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Fisiologa del Msculo Esqueltico Todos utilizamos la contraccin muscular, pero a niveles distintos.

Los sustratos metablicos y el tipo de fibras musculares dependen de la actividad fsica. Segn la actividad fsica a la que est sometido el msculo, una fibra puede cambiar.

Las fibras son multinucleadas y resultan de la fusin de varias fibras o miotubos. Las fibras musculares estn cubiertas por distintas capas de tejido conectivo. Un segundo estereotipo es que se ensea que el msculo est compuesto por fibras musculares, pero Qu pasa cuando stas se destruyen en una persona que hizo, por ejemplo, una maratn? Esas fibras se pueden regenerar o remplazar por fibras nuevas. Adems de las fibras tpicas, hay clulas satlites en el msculo. Estas son clulas que se pueden comprometer al desarrollo de miotubos, los cuales se fusionarn para reparar fibras daadas o producir fibras nuevas. Las fibras son la mayor parte del msculo, pero tambin estn estas clulas que envan mensaje a las fibras y pueden comprometerse en la reparacin o reposicin.

Organizacin Jerrquica Un fascculo corresponde a un grupo de fibras musculares. Las fibras tienen un ordenamiento paralelo de miofibrillas: el citoesqueleto de una clula muscular se organiza formando las miofibrillas. En stas hay un ordenamiento de bandas claras y oscuras.

En la miofibrilla se encuentra el sarcmero, unidad funcional de la contraccin muscular. En una misma miofibrilla, los sarcmeros se disponen en serie, un sarcmero al lado del otro. Sarcmero unidad contrctil del msculo Delimitado por las lneas Z (alfa-actinina) Bandas I filamentos delgados Bandas A filamentos gruesos y delgados Banda H filamentos gruesos. Lnea M o lnea central

El sarcmero est delimitado por las lneas Z. Inmediatamente despus de la lnea Z tenemos las bandas claras, que contienen slo filamentos delgados. Despus tenemos la banda A: esta contiene filamentos delgados (actina) y gruesos (miosina). La banda H, en el centro del sarcmero slo contiene filamentos gruesos.

Organizacin de Filamentos Delgados Estn formados por dos hebras de actina. La actina F o actina fibrilar est formada por monmeros de actina G o actina globular. Adems tenemos otras protenas asociadas: la tropomiosina, una banda proteica; y el complejo troponina, conformado por tres subunidades TnI inhibe interaccin actina-misiona TnC une calcio. TnT une tropomiosina

Organizacin de Filamentos Gruesos Formados por miosina, la cual tiene una parte filamentosa que forma el filamento grueso en s. Tenemos tambin una porcin globular o S1 (cadenas pesadas; miosin heavy chains - MHC). Las cabezas globulares estn fuera del filamento grueso y estn asociadas a cadenas livianas.

S1 tiene actividad ATPsica que requiere de las cadenas livianas. La actividad enzimtica es acelerada por la unin con actina. S1 forma los puentes cruzados con la actina. Las fibras musculares esquelticas tienen desarrollado un sistema de membranas absolutamente diseado para esta. El sistema est organizado, su arquitectura tiene que ver con la contraccin muscular. El sistema de membrana est formado, primero por los tbulos T, invaginaciones peridicas del sarcolema y su concentracin y disposicin es importante en el acoplamiento excitacin-contraccin; segundo, las cisternas terminales: cada miofibrilla est envuelta por retculo sarcoplasmtico y se forma una intensa red de cisternas rodeando a la miofibrilla. Estas cisternas de retculo sacroplasmtico en su porcin final cambian, esto corresponde a las cisternas terminales. Estos dos elementos forman una triada (cisterna-tbulocisterna). As como el sarcmero es la unidad funcional de la generacin de fuerza, la triada es la unidad funcional del mecanismo acoplamiento excitacin-contraccin.

