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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-036-A-10

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Syndromes paranoplasiques endocriniens


ML Raffin-Sanson E Le Marois Y De Keyzer X Bertagna

Rsum. Bien que relativement rares, les scrtions hormonales ectopiques sont parmi les plus frquents des syndromes paranoplasiques. Leur gravit propre est trs variable selon les cas. Si elles ajoutent parfois la gravit de la maladie maligne une symptomatologie endocrinienne menaante par elle-mme, dans dautres circonstances elles sont asymptomatiques et constituent un marqueur prcieux pour le suivi thrapeutique. Le nombre croissant des peptides dcrits dans ces circonstances ne permet pas dtre exhaustif. Parmi les plus frquents de ces syndromes, on peut citer les hypercalcmies humorales malignes, le syndrome de SchwartzBartter, les scrtions paranoplasiques dadrenocorticotrophic hormone (ACTH)... Nous envisagerons ici les principales scrtions hormonales paranoplasiques dun point de vue clinique et biologique ; nous voquerons dans chaque cas les tumeurs les plus souvent en cause, les mcanismes molculaires et enn les traitements qui peuvent tre proposs.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : tumeur, paranoplasique, hypercalcmie, syndrome de Cushing, hormone antidiurtique.

Gnralits
On appelle syndrome paranoplasique endocrinien lensemble des manifestations cliniques et/ou biologiques rsultant de la scrtion excessive par des cellules tumorales, dune substance activit hormonale, alors que le tissu qui a donn naissance la tumeur nest pas physiologiquement une source importante de cette hormone. La scrtion inapproprie de substances activit hormonale est probablement le plus frquent des syndromes paranoplasiques. Les critres diagnostiques du syndrome paranoplasique endocrinien incluent : lvolution des signes dhyperscrtion hormonale paralllement au dveloppement de la tumeur et leur disparition aprs exrse complte, la dtection de lhormone et de son messager dans le tissu tumoral, la scrtion de cette substance par les cellules mises en culture, et surtout un gradient artrioveineux de concentration hormonale au niveau de la tumeur. Le terme de scrtion hormonale ectopique propos par Liddle en 1969 [64] et trs largement utilis depuis est, dans beaucoup de cas, inadapt, on le sait aujourdhui. Il prsuppose que le tissu devenu tumoral ne produisait pas physiologiquement lhormone responsable du syndrome paranoplasique. En ralit, ces hormones

sont souvent prsentes en petite quantit dans les cellules normales lorigine de ces tumeurs. titre dexemple, les hormones responsables des syndromes paranoplasiques associs aux cancers anaplasiques du poumon (hormone antidiurtique, ACTH, calcitonine...) sont synthtises normalement par les cellules neuroendocrines de la muqueuse bronchique [21]. Les carcinomes squameux saccompagnent frquemment dune hypercalcmie par scrtion de parathyroid hormone related peptide (PTHrP). Cette PTHrP est en fait un produit physiologique des kratinocytes et des cellules mammaires. L human chorionic gonadotrophin (hCG), considre comme une hormone placentaire, est en ralit produite en petite quantit par de trs nombreux tissus, ce qui explique probablement sa frquente scrtion par les tumeurs [12]. Les hormones produites par des tumeurs non endocrines sont presque toujours des peptides et presque tous les peptides activit hormonale ont pu tre dcrits dans de telles scrtions (tableau I), bien quavec une frquence trs variable. Parmi les hormones dont la scrtion paranoplasique est (relativement) commune, on compte la PTHrP et lACTH. Au contraire, linsuline, la growth hormone (GH), la prolactine ou encore les glycoprotines follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), thyroid stimulating hormone (TSH), ne sont jamais ou exceptionnellement scrtes par des tumeurs non hypophysaires. La raison en est peut-tre pour ces dernires la ncessit dexprimer deux sous-units diffrentes, de les glycosyler et de les assembler pour obtenir une hormone active. noter toutefois que lhCG, qui a la mme structure glycoprotique et dimrique, est produite de faon assez frquente par des tumeurs non trophoblastiques. Cette observation peut tre rapproche dune expression relativement large de lhCG, faible concentration, dans des tissus normaux. Ainsi, certaines hormones peptidiques sont plus que dautres susceptibles dtre lorigine dun syndrome paranoplasique, ceci dpendant probablement des mcanismes molculaires impliqus dans leur expression physiologique dite encore tissu spcique .

