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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIS ESCOLA DE VETERINRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIA ANIMAL Disciplina: SEMINRIOS APLICADOS

VACINAS UTILIZADAS NO MANEJO SANITRIO DE BOVINOS

Thais Miranda Silva Freitas Orientador: Prof. Dr. Maria Clorinda Soares Fioravanti

GOINIA 2012

THAIS MIRANDA SILVA FREITAS

VACINAS UTILIZADAS NO MANEJO SANITRIO DE BOVINOS

Seminrio apresentado junto disciplina de Seminrios Aplicados do Programa de Ps-Graduao em Cincia Animal da Escola de Veterinria e Zootecnia da Universidade Federal de Gois

Nvel: Mestrado

rea de Concentrao: Sanidade Animal, Higiene e Tecnologia de Alimentos Linha de Pesquisa: Etiopatogenia, epidemiologia, diagnstico e controle das doenas infecciosas dos animais Orientador: Prof. Dr. Maria Clorinda Soares Fioravanti EVZ/UFG Comit de Orientao: Pesq. Dr. Alexandre Floriano Ramos Embrapa Cenargen Prof. Dr. Cristiano Barros de Melo FAV/UnB

GOINIA 2012

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SUMRIO

1 INTRODUO ................................................................................................................................. 1 2. REVISO DE LITERATURA ................................................................................................... 2 2.1 SANIDADE DOS BOVINOS .................................................................................................. 2 2.2 TIPOS DE IMUNIDADE........................................................................................................... 4 2.3 PRODUO DE VACINAS ................................................................................................... 5 2.4 TIPOS DE VACINAS ..............................................................................................................10 2.4.1 VACINAS AUTGENAS ...................................................................................................10 2.4.2 VACINAS VIVAS ATENUADAS ....................................................................................11 2.4.3 VACINAS INATIVADAS ....................................................................................................13 2.4.4 VACINAS DE PRODUTOS MICROBIANOS...........................................................13 2.4.5 VACINAS DE PEPTDEOS SINTTICOS................................................................15 2.4.6 VACINAS DE DNA ...............................................................................................................16 2.5 VACINAS CONTRA AS PRINCIPAIS ENFERMIDADES NA CRIAO DE BOVINOS .............................................................................................................................................18 2.5.2 VACINAS CONTRA VRUS.............................................................................................23 2.5.3 VACINAS CONTRA ECTO E ENDOPARASITOS ...............................................25 2.6 FATORES RELACIONADOS EFICCIA DA VACINA E VACINAO.....27 3 CONSIDERAES FINAIS ....................................................................................................31 REFERNCIAS .................................................................................................................................32

1 INTRODUO

O rebanho bovino brasileiro apresenta destaque tanto no mercado interno quanto no externo. Para obter a confiabilidade desses mercados, foi e necessrio manter os rebanhos livres de enfermidades haja vista sua importncia na sade pblica. Para manter a sade animal, alguns programas sanitrios que adotam medidas preventivas como vacinao so impostos pelo Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA) e pelos rgos estaduais de defesa sanitria animal (BRASIL, 2009). No entanto, nem todas as doenas esto includas em programas sanitrios. Embora no exista a obrigatoriedade de medidas de controle de algumas doenas, h no mercado vacinas disponveis para a maioria das enfermidades que acometem os rebanhos bovinos. As vacinas de uso em veterinria so importantes para a sade e bem-estar animal, melhoram a eficincia da produo de alimentos e atuam em sade pblica por meio da preveno da transmisso de zoonoses e de doenas transmitidas por alimentos (ROTH, 2011). No entanto, sozinhas no so eficientes. Para controlar e erradicar uma doena so necessrias aes conjuntas de manejo, saneamento ambiental, educao sanitria, quimioterapia profiltica, vigilncia epidemiolgica e viabilidade de diagnstico. So tambm necessrias infra-estrutura adequada e recursos financeiros para que o controle das doenas seja efetivo (THRUSFIELD, 2004). Mesmo com a disponibilidade de vacinas e antimicrobianos, h casos em que o rebanho no se torna imune, adoecendo mesmo depois das etapas de vacinao. Isto se d muitas vezes por erros simples na escolha, armazenamento e utilizao de vacinas, bem como no manejo adotado aos animais durante a vacinao (FLORES, 2007). Frente diversidade de vacinas existentes no mercado, esta reviso objetivou mostrar os diferentes tipos de vacinas existentes para utilizao na criao de bovinos, quais as doenas que podem ser prevenidas pelo uso de vacinas e mostrar alguns fatores relacionados eficcia da vacina e da vacinao.

2. REVISO DE LITERATURA

2.1 Sanidade dos bovinos

O crescimento da bovinocultura do pas, tem se destacado nos ltimos 20 anos, acompanhando o aumento das demandas por protena animal, tanto no mercado interno como externo. Em 2010 o efetivo bovino era de 209,541 milhes de cabeas. A atividade agropecuria movimentou no mesmo ano um valor de R$ 180.831 bilhes, contribuindo com 5,8% do Produto Interno Bruto (PIB). Do agronegcio nacional, a bovinocultura responsvel pelo faturamento superior a 50 bilhes de reais ao ano, oferecendo mais de 7,5 milhes de empregos. Em 2010, o Brasil produziu 1,340 litros de leite/vaca/ano e exportou cerca de 17% da carne bovina e se manteve como lder mundial em exportaes desse produto (BRASIL, 2010; ANUALPEC, 2011). A projeo para o mercado de carnes brasileiro mostra que o setor deve crescer 2,2% ao ano, atingindo o patamar de 11.353 mil toneladas nos anos de 2020/21 (BRASIL, 2011). Para suprir este mercado, as raas zebunas so as mais utilizadas, e no cenrio nacional compem mais de 80% do gado, com destaque para a raa Nelore. O rebanho brasileiro tem todo seu contingente criado a pasto e resduos agrcolas (no caso dos confinamentos), que reduz o custo de produo, aumentando a

competitividade da carne brasileira frente a outros mercados produtores e exportadores de carne. Em 2010 as exportaes de carne brasileiras foram destinadas a mais de 130 pases, ampliando em 17% o faturamento nacional (ANUALPEC, 2011). O que restringe o avano da participao da produo brasileira no mercado externo so a burocracia nas transaes comerciais, altas taxas tributrias e problemas na cadeia produtiva (ANUALPEC, 2011). Com as taxas estimadas de crescimento da produo bovina conclui-se a

necessidade de aes de manejo sanitrio para tornar o efetivo bovino apto a ser comercializado, seja no mercado interno ou externo.

Para que a pecuria brasileira se mantenha e conquiste novos mercados, necessrio controlar a situao sanitria animal. LUCENA et al. (2010) pesquisaram as doenas bovinas de maior ocorrncia no sul do Brasil, e encontraram as intoxicaes em primeiro lugar, seguidas por doenas inflamatrias e parasitoses, que representaram 30% do total, e posteriormente vieram as doenas causadas por neoplasias, agentes fsicos, doenas metablicas, nutricionais, distrbios circulatrios, doenas degenerativas, distrbios do crescimento e outros, em ordem de prevalncia. Com relao doenas infecto-contagiosas que restringem a reproduo animal no Brasil, MENDES et al. (2009) citaram altos percentuais de fmeas bovinas soropositivas para o herpervrus bovino tipo 1 (BoHV-1) (causador de rinotraquete infecciosa bovina), para o vrus causador da diarria viral bovina (BVD) e para Leptospira Hardjo (causadora de leptospirose). Os autores citaram tambm animais soropositivos para Neospora caninum. A brucelose, dentre as doenas pesquisadas, a mais controlada nos rebanhos em decorrncia da obrigatoriedade da vacinao, definida pelo Programa Nacional de Controle e Erradicao de Brucelose e Tuberculose (PNCEBT), enquanto a IBR e BVD so as de maior prevalncia nos rebanhos. Dentre as doenas inflamatrias e parasitoses mais encontradas por LUCENA et al. (2010) estavam a tuberculose, actinomicose, raiva, enterite bacteriana, actinobacilose, abcessos, pneumonias, doenas parasitrias (fasciolose e hidatidose), carbnculo sintomtico e mastites. OLIVEIRA (2006) citou que as doenas mais prevalentes em rebanhos leiteiros so as mastites, tuberculose, brucelose, clostridioses, leptospirose, rinotraqueite infecciosa bovina (IBR), BVD (BVD), febre aftosa, raiva, leucose enzotica bovina e doenas dos bezerros. Estes dados demonstram a necessidade de medidas de controle sanitrio que incluem mudanas no manejo, medidas higinico-sanitrias, tratamento de animais doentes e profilaxia das enfermidades, principalmente em rebanhos criados em sistema intensivo. A utilizao de vacinas uma das formas de profilaxia recomendadas (OLIVEIRA, 2006) visto a importncia no