Tbulo T invaginaciones peridicas del sarcolema. Participa en la propagacin del potencial de accin al interior de la fibra muscular. RS forma cisternas que envuelven las miofibrillas. Las cisternas terminales estn prximas a los Tbulos T. Triada conjunto de dos cisternas terminales con un tbulo T entremedio. El sistema de membranas juega un rol clave en el acoplamiento entre la excitacin y contraccin.

Acoplamiento excitacin-contraccin. Es el mecanismo que media entre el potencial de accin en el sarcolema y la generacin de fuerza en el sarcmero. Un evento elctrico (potencial de accin), se traduce en un evento mecnico (generacin de fuerza). El potencial de accin y la generacin de fuerza estn separados en el tiempo. Primero ocurre el potencial y luego la fuerza. En medio de estos eventos, se encuentra un aumento transitorio en la concentracin de calcio inico citoslico.

1 Potencial de accin en el sarcolema 2 Tensin registrada en la misma fibra Una de los hechos conocidos es que la contraccin del msculo esqueltico es independiente del calcio externo. La contraccin puede ocurrir en ausencia de calcio externo. Por lo tanto, esto explica que el calcio viene de la propia fibra muscular. El gran problema fue saber el mecanismo por el cual el potencial de accin lleva a la liberacin de calcio.

En los 80 apareci el sistema de segundo mensajero del calcio (IP3). Esto se trat de aplicar a este mecanismo en el msculo esqueltico. Se propuso que en la membrana del tbulo T estaba la fosfolipasa C y esta generaba IP3 que actuaba sobre la PLC (Protena liberadora de Calcio) y sta liberaba calcio. Sin embargo, los tiempos en los que ocurre este proceso son mucho mayores de los tiempos de liberacin de calcio, por lo que no satisface a este proceso. El mecanismo por el cual se libera calcio es cierto, pero ocurre con un tiempo que no explica los eventos en las fibras musculares. Este modelo de un acoplamiento qumico entre la membrana de la fibra del tbulo T y de la cisterna fue descartado rpidamente. Protenas Clave en el Mecanismo E-C El tbulo T es un receptor de dihidropiridinas (DHPR). Esto se hace a travs del canal DHPR. La cisterna terminal contiene 3 protenas esenciales en este mecanismo: CSQ calsecuestrina; se encuentra al interior de la cisterna y une calcio. Ca++-ATPasa (SERCa) Receptor de ryanodina (RyR)

Tbulo T: Receptor de DHPR En el tbulo T est el receptor de DHPR, un canal de Ca++ lento dependiente de potencial. Estudios demostraron que en el caso de la clula muscular, funciona como un sensor de voltaje ms que como un canal de calcio. La despolarizacin del potencial de accin genera un cambio en la conformacin de la protena DHPR interacta con un canal de Ca++ del SR llamado receptor de ryanodina.

Retculo Sarcoplasmtico: Receptor de ryanodina (RyR) El RyR tiene una porcin citoslica grande que forma un pie que est entre la membrana de la cisterna y la membrana del tbulo T. Este gran dominio citoslico est cerca de la subunidad alfa del receptor DHPR. La regin transmembrana a nivel de la cisterna terminal contiene el canal de Ca++. En el msculo esqueltico la isoforma expresada es RyR1. En el msculo cardiaco se expresa RyR2. Las fibras musculares esquelticas embrionarias tienen RyR3. Los receptores RyR tienen distintas propiedades, entre ellas, la inhibicin por calcio.

RyR1 Canal de liberacin de calcio presente en las cisternas terminales del SR. Los dominios ms importantes: o Regin citoslica o pie que interacta con asa citoslica del receptor DHPR o Dominio transmembrana que forma el canal de Ca El alcaloide vegetal ryanodina se une en forma especfica al canal: o [10^-9 , nM](concentraciones bajas) - bloquea el canal en el estado abierto. o [30x10^-6M, M] (concentraciones altas) - bloquea el canal en estado cerrado. La cafena aumenta la probabilidad de apertura sin afectar la conductancia del canal RyR1

Interaccin de DHPR y RyR1 Cuando la membrana se despolariza existe una interaccin entre ambos receptores de tal manera que se libera calcio desde las cisternas terminales. En el msculo esqueltico existe un acoplamiento fsico entre ambos receptores.

