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Marcadores tumorales serológicos

DOCUMENTO

Química Clínica 2007; 26 (2) 77-85

Marcadores tumorales serológicos
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular Comité Científico Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer Documento A, Fase 3, Versión 3. Preparado por A. Fernández Suárez, A. Martínez Peinado, MJ Gaspar, X. Filella, R. Molina y AM Ballesta

ÍNDICE
0. Introducción 1. Objeto y campo de aplicación 2. Definición 3. Clasificación 4. Estrategias para optimizar el uso de los marcadores tumorales 5. Principales marcadores tumorales 6. Utilidad clínica de los marcadores tumorales 7. Perspectivas de futuro de los marcadores tumorales 8. Bibliografía

0. INTRODUCCIÓN
En los inicios del siglo XXI, el cáncer es la tercera causa de muerte en los países desarrollados. Según estudios realizados por el Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer del Instituto de Salud Carlos III, se estima que cada año se diagnostican en España unos 150.000 casos (90.000 en hombres y 60.000 en mujeres). Además es, en términos absolutos, la primera causa de muerte por enfermedad en hombres y la segunda en mujeres; así, en el año 2000 se produjeron en nuestro país 91.623 muertes, de las que 57.382 correspondieron a hombres y 34.241 a mujeres. Dentro de la Unión Europea, España ocupa un lugar intermedio en cuanto a incidencia de cáncer, aunque por lo que hace referencia a tumores de laringe y de vejiga, presenta las tasas más altas de todo el continente (1). El término cáncer agrupa a más de un centenar de enfermedades que se caracterizan por la aparición en un tejido, de una serie de células que poseen como característica primordial, una capacidad proliferativa anormalmente elevada. En su evolución natural, las células cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo ocasionar a la postre la muerte del paciente. Los genes que regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular se han dado en llamar proto-oncogenes. La activación o sobre expresión de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivación de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncogénesis. Además, en las células cancerosas se detectan con frecuencia

alteraciones en las vías de transmisión de las señales que regulan el crecimiento y la proliferación celular. Otros genes igualmente importantes en la carcinogénesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad genética o los que promueven la angiogénesis (2). Las diferencias entre la célula normal y la neoplásica pueden ser utilizadas para el diagnóstico del cáncer, especialmente en etapas precoces de la enfermedad. Estas diferencias, desde el punto de vista morfológico y estructural, han sido empleadas clásicamente por los patólogos para establecer el diagnóstico de neoplasia. Más recientemente se ha podido demostrar que dichas diferencias van acompañadas por cambios bioquímicos, inmunológicos y genéticos, algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel periférico (3). La detección de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigación oncológica. Los avances en estos campos han dado lugar a lo que hoy se conoce, genéricamente, como marcadores tumorales.

1. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIÓN
El objeto de este documento es desarrollar recomendaciones para el correcto manejo de los principales marcadores tumorales serológicos que habitualmente se utilizan en los laboratorios clínicos, posibilitando el aumento de la eficacia en el diagnóstico, evolución y pronóstico del cáncer.

2. DEFINICIÓN
El término marcador tumoral, desde el punto de vista clásico del laboratorio clínico, se aplica a toda sustancia producida por las células tumorales o por el “huésped”, cuya presencia puede ser detectada en el suero u otros líquidos biológicos, y que es susceptible de utilizarse en la detección precoz, diagnóstico, pronóstico, diagnóstico precoz de recidivas o control evolutivo del tumor. Por tanto, los marcadores tumorales se comportan como indicadores, o señales a distancia de la presencia de una neoplasia. Desgraciadamente estos marcadores no son específicos de las neoplasias, pudiendo encontrarse concentraciones apreciables en gran número de situaciones fisiológicas o patológicas no tumorales. Por este motivo, es importante destacar que los cambios que se deben apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la señal de alarma aparece cuando existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo. Esta definición afecta únicamente a los marcadores tumorales circulantes (a los que se refiere este primer documento), ya que a nivel tisular y sin expresión periférica, existen una serie de

Composición de la Comisión: Francisco Cañizares Hernández, Antonio Fernández Suárez, María Jesús Gaspar Blázquez, Xavier Filella Pla, Carmen González Valverde, María Luisa Maestro de las Casas, Antonio Martínez Peinado, Joana Massá Solé, Rafael Molina Porto, Luís Pérez Suárez, Josep Maria Augé Fradera y Antonio M. Ballesta Gimeno (Presidente).