controle de enfermidades animais, na produo de alimentos e na sade pblica (ROTH, 2011). Na composio das vacinas esto os microrganismos, ou fraes destes, que induzem resposta imunolgica capaz de proteger o indivduo ao qual foi administrada quando ocorre o contato posterior com o agente original (FLORES, 2007). Para entender como ocorre o mecanismo de ao das vacinas necessrio entender como se d a resposta imune do animal frente ao contato com os patgenos.

2.2 Tipos de imunidade

Existem dois tipos de imunidade, sendo a passiva (ou natural) e a ativa (ou adquirida). A imunidade passiva resultante da passagem de anticorpos maternais atravs do colostro para o filhote, cujo organismo no produz resposta imune especfica (FLORES, 2007). Bezerros que mamaram o colostro possuem anticorpos maternos que podem neutralizar as vacinas virais vivas atenuadas, desse modo recomendvel fazer a primovacinao aps os quatro meses de idade, quando o nvel de anticorpos maternos j declinaram (QUINN et al., 2005). A imunidade adquirida ou ativa ocorre quando um animal exposto a um agente infeccioso. H o desencadeamento de fatores de defesa do organismo em resposta exposio ao antgeno e conforme ocorrem exposies subsequentes, a magnitude e capacidade defensiva aumentam como mecanismo de adaptao do hospedeiro. Essa forma de imunidade tem como caracterstica a especificidade e memria (capacidade de lembrar) das clulas de defesa do organismo em relao ao agente infeccioso (ABBAS & LICHTMAN, 2005). Existem dois tipos de resposta imune adquirida: a humoral (mediada pelos anticorpos produzidos por linfcitos B) e a celular (mediada por linfcitos T). A imunidade humoral o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas enquanto a imunidade celular constitui o principal mecanismo de defesa contra microrganismos

intracelulares, como vrus e bactrias. Como componentes da resposta imune celular, existem dois tipos de linfcitos T: os auxiliares (TCD4), cuja funo recrutar e ativar clulas de defesa para conter a infeco, e os citolticos (TCD8), que destroem as clulas infectadas (ABBAS & LICHTMAN, 2005). Quando o animal vacinado ocorre o mecanismo de ativao da resposta imune adquirida (ABBAS & LICHTMAN, 2005). A vacina efetiva deve estimular clulas apresentadoras de antgenos e induzir o recrutamento de linfcitos T e B na expectativa de que seja gerado um nmero adequado de clulas de memria. Dessa forma, esperado que haja uma resposta efetiva nos contatos posteriores do animal imunizado com o antgeno. Ainda, para que a estimulao antignica seja duradoura, mantendo a presena de clulas de defesa e anticorpos protetores em nvel desejvel, o antgeno vacinal deve persistir preferencialmente no tecido linfoide, estimulando constantemente o sistema imune (FLORES, 2007).

2.3 Produo de vacinas

A primeira forma de imunizao foi descoberta por Edward Jenner em 1798, sendo ento considerado o primeiro pesquisador a relatar o uso de vacina na preveno de enfermidades humanas, mais especificamente a varola (TUELLS, 2012). No incio do sculo XVIII, a varola era comum tanto em bovinos quanto em humanos e Edward Jenner observou que pessoas que tinham contato com leses cutneas de vacas infectadas pelo vrus da varola bovina no adoeciam com o vrus da varola humano, mais patognico e que foi responsvel por muitas mortes (FLORES, 2007). O pesquisador mencionou o termo varola vaccinae (a palavra vaccinae provinha do termo latino vacca, que significa vaca) e Louis Odier, um mdico defensor da vacinao, escreveu em 1799 no jornal Bibliotheque Britannique que o nome variola vaccina seria simplificado, por questes de entendimento, para vaccine e desde ento a palavra vaccine (em portugus, vacina) utilizada (TUELLS, 2012).

Em 1870, Henry Martin introduziu o uso de vacinas em animais na Amrica do Norte, porm foi em 1881 que Louis Pasteur apresentou um trabalho sobre um mtodo de atenuar as bactrias Pasteurella multocida (causadora de clera) em aves e Bacillus anthracis (causadora de carbnculo hemtico) em ovelhas, para produo de vacinas que ajudariam a controlar a doena em humanos e animais (TUELLS, 2012). Nesse contexto, em 1977 foi introduzido o termo vacinologia, definido como o estudo e aplicao dos requisitos bsicos para imunizao efetiva, requerendo a compreenso do agente etiolgico, dos mecanismos de patogenicidade e da epidemiologia das doenas individuais. A vacinologia aplicada refere-se ao conhecimento bsico e solues prticas para o desenvolvimento de programas de vacinao efetivos para grupos de populaes. Adicionando as palavras de Maurice Hilleman, a vacinologia tambm deve ser uma cincia que envolve o conhecimento de microbiologia, virologia, biologia molecular e imunologia (TUELLS, 2012). A primeira vacina veterinria produzida por engenharia gentica ocorreu h 20 anos, contra a doena de Aujeszky em sunos e contra a raiva em animais silvestres, a partir da deu-se incio a uma srie de pesquisas de vacinas para diversas enfermidades, inclusive as que acometem bovinos (ROTH, 2011). Para produzir as vacinas, algumas etapas devem ser seguidas, sendo que essas constituem-se na escolha da cepa; cultivo celular; inativao do agente; separao, purificao e concentrao do produto; formulao e controle de qualidade. Assim sendo, so escolhidas cepas que induzam boa resposta imunolgica, essas cepas so cultivadas, inativadas quimicamente ou termicamente e so separadas as fraes de interesse (CRAVEIRO, 2008). Para induzir resposta imune celular e se tornar eficiente, uma vacina deve ser adicionada a substncias adjuvantes a fim de melhorar a resposta imunolgica do animal contra microrganismos ou contras seus produtos (ABBAS & LICHTMAN, 2005). Adjuvante qualquer material que aumente ou ocasione resposta imune a um antgeno. Podem ser naturais ou sintticos. Os melhores

adjuvantes de vacinas incluem extratos de parede bacteriana, leos de parafinas, sais de metais (alumnio), endotoxinas e leo mineral, no entanto j foi observado que lipossomos, interferon, complexos imuno estimulantes e citocinas tm potencial adjuvante. Os adjuvantes so utilizados para modular a resposta imune seletivamente para complexo principal de

histocompatibildade classe I (contra antgenos intracelulares) ou II (contra antgenos proteicos) e diminuir o custo de produo de vacinas. Em vacinas veterinrias os adjuvantes utilizados so o hidrxido de alumnio, saponina, avidrine, entre outros (RESENDE et al., 2004). A proteo induzida por vacinas individual e influenciada por fatores como idade, imunocompetncia, presena de anticorpos maternos e tipo de vacina administrada (QUINN et al., 2005). As vacinas monovalentes, ou seja, produzidas com um s sorotipo ou sorogrupo de um microrganismo, so espcie-especficas, no entanto, GUERRERO et al. (2012) descreveram que mltiplos antgenos podem ser includos em uma vacina para reduzir o desenvolvimento de resistncia a um simples antgeno ou determinante antignico (tambm denominado eptopo). Segundo relataram GUERRERO et al. (2012), uma vacina contendo dois antgenos contra o carrapato bovino mostrou vantagem na imunizao do rebanho, visto que a resposta imunolgica a um antgeno seria compensada pelo outro, ou seja, animais que responderiam mal a um antgeno responderiam bem ao outro, e vice-versa. Dessa forma, a vacina com dois ou mais antgenos seria economicamente mais vivel para os produtores de bovinos e produziria um maior impacto na reduo de microrganismos patognicos. No entanto, CHIARELI et al. (2012) citaram que vacinas polivalentes induzem resposta imune do tipo humoral, que decaem com maior rapidez que a resposta produzida pela vacina autctone monovalente, ou seja, foi encontrado resultado superior no tempo de durao de ttulos de anticorpos protetores para a vacina monovalente. Os autores citam ainda que bacterinas polivalentes exigem revacinaes em perodos mais curtos que bacterinas monovalentes.

