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METABOLISMO DEL GLUCGENO

El glucgeno es un polisacrido de molculas de glucosa, formando un enlace O-glicosdico a 1=>4. 2 glucosas fusionan sus OH en posicin 1 y 4, dando una molcula de H2O. Se trata de a porque el OH es el del C anomrico y trata de a. De tanto en tanto, existe una glucosa que est unida por enlaces a 1=>6 (adems), implica que en esos puntos exista una ramificacin de la cadena de glucgeno.Es el sistema de reserva de carbohidratos de las clulas animales (glucosa). Las plantas lo acumulan en forma de almidn. Son estructurados en grnulos muy grandes en el citoplasma de prcticamente todas las clulas del organismo. Se pueden ver al microscopio ptico. En los grnulos tambin tienen los enzimas que lo fabrican y degradan.Es 1 sistema de reserva de movilizacin rpida. En pocos minutos, pasa de estar acumulado a circular. Es de alcance o potencial limitado. Despus de periodos de aproximadamente 12 h, las reservas de glucgeno prcticamente estn agotadas.Es un polmero de reserva que est prcticamente en todos los tejidos, pero sobretodo hay en hgado y msculo esqueltico. El sentido metablico del glucgeno heptico es muy diferente al del msculo esqueltico.Hay ms concentracin en hgado que en msculo esqueltico. La movilizacin del glucgeno implica que las glucosas que se liberan son G1P. En el hgado donde existen G6P fosfatasa, la glucosa-1-P se puede transformar en glucosa y pueden pasar directamente al corriente circulatorio. El msculo lo tiene que consumir directamente en la miofibrilla donde se almacena. El glucgeno heptico sirve para abastecer zonas alrededor de todo el cuerpo.

DEGRADACIN DEL GLUCGENO

Est catalizada por la glucgeno fosforilasa segn: Glucgeno (n) + Pi G1P + glucgeno (n-1)La fosforilasa no hidroliza el glucgeno, sino que lo fosforila. La molcula es atacada por Pi que rompe el enlace y da lugar a una molcula de G1P. El residuo de glucosa ya sale fosforilado con un coste = 0. En la clula fosforilar glucosa cuesta un ATP. La enzima se caracteriza porque cataliza una reaccin muy cercana al equilibrio. Tiene piridoxal fosfato como grupo prosttico. Slo puede fosforilar enlaces a 1=>4 pero, por motivos estricos, la glucosa fosforilasa, cuando llega una molcula

de glucosa que est a 4 residuos a contar desde el punto de fosforilacin, la glucosa fosforilasa no puede llegar a fosforilarla.Existe otra protena que ayuda a la glucosafosforilasa a solucionar su problema (enzima desramificante). Es una transferasa que coge las molculas indigeribles por la glucosafosforilasa y se une a otro lugar. El residuo que queda de la ramificacin es hidrolizada por una actividad a (1=>6) glucosilasa y da lugar a glucosa.La actividad transferasa y la actividad a (1=>6) glucosilasa, est en el enzima desramificante. La gran mayora de residuos del glucgeno son liberados como glucosa-1-P. Otro gran porcentaje son liberados como glucosa.

SNTESIS DE GLUCGENO

Est realizada por la glucgeno sintasa. Es el enzima que sintetiza glucgeno en vivo.GLUCGENO (n) + UDPG GLUCGENO (n+1) + UDPLa glucgeno sintasa transfiere la glucosa de UDPG a la molcula de glucgeno. Es una transferasa. La transfiere al C4.La glucgeno sintasa necesita como sustrato glucgeno y UDPG. El glucgeno preexistente no lo puede fabricar la molcula de glucgeno sintasa.La glucogenina tiene una tiroxina (grupo OH) que tiene capacidad autoglucosilante.A-Y-G-G-GLa glucgeno sintasa emplea la glucogenina para empezar la molcula de glucgeno. La sintasa produce polmeros lineales, las ramificaciones son fabricadas por el enzima ramificante. Coge un bloque de residuos de glucosa y lo transfiere a un punto interior de la molcula de glucgeno estableciendo enlaces a 1=>6. El glucgeno est ramificado cada 6-8 residuos de glucosa. El enzima ramificante concentra las ramificaciones.La ventaja del glucgeno de ser ramificado es que es mucho ms soluble que si fuera lineal. Tambin tiene un sentido de reserva de accin inmediata porque tiene mltiples puntos de ataque simultneos por la

glucgenofosforilasa.A la clula le cuesta poco formar glucgeno. Slo cuesta fabricar UDPG. Se gasta UTP y se regenera UDP. Cuesta 1 molcula de ATP volver a regenerar UTP.Glucgeno (n) + UDPG Glucgeno (n+1) + UDPCuando se degrada el glucgeno, se obtiene, en ms del 95% de los casos G1P. En un 3% se obtiene glucosa. El ATP se recupera casi al 100% cuando se degrada el glucgeno, porque si se tuviese que fosforilar la glucosa, se gastara.Hay una pequea prdida de energa con la glucosa a (1=>6), que es hidrolizada por la a (1=>6)-glucosidasa.Es un mecanismo muy efectivo y barato con el nico problema que ocupa mucho espacio en almacenamiento porque acumula muchas molculas de H2O.