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CA 19. Se considera especificidad al porcentaje de pacientes sin un tumor maligno. Se considera sensibilidad al porcentaje de pacientes portadores de un determinado tumor.9 (CA 19. sensibilidad y especificidad. entre ellos la alfa-fetoproteína (AFP). uno basado en su origen y otro. TP53: proteína p53. que se denominan “derivados del tumor”. Un caso similar lo constituye la calcitonina. PSA-libre. En base a su origen (tabla I). NSE: enolasa específica neuronal. S100.9. TP53 Proteínas de fase aguda PCR. S-100: proteína S-100. 3) Marcadores tumorales de baja especificidad. de un determinado marcador (su opuesto serían los falsos negativos). Este grupo incluye además a una amplia mayoría de los marcadores tumorales usados en la práctica clínica.3 (CA 15. el péptido asociado a la gastrina (Pro-GRP).3) y 72. con valores normales de un determinado marcador (su opuesto serían los falsos positivos). los marcadores tumorales podrían clasificarse en tres grandes grupos: 1) Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad.9). Es el caso de la mayoría de enzimas glucolíticas como la fosfohexosaisomerasa (PHI) o la lactato deshidrogenasa (LDH) que presentan una elevada actividad en fases avanzadas. SCC. ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MARCADORES TUMORALES Para utilizar un nuevo marcador tumoral en la detección de un determinado tumor y conseguir la máxima utilidad clínica. el marcador tumoral ideal sería aquel que sólo pudiera ser detectado en pacientes con cáncer (especificidad 100%). el antígeno polipeptídico tisular específico (TPS) o la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1). GGT. CA 15. por lo que su detección en el seguimiento define la existencia de una recidiva del tumor. como el antígeno polipeptídico tisular (TPA).DOCUMENTO Química Clínica 2007. Calcitonina Mucinas CA 125. clásicamente se ha clasificado a los marcadores en dos grupos: los producidos por las células tumorales. superiores a la normalidad. Por el contrario. SP-1: beta-1-glicoproteína específica del embarazo. o la escasa o nula disminución de sus concentraciones tras un aborto o embarazo a término. ya que hay marcadores que según esta clasificación pueden incorporarse en más de un grupo (por ejemplo. basada principalmente en los tejidos o situaciones fisiológicas donde se describieron los marcadores. Responden a esta definición el PSA y la tiroglobulina. Estos conceptos no deben confundirse con la sensibilidad y especificidad analíticas que se relacionan con el más bajo 4. 15. cuyas concentraciones elevadas son un signo de gran utilidad para el diagnóstico precoz del cáncer medular de tiroides. CEA: antígeno carcinoembrionario. En base a su utilidad clínica. Ferritina Moduladores sistema Citocinas inmune Asociados al tumor AFP: alfa-fetoproteína. CEA Antígenos oncoplacentarios β-hCG. PSA: antígeno próstático específico. sino que se citan los más representativos de cada grupo a modo de ejemplo. pero indistinguibles de las que pueden encontrarse en diversas enfermedades. De acuerdo con este criterio. como la hepatitis aguda o el infarto agudo de miocardio. que se llaman “asociados al tumor”. Clasificación tradicional de los marcadores tumorales circulantes Clase Derivados del tumor Tipo Marcadores Antígenos oncofetales AFP. 2) Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable. MIA: antígeno inhibidor del melanoma. el antígeno carcinoembrionario (CEA). y que además esta detección pudiera llevarse a cabo en los estadios más precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%). basado en su utilidad clínica. es 78 • Química Clínica 2007. 125 (CA 125). y quizás el más interesante. y los inducidos por la presencia del mismo y producidos por el huésped. También podrían incluirse aquí los antígenos asociados a citoqueratinas.4 (CA 72. PTH. FA Inmunoglobulinas Componentes monoclonales Proteínas oncogénicas HER-2/neu. las citocinas pueden ser producidas por los tumores) o subgrupo (por ejemplo. SP-1 Antígenos tisulares PSA. 26 (2) 77-85 marcadores que son igualmente útiles para el estudio y caracterización de los tumores malignos. Tabla I. PTH: hormona paratiroidea. en ausencia de éstas o ante incrementos importantes. la proteína S-100 (S-100). 26 (2) . Se incluirían en este grupo marcadores con una sensibilidad dependiente del estadio. con valores séricos en la mayoría de casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes con algunas enfermedades benignas. Esta clasificación inicial. Son marcadores tumorales con una sensibilidad y especificidad baja en los estadios iniciales. HER-2/neu: proteína producida por el gen c-erb-2. el antígeno específico de la próstata [PSA] también es una enzima). en pacientes tratados con una prostatectomía radical o con una tiroidectomía radical estos marcadores se comportan con una elevada especificidad. Los máximos exponentes de este grupo son la subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica (β-hCG) y la calcitonina. indican siempre la existencia de un tumor maligno. β-hCG: subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica. CA: antígeno carbohidrato. límite de detección y con las interferencias analíticas. los antígenos carbohidratos 19. SCC: antígeno asociado a los carcinomas escamosos. empleados en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides respectivamente. y la diferenciación de estos mismos conceptos en el ámbito analítico. incluso en las fases avanzadas de la enfermedad. MIA Hormonas ectópicas ACTH. PCR: proteína C-reactiva. respectivamente. expresada en términos de sensibilidad y especificidad. tiene escaso interés.4). 3. son sugestivos de la existencia de un coriocarcinoma. en los estadios avanzados. ACTH: hormona adenocorticotropa. pero cuya especificidad es baja. la enolasa neuronal específica (NSE) y el antígeno asociado a células escamosas (SCC).3 Enzimas NSE. FA: fosfatasa alcalina. El correcto uso de los marcadores tumorales y su aplicación clínica requiere el conocimiento preciso de los conceptos de sensibilidad y especificidad en términos epidemiológicos. Pro-GRP. La siguiente tabla no pretende en ningún modo ser exhaustiva en la descripción de los tipos de marcadores. La detección de concentraciones séricas elevadas de β-hCG en ausencia de gestación. GGT: gammaglutamil transpeptidasa. Son aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en diversas situaciones fisiológicas. así como la detección de esta hormona en el suero de un varón. CLASIFICACIÓN Se podrían agrupar los marcadores tumorales siguiendo dos criterios. signo muy sugerente de la existencia de un tumor testicular. las concentraciones séricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno. Pro-GRP: péptido asociado a la gastrina. con valores patológicos.