Marie-Laure Raffin-Sanson : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne 2, endocrinologie, hpital Ambroise Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-sur-Seine, France ; Dpartement dendocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24 rue du faubourg St-Jacques, 75014 Paris, France. Elodie Le Marois : Ancien chef de clinique-assistant. Service de mdecine interne 2, endocrinologie, hpital Ambroise Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-sur-Seine, France. Yves De Keyzer : DR1. Dpartement dendocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24, rue du faubourg St-Jacques, 75014 Paris, France. Xavier Bertagna : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Dpartement dendocrinologie et biologie cellulaire, institut Cochin, 24, rue du faubourg St-Jacques, 75014 Paris, France. Service dendocrinologie, hpital Cochin, 27, rue du faubourg St Jacques, 75014 Paris, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Raffin-Sanson ML, Le Marois E, De Keyzer Y et Bertagna X. Syndromes paranoplasiques endocriniens. Encycl Md Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Endocrinologie-Nutrition, 10-036-A-10, 2003, 12 p.

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Tableau I. Hormones pouvant tre responsables dun syndrome paranoplasique.


Hormones hypercalcmiantes PTH related peptide PTH 1-84 1-25(OH)D3 ACTH GH Prolactine FSH HCG Hormone lactogne placentaire CRH GHRH ADH (vasopressine) Somatostatine GRP, gastrine, VIP, substance P, motiline Insuline IGF II Calcitonine Fibroblast growth factor 23 rythropotine Rnine TNF alpha, interleukine 1 et 6, TGF alpha et bta

scrtions ectopiques dACTH explique sans doute que ce syndrome ait t lorigine du concept de scrtion hormonale ectopique [13].

Aspects cliniques et biologiques, tumeurs en cause


La prsentation classique dune scrtion ectopique dACTH correspond aux descriptions les plus anciennes [70]. Il sagit de tumeurs malignes, invasives, parmi lesquelles environ 50 % sont des cancers anaplasiques petites cellules. Les tumeurs thymiques sont aussi frquentes ainsi que les tumeurs pancratiques. De faon beaucoup plus rare, ont t rapportes des tumeurs ovariennes, rnales, digestives, testiculaires, des cancers mdullaires de la thyrode, des phochromocytomes..., ou mme une scrtion diffuse par le systme neuroendocrine pulmonaire. Ils sont responsables dun syndrome de Cushing svre et rapidement volutif, o prdominent les signes dhypercatabolisme protidique avec amyotrophie, laltration de ltat gnral, lhypertension, les dmes, lhypokalimie avec alcalose, parfois un diabte. Une mlanodermie est frquemment associe. Les taux dACTH et de cortisol sont levs, habituellement plus que dans la maladie de Cushing hypophysaire, non inuencs par les tests dynamiques classiques : freinage fort la dexamthasone, stimulation par la mtopirone, la vasopressine ou la CRH (corticotrophin releasing hormone) [119]. Mais, loppos de cette symptomatologie bruyante et de diagnostic ais, un autre type de scrtion ectopique dACTH existe galement, parfois quali d occulte ou de chronique [ 5 0 , 8 0 ] . Lhypercortisolisme est discrtement progressif et mime cliniquement une maladie de Cushing. Le diagnostic est dautant plus dlicat que ces tumeurs se comportent parfois biologiquement comme des tumeurs hypophysaires. Des rponses de type corticotrope peuvent tre observes sous freinage fort la dexamthasone (environ un tiers des cas) [50, 66] et mme sous mtopirone, CRH et/ou vasopressine [111]. Ces patients sont porteurs de petites tumeurs, souvent bnignes, difficiles visualiser. Il sagit dans la majorit des cas de tumeurs carcinodes dveloppes partir de cellules neuroendocrines de larbre bronchique, possdant un haut degr de diffrenciation neuroendocrine.