Para a produo de vacinas trivalentes, que abrangem trs espcies ou sorotipos de microrganismos, MOAZENIJULA et al. (2011) definiram como metodologia algumas etapas semelhantes s etapas para vacinas monovalentes. A primeira etapa descrita comeou com o cultivo das bactrias, cada uma em separado, e inativao das bactrias vivas, seja por mtodos qumicos como formalina, seja por mtodo fsico como o calor. Subsequentemente, houve separao das clulas bacterianas do meio de cultura por centrifugao, importante etapa que visa a remoo dos componentes alrgicos presentes no meio de cultura. O resduo formado aps o descarte do sobrenadante, tambm denominado pellet, foi ressuspendido em soluo de cloreto de sdio. A partir dessa etapa, os antgenos inativados foram misturados em cloreto de sdio em propores semelhantes para compor a vacina polivalente. O adjuvante foi associado soluo e aps a homogeneizao, o produto foi estocado a 4C at sua utilizao, depois de serem aprovados pelo controle de qualidade (MOAZENIJULA et al., 2011). O controle de qualidade assegura a inocuidade e capacidade imunognica das vacinas, por meio da utilizao dos testes de esterilidade, que assegura ausncia de contaminao bacteriana ou fngica, inocuidade, que certifica que a vacina no causa efeitos indesejveis, estabilidade, que atestam a estabilidade do antgeno e, por fim, teste de potncia, que assegura a capacidade da vacina de induzir resposta imune (FLORES, 2007). A utilizao de vacinas no mbito da medicina veterinria se tornou rotineira, uma vez que se trata de medida preventiva contra doenas infecciosas e reduz a necessidade pelo uso de antibiticos para o tratamento de infeces em animais de produo e de companhia (ROTH, 2011). Vrios estudos em biologia molecular e imunologia tm objetivado desenvolver a vacinologia aplicada destinada produo de bovinos, seja leiteira ou de corte, para o controle e at mesmo erradicao de doenas, melhoria da sade pblica e aumento dos ndices produtivos e reprodutivos dos rebanhos (FLORES, 2007). A vacinao importante no s para evitar a disseminao de doenas entre animais sos e infectados, como tambm para evitar o

sacrifcio de animais acometidos por doenas infecciosas que so classificadas pelo MAPA em doenas de sacrifcio obrigatrio, como brucelose, febre aftosa, para-tuberculose, peripneumonia, peste bovina, pseudo-raiva, raiva e tuberculose (BRASIL, 2009). Entre as medidas sanitrias das doenas citadas, est a utilizao de vacinas (BRASIL, 2009). Em ruminantes, particularmente bovinos, o MAPA lanou programas sanitrios, os quais atuam no combate febre aftosa, brucelose e raiva, estabelecendo a obrigatoriedade do uso de vacinas. Para as demais doenas, o MAPA definiu como doenas passveis de aplicao de medidas de defesa sanitria animal, que incluem as seguintes: peste bovina, pseudo-raiva, tuberculose, carbnculo hemtico, carbnculo sintomtico e peripneumonia, salmonelose, pasteurelose, tripanossomose, piroplasmose, anaplasmose, vaginite granulosa, coriza gangrenosa, coccidioses e as sarnas, sendo mais comum nos bovinos a demodicose. Atualmente, as vacinas veterinrias so consideradas produtos veterinrios, segundo definio do Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA). Por definio, produto de uso veterinrio toda substncia qumica, biolgica, biotecnolgica ou preparao manufaturada que previne doenas dos animais, assim como diagnstico, tratamento e cura (BRASIL, 2012a). As vantagens em utilizar vacinas em programas de controle de doenas so: a melhora da sade animal; controle de infeces (doenas causadas por microrganismos) e infestaes (doenas causadas por parasitos); controle de zoonoses e de doenas veiculadas por alimentos; soluo para a resistncia a antimicrobianos e parasiticidas; manuteno da biodiversidade; minimizao da contaminao ambiental pelos resduos de contaminantes; reduo no uso de frmacos e pesticidas e melhoria da sustentabilidade da produo animal (INNES et al., 2011; ROTH, 2011) Alm da vantagem sanitria, existe vantagem econmica na produo de bovinos por reduo dos custos de tratamento de doenas, e vantagem para a indstria de vacinas veterinrias, visto que o

desenvolvimento e licenciamento so muito mais rpidos e de menor custo que vacinas humanas, embora as vacinas veterinrias rendam menor lucro,

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consequentemente h menor investimento no desenvolvimento de novas vacinas (ROTH, 2011). LOPES & MAGALHES (2005) mostraram a vantagem econmica do uso de vacinas em seu trabalho, relatando que as despesas com vacinas, antiparasitrios e outros medicamentos representou 0.93% do custo operacional efetivo em um sistema de confinamento de bovinos de corte, demonstrando que a preocupao com sanidade animal no um empecilho produo.

2.4 Tipos de vacinas

As vacinas so classificadas de acordo com a constituio, ou seja, o tipo de microrganismo ao qual se pretende desenvolver anticorpos para prevenir o desenvolvimento da doena e tambm considerando o processo de elaborao bem como a resposta imune a ser induzida, baseada na fisiopatogenia da enfermidade. Dessa forma, tm-se as vacinas vivas autgenas ou no (de microrganismos atenuados, heterlogos ou virulentos), vacinas inativadas, vacinas de produtos microbianos (subunidades, toxides ou recombinantes), vacinas de peptdeos sintticos e vacinas de DNA (QUINN et al., 2005; FLORES, 2007; INNES et al., 2011; CHIARELI et al., 2012).

2.4.1 Vacinas autgenas

Vacinas autgenas, tambm denominadas autovacinas, so vacinas fabricadas a partir de material biolgico colhido de animais enfermos, que tm como destino o isolamento e identificao de agentes etiolgicos. Ou seja, a vacina obtida a partir do agente etiolgico isolado do prprio animal. So mais utilizadas em propriedades nas quais esteja ocorrendo

enfermidades especficas. Dessa forma, o uso de vacinas autgenas especfico por propriedade (BRASIL, 2003). As vacinas autgenas so

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utilizadas na criao de bovinos para tratamento de doenas infecciosas crnicas ou como tratamento teraputico preventivo (NOLTE et al., 2001). Na produo de vacinas autgenas o microrganismo causador da enfermidade isolado, cultivado, inativado e adicionado a agentes adjuvantes (NOLTE et al., 2001). As vacinas autgenas podem ser monovalentes ou polivalentes. So inativadas, imunognicas, no txicas, incuas e possuem pH neutro, entre 6.8 e 7.4. Quando produzidas a partir de cepas virais, deve ser feita a identificao da famlia destes vrus, enquanto nos isolamentos dos demais agentes infecciosos (bactrias e protozorios) faz-se a identificao quanto ao gnero, espcie e sorotipo ou sorovar, quando cabvel. A funo da identificao mais precisa se d porque as subespcies ou sorotipos de uma mesma famlia tm diferentes formas de apresentao de antgeno frente resposta imunolgica do hospedeiro (BRASIL, 2003). Vacinas autgenas devem ser aplicadas em cinco a dez animais do rebanho e recomendado observar reao adversa. Se, aps 48h no houver reao estender a aplicao a todo rebanho (BRASIL, 2003). A vacina autgena mais comumente conhecida utilizada contra a papilomatose bovina (FLORES, 2007), no entanto as vacinas autgenas podem ser produzidas para a maioria das doenas bacterianas que acometem o rebanho, como a mastite, por exemplo. CHIARELI et al. (2012) citaram eficincia de uma vacina autgena produzida a partir de bacterina de Leptospira sp. isolada de vacas em um rebanho de Minas Gerais. As vantagens apresentadas para a utilizao de vacinas autgenas so permitir o tratamento de algumas doenas que ainda no possuem vacinas especficas comercialmente disponveis e a utilizao no s como medida preventiva, mas tambm para o tratamento de infeco contnua, como citaram NOLTE et al. (2001).