asociados al propio tumor y al paciente. (plátanos. se puede afirmar con relativa seguridad un origen tumoral. donde los marcadores tumorales son de indudable utilidad. Pénfigo Hepatopatías. En general el plazo mínimo que debe transcurrir entre las determinaciones es de quince días. Colon y recto. Además. Si las cifras del marcador sufren un incremento continuo. Cuanto mayor es la concentración de un marcador tumoral detectado en un paciente. Ovario. Factores alimentarios. Insuficiencia renal. Pulmón Páncreas. el origen habrá que buscarlo en otra patología. en la que es necesario obtener la máxima información posible para establecer el pronóstico. que indican con una probabilidad superior al 95% la existencia de un tumor maligno. Pulmón Carcinoide Falsos positivos Hepatopatías Hepatopatías. La sensibilidad de un marcador varía no sólo en relación al estadio tumoral. y los incrementos o decrementos han de superar el 20% para ser significativos. Puesto que el marcador es sintetizado y liberado por la célula neoplásica. Por regla general. que pueden producir elevación de la concentración sérica del marcador (falsos positivos) y tenerlas en cuenta antes de emitir un informe que pueda confundir al clínico.9 o la existencia de derrames en relación al CA 125 (6. C) Control evolutivo. La mayoría de marcadores no pueden ser empleados con fines diagnósticos. Ante la detección de un valor elevado de cualquier marcador. Páncreas. Ovario Mama. Es en estas etapas. valores de NSE inferiores a 40 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas. hay que conocer el marcador que se esté utilizando. del marcador. Insuficiencia renal Insuficiencia renal. Insuficiencia renal Hepatopatías. Insuficiencia renal Hepatopatías Prostatitis. Endometriosis Ictericia. de su metabolismo y de las prestaciones del método empleado en su determinación. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. tiene un valor limitado. Testículo. para el estudio de pacientes con tumores malignos de diversa localización (tabla II). es lógico esperar que todos los mecanismos implicados en estos procesos influyan en los valores séricos del marcador. pero es muy infrecuente que valores superiores a dicho valor se hallen en pacientes sin cáncer o en especimenes bien recogidos (con ausencia total de hemólisis). Estómago Neoplasias epiteliales Próstata Pulmón células pequeñas. Todos estos factores van a condicionar la semivida plasmática del marcador. Para mejorar la especificidad es necesario conocer las causas. Ovario Colon y recto. tras el diagnóstico se inicia una nueva fase en la historia de una neoplasia. con respecto al tiempo. Ovario. muy inferiores a las que se detectan en pacientes con metástasis. Igual ocurre con concentraciones de CA 125 y/o CA 19. las concentraciones séricas de la mayoría de los marcadores. Por ejemplo. y en cualquier caso.) CA 19. mayor es la probabilidad de tratarse de un tumor maligno. etc. Tabla II. sino también con otros factores.3 CA 72. B) Descartar patología benigna. El hallazgo de concentraciones elevadas de cualquier marcador. Las hepatopatías crónicas y la insuficiencia renal son las dos principales causas de falsos incrementos (en general moderados) de los marcadores tumorales. controlar la evolución clínica y establecer la eficacia del tratamiento. Estómago. Alteraciones de la función biliar o urinaria pueden generar elevaciones de la concentración sérica en aquellos marcadores que son eliminados por dichas vías. Principales marcadores tumorales utilizados en el laboratorio clínico Marcador* AFP CEA β-hCG Calcitonina Tiroglobulina CA 125 Tumor asociado Hígado.7). Eccemas. si los valores séricos no se modifican o tienen una tendencia a descender.5): A) Concentraciones séricas del marcador. para suministrar al clínico información fiable que ayude en la toma de decisiones terapéuticas. que se pueden observar en ausencia de neoplasia. es necesario discriminar si dicha elevación es debida o no a la presencia de una neoplasia. y para ello se utilizan tres criterios (4. Es necesario realizar dos o tres determinaciones seriadas con un intervalo de tiempo superior al de la semivida plasmática del marcador (tiempo que tarda una sustancia en descender su concentración a la mitad) y estudiar en conjunto dos o tres resultados. Insuficiencia renal. Wilms Carcinomas epidermoides Mama. porque puede mostrar una fuente especial de falsos positivos. ajenas al desarrollo del tumor.9 CA 15.9 superiores a 500 U/mL. PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES A continuación se describen los principales marcadores empleados actualmente (4. de forma aislada. 26 (2) • 79 . Alfa-fetoproteína (AFP) La AFP es una glicoproteína de 69 kDa que presenta una composición aminoacídica muy similar a la albúmina. café. 5. y por el contrario. Embarazo Derrames serosos. Hiperplasia benigna de próstata Hemólisis. Por ello. se hace imprescindible el planteamiento de estudios en el seno de grupos multidisciplinares para poder estandarizar el procedimiento de utilización en forma de protocolo.4 CYFRA 21-1 PSA NSE SCC HER2/neu 5-HIAA * Se ha omitido consignar los valores de referencia. fijar el tipo de terapia adecuada. la colestasis y el CA 19. fuera del intervalo de referencia. Transporta Química Clínica 2007. como ocurre con las enfermedades dermatológicas y el SCC. EPOC Embarazo Insuficiencia renal Tiroiditis. Seno endodérmico Neoplasias epiteliales Tumores trofoblásticos. por variar de unos métodos a otros. piña. Endometrio.7) en la práctica diaria de un laboratorio clínico. siendo posteriormente catabolizado y eliminado del organismo. suelen ser moderadas. Por último. Insuficiencia renal Hepatopatías. Testículo Carcinoma medular de tiroides Carcinoma papilar y folicular de tiroides Ovario. Carcinoide. 5-HIAA: ácido 5-hidroxiindolacético. también es necesario considerar las modificaciones provocadas en el tumor por los trata- mientos administrados y que pueden modular o eliminar más o menos selectivamente las células productoras de un determinado marcador.Marcadores tumorales serológicos preciso disponer de información sobre las características del tumor. No obstante. Próstata. o CEA superiores a 20 ng/mL.