Hormones hypophysaires

Hormones placentaires

Hormones hypothalamiques

Hormones gastro-intestinales

Autres

Les hormones strodes et thyrodiennes ne sont pas scrtes par des tumeurs non endocrines, mais seulement par de trs rares tratomes contenant des lments glandulaires. Leur synthse ncessite en effet de multiples tapes enzymatiques, donc lexpression de nombreuses protines, spciques des tissus produisant des strodes. Le cas du 1-25OH cholcalcifrol, produit par certains lymphomes (ainsi que par des macrophages dans le cadre de maladies granulomateuses), est particulier : seule est ncessaire, en fait, la 1-hydroxylation du prcurseur circulant, le 25 OH cholcalcifrol. Bien que les manifestations cliniques et biologiques varient beaucoup en fonction de lhormone en cause, les scrtions hormonales paranoplasiques possdent un certain nombre de caractristiques communes : production frquente de prcurseurs polypeptidiques, mal clivs ou mal glycosyls, ayant une activit biologique rduite. Les signes cliniques napparaissent donc que pour des masses tumorales importantes (une exception notable tant la scrtion dACTH par un carcinode bronchique) ; certaines tumeurs peuvent mimer un syndrome dhyperscrtion hormonale sans scrter lhormone habituellement en cause. Par exemple, une hypercalcmie maligne est souvent la consquence, non dune hyperscrtion de PTH, mais dun peptide de structure proche, la PTHrP. Des tumeurs msenchymateuses responsables dhypoglycmies ne scrtent pas dinsuline mais de linsulin-like growth factor (IGF) II, facteur de croissance ayant une activit hypoglycmiante forte concentration. Les mcanismes molculaires aboutissant ces hyperscrtions hormonales ectopiques restent trs mal connus et sont probablement variables en fonction des tumeurs. Nous envisagerons les syndromes de scrtion hormonale paranoplasique dun point de vue clinique et biologique ; nous voquerons dans chaque cas les tumeurs les plus souvent en cause, les mcanismes molculaires et enn les traitements qui peuvent tre proposs.

Approche molculaire
La maturation de la pro-opiomlanocortine (POMC) en ACTH, telle quelle existe physiologiquement dans lanthypophyse grce laction de la prohormone convertase PC1, est souvent altre dans les scrtions ectopiques (g 1). Cela sexplique par le fait que les tissus noplasiques ne contiennent habituellement pas le systme de convertases adapt au clivage dun prcurseur tranger comme la POMC. Le prcurseur intact peut donc tre scrt, parfois de faon prdominante [84, 86]. Paradoxalement, le clivage de la POMC est souvent trop pouss et de petits fragments comme le CLIP (corticotrophin like intermediary lobe peptide) ou laMSH (a melanocyte stimulating hormone) peuvent tre scrts [7, 117] en raison de la prsence, dans les tumeurs contenant du CLIP, de la convertase PC2, capable de cliver la POMC de faon plus extensive que PC1 [118]. Certains de ces fragments ont un effet mlanostimulant. Les anomalies de maturation ne sont toutefois pas constantes dans les scrtions ectopiques dACTH. Les tumeurs carcinodes bien diffrencies ne scrtent pas de POMC. Le clivage efficace du prcurseur en ACTH concide avec la prsence de lenzyme PC1 dans ces tumeurs [99]. Elles produisent souvent, en revanche, de petits peptides comme le CLIP et laMSH, trs probablement parce quelles expriment galement PC2 [118] (g 1). noter que les anomalies de maturation ne sont pas spciques des tumeurs non hypophysaires. Les macroadnomes corticotropes peuvent, eux aussi, scrter du prcurseur intact [84]. Une maturation incomplte apparat donc comme le marqueur dune diffrenciation neuroendocrine imparfaite, quil sagisse de tumeurs hypophysaires ou non. Dans les tumeurs scrtant de lACTH de faon ectopique, la transcription de la POMC est souvent diffrente de ce que lon observe dans les cellules corticotropes de lhypophyse. Le messager hypophysaire normal de 1200 nt est prsent, mais aussi une famille

Syndrome de Cushing
SCRTIONS ECTOPIQUES DACTH

Parmi les hormones de lanthypophyse, lACTH possde une singularit : elle peut, de faon non exceptionnelle tre produite par une tumeur non hypophysaire. Cette relative frquence des
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PC1

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POMC PC2

Dautres tumeurs, malignes, agressives et peu diffrencies, expriment le gne de la POMC de faon anormale et relativement isole : les ARN messagers produits sont en grande partie non fonctionnels. La plupart de ces tumeurs nexprime aucun autre lment du phnotype corticotrope, en particulier pas le rcepteur V3. Le terme de scrtion aberrante dACTH serait appropri [5, 29, 30] .

