17 . dan β-aminoisobutirat. NH3. Meskipun demikian pseudeoridin dieksresikan dalam keadaan tidak berubah. CO2. penyakit von Gierkedan hiporismea. Obat-obat tertentiu juga dapat mencetuskan asiduria orotat. Overfroduksi hasil katabolisme primidin umumnya tidak disertai dengan kelainan klinis bermakna.padakatabolisme purin adalah sindrom lesch-nyhamn. mengingat senyawa karbamoil fosfat yang terhindar dari reaksi oleh enzim tersebut akan dapat dimanfaatkan bagi biosintesis primidin.meskipun demikian. Berbeda dengan asam urat dan garam urat yanga merupakan peroduk katabolisme puri yang relatif tidak larut. eksresi prekursor primidin dapat terjadi akibat difisiensi enzin omitin transkarbamolitase yang terdapat didalam siklus urea. produk akhir hasil katabilisme primidin bersifat sangat larut didalam air .penderita asiduria orotat berespon terhadap nukleosida primidi diet.

com/doc/91813614/Bio-Kim 18 .1998.Harper’s Biochemistry jilid 25.DAFTAR PUSTAKA Murray.dkk.Jakarta:EGC http://www.scribd.