el antígeno mucínico asociado al cáncer de mama (MCA) y el antígeno carbohidrato 549 (26. Fuera del periodo de embarazo.DOCUMENTO Química Clínica 2007.9 se pueden detectar principalmente en el suero de pacientes con enfermedades hepáticas que cursan con colestasis y en pacientes con pancreatitis. en tumores del seno endodérmico y en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gastrointestinales (5. la síntesis de AFP comienza en el saco vitelino y después en el hígado fetal. Antígeno carcinoembrionario (CEA) Es una glucoproteína de elevado peso molecular (180 kDa) identificada por Gold en cultivo de células metastásicas de carcinoma colorrectal (13). alfa y beta. Antígeno carbohidrato 125 (CA 125) Descrito en 1981(18).9 (CA 19.31). en procesos como peritonitis.9 es empleado principalmente para el estudio de neoplasias gastrointestinales. la tiroglobulina. La concentración sérica de CEA en adultos sanos se sitúa por debajo de los 5 ng/mL. en tumores testiculares no seminomatosos. ascíticos y en la endometriosis (19-21).9 en el suero de pacientes con neoplasias ováricas. principalmente adenocarcinomas mucinosos. se han encontrado en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gástricos y pulmonares. También pueden detectarse incrementos de CA 19.27). Está compuesta por dos subunidades. presentando valores séricos elevados en pacientes con carcinomas mamarios. La concentración sérica de CA 125 en adultos sanos se sitúa por debajo de las 35 U/mL. de elevado peso molecular. pulmón. pericardio. 25). Incrementos de la concentración de CA 19. Se pueden encontrar valores séricos por encima de este límite. Todos estos antígenos comparten una semejanza estructural. la EPOC. pudiendo detectarse aumentos notables de su concentración sérica en tumores de colon y recto (14). se observan valores inferiores a las 37 U/ mL. principalmente en carcinomas de ovario. La determinación de β-hCG en el suero se emplea como marcador en pacientes con tumores trofoblásticos. las células tumorales también producen otros marcadores tumorales como el CEA. situándose en adultos sanos por debajo de los 10 ng/mL.17). alcanza su pico máximo entre las 10-12 semanas. y entre 15 y 20 ng/mL en diversas patologías.3). derrames pleurales. no se detecta β-hCG en el suero de adultos sanos. aislado por Koprowski a partir de una línea celular de carcinoma colorrectal (23). Se utiliza en tumores de origen neuroectodérmico como son los tumores carcinoides intestinales. tiroglobulina negativa. endocérvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura. en tumores testiculares no seminomatosos y en tumores derivados de células germinales (10. ováricos y pulmonares (29). 26 (2) 77-85 diversas sustancias como ácidos grasos. siendo durante algún tiempo la proteína mayoritaria del suero fetal. Aumentos moderados de los valores séricos de β-hCG. En pacientes con cirrosis hepática y ascitis se pueden encontrar concentraciones de CA 125 similares a las halladas en pacientes con cáncer de ovario (21). esto permite explicar los resultados similares obtenidos en todos ellos. y posteriormente sus valores séricos descienden durante el resto del embarazo. bilirrubina e iones como el cinc o el cobre. El CEA es un marcador genérico de neoplasias de estirpe epitelial. cuya medición es importante tanto en el diagnóstico como en el seguimiento postoperatorio de los pacientes. La subunidad alfa es idéntica. dobla su concentración cada 2-4 días. El CA 19.7. La principal aplicación de la determinación del CA 125 es el estudio de pacientes con tumores epiteliales del ovario. presentes en aproximadamente un 15% de los carcinomas diferenciados. si bien pueden detectarse alteración de los valores séricos en otras neoplasias epiteliales. a la subunidad alfa de las hormonas FSH.16. Antígenos mucínicos mamarios Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con proteínas localizadas en las células neoplásicas mamarias como: el antígeno carbohidrato 15. Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis hepática.3 (CA 15. Calcitonina y tiroglobulina Los carcinomas medulares del tiroides son neoplasmas neuroendocrinos derivados de células C de dicha glándula. Por otra parte. Está constituida por dos cadenas polipeptídicas prácticamente idénticas de 39 kDa. si bien cifras entre 5 y 10 ng/mL pueden ser detectadas en un pequeño porcentaje de fumadores.14. Pocas semanas después del nacimiento. La subunidad beta es específica con distinta composición de aminoácidos. los neuroblastomas y los carcinomas de pulmón indiferenciados de células pequeñas (CICP) (4. La síntesis de hCG se inicia a partir del octavo día después de la fecundación. LH y TSH. pericárdicos. Durante la embriogénesis. Antígeno carbohidrato 19. la insuficiencia renal y enfermedades inflamatorias intestinales (6. ante una sospecha del cáncer tiroideo con Enolasa (NSE) La NSE es una isoenzima glicolítica neuroespecífica de la enolasa. 26 (2) . el CA 125 es una glucoproteína compleja. debe determinarse la existencia de autoanticuerpos anti-tiroglobulina.9) Es un antígeno glucoproteico complejo. siendo el marcador de elección en el cáncer de páncreas (9). en cuanto a su secuencia aminoacídica. mientras que son muy elevados en casi el 60% de los pacientes con cáncer primitivo de hígado. ocasionando frecuentes falsos negativos. es fundamental en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides después del tratamiento inicial con cirugía o cirugía más tratamiento con yodo radiactivo. peritoneo). principalmente en su porción carboxiterminal (12). En algunos casos. como la cirrosis hepática. Al ser los hematíes ricos en 80 • Química Clínica 2007. endometrio y en carcinomas no diferenciados de células pequeñas de pulmón (6. En el suero de adultos sanos.26.15). sin superar los 50 ng/mL. producida por las células foliculares tiroideas normales o neoplásicas. Las células de los carcinomas medulares secretan calcitonina. la concentración sérica de AFP desciende drásticamente. sintetizado por células de las estructuras derivadas de los conductos de Müller (trompas de Falopio. o en algunos tipos histológicos del cáncer de pulmón (24.22). mama y laringe (4. son glicoproteínas complejas relacionadas con las mucinas con alto contenido en carbohidratos (28) y una especificidad de órgano.8-11).30). sobre todo los de estirpe serosa y en algunas variedades histológicas del cáncer de pulmón (17. Fracción beta de la hormona gonadotrofina coriónica (β-hCG) La hCG es una hormona glucoproteica sintetizada por las células sincitiotrofoblásticas de la placenta. Su principal utilidad se encuentra en el seguimiento clínico de pacientes con cáncer de mama.11).