REGULACIN DE SNTESIS Y DEGRADACIN DE GLUCGENO

La regulacin de la degradacin de glucgeno se ejerce a nivel de la glucgenofosforilasa. Puede existir de 2 formas: inactiva (fosforilasa B) y activa (fosforilasa A). Difieren en que la A est fosforilada en la serina 14 (cerca del extremo amino terminal). La forma inactiva puede volverse activa sin ser fosforilada en niveles altos de AMP. Es tpico en msculo. La forma A es inhibida por concentraciones altas de ATP y de concentraciones de Glucosa-6-P.La G6P es precursor y producto del glucgeno.La enzima responsable de la actividad de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa. A diferencia de muchas otras quinasas que pueden fosforilar diferentes protenas, es muy especfica. Es un enzima interesante porque es un oligmero constituido por 4 subunidades diferentes (a,b, g, d), que estn cuadriplicados. Es muy grande >106D. La subunidad d es la ms pequea y que, cuando fue secuenciada, vieron que es la calmodulina (protena de 16 KD que tiene una estructura que es capaz de enlazar Ca2+). Es sensible a los niveles de Ca2+ intracelular. Es capaz de interaccionar con el Ca2+. Es sensible y activable por variaciones de los niveles de Ca2+ intramuscular. Es importante porque la misma seal pone en marcha la contraccin muscular (consume energa) y la fosforilasaquinasa (que degrada el glucgeno y produce energa). Las fosforilasa quinasa es activable, adems, por fosforilacin mediante la PK-A (dependiente de AMPcclico). Son sensibles a variaciones en la concentracin de AMP cclico y a las hormonas que regulan el AMP cclico.La sntesis de glucgeno se regula mediante la fosforilacin de la glucosa sintasa. Tiene 2 formas: fosforilada (inactiva) y

no fosforilada (inactiva). Se produce una fosforilacin mltiple. Las formas ms fosforiladas son menos activas. La sensibilidad es hacia niveles de concentraciones de G6P. Cuando hay mucha ms G6P, incluso las formas fosforiladas se vuelven activas.Las protenas quinasa que inactivan la sntesis de glucgeno son varias quinasas. Una de ellas es la PK-A. Inhibe el enzima y bloquea la sntesis de glucgeno.Estos 2 procesos se integran en un mecanismo de regulacin comn. En concentraciones de AMPcclicos muy bajos est La degradacin de AMP cclico es por la fosfodiesterasa. La ciclasa sintetiza AMP cclico. Cuando el AMP cclico est muy elevado, se une a las subunidades reguladoras y las cambia por las catalticas, que se disocian y puede fosforilar.En cualquier caso activa la PK-A que es responsable de activar a la fosforilasaquinasa, que da lugar a la sntesis de glucgeno. Todos estos pasos tienen como ventajas: * Con ms de 1 paso intermedio, hay ms de 1 sitio donde se puede regular. *Amplificacin. Son mecanismos de transduccin de seal y se caracteriza porque permite una amplificacin muy potente de la seal extracelular.Las hormonas funcionan a concentraciones subnanomolares (10-10). Son pocas molculas activas. Cada molcula tiene pocos receptores en las clulas. Son seales muy dbiles (cientos de molculas interaccionando con los receptores).Si 1 molcula de adrenalina activa 1 adenilato ciclasa, que puede fosforilar 100 molculas de AMP cclico. A su vez puede fosforilar cada AMP 100 protenas Kinasas...Las seales que suelen llegar a la clula son muy dbiles y la clula puede amplificarlas.La protena kinasa A fosforila e inactiva a la glucgeno sintasa. Da lugar a un incremento en la degradacin de glucgeno y disminuye la sntesis de glucgeno. Estos procesos se regulan tambin por la desfosforilacin de esos mismos enzimas. En las clulas eucariotas existen 3 residuos que se pueden fosforilar (ser/Thr y Tyr). Estas diferencias responden a la cuanta. Ms del 95% estn fosforiladas en Ser o Thr. Slo un 5% en Tyr.Son enzimas completamente diferentes que catalizan la fosforilacin. La mayora ocurre en procesos de transduccin de seal o en procesos que regulan el crecimiento y diferenciacin de las clulas. Ej: efector insulina (prot Kinasa). La fosforilacin

de Ser/Thr est regulada por el tipo de metabolismo. Se habla de Ser/Thr (PK-A) fosfatasa o Tyr-fosfatasa.Las fosfatasas, en eucariotas, son esencialmente, 4 tipos de Ser/Thr protena fosfatasa. El 1 y 2A intervienen en la desfosforilacin de glucgeno sintasa (activa) y fosforilasa (inactiva). La actividad de las fosfatasas tambin est regulada, las clulas tienen todos los enzimas dando vueltas y, para que unos enzimas hagan una funcin, tienen que estar los contrarios inactivos. Para coordinarlos, se puede hacer a nivel de la fosfatasa tipo 1, es una fosforilasa-fosfatasa y sintasa-fosfatasa. Tiene un espectro de regulacin amplio.Normalmente son activas cuando estn solas. Las protena inhibidora 1 puede inhibir a la fosfatasa tipo 1, cuando interacciona con ella.El inhibidor 1 depende de que est fosforilado para unirse a la fosfatasa tipo 1. La protein-kinasa A fosforila el inhibidor.La PK-A puede fosforilar la fosforilasa y activar degradacin de glucgeno. La PK-A puede fosforilar la sintasa y bloquear la sntesis de glucgeno. Tambin puede fosforilar el inhibidor de tipo 1 e inactivar la fosfatasa-1 y bloquea la desfosforilacin.El control ms delicado es sobre que clulas de tejido funcionan las hormonas. Se consigue expresando o no receptores para esas hormonas. Para que no sean sensibles no se dispone de receptores. Tampoco puede haber transduccin o algn efector.

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