Cada vez que ocurre un potencial de accin existe una repolarizacin que se basa en la salida de potasio a travs de canales. En la membrana del tbulo T est la mayor cantidad de bombas de Na+/K+ ATPasa; tambin, unida a la membrana del tbulo est la PKA. El principal estimulador de la PKA es la adrenalina o epinefrina. Referente a la actividad elctrica, la epinefrina promueve la repolarizacin de las fibras musculares. Para la repolarizacin se ocupan dos mecanismos, la estimulacin de la isoforma 1de la bomba de sodio; el segundo, la insercin de bombas 2 en la membrana del tbulo T gracias a la epinefrina a travs de receptores adrenrgicos. La epinefrina contribuye en el aceleramiento de la repolarizacin.
Retculo Sarcoplsmatico: Ca++-ATPasa (SERCa)

La membrana posee SERCa en el RS. La Calcio-ATPasa transporta calcio desde el citosol al interior de la cisterna terminal, por ejemplo, la abundancia de la Calcio-ATPasa y su tipo, juegan un papel clave en el tiempo que ocurre la relajacin muscular. La Calcio-ATPasa es un transportador activo primario que tiene una estequiometra de dos iones calcio por ATP hidrolizado. Tiene varias isoformas, con distintas afinidades y velocidades. SERCa1 - Fibras Rpidas SERCa2 - Miocardio

Las fibras rpidas requieren de una relajacin veloz. La SERCa1 tiene mayor velocidad que la SERCa2. La SERCa2 esta presentes en fibras lentas y miocardio. La actividad de la Serca2 esta regulada por el fosfolambano, un sustrato de la PKA. Actividad de la SERCa2 Regulada por Fosfolambano El fosfolambano desfosforilado es un inhibidor de la SERCa2. Cuando el fosfolambano se fosforila se disocia de la SERCa2 y se agrupa a otras molculas de fosfolambano y se traduce en un aumento de la actividad de SERCa2. La epinefrina aumenta la velocidad de esta Ca-ATPasa presente en las fibras musculares esquelticas.

CSQ (calsecuestrina) se encuentra en el interior del RS y est anclada o asociada con otra protena de la membrana de la cisterna. La CSQ es una protena con alta capacidad para unir calcio. Es la protena ligante de calcio ms importante del RS. Une alrededor de 40-50 iones de Ca y reduce la concentracin de Ca++ libre intracisternal. Cuando une calcio la concentracin de Ca++ al interior de la cisterna se reduce. La CaATPasa bombea de una menor a mayor concentracin (transporte activo). Si tengo una protena que reduce Ca++, la gradiente de trabajo se reduce, de tal manera que la CSQ: o Aumenta la capacidad del retculo para acumular calcio. o Aumenta la eficiencia de la Ca-ATPasa.

La CSQ presenta dominios ricos en aminocidos cidos que forman las regiones que une Ca. Esto le permite la gran afinidad. CSQ1 es la forma expresada en el msculo esqueltico. Triada En la cisterna tenemos la CSQ y en la membrana el RyR. En la mayora de los casos un RyR se asocia a 4 DHPR. Entre los distintos tipos de fibras se modifica esta asociacin. 1. 2. 3. 4. Despolarizacin del tbulo T que cambia la conformacin de DHPR Interaccin mecnica Liberacin de calcio por RyR y aumento de Ca++ citoslico. Activacin del sistema contrctil y generacin