2.4.2 Vacinas vivas atenuadas

As vacinas de microrganismos vivos podem ser vivas virulentas ou atenuadas, porm so poucas as vacinas que utilizam microrganismos

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virulentos

(QUINN

et

al.,

2005).

Portanto,

apenas

as

vacinas

de

microrganismos atenuados sero abordadas nesta reviso. Vacinas atenuadas so produzidas a partir de microrganismos que passam por mtodos de atenuao que podem ser: sucessivas inoculaes em modelos animais ou cultivos celulares, manipulao gentica (perdendo parte de seu poder patognico devido deleo de genes relacionados patogenicidade) ou por temperatura (FLORES, 2007; BUDDLE et al., 2011). As vacinas de microrganismo atenuado induzem imunidade celular e humoral, no precisam de adjuvantes, pois os antgenos conseguem se reproduzir no organismo, induzem boa memria imunolgica, aumentando o tempo entre aplicaes de doses de reforo (QUINN et al., 2005). Uma potencial controvrsia no uso de vacinas vivas que, embora induzam maior resposta imune, a segurana do consumo dos alimentos de origem animal, provenientes de animais vacinados com vacinas vivas, pode ser questionada (BUDDLE et al., 2011). A causa do questionamento da segurana das vacinas atenuadas devido s desvantagens deste tipo de vacina, que possui potencial de reverso da virulncia e possibilidade de induo da patologia quando o animal encontra-se imunossuprimido, enquanto as vacinas inativadas no induzem replicao do agente e risco de reverso virulncia (FLORES, 2007). As vacinas atenuadas, em contraste com as vacinas inativadas, necessitam de refrigerao para assegurar a viabilidade dos antgenos presentes na vacina, assim como o tempo de prateleira, termo usado para referir o tempo em que a vacina pode ser armazenada, menor em relao s vacinas inativadas (QUINN et al., 2005). So vacinas de microrganismo vivo atenuado de uso em produo de bovinos: vacina contra tuberculose, vacina anti-rbica produzidas a partir da inoculao em embries de pintos, vacina contra aftosa, botulismo, leptospirose, erliquiose (Ehrlichia ruminatum) e teileriose (QUINN et al., 2005; CRAVEIRO, 2008).

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2.4.3 Vacinas inativadas

As vacinas inativadas so obtidas a partir do agente infeccioso morto, que tem sua imunogenicidade alterada por agentes inativantes como o calor ou produtos qumicos. Existem vacinas inativadas de vrus e bactrias, sendo estas ltimas preparadas a partir da inativao de bacterinas (culturas de bactrias) ou toxides (toxinas produzidas por bactrias), por tratamento qumico com formaldedo, -propiolactona ou etilenimina (QUINN, 2005). A desvantagem apresentada pelo uso de agentes inativantes a possvel induo de agregao de partculas, permitindo a sobrevivncia de alguns microrganismos no centro do material agregado (QUINN et al., 2005). MOAZENIJULA et al. (2011) citaram a ocorrncia de choque ps-vacinal promovido por protenas heterlogas sricas, que causaram reao anafiltica, em 10 a 20% do gado vacinado com vacina contra leptospirose contendo hidrxido de alumnio em gel como adjuvante. A caracterstica das vacinas inativadas a ativao de resposta imune humoral, pequena resposta imune celular mediada por clulas, o que faz com que doses mais frequentes da vacina (doses de reforo) sejam necessrias para a manuteno de um estado imunitrio adequado. Vacinas inativadas so estveis temperatura ambiente e podem ser armazenadas por longos perodos (QUINN et al., 2005), fato este que beneficia os produtores rurais que podem fazer planejamento de maior prazo para a compra de vacinas, que ficaro estocadas at a poca da vacinao do rebanho.

2.4.4 Vacinas de produtos microbianos

As vacinas de produtos microbianos so classificadas por QUINN et al. (2005) em vacinas de produtos metablicos modificados (toxide), vacinas de subunidades e vacinas de material de protenas nativas. Vacinas de subunidades so vacinas produzidas com partes do microrganismo, e podem ser do tipo recombinante, que so vacinas cujo microrganismo sofreu

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uma mutao, deleo ou insero em gene especfico, para atenuar a patogenicidade (FLORES, 2007). Em 2010 existiam nos Estados Unidos 15 vacinas vivas vetoriadas licenciadas (sendo aplicadas aos bovinos as vacinas contra a raiva e contra a febre do oeste do Nilo), sete vacinas de antgeno recombinante noreplicativo (nenhuma aplicada a bovinos), quatro vacinas de gene deletado (vacina contra Escherichia coli, para bovinos) e duas vacinas mediadas de DNA (vacina contra o vrus do oeste do Nilo, para bovinos) (ROTH, 2011). Na vacinao com vacinas compostas por toxides, como a vacina antibotulnica que possui os toxides C e D, h formao de anticorpos que se ligam ao toxide e impedem a ligao com o receptor celular. Outra forma de obter toxides botulnicos por meio de utilizao de microrganismos recombinantes capazes de expressar a molcula da toxina, porm sem apresentar atividade neurotxica. As vacinas contra botulismo podem ou no ser associadas a antgenos clostridiais (SARI, 2010). As vacinas recombinantes, consideradas de segunda gerao (KANO et al., 2007), so classificadas em tipo I, compostas de antgenos produzidos por engenharia gentica; tipo II, compostas por microrganismos atenuados geneticamente; e tipo III, compostas por bactrias ou vrus modificados geneticamente (QUINN et al., 2005). Nas vacinas do tipo I, o DNA codificador do antgeno isolado e inserido em um plasmdeo, sendo este inserido no DNA de uma bactria ou levedura que se multiplica. Com a multiplicao, expresso o DNA codificador do antgeno, aumentando o nmero de unidades. Tanto bactrias quanto vrus podem ser alvos das vacinas de subunidades. O vrus da febre aftosa (QUINN et al., 2005) e o parasito Toxoplasma gondii (INNES et al., 2011) foram utilizados para a fabricao de vacinas do tipo I. A atuao da vacina contra o Toxoplasma gondii induziu multiplicao limitada no hospedeiro, estimulando a resposta imune celular (INNES et al., 2011). Para reverter as desvantagens de vacinas do tipo I, pesquisadores tm adicionado imunoestimulantes para melhorar a resposta do animal vacinao (BUDDLE et al., 2011).