N-Term

JP

ACTH

LPH

end

Mcanismes lorigine de la transcription du gne de la POMC dans ces tumeurs


Ils sont encore hypothtiques. On peut penser que lexpression ectopique de la POMC dans les tumeurs ayant acquis un vritable phnotype corticotrope rsulte de lexpression de facteurs de transcription hypophysaires impliqus dans lexpression tissu spcique de la POMC et du V3. Parmi ceuxci, on peut citer NeuroD1 et Ptx1, les protines de la famille Nur77, et surtout Tpit [61]. Tpit a dmontr son importance dans lacquisition du phnotype corticotrope au cours du dveloppement embryonnaire. De plus, des mutations inactivatrices de Tpit ont t retrouves chez des patients atteints dinsuffisance corticotrope congnitale [61]. Il sera important dvaluer le rle de chacun de ces facteurs dans chaque type de scrtion ectopique dACTH. linverse, les caractristiques du syndrome de scrtion ectopique dACTH, tel quil est observ dans les tumeurs malignes agressives, voquent un mcanisme de transcription diffrent des cellules corticotropes hypophysaires. La ligne de cellules humaines de cancer anaplasique petites cellules, DMS 79, a servi de modle pour tenter de comprendre le mcanisme de lexpression de la POMC dans ces tumeurs [83]. Ltude ne du fonctionnement du promoteur POMC dans cette ligne a permis dlaborer une hypothse capable dexpliquer lexpression isole du gne dans ces tumeurs trs prolifrantes. Une rgion fonctionnellement importante pour lexpression de la POMC dans DMS 79 et non dans lhypophyse se lie au facteur de transcription E2F qui se trouve tre capable de stimuler effectivement la transcription du gne de la POMC dans ces cellules [82]. Les facteurs E2F constituent une famille de protines ubiquitaires impliques dans le contrle de la prolifration. Ils sont normalement inactivs par leur liaison la protine code par le gne du rtinoblastome, pRb. La perte de fonction de la protine pRb induit lactivation inapproprie de E2F et la multiplication cellulaire, en particulier dans les cancers anaplasiques. Lactivation du promoteur POMC pourrait ainsi tre une consquence fortuite de lactivation de protines impliques dans la prolifration tumorale comme E2F, capables de se lier au promoteur de la POMC (g 3).

MSH

MSH CLIP

MSH

end 1-27

Fragments produits physiologiquement par les cellules cor ticotropes Fragments souvent retrouvs dans des scrtions ectopiques d'ACTH

1 Scrtions paranoplasiques d ACTH : la maturation du prcurseur est gnralement incomplte. Les fragments produits physiologiquement par les cellules corticotropes sont reprsents en noir. Les fragments souvent retrouvs dans des scrtions ectopiques d ACTH, en gris. POMC : pro-opiomlanocortine ; ACTH : corticotrophine ; CLIP: corticotropin like intermediary lobe peptide ; N term : fragment N terminal ; MSH: peptide mlanostimulant ; JP: peptide de jonction ; end : endorphine, PC1 : propeptide convertase de type 1 ; PC2: propeptide convertase de type 2.

ARNm POMC : quantit taille propeptide convertases rcepteur V3

+ taille htrogne 0 ou +/0

+++ type hypophysaire (1200 nt) +++ PC1 / PC2 ++

2 Les deux types de scrtion paranoplasique d ACTH : donnes molculaires. Droite : scrtion paranoplasique dACTH de type corticotrope par une tumeur neuroendocrine bien diffrencie. Gauche : scrtion paranoplasique dACTH par une tumeur agressive, mal diffrencie. POMC : pro-opiomlanocortine ; rcepteur V3 : rcepteur vasopressine de type 3 (ou V1B) PC1 : propeptide convertase de type 1 ; PC2 : propeptide convertase de type 2.
de messagers courts de 800 nt (ces messagers, non fonctionnels, sont retrouvs en trs faible quantit dans de nombreux tissus normaux), ainsi que des ARN messagers plus longs, tendus en 5, de 1450 nt environ. Dans les tumeurs malignes, agressives, qui sont les plus nombreuses, les messagers anormaux constituent jusqu 50 % du total, tandis que dans les petites tumeurs neuroendocrines bien diffrencies comme les carcinodes bronchiques, le messager de type hypophysaire est la forme quasi exclusive [60].