Diversos estudios han mostrado la relación entre MIA y el estadio o evolución de los pacientes con melanoma. Valores superiores a 100 pg/mL. la NSE complementa a la Pro-GRP. La sensibilidad de la S-100 depende del estadio tumoral del melanoma. Se considera como marcador de elección en CICP.53). A pesar de ello. La sensibilidad del MIA parece ser inferior a la de la S-100 en pacientes con melanoma maligno. Los falsos positivos se asocian a insuficiencia renal. A causa de su actividad enzimática. el PSA circula unido. los anticuerpos empleados en el TPA detectan las citoqueratinas 8 y 18. pudiéndose detectar cifras por encima de este límite en el 1-7% de pacientes con enfermedades ginecológicas benignas y en casi el 60% de pacientes con insuficiencia renal (50. en sistemas tan dispares como el suero de mujeres con cáncer de mama. y constituye la fracción más neutra del antígeno TA-4 descrito por Kato et al (49).41). pues en el suero se obtienen resultados similares usando tanto el TPA como el TPS. por ser más sensible que la NSE y no modificarse por la hemólisis. Pro-GRP El Pro-GRP o péptido asociado a la gastrina es un péptido de 27 aminoácidos que juega un importante papel en la diseminación metastásica. aconsejándose el empleo simultáneo de ambos marcadores (32. En el suero pueden detectarse al menos cuatro isoformas de SCC. hepatopatías y patologías del sistema nervioso. Antígeno prostático específico (PSA) Es una serinproteasa de 33 kDa que forma parte de la familia de las calicreínas. como complemento a la S-100. de forma mayoritaria. como el tacto rectal y la utrasonografía transrrectal. valoración de tratamientos y detección precoz de recidivas en pacientes con cáncer de próstata.33. resultando de utilidad para la monitorización de pacientes con lesión cerebral de diversa etiología. así. Se consideran fisiológicas concentraciones inferiores a 50 pg/mL. la leche de mujeres lactantes. vulva y esófago. las concentraciones de PSA se encuentran bajas. en programas de cribaje y diagnóstico precoz. El SCC se emplea como marcador en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide de diferente origen principalmente de laringe. pero también en seguimiento clínico. siendo inferior al 5% en los estadios I-II y alcanzando el 60% en los estadios avanzados.17. a inhibidores de las proteasas. Incrementos de S-100 en pacientes con estadios I-II aconsejan reevaluar al paciente. diversos grupos han detectado la presencia de PSA de origen extraprostático. vagina.35. no se refleja a nivel periférico. TAG-72 Es una mucina de alto peso molecular identificada a través de los anticuerpos monoclonales CC49 y B72. junto con otras pruebas. usándose fundamentalmente. y las correspondientes formas complejadas con sus respectivas serinproteasas. 26 (2) • 81 . los del TPS la 18 y 19 y los del CYFRA 21-1 la 19 (54). presentando una elevada especificidad en la diferenciación de patologías cutáneas no neoplásicas. Se han descrito incrementos de esta proteína en líquido cefalorraquídeo.43). Antígeno inhibidor del melanoma (MIA) Es una proteína soluble de 11 kDa codificada por un gen localizado en el cromosoma 19. los falsos positivos de este marcador se asocian con insuficiencia renal y hepatopatías (46-48). tras la aparición de métodos ultrasensibles para su determinación. para hombre entre los 40 y 49 años y los 6. siendo algo diferente el comportamiento del S-100 La S-100 pertenece a una familia de proteínas acídicas intracelulares fijadoras de calcio de bajo peso molecular. las formas libres de las ya mencionadas SCCA1 y SCCA-2. objetivándose pequeños incrementos durante la gestación sin clara relación con el periodo de embarazo (42. el SCCA-1 y el SCCA-2. Estos valores se modifican con la edad. Se utiliza principalmente como marcador sérico en pacientes con melanoma. La principal utilidad de la S-100 es el diagnóstico precoz de recidiva tumoral y la monitorización terapéutica (44-47). La NSE es un factor pronóstico tanto en los NCICP como en los CICP. Existen dos isoformas principales de SCC. en general inferiores a 80 pg/mL. admitiéndose en general un punto de corte de 4 ng/mL. en cuanto se refiere al contenido en aminoácidos. En adultos sanos. Esta clara diferenciación a nivel tisular.51).5 ng/mL. Antígeno asociado a los carcinomas escamosos (SCC) El antígeno SCC pertenece a la familia de inhibidores de las serinproteasas. así la normalidad oscilaría entre 2.32). ováricos y pulmonares. con incrementos de hasta 40 veces el valor de referencia (52). aunque su principal aplicación es el control evolutivo de los pacientes con CICP en tratamiento quimioterápico (33-35). El PSA se describió como un antígeno producido exclusivamente por las células epiteliales de la próstata. Química Clínica 2007. En la actualidad el PSA es uno de los marcadores tumorales más utilizados en la rutina clínica. indican con elevada probabilidad carcinoma pulmonar. Incrementos moderados o importantes (depende del método utilizado) indican con elevada probabilidad carcinoma indiferenciado de células pequeñas (17. El SCC puede detectarse en tejidos escamosos normales: cérvix. con grandes similitudes entre ambas. Las diferencias entre estos tres marcadores viene definida por la especificidad de los anticuerpos utilizados en cada método. La principal causa de falsos positivos en la cuantificación de los valores SCC son las enfermedades dermatológicas. Discretos incrementos de NSE se pueden encontrar en el 1015% de los carcinomas no de células pequeñas (NCICP). Citoqueratinas Son principalmente tres las citoqueratinas que se emplean como marcadores tumorales: el antígeno polipeptídico tisular (TPA). La principal aplicación del MIA es en el seguimiento de los pacientes con melanoma. o el líquido de quistes mamarios (37-39). Es secretada por las células del melanoma y por los condrocitos. En varones sanos. Se emplea principalmente en neoplasias gastrointestinales (36) aunque se pueden encontrar elevaciones en tumores mamarios. los valores de SCC se sitúan por debajo de los 2 ng/mL. mientras que sólo un pequeño porcentaje del mismo circula en forma libre. No obstante. bien por mecanismos autocrinos o mediante interacción célula-célula. el líquido amniótico.3.32. la fuente principal de falsos positivos de NSE la constituyen las muestras hemolizadas que deben ser descartadas siempre (6). pulmón y cuello uterino (16. el antígeno polipeptídico tisular específico (TPS) y el CYFRA 21-1.5 ng/mL para edades de 70 a 79 años (40). y si las concentraciones superan los 150 pg/mL existe una alta sospecha de CICP. con incrementos moderados en algunos pacientes con insuficiencia renal.Marcadores tumorales serológicos enolasa.