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Nas vacinas do tipo II, os microrganismos so atenuados geneticamente. A atenuao de microrganismos virulentos pode ser pela deleo de um gene ou pela mutao stio-dirigida. A vacina contra herpresvrus bovino do tipo II, de genes deletados, visto que o DNA do herpesvrus contm muitos genes desnecessrios replicao in vitro, (QUINN et al., 2005). Vacinas do tipo III so compostas de microrganismos vivos modificados, denominados vetores virais, nos quais inserido um gene e este vetor serve como carreador do gene at o receptor celular. Esse tipo de vacina facilita a imunizao em massa visto que pode ser administrada via aerossol ou gua, sendo relevante para produtores de aves e sunos, e de menor importncia para criadores de bovinos. Apesar das vantagens, poucas so as vacinas tipo III aprovadas para uso em animais (QUINN et al., 2005). Para animais silvestres, ROTH (2011) citou a vacina recombinante vetoriada antirrbica, administrada por via oral em forma de iscas que tm sido bemsucedida para reduzir a incidncia de raiva. As vacinas gnicas, ou de terceira gerao, induzem resposta imunolgica dos tipos humoral e celular pela ativao de linfcitos TCD8+ e TCD4+ que secretam citocinas e estas atuam na regulao da produo de anticorpos. So produzidas a partir da introduo de genes ou fragmentos de genes em vetores virais ou plasmidiais (KANO et al., 2007). O vetor carreador do gene precisa ser estvel para expressar adequadamente o material gentico, portanto a vacina deve apresentar apenas um ou poucos antgenos que eficientemente induziro a resposta imune no animal vacinado (QUINN et al., 2005).

2.4.5 Vacinas de peptdeos sintticos

A interao do antgeno com o receptor celular se d por meio da ligao receptor celular-eptopo. Alguns peptdeos podem ser sintetizados para mimetizar os eptopos dos antgenos com a finalidade de induzir resposta imune sem que haja a infeco. A desvantagem desta tcnica que

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somente eptopos lineares podem ser produzidos sinteticamente, enquanto a maioria dos antgenos naturais possuem eptopos no lineares. Para evitar a baixa imunogenicidade dos peptdeos sintticos, faz-se a ligao de peptdeos a protenas maiores, melhorando a resposta imune gerada. Se no forem feitas intervenes, a vacinao com vacinas de peptdeos sintticos pode induzir resposta imunolgica diferente da resposta esperada frente infeco natural (QUINN et al., 2005; FLORES, 2007). J foram produzidas vacinas de peptdeos sintticos para a estimulao de anticorpos contra raiva, febre aftosa e parvovrus canino (FLORES, 2007). SARI (2010) citou vacina trivalente contra o botulismo com adjuvante de liberao controlada utilizando peptdeos da regio terminal de toxinas nativas, que penetraram as barreiras epiteliais e geraram resposta imune humoral com altos ttulos de imunoglobulina A em camundongos imunizados.

2.4.6 Vacinas de DNA

A vacina de DNA foi descrita em 1990, quando foi inoculado em msculo de camundongos um plasmdeo contendo um gene, que expressou a protena decodificada por este gene. Segundo KANO et al. (2007) diversos trabalhos demonstraram induo de imunidade protetora em camundongos imunizados com vacinas contendo DNA de bactrias, vrus e protozorios, assim como houve demonstrao de vacinas genticas contra o cncer e algumas doenas autoimunes. As vacinas gnicas, ou de DNA, so direcionadas principalmente para a medicina humana, porm uma das primeiras vacinas de DNA contra infeces bacterianas foi desenvolvida contra o Mycobacterium bovis, bactria causadora da tuberculose humana e bovina. Posteriormente, estudos desenvolveram vacinas de DNA contra Brucella abortus, Staphylococcus aureus, Anaplasma marginale (no satisfatria), leptospirose (avaliada em gerbil) (KANO et al., 2007).

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O processamento do DNA antignico vacinal, inserido em um plasmdeo, intracelular. Partculas virais e lipossomas facilitam a entrada do DNA na clula para evitar que este seja degradado pelas endonucleases, e para simular uma infeco natural em que clulas T (T CD4+ e T CD8+) so estimuladas no combate infeco (KANO et al., 2007). A combinao de vacinas de DNA viral, seguidas de reforo com vacinas de vrus vivo atenuado, produzem respostas imunolgicas fortes, com presena tanto de clulas T quanto de anticorpos (BATISTA, 2008; BUDDLE et al., 2011). Vacinas de DNA e de subunidades esto sendo cada vez mais pesquisadas por serem mais seguras que as vacinas de microrganismos vivos, no apresentando capacidade de reversibilidade e induo de patogenicidade, e no interferirem nos testes de sensibilidade cutnea, como no teste de tuberculinizao. O custo de produo de vacinas de DNA em larga escala inferior ao custo de produo de vacinas compostas de protenas recombinantes, subunidades e peptdeos sintticos visto que podem ser liofilizadas por serem estveis temperatura ambiente, no requerendo cadeia de frio, facilitando dessa forma o transporte e distribuio. Tambm so economicamente mais viveis por no necessitarem de instalaes de alto nvel de biossegurana para fabricao, sendo de fcil manipulao (KANO et al., 2007; FOWLER et al., 2011). Outras vantagens so a no interao com anticorpos maternos, no h risco de reverso da virulncia, podem ser produzidas com agentes infecciosos de difcil cultivo, podem ser produzidas com mais de um eptopo de um determinado agente infeccioso (KANO et al., 2007), permitem a incorporao de marcadores genticos e a co-expresso de antgenos mltiplos, oferecem baixo risco de contaminao aos fabricantes e manipuladores das vacinas e podem ser aplicadas em animais jovens (FOWLER et al., 2011). A eficcia apresentada depende da natureza do antgeno, da frequncia e via de administrao, da concentrao de DNA aplicada, da localizao celular do antgeno codificado pelo plasmdeo e de fatores prprios do animal vacinado (KANO et al., 2007).

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Desvantagens associadas s vacinas de DNA so a imunidade inferior conferida pelas vacinas de microrganismos vivos (BATISTA, 2008; BUDDLE et al. et al., 2011) e reaes adversas ainda no bem definidas. No se sabe se o DNA do antgeno pode se integrar ao cromossomo do hospedeiro causando surgimento de neoplasias, imunossupresso por induo de anticorpos anti-DNA ou alteraes celulares (QUINN et al., 2005). Alm disso, as vacinas de DNA podem ser construdas para codificar vrios antgenos sem que o animal responda aos testes diagnsticos, como o teste de sensibilidade cutnea, aplicado para identificar animais positivos tuberculose. Embora estudos indiquem que as respostas humoral e celular sejam satisfatrias, experimentos revelaram que para gerar ttulos de anticorpos adequados, necessria a administrao de grande quantidade de DNA (FLORES, 2007).

2.5 Vacinas contra as principais enfermidades na criao de bovinos

Considerando os agentes causadores de doenas na criao de bovinos, existem as vacinas contra bactrias, vrus e contra ecto e endoparasitos. Dados dos diversos laboratrios que comercializam no pas vacinas contra enfermidades bovinas revelam que principais vacinas disponveis protegem contra as seguintes doenas: brucelose; clostridioses (inclui carbnculo hemtico e sintomtico, edema maligno, enterotoxemia, gangrena gasosa, hemoglobinria bacilar, hepatite necrtica, morte sbita, ttano); diarreias (virais por vrus da diarreia viral bovina, coronavrus e rotavrus e bacterianas por Escherichia coli); febre aftosa; infeces virais respiratrias (causadas por parainfluenza tipo 3, rinotraqueite infecciosa bovina, vrus sincicial respiratrio bovino); leptospirose; linfadenite caseosa; paratifo; pasteurelose; raiva; e vulvovaginite pustular. O esquema vacinal contra as principais doenas que afetam os bovinos demonstrado no Quadro 1, segundo BRASIL (2002) e OLIVEIRA (2006).

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QUADRO 1 Esquema vacinal para as principais doenas bovinas no Brasil


Doena Febre Aftosa Ms do ano Definido pelo Revacinao Anual (> 24 meses) Semestral (<24 meses) 3 8 meses Idade Todas Sexo Ambos

MAPA (em geral, maio e novembro) Brucelose Varivel as (quando bezerras a

No h

Fmeas

completarem idade adequada) Carbnculo Varivel

Anual. Reforo 30 dias aps a

>4 meses

Ambos

primovacinao Clostridioses Varivel Anual >4 meses e vacas pr-parto Leptospirose Varivel Anual ou semestral (em reas de maior soroprevalncia) >4 meses Ambos no Ambos

IBR, BVD e Pasteurelose

Varivel

Anual

> 4 meses, e vacas no pr-parto

Ambos

Raiva

Definido

pelo

Anual. Reforo 30 dias aps a

> 4 meses

Ambos

rgo de Defesa do estado

primovacinao

Fonte: BRASIL (2009); OLIVEIRA (2006)

2.5.1 Vacinas contra bactrias

Algumas vacinas tm sido desenvolvidas para reduzir o risco de microrganismos patognicos, causadores de doenas de origem alimentar, estarem presentes em alimentos de origem animal, como o caso da vacina contra Escherichia coli O157:H7 utilizada em bovinos. Essas vacinas no melhoram a sade animal, entretanto agem reduzindo a excreo fecal de microrganismos patognicos que podem contaminar os produtos de origem animal, destinados ao consumo humano (ROTH, 2011).