de

fuerza

Ciclos de formacin de puentes cruzados 1. Estado de reposo no hay formacin de puente cruzado entre la cabeza de miosina y el filamento de actina. La miosina contiene ATP parcialmente hidrolizado (ADP+P). 2. Aumento de Ca++ e Interaccin actina-miosina la interaccin se debe a la elevacin de Ca++ citoslico. El efecto de esta unin es el aceleramiento de la actividad enzimtica de la cabeza de la miosina, producindose la liberacin de ADP y P. 3. Cambio conformacional la miosina comienza la traccin de los filamentos de actina. 4. Contraccin - se deslizan los filamentos gruesos (cabezas de miosina) sobre los de actina y se acortan los sarcmeros, generndose la contraccin muscular.

Si el calcio est bajo, la troponina genera un impedimento de tal manera que la miosina no se une con la actina.

Unidad Motora Es el nervio motor y todas las fibras musculares que inerva. UM Pequea nervio motor inerva un grupo pequeo de fibras (movimientos precisos). UM Grande nervio motor inerva gran cantidad de fibras (msculos de las piernas).

Efecto de la Inervacin Sobre el Msculo Msculos del miembro inferior a observar: o Sleo: msculo lento, fibras tipo I. o Extensor largo de los dedos: msculo rpido, fibras tipo IIA y IIB.

Conclusin: la inervacin modifica el fenotipo de la fibra muscular. Mecnica de la Contraccin Muscular La fuerza generada se mide como tensin o como acortamiento, dependiendo del registro. Registro isomtrico la tensin se mide a longitud constante en tanto que el msculo pasa de estado inactivo a activo. Se registra la relacin entre longitud y tensin. Registro isotnico el acortamiento se registra cuando el msculo se contrae frente a un peso. Se registra la velocidad de acortamiento en funcin de la carga.

Tipos de Fibras Musculares Esquelticas

Generacin de Tensin Mxima en Funcin del Tiempo

Modulacin de la Fuerza de Contraccin Reclutamiento de fibras musculares: o Todas las fibras de una UM se activan al mismo tiempo. o Todas las fibras de una UM son del mismo tipo. o La activacin de las fibras musculares requiere del reclutamiento de ms UM. Msculos lentos: UM pequeas (100-500 fibras) y con -motoneurona fcilmente excitable. Msculos rpidos: UM grandes (1000-2000 fibras) inervadas por -motoneurona difcil de excitar.

Frecuencia de Estimulacin y Fuerza de Contraccin

Un potencial de accin produce un pulso de Ca++ citoslico y una sacudida. Si aumenta frecuencia del potencial mayor frecuencia de contraccin. Mayor aumento de frecuencia Ca se mantiene alto, aumenta fuerza hasta generar ttanos.

Propiedades Metablicas de las Fibras Una mayor actividad de la SERCa implica una mayor velocidad en la recapturacin de Ca al SR y por ende, relajacin. Metabolismo de la glucosa: o Gliclisis 1 glucosa = 2 piruvato + 2 ATP o Abundancia de capilares y mitocondrias: Oxidacin de la glucosa a CO2 y agua. Capacidad de oxidacin de cidos grasos.

Fuentes de Energa para la Actividad Muscular ATP en las fibras musculares formacin de puentes cruzados y generacin de fuerza. Sntesis de ATP en las fibras musculares creatina-fosfato: o Funciona como un donante de grupo fosfato para sintetizar ATP a partir de ADP. o Funciona como va rpida de generacin de ATP en ejercicio. o La creatina fosfokinasa cataliza la conversin. o Resntesis de creatina-P requiere de ATP derivado de la fosforilacin oxidativa.

Transiciones entre Tipos de Fibras y Patrn de Estimulacin.