Implications pour la prise en charge des patients


Intrt et limite des tests dynamiques : dans les scrtions ectopiques dACTH par des tumeurs peu diffrencies, la scrtion dACTH est habituellement indpendante de tous les stimuli corticotropes classiques (CRH, vasopressine, mtopirone) et insensible ladministration de dexamthasone. Si au cours de lexploration dun hypercortisolisme, tous ces tests sont ngatifs de faon concordante, on est fortement orient vers une scrtion ectopique dACTH. Mais les choses sont souvent moins claires, soit en raison de uctuations spontanes de la scrtion, soit parce que la tumeur a acquis un phnotype corticotrope plus ou moins complet et quelle peut rpondre aux diffrents stimuli comme une tumeur hypophysaire [5]. Mesure de la POMC et de ses fragments. Une maturation insuffisante du prcurseur se traduit par la scrtion de POMC intacte. Sa prsence est le tmoin dune tumeur neuroendocrine agressive : scrtion ectopique ou macroadnome corticotrope. Les macroadnomes corticotropes tant facilement visualiss, la prsence de POMC dans le plasma oriente donc vers une scrtion ectopique dACTH si limagerie par rsonance magntique (IRM) hypophysaire est normale. En revanche, labsence de POMC ne permet pas dliminer une scrtion ectopique dACTH par un carcinode bronchique bien diffrenci.
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Deux entits dans le syndrome de scrtion ectopique dACTH ?


La prsentation clinique et biologique ainsi que les donnes molculaires permettent dopposer deux types de scrtions ectopiques dACTH, sachant quil existe tout un ventail de situations intermdiaires (g 2). Certaines tumeurs non hypophysaires scrtant de lACTH possdent un vritable phnotype corticotrope : elles expriment la prohormone convertase PC1 ainsi que le rcepteur V3 (ou V1B) de la vasopressine, trs spcique des cellules corticotropes o il transmet leffet stimulant de la vasopressine sur la scrtion dACTH. Elles produisent un ARN messager de la POMC de type hypophysaire. Tout en conservant leur phnotype neuroendocrine, ces tumeurs acquirent une diffrenciation corticotrope pousse [30]. On pourrait parler de syndrome corticotrope ectopique .

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Acquisition d'un phnotype corticotrope par une tumeur non hypophysaire

COR-1

ACTH
Cellule corticotrope normale POMC V3-R

CgA PC1

CgA SMS-R PC1 PC2

SMS
Cellule carcinode bronchique normale

COR-1

ACTH

CgA SMS-R POMC V3-R PC1 PC2

SMS
Carcinode bronchique scrtant de l'ACTH

lhypercortisolisme se diffrencie peu du tableau classique dhyperscrtion ectopique dACTH. Les tumeurs en cause sont des cancers anaplasiques du poumon, des cancers de la prostate, des cancers mdullaires de la thyrode, des tumeurs carcinodes... Biologiquement, lACTH ainsi que le CRH sont levs dans le plasma. Habituellement, la scrtion dACTH nest pas sensible la dexamthasone, bien quune rponse normale ait t rpertorie. Le test la mtopirone donnait galement des rsultats variables selon les tumeurs. Il est intressant de noter que la scrtion hypophysaire dACTH nest pas freine par lhypercortisolisme, ni du reste par la dexamthasone forte dose.
TRAITEMENT

Expression isole du gne de la POMC dans une tumeur non hypophysaire peu diffrencie ACTH, POMC
CgA