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Contra a brucelose, doena de carter reprodutivo e zoontico, a vacina utilizada para a imunizao em bovinos a B19, obtida a partir de culturas de referncia certificadas de Brucella abortus B19, que deve ser aplicada em fmeas de quatro a oito meses de idade (BRASIL, 2004). SHUMILOV et al. (2010) descreveram que a vacina B19 mundialmente aceita por reduzir o nmero de abortos e de animais infectados, no entanto as aglutininas e anticorpos fixadores de complemento, que so detectados pelos mtodos padres de diagnstico de brucelose, podem permanecer no soro sanguneo de animais imunizados por longo tempo. Para evitar que os anticorpos vacinais influenciassem nos testes diagnsticos, foi proposta uma vacina com a cepa R no aglutinognica, com propriedades imunognicas satisfatrias. Entretanto, esta vacina tambm tem desvantagens, como a capacidade de induzir abortos e a fraca propriedade imunognica. Para isso, novas vacinas contra brucelose esto sendo criadas a partir de cepas de B. abortus, como a KB 17/100 e a 75/79-AB, de menor virulncia visto que no causam alteraes anatomopatolgicas (SHUMILOV et al., 2010). Outra vacina para a preveno de brucelose a RB51, que desde 1998 usada no Mxico pelo programa sanitrio oficial, com as prerrogativas de se tratar de uma vacina que estimula a resposta imune mediada por clulas, sem causar soroconverso ps-vacinal, no interferindo nos testes sorolgicos convencionais. Por no induzir a formao de anticorpos aglutinantes, a vacina s deve ser aplicada em fmeas adultas para que haja diferenciao entre animais vacinados e animais infectados nos testes sorolgicos (HERRERA-LPEZ et al., 2010). As vantagens apresentadas no uso deste tipo de vacina so: ser no infecciosa tanto para humanos quanto para animais (j que no h risco do microrganismo desenvolver a doena e consequentemente contaminar o meio ambiente), apresentar baixa reatividade, ser no abortiva e no induzir alteraes patomorfolgicas nos rgos dos animais vacinados, alm de gerar resposta imune comparvel resposta gerada com a utilizao de vacinas vivas (HERRERA-LPEZ et al., 2010; SHUMILOV et al., 2010).

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No que concerne as vacinas contra Leptospira spp., CHIARELI et al. (2012) citaram que essas devem conter as sorovariedades presentes no rebanho para que a vacina seja eficiente. Os autores tambm descreveram que os anticorpos gerados pela vacina anti-Leptospira so da classe IgG, que atuam nos eptopos (stios de ligao do antgeno com receptores celulares ou anticorpos) do antgeno e que podem ser transudados para o tero, agindo sobre a infeco uterina. Em relao s vacinas para desenvolvimento de resposta contra o Mycobacterium bovis, causador de tuberculose bovina, dois pesquisadores chamados Calmette e Guerin desenvolveram uma vacina com o bacilo (tipo de bactria) Mycobacterium bovis atenuado, sendo ento chamada de Bacilo de Calmette-Gurin (BCG). O M. bovis passou por atenuao por mltiplas passagens em meio de cultura enriquecido com bile bovina, semelhante ao procedimento utilizado para a obteno da vacina humana com o bacilo M. tuberculosis. A primeira vacina contra tuberculose foi somente administrada em 1921 (WATERS et al., 2012). Segundo WATERS et al. (2012), uma simples dose de BCG causa imunidade no estril dois a quatro meses aps a vacinao e no requer revacinao pois desenvolve melhores respostas imunitrias, podendo ser administrada por via oral em bezerros. Apesar das inmeras vantagens apresentadas pela vacina BCG, ela imprpria em produo de bovinos, visto que sua eficcia varivel (de 0 a 80%) e a revacinao no melhora a eficcia (WATERS et al., 2012), alm de poder causar sensibilizao, tornando os animais anrgicos ao teste da tuberculinizao, comprometendo o diagnstico da tuberculose (BUDDLE et al., 2011). Os animais vacinados so considerados positivos nos testes de tuberculinizao, gerando interpretaes erradas. Este fato ocorre porque a maioria das protenas antignicas presentes na protena derivada purificada (PPD), utilizada para sensibilizar os animais, esto tambm presentes no bacilo atenuado de Mycobacterium bovis (BCG), portanto, nos pases onde a vacina permitida, como nos Estados Unidos, h a necessidade de fazer testes de diferenciao entre animais infectados e animais vacinados, que tm a inconvenincia de possuir alto custo (WATERS et al., 2012).

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Para

contornar

este

problema,

BUDDLE

et

al.

(2011)

recomendaram o uso de vacinas de subunidades, embora este tipo de vacina induza fraca resposta celular. Outros estudos com vacinas para a preveno contra tuberculose utilizaram o emprego de vacinas de DNA que, por fim, demonstraram resultados desapontadores quando inoculadas em bovinos. Para melhorar a eficcia, BUDDLE et al. (2011) citaram que o DNA de micobactrias deve ser combinado com o DNA que codifica molculas coestimulatrias ou combinado com um adjuvante. Na avaliao de vacinas contra carbnculo sintomtico, doena causada por Clostridium chauvoei, a vacinao com cepas homlogas s do ambiente protegem melhor o animal vacinado quando desafiado, pois algumas cepas homlogas induzem imunidade com maior proteo que as cepas vacinais. Portanto, ARAJO et al. (2009) indicam que as cepas de campo regionais sejam includas na fabricao de vacinas comerciais. A vacinao contra o carbnculo sintomtico voluntria, mesmo tendo ocorrido surtos da doena em diversos locais do territrio nacional aps alguns meses da primovacinao. Isto indica eventual possibilidade de variao antignica entre as cepas vacinais e as cepas de campo, que resulta em ineficincia da vacina frente ao desafio de campo (ARAJO et al., 2009). Vacinas contra clostridioses so produzidas com dois ou mais tipos de Clostridium spp, assim tambm, em vacinas virais h combinao dos agentes causadores de rinotraqueite infecciosa bovina (IBR), parainfluenza tipo trs (PI3), vrus da diarreia viral bovina (BVDV) e vrus respiratrio sincicial bovino (BRSV). Esta combinao de antgenos em uma mesma vacina decorrente do possvel contato dos animais com vrios antgenos no ambiente (BAGLEY, 2001). Vacinas para diferentes patgenos causadores de mastite tm sido desenvolvidas h muitas dcadas, porm no h ainda uma vacina eficiente j que a mastite causada por grande nmero de microrganismos patognicos, que possuem grande heterogeneidade. A maioria das vacinas desenvolvidas contra mastite visa prevenir Staphylococcus aureus e Escherichia coli. As imunoglobulinas formadas localmente pela ao das vacinas tm mostrado boa eficcia, porm as novas vacinas esto sendo

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desenvolvidas por biologia molecular, que estuda os fatores de virulncia das bactrias e desenvolve vacinas antgeno-especficas, com antgenos

geneticamente modificados, ou vacinas de subunidades (PYRL, 2002).