Med Clin (Barc) 1994. gynaecological cancers. Marcadores Tumorales en el cáncer de mama. 102: 189-95. en plasma o suero. broncopulmonar (60). la norepinefrina y la epinefrina (o adrenalina). 1:222-31. A nivel tisular la principal aplicación del HER-2/neu es la selección de pacientes para tratamiento con Trastuzumab (Herceptin®) (26). ováricas y en algunos subtipos histológicos del carcinoma 8. son signos de mal pronóstico en tumores de diverso origen. Sus valores también se incrementan en presencia de adenomas. en las que se detectó sobre-expresión de HER-2/neu en el tumor primario (59). es también una prioridad de esta Comisión abordar la realización documentos específicos centrados en cada una de las principales patologías tumorales y sus respectivos marcadores de actualidad.50. o incluso de cada paciente portador de un tumor. BIBLIOGRAFÍA 1. la escasa sensibilidad de la mayoría de marcadores tumorales en los estadios iniciales de la enfermedad. PERSPECTIVAS DE FUTURO DE LOS MARCADORES TUMORALES El desarrollo de la bioinformática y de las técnicas de biología molecular han permitido un avance espectacular en la genómica y en la proteómica. 4. Aragonés N. Molina R. y ayudar en el seguimiento de aquellas pacientes con cáncer. diagnosticar precozmente. Cáncer. empleados frecuentemente en la detección y seguimiento del cáncer de vejiga son la proteína 22 de la matriz nuclear (NMP-22) y el antígeno tumoral vesical (BTA). 82 • Química Clínica 2007.DOCUMENTO Química Clínica 2007. Otros marcadores de importancia (pero no serológicos. como mama. sino urinarios). predecir el comportamiento y personalizar el tratamiento del cáncer. Filella X. en las infecciones de orina). Quality requirements and control. pero cobran su verdadera importancia en la evaluación de la eficacia del tratamiento primario. carcinoides.13Q/cancer/salud-cancer-2003. de indudable valor clínico. Barbacid M. Filella X. Pollán M. puesto que generalmente su determinación se realiza en suero. y carcinoma de tiroides. La detección de las alteraciones genéticas. 26 (2) . Nature Rev Cancer 2001. como es el caso de la mencionada p185 del oncogén HER-2/neu. hace que a pesar de ciertas excepciones. 3. Marcadores tumorales. ambos marcadores presentan falsos positivos en presencia de hematuria o en afecciones benignas del tracto genitourinario (por ejemplo. si bien no hay resultados concluyentes (61). va a permitir clasificar los tumores de mama hereditarios. Universidad de Cádiz. Por último. y aparecen en la orina (entre otros metabolitos) como ácido homovalínico (HVA) (degradación de la dopamina) y ácido vanilmandélico (VMA) (degradación de norepinefrina y epinefrina). European Group of Tumour Markers (EGTM): Consensus Recommendations. pueden ser utilizadas como verdaderos marcadores tumorales pues dan información sobre las características del tumor. Medicina Integral 1998. http://193. feocromocitomas. Información disponible a diciembre de 2003. ampliando considerablemente el concepto de marcador tumoral. En la tabla III se reseñan las principales aplicaciones clínicas de los marcadores tumorales más frecuentemente utilizados en el laboratorio clínico para el manejo de pacientes con tumores malignos de diversa localización. breast cancer. Numerosas enfermedades benignas presentan incrementos en la concentración sérica de citoqueratinas. To cycle or not to cycle: A critical decisión in cancer. de algunas de estas proteínas. broncopulmonares (35) y de vejiga principalmente (55-58). Detectar la sobre-expresión de proteínas como la TP53. colon y ovario. en un futuro no muy lejano. Ballesta A. La detección de mutaciones. del gen p53. no sean útiles en el diagnóstico del cáncer (tanto precoz como diferencial). En futuros documentos se abordarán estos nuevos marcadores tumorales que se podrían denominar genéticos. Es un marcador sérico útil de tumores neuroendocrinos. con lo cual. 31: 80-90. y más allá de la morfología y la estructura aparente.146. 7. teoría o realidad. o la detección de sus proteínas mutadas. Los marcadores tumorales. La determinación de este marcador urinario es útil tanto para el diagnóstico de un tumor carcinoide o un síndrome carcinoide. Informe sobre la salud de los españoles. Oncoproteínas Los oncogenes son formas alteradas de los genes que en condiciones normales regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular. puede ser utilizada como un marcador tumoral convencional. o la p185. No obstante. Ballesta AM. permitirán. Las catecolaminas son moléculas derivadas del catabolismo del aminoácido tirosina. de ovario (6). Recientemente se han puesto en marcha métodos para la detección periférica. López-Abente G. Pérez Gómez B. 6. prostate cancer. Las catecolaminas se catabolizan en el cerebro y el hígado. Marcadores de tumores neuroendrocrinos Los tumores carcinoides producen grandes cantidades de serotonina que es metabolizada en ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA). si bien aparece distribuida en células neuroendocrinas en diversos órganos. Tesis Doctoral. existen estudios intentando demostrar su aplicación en suero. neuroblastomas. en el establecimiento del pronóstico de la progresión de la enfermedad. en este sentido. Los perfiles biológicos de cada tumor. se han utilizado como marcadores en el estudio de pacientes con tumores de mama (6). como en el caso de los genes BRCA1 y BRCA-2. en el seguimiento clínico y en el diagnóstico precoz de las recidivas. como para el control terapéutico de la enfermedad. 6. no obstante. mediante el análisis de sus características moleculares y genéticas. del gen HER-2/neu. No obstante. 2. colorrectales (14).pdf Malumbres M. 26 (2) 77-85 CYFRA 21-1. Ambos marcadores se emplean principalmente para diagnosticar feocromocitomas y neuroblastomas. La cromogranina A se encuentra principalmente en la médula adrenal e hipófisis. 5. 1991. Hoy es posible estudiar directamente la biología del tumor. Tumour markers in germ cell cancer. Ballesta AM. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales son un importante complemento al diagnóstico que no implica ningún procedimiento invasivo para el paciente. el control evolutivo y la detección precoz de recidivas en pacientes con neoplasias mamarias. y controlar la efectividad de sus tratamientos. Molina R. Las cromograninas son proteínas secretoras acídicas ubícuas en el sistema neuroendocrino. Las principales catecolaminas son la dopamina. La determinación sérica de esta proteína parece ser útil para el establecimiento del pronóstico.