Factores Para La Generacin de Fuerza Desde un punto de vista fisiolgico, los factores que dependen para la generacin de fuerza por un msculo: Nmero de puentes cruzados que se forman: interaccin entre MHC y la actina. Nmero de sarcmeros dispuestos en paralelo. Tensin por seccin transversal del musculo (dnde hay ms sarcmeros paralelos) Tipos de fibras que componen un msculo. Factores neurales: dimetro del axn motor (dependiendo del impulso transportado, fibra rpida o lenta, es el dimetro del axn; mayor axn, mayor paso del impulso, por lo tanto fibra rpida) Numero y tamao de unidades motoras

Tipos de Fibras I mucha cantidad de capilares, las que menos se fatigan, lenta. (fondistas) IIA, IIX, IIB en ese orden va el tiempo y cantidad de combustible que ocupa las fibras, son fibras rpidas. Hbridas dependen de la cadena pesada o IIXB mas intermedia que fuerte (mediocampista en ftbol, fuerza perdura en el tiempo) o IIBX predomina ms la fuerte. o IIC (IIXA relacionada con I) o IC fondo, fibras lentas

Reclutamiento de Fibras Segn Intensidad de Fuerza. Siempre se activan primero las fibras lentas, dependiendo de la exigencia si se queda ac o se aumenta. Si la carga es muy pesada, se aumenta hacia las fibras IIX.

Variables Dimetro Glicgeno [] Resistencia a la fatiga Capilares Mioglobina V. de contraccin Actividad ATPasica S. Energtico Motoneruona Descarga

Lentas (tipo I) Intermedio Bajo Alta Abundantes Alta Lenta Baja Aerbico Pequea Baja

Intermedias (IIA) Grande Intermedio Media Abundantes Alta Rpida Alta Combinado Grande Alta

Rpidas (IIX) Pequeo Alto Baja Pocos Poca Rpida Alta Anaerbico Grande Alta

Caracterstica del Acoplamiento EC en Fibras Tipo I y II Fibra I Menor Cantidad Menor Cantidad Inhibida por fosfolambano. Slo en tipo I y Cardiomiocitos. Menor capacidad del RS de acumular Ca. Lumen 60-70m/s Canal de liberacin de Ca Fibra II Mayor Cantidad Mayor Cantidad Con alta velocidad. Alta velocidad de relajacin. Mayor capacidad de acumular Ca. Expresin de CSQ cardiaca. No Contiene 80-90m/s Canal de liberacin de Ca.

DHPR RS SERCa2 CSQ Parvalbumina V. de Conduccin RyR

Fatiga Muscular Disminucin de la capacidad de generar fuerza mxima o potencia mxima. Contracciones voluntarias dependen de una cadena de procesos que se originan en el SNC y finalizan en los msculo-esquelticos. La fatiga puede resultar de cualquier de estos procesos

Fatiga central alteraciones de uno o varios procesos que intervienen desde que se elabora la orden motora a nivel cortical hasta que el estimulo llega al sarcolema. Si la alteracin es por problemas de funcionamiento del sarcolema o de cualquiera de los procesos que acontecen en el interior de la clula se habla de fatiga perifrica.

Mecanismos de control de la masa muscular Control de la secrecin de GH o GH-RH estimula la secrecin de GH o Somatostatina inhibe la secrecin de GH La GH estimula la sntesis de factores de crecimiento tipo insulina IGF-I e IGF-II (Insulin Growth Factor) IGF-IEa estimula el desarrollo de los miotubos IGF-IEb/MGF estimula el desarrollo de clulas satlites. IGF-IEb estimulado por microtraumatismo en las fibras.

Miognesis Dao muscular producido por una carga grande produce una hipertrofia compensatoria. Factores de crecimiento permiten proliferacin y fusin de clulas satlites. Fusin con clulas daadas pero viables. Hipertrofia de las fibras musculares.

Efecto del factor de crecimiento IGFI-Eb/MGF clulas satlites se diferencia a mioblastos y se fusionan entre s. Cuando se suprimen los factores de crecimiento desaparecen los receptores de DHPR Parvalbumina protena en el lumen del RS. Su misin es ingresar calcio, pero lo hace a niveles bajos en comparacin a la CSQ.