2.5.2 Vacinas contra vrus

Os vrus so microrganismos que possuem estrutura simples e esttica, que precisam das funes do metabolismo celular para se multiplicar. A atividade biolgica dos vrus adquirida no interior das clulas vivas, ou seja, so intracelulares obrigatrios. A estrutura fsica dos vrus denominada partcula viral ou vrion, que responsvel pela liberao do genoma viral no interior da clula infectada. As estruturas responsveis pela manuteno da integridade do genoma para a replicao viral so o envelope e o capsdeo. As vacinas vricas so produzidas a partir de cepas de referncia, que so isolados virais amplamente caracterizados e reconhecidos (FLORES, 2007). Na preveno de doenas vricas, pode-se fazer a vacinao de fmeas antes ou depois da cobertura para que a produo de anticorpos seja posteriormente transferida aos bezerros neonatos que mamam o colostro. As vacinas virais existentes so de vrus vivo inativado ou atenuado, ou de DNA recombinante (de pouca expressividade no mercado) (FLORES, 2007). A vacina contra febre aftosa do tipo inativada e trivalente, pois possui em sua constituio as trs cepas virais (A24, O1 Campos e C3 Inadai) que tiveram ocorrncia na Amrica do Sul. As primeiras vacinas contra febre aftosa eram do tipo aquosa e tinham como coadjuvante o hidrxido de alumnio. Essas vacinas foram gradativamente trocadas pela vacina oleosa, por esta proporcionar ttulos sricos de anticorpos mais altos e por mais tempo. Assim, a via de aplicao intramuscular ou subcutnea (BRASIL, 2005). A vacina contra febre aftosa compulsria por lei, e sistemtica. Para imunizar um rebanho bovino to vasto, que em 2011 foi estimado em 213.196.067 cabeas, das quais 23.567.916 esto em zonas no livres de

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febre aftosa, o MAPA criou a Instruo Normativa n 44 que define anualmente o calendrio vacinal contra febre aftosa, sendo estabelecidos os meses do ano mais adequados por estado da federao (BRASIL, 2009). Os meses de maio e novembro so escolhidos para a vacinao em todos os estados da federao, exceto Roraima, Rondnia e Amazonas, que comeam as etapas de vacinao anteriormente. Apenas Santa Catarina livre de febre aftosa sem vacinao. Os critrios adotados pelo MAPA so baseados no risco epidemiolgico da regio, condies climticas e perodo de maior nascimento de bezerros ou movimentao de animais. A vacinao de animais acima de 24 meses anual e para animais abaixo de 24 meses semestral, a fim de manter os animais imunizados com nvel de anticorpos protetores adequado (BRASIL, 2009; BRASIL, 2012b). FOWLER et al. (2011) relataram que o uso das vacinas contra febre aftosa uma forma de controle da doena que deve ser intensificada por meio da melhoria das vacinas disponveis. As atuais vacinas utilizadas so compostas por vrus vivo inativado por mtodos qumicos, emulsionadas com adjuvante de leo mineral ou hidrxido de alumnio, que no impedem que o animal vacinado, e que tenha contato com o vrus, desenvolva infeco subclnica persistente. Outras limitaes da vacina relatadas por FOWLER et al. (2011) so a fraca termoestabilidade, vida til relativamente curta e instalaes de alto nvel de biossegurana para a fabricao das vacinas. Vacinas antirrbicas utilizadas em animais domsticos e selvagens tm controlado a raiva humana em pases desenvolvidos (ROTH, 2011). A vacinao contra o vrus rbico ocasional e dirigida, sendo adotada sistematicamente nas reas de ocorrncia da doena, tanto em bovdeos quanto em equdeos que possuam idade igual ou superior a trs meses. So permitidas vacinas antirrbicas com vrus vivo inativado e modificado, sendo utilizados na pr e ps-exposio ao vrus (BRASIL, 2002; BRASIL, 2009). OLIVEIRA-NASCIMENTO et al. (2012) citaram que muitas tcnicas tm sido aplicadas para melhorar vacinas antirrbicas veterinrias com a incluso de novos adjuvantes. Sendo assim, os autores propuseram a incluso de esporos inativados de Bacillus atrophaeus na vacina de vrus rbico inativado com adjuvante de saponina. O resultado em modelos murinos

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obtido pelos autores confirmou o poder de absoro do vrus rbico inativado pelos esporos, a capacidade de aumentar o ttulo de anticorpos produzidos, alm de no provocar sinais de intoxicao e aumentar a vida til da vacina. Para diarreia viral bovina, a vacina reduz a circulao de vrus e age na tentativa de impedir a infeco fetal e consequentemente, reduzir o nmero de animais persistentemente infectados. De acordo com FLORES et al. (2005), a vacinao contra o vrus da diarreia viral bovina (BVDV) realizada de forma irregular nas diferentes regies e sistemas de produo, sendo que nas regies sul e sudeste do Brasil a vacinao mais frequente, principalmente no rebanho leiteiro e na criao intensiva de gado de corte. A maioria das vacinas virais contra o BVDV do tipo polivalente e inativada, e contm dois gentipos distintos: BVDV-1 e BVDV-2. Como a maioria das vacinas contra o BVDV importada, questionvel a eficcia da vacina j que a variabilidade antignica dos isolados locais apresentam baixa reatividade sorolgica cruzada com as cepas vacinais. Estudo prvio avaliou a eficcia de trs vacinas comerciais inativadas contra o BVDV em bovinos, o ttulo de anticorpos induzido foi de baixo a moderado (FLORES et al., 2005). No Quadro 2 esto detalhados os diferentes tipos de vacinas virais licenciadas no Brasil (FLORES, 2007).

2.5.3 Vacinas contra ecto e endoparasitos

O controle de carrapatos problemtico tanto para grandes produtores quanto para agricultores familiares, que possuem pequeno rebanho bovino. Comparadas aos agentes qumicos, vacinas so atxicas, no poluentes, menos onerosas em relao produo e ao desenvolvimento e, tambm reduzem a quantidade aplicada de acaricidas ao ano. No entanto, tendem a ser espcie-especficas, que as torna comercialmente

inconvenientes (GUERRERO et al., 2012). ANDREOTTI et al. (2002) afirmaram que a vacina polivalente com efeito em diferentes fases de vida do carrapato, age bloqueando as fases de seu ciclo, aumenta a eficincia do controle dos ectoparasitos e dificulta a

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seleo de carrapatos mais resistentes, porm elas precisam ser reforadas a cada trs meses j que o ttulo de anticorpos reduz em aproximadamente trs meses, assim como a proteo contra futuras infestaes por Riphicephalus (Booplhilus) microplus parcial. QUADRO 2 Tipos de vacinas vricas desenvolvidas para aplicao em animais domsticos
Tipo Vrus patognicos Vrus heterlogos Vrus naturalmente atenuados Vrus atenuados por passagens em cultivo celular Vrus atenuados por passagens em 1. Replicativas (vrus vivo) Vrus atenuados ovos embrionados Vrus atenuados por passagens em espcie heterloga Vrus temperatura-sensveis Vrus modificados pela deleo de genes Vacinas antigncios Vetores virais 2. Noreplicativas (sem vivo) 3. DNA/RNA vrus Vrus inativado Produtos de vrus Subunidades de vrus; Protenas recombinantes; Peptdeos sintticos. Contm o gene da protena de interesse. com marcadores Caractersticas/propriedades

Fonte: adaptado de FLORES (2007)

uso

de

acaricidas

necessrio

para

controle

dos

ectoparasitos, embora a resistncia aos acaricidas seja cada vez mais frequente, principalmente em relao ao controle de R. microplus, carrapato transmissor dos agentes causadores da tristeza parasitria bovina, que j

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mostra resistncia a todos os acaricidas comercialmente disponveis (GUERRERO et al., 2012). Em relao s vacinas contra endoparasitas, INNES et al. (2011) citaram que a vacinao para o controle de doenas, como a neosporose, de custo-benefcio favorvel. Embora a neosporose seja transmitida verticalmente por geraes devido s novas infeces ou infeco persistente, observaes a campo revelam que a probabilidade de animais que j foram expostos Neospora caninum sofrerem abortos inferior comparada a animais ainda no espostos, portanto INNES et al. (2011) sugeriram que a vacinao pode ser uma possvel opo para controlar a doena, considerando que os bovinos desenvolvem certa imunidade quando expostos ao parasito. Existem vacinas de esquizontes para o combate Theileria spp. para uso profiltico, porm TAYO et al. (2011) afirmaram que a vacina no praticada, visto ser de alto custo e baixa disponibilidade. Para o controle de protozorios, os autores citaram medidas profilticas de manejo por serem mais efetivas.