11.9. CEA. Gold P. et al. Welby C. van Dalen A. J Exp Med 1965. TPS.ClinLiverDis2001. TAG-12) AFP CEA. Sturgeon C. CA 19.Marcadores tumorales serológicos Tabla III. Demonstration of tumor-specific antigens ¡n human colonic carcinomata by immunologycal tolerance and absorption techniques. 75: 236-40. 121: 439-62. Duffy MJ. International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG): International germ cell consensus classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancer. Hansson L. 8. CEA. 12. Haglund C. Anticancer Res 1999. Klapdor R. β-hCG Tumores germinales de testículo AFP. NSE. Screening for cancerinviralhepatitis.9 Cáncer de páncreas Cáncer primitivo de hígado Cáncer de Estómago CA 19. Clin Chem 2002. 9. Lamerz R. Braunstein GD. Leung WT. CYFRA 21-1 Cáncer de vejiga Carcinoma medular de tiroides NMP22. β-hCG Cáncer de ovario CA 125 Cáncer de cuello uterino: Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma Cáncer de mama SCC CA125. Am J Obstet Gynecol 1972. Albrecht P. 19: 2785820. et al. 15: 594-603. CA 19. Freedman SO. BTA. Cromogranina A VMA. 26 (2) • 83 . Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Leung N. Tumour Markers in Germ cell cancer. 13. Lau WY. 48: 1151-9.9. Cheng P. Br J Cancer 1997. Hepatoma-specific alphafetoprotein may permit preclinical diagnosis of malignant change in patients with chronic liver diseases. CYFRA 21-1 Calcitonina Carcinoma diferenciado de tiroides Neoplasias de cabeza y cuello Melanoma Tumores neuroendocrinos Tiroglobulina SCC. TPA. Bialk P. Principales aplicaciones de los marcadores tumorales más comúnmente utilizados en el laboratorio clínico Neoplasia Tumores trofoblásticos Gestacionales Marcadores β-hCG Aplicaciones Diagnóstico precoz Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnóstico y clasificación Histológica Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnóstico diferencial Indicador pronóstico Evaluar y monitorizar tratamientos Cribaje en síndromes hereditarios Diagnóstico diferencial Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronóstico Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnóstico precoz Diagnóstico diferencial Estadiaje clínico Indicador pronóstico Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Monitorización terapéutica Diagnóstico en cáncer avanzado Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas (?) Diagnóstico precoz Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Detección precoz de recidivas Monitorización terapéutica Indicador pronóstico Detección precoz de recidivas Monitorización terapéutica Diagnóstico Control terapéutico Tumores germinales de ovario AFP. J Clin Oncol 1997.5:109-22. EGTM recommendations. (SCC. 113:751-8. Pro-GRP. CEA) CEA. Ross GT. HER-2/neu Cáncer de próstata PSA Cáncer de colon y recto CEA. Clinical utility of biochemical markers in colorectal cancer: Química Clínica 2007. CYFRA 21-1 S-100. Johnson PJ. 7. HVA gastrointestinal cancers and lung cancer. MIA Catecolaminas. A radioimmunoassay which specifically measures human chorionic gonadotropin in the presence of human luteinizing hormone. CA 125. Colombo M. Vaitukaitis JL. TPS (CEA. Anticancer Res 1999. Lamerz R. 19: 2795-8. 10.3. 14. TPA. TAG-72 Cáncer de pulmón SCC. CA 15.