2.6 Fatores relacionados eficcia da vacina e vacinao

Assim como qualquer medicamento, espera-se que as vacinas apresentem eficcia, conferindo resposta imune prolongada, estimulando memria imunolgica, seja de fcil administrao, baixo custo, estveis ao armazenamento, induzam mnimos efeitos colaterais, que no afetem o desempenho produtivo e que sejam adequadas para um programa de vacinao em massa (FLORES, 2007). No entanto, apenas a utilizao de vacinas sem associao a outras medidas de controle de doenas, torna a vacinao ineficaz. Nesse contexto, a vacinao dos animais silvestres que tm importncia

epidemiolgica como reservatrios da infeco uma forma de controle ambiental dos patgenos, impedindo as reinfeces e pode ser uma ao associada. Embora de difcil execuo, a alternativa mais vivel que o

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controle biolgico por meio de eliminao de indivduos infectados. J foi registrado o uso de vacinas contra tuberculose em gambs, texugos, veados de cauda branca, javalis, fures, bfalos (BUDDLE et al., 2011). Outra questo que precisa ser resolvida a produo de vacinas melhoradas juntamente com testes diagnsticos mais sensveis e/ou especficos que permitam a diferenciao entre animais vacinados de animais infectados uma questo a ser resolvida. Em pases livres de certas enfermidades, como a febre aftosa, necessrio utilizar vacinao de emergncia em caso de surto e isto prejudica a diferenciao entre animais vacinados e animais infectados (FOWLER et al., 2011). Utilizao de vacinas marcadoras (como as vacinas com genes deletados), que induzem uma resposta imune que possa ser diferenciada da resposta causada quando h exposio ao agente infeccioso, primordial para evitar medidas como sacrifcio de animais falso positivos. A deteco de interferon (IFN-) ou anticorpos como a imunoglobulina A (IgA) e anticorpos de protenas no estruturais (NSPs), utilizada para fazer a diferenciao entre animais vacinados e animais infectados (FOWLER et al., 2011). Nas etapas de produo de vacinas podem ocorrer falhas que prejudicam a eficcia destas. A purificao insuficiente das vacinas pode resultar na presena de anticorpos de protenas no estruturais no soro sanguneo de animais vacinados e no infectados, gerando resultado falso positivo em testes sorolgicos (FOWLER et al., 2011). Tambm, a destruio de eptopos durante o processo de inativao do antgeno pode reduzir o potencial imunognico das vacinas, assim como falhas no armazenamento da vacina (FLORES, 2007). H falhas vacinais relacionadas a fatores intrnsecos da vacina, como tipo de adjuvante ou qualidade e quantidade de antgeno utilizado, alm de falhas no armazenamento que podem causar inativao da vacina, e falhas por fatores extrnsecos, relacionadas sanidade do rebanho, ao estado fisiolgico do animal, como a vacinao durante o perodo de incubao da doena ou interferncia de anticorpos maternos nos animais vacinados jovens, e condies imprprias do animal vacinado (estresse, doena,

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desnutrio ou infestao intensa por parasitas) (FLORES, 2007; SARI, 2010). Como fator intrnseco da vacina, a m purificao das protenas do soro de coelho, assim como outras utilizadas no meio de cultura do antgeno, podem gerar reaes hiperalrgicas quando os animais recebem a dose de reforo da vacina. Este fenmeno de hipersensibilidade ocorre porque na primeira dose da vacina as protenas do meio de cultura podem desempenhar a funo de agentes sensibilizadores que induzem a produo de IgE. Estes anticorpos se fixam na superfcie de basfilos e quando o animal sensibilizado recebe a segunda dose de vacina, o alrgeno induz liberao de mediadores anafilticos. (MOAZENIJULA et al., 2011). Erros na vacinao geram como consequncia a formao de granulomas e fibrossarcomas no local da aplicao da vacina,

desenvolvimento de reao de hipersensibilidade, infeces congnitas em animais prenhes, infeco local ou sistmica, doena clnica, alteraes neoplsicas induzidas por adjuvantes ou agentes infecciosos oncognicos (QUINN et al., 2005). Para evitar o problema, alguns cuidados devem ser observados, como a necessidade de medidas higinicas (limpeza do local de aplicao da vacina, uso de seringas e agulhas estreis, em adequado estado de uso) e cuidados na utilizao e manipulao de vacinas. Imungenos como as vacinas precisam ficar armazenadas temperatura de refrigerao (entre 3C e 8C) e no momento da aplicao a temperatura deve estar abaixo ou semelhante temperatura ambiental (FRANA FILHO et al., 2006). Quando as medidas relatadas no so adotadas, a formao de abscessos pode ser causa de perdas econmicas devido extirpao das partes atingidas pelo abscesso na carcaa. Estudos realizados demonstraram que, em mdia obtiveram 0,213Kg de material extirpado/carcaa, o que demonstra perda econmica considervel, quando multiplicado o resultado encontrado pelo nmero de animais acometidos e pelo preo da arroba (FRANA FILHO et al., 2006).

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O grau de contaminao das pastagens tambm influencia na resposta vacinal, sendo que quanto menor o nmero de patgenos infestando os bovinos, melhor a resposta vacinal (BRASIL, 2002). Mesmo as propriedades submetidas a programas de vacinaes peridicas podem no usufruir dos benefcios esperados se nas vacinas utilizadas no estiverem includas as cepas com importncia epidemiolgica no rebanho ou se houver introduo de animais infectados (FLORES, 2007; CHIARELI et al., 2012). Alm dos fatores j relatados, existem muitas doenas para as quais no existem vacinas eficientes (KANO et al., 2007), entre elas esto a sarcocistose e tripanossomase (TAYO et al., 2011), tuberculose bovina, carrapatos que infestam bovinos ou ces, hemoparasitos, agentes

causadores de mastite e de outras doenas, embora hajam muitos estudos no mundo para a produo de vacinas contra estes patgenos (CRAVEIRO, 2008). Assim sendo, a aquisio e aplicao de vacinas no por si s suficiente para manter o status sanitrio do rebanho. Se as medidas higinicas, as datas de aplicao, o sexo e idade dos animais, e as caractersticas da vacina adquirida no forem respeitadas, a vacinao no s ser perda de tempo, como tambm causar prejuzos econmicos criao de bovinos, podendo as consequncias evolurem para a sade pblica e para a economia nacional.

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3 CONSIDERAES FINAIS

A utilizao de vacinas para a manuteno da sanidade dos rebanhos bovinos de corte e de leite uma medida de baixo custo e alta proteo contra enfermidades. A pesquisa para contornar os desafios da evaso microbiana do sistema imune, reduzir as caractersticas indesejveis de cada tipo de vacina, induzir respostas imunes duradouras e especficas com o intuito de promover a sanidade bovina e reduzir os malefcios advindos do uso indiscriminado de antimicrobianos constante. As questes abordadas na presente reviso mostram apenas uma pequena parte da grande complexidade que a sanidade animal. As vacinas relatadas so as principais, que esto comercialmente disponveis, no entanto rgos de pesquisa como universidades, laboratrios particulares e a Embrapa (Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuria) esto em constante trabalho para o desenvolvimento de vacinas mais eficazes, com novas tecnologias (como exemplo da vacina para imunocastrao) que no foram abordadas nesta reviso. A inteno de abordar o assunto foi mostrar uma ferramenta de fcil aquisio e boa relao custo-benefcio disponvel para o controle de enfermidades bovinas, mas que sozinha ou inadequadamente utilizada pode no ser eficiente.

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