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se han detectado los siguientes errores (marcados en negrita y sombreado): Apartado 5. Bruix J. Andújar (Jaén) afernandezsuarez@hotmail. Br J Cancer 1996. c) Incertidumbre debida al patrón (up): Se calcula a partir de los datos que proporciona el certificado de calibración de la balanza: la incertidumbre expandida (Up) del punto de calibración de la balanza más cercano a la masa total que se mide (incluyendo recipiente)1. Leitzel K. 5: 105-16. se expresa en porcentaje. teniendo en cuenta el tamaño habitual del EMP. Price CP. Química Clínica 2007. Jo J. Lipton A. Monitoring the circulating levels of the HER-2/neu oncoprotein in Breast Cancer. Tumor Biol 1997. expresada en %: y la incertidumbre combinada expandida (Uc) para el intervalo de confianza de aproximadamente el 95% resulta de multiplicar la anterior por el factor de cobertura 2. Castells A. Muñoz M et al. et al. Utility of CerbB-2 in tissue and in serum in the early diagnosis of recurrence in breast cancer patients: comparison with carcinoembryonic antigen and CA 15.4: a) Calcular la incertidumbre relativa combinada expandida para una probabilidad de cobertura de aproximadamente el 95% (Urel).com FE DE ERRATAS d) Otros componentes de la incertidumbre. 61. Molina R. Anexo-1: Finalmente. 18: 188-96. la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel) resulta de dividir la incertidumbre absoluta combinada expandida por el valor medio (vm) medido de cada punto de calibración (volumen)2 y. como el ocasionado por la presión del aire y la densidad del agua. Correspondencia Dr.Marcadores tumorales serológicos 59. La incertidumbre combinada típica (uc) puede calcularse a partir de la suma de cuadrados de las incertidumbres de cada componente En el Documento “Recomendaciones para la calibración de material volumétrico en el laboratorio clínico” publicado en el número de Quím Clín 2006. Clinical Br Cancer 2004. Serum levels of c-erbB-2 (HER-2/neu) in patients with malignant and non-malignant diseases. Molina R. Ali S. Filella X. Zanon G.3. 74: 1126-31. Neumann R. Hague M. Farrus B. pueden ser ignorados por su escasa relevancia en las aplicaciones habituales del laboratorio clínico. 26 (2) • 85 . debe aplicarse la siguiente fórmula para obtener el valor de Up: up = = 6 En esta fórmula se ha despreciado. la diferencia entre el volumen medido y el valor nominal. multiplicándola por 100. Jo J. 25 (2) 104-110. Antonio Fernández Suárez Área de Biotecnología (Análisis Clínicos) Empresa Pública Hospital Alto Guadalquivir Avda. En el ANEXO-1 se detalla el origen de los términos de esta ecuación. generalmente para el 95% de confianza. Filella X. Carney WP. Blas Infante s/n 23740. 60. y el valor del factor de cobertura empleado (habitualmente kp = 2) Up kp Up 2 1 En caso de disponer únicamente del valor de la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel) respecto al punto de calibración de la balanza requerido.