POMC

PC locales oncognes

Tumeur maligne non hypophysaire

3 Les deux types de scrtion ectopique d ACTH : hypothse physiopathologique. Haut : une cellule neuroendocrine non hypophysaire acquiert un phnotype corticotrope plus ou moins complet, en raison de lexpression dun facteur de transcription impliqu dans la diffrenciation corticotrope. Le gne de la POMC est exprim en mme temps que d autres gnes spciques des cellules corticotropes. La cellule garde toutefois des lments de son phnotype initial (rcepteur SMS...). Bas : une cellule maligne peu diffrencie exprime de faon fortuite et isole le gne de la POMC sans possder la machinerie ncessaire la synthse efficace de lACTH. Cor 1 : facteur de diffrenciation corticotrope ; V3-R : rcepteur de la vasopressine, CgA : chromogranine A, SMS : somatostatine, PC : prohormone convertase.
La scrtion de CLIP est galement frquente dans les tumeurs peu diffrencies. Il nexiste malheureusement pas actuellement de dosage direct du CLIP dans le plasma. Sa prsence peut tre toutefois suspecte lorsque le rapport LPH sur ACTH augmente dans le plasma, une partie de lACTH tant dgrade en CLIP et aMSH, ou encore lorsque diffrents dosages en immunoradiometric assay (IRMA) de lACTH donnent des rsultats discordants (certains croisent avec le CLIP). La prsence de CLIP sinterprte comme la prsence de POMC : en faveur dune tumeur non hypophysaire si lhypophyse est de morphologie normale, labsence de CLIP nliminant pas une scrtion ectopique dACTH. Dans les vritables scrtions dACTH occultes, les difficults diagnostiques sont extrmes. Pour ces raisons, il est parfois ncessaire de recourir au cathtrisme des sinus ptreux an de localiser la source de la scrtion dACTH [79]. Cet examen invasif permet alors habituellement de faire la distinction entre scrtion hypophysaire et non hypophysaire dACTH. Sa ralisation et son interprtation doivent tre rserves aux quipes entranes. Un autre type dapproche pour dtecter ces tumeurs est dutiliser un des aspects de son phnotype neuroendocrine originel : lexpression de rcepteurs de la somatostatine. Certains carcinodes bronchiques peuvent ainsi tre visualiss par octroscan (scintigraphie au pentetrotide marqu) [81, 112]. Cet examen vient en complment dune imagerie par scanner. La scrtion de ces tumeurs peut aussi tre freine par les analogues de la somatostatine [116].
SCRTION ECTOPIQUE DE CRH

Comme pour tous les syndromes paranoplasiques, le traitement de choix est lexrse chirurgicale de la tumeur causale. Pour certaines tumeurs inextirpables mais chimiosensibles, comme les cancers anaplasiques petites cellules du poumon, une polychimiothrapie permet parfois dobtenir une rmission de bonne qualit. La scrtion dACTH et les signes dhypercorticisme rgressent paralllement la rponse tumorale mais rcidivent lorsque la tumeur chappe au traitement. Lorsque le traitement de la tumeur est impossible ou insuffisant, lhypercortisolisme doit tre contrl par un traitement mdical. Deux cibles sont possibles : la scrtion de cortisol peut tre freine par un anticortisolique de synthse comme lOPDDD (mitotane), le ktoconazole ou laminoglutthimide. LOPDDD exerce un effet cytolytique sur les cellules corticosurrnaliennes. Ktoconazole et aminoglutthimide ont une action plus rapide mais plus inconstante. Un traitement substitutif de linsuffisance surrnale doit, dans tous les cas, tre associ ; la production dACTH peut tre contrle, ventuellement long terme par un traitement par la somatostatine retard [6, 17, 116]. En cas dchec, la surrnalectomie bilatrale reste une solution de dernier recours.

Hypercalcmie humorale maligne


Lhypercalcmie est probablement la complication endocrinienne la plus frquemment associe un cancer puisquelle touche environ 5 % des patients, soit une incidence de 15 cas pour 100 000 personnes par an (environ la moiti de lincidence de lhyperparathyrodie) [85]. ct des hypercalcmies secondaires des mtastases ostolytiques, certaines tumeurs malignes sont responsables dune hypercalcmie par production de facteurs humoraux stimulant les ostoclastes. On parle alors dhypercalcmie paranoplasique. Le facteur le plus frquemment rencontr est la PTHrP. Beaucoup plus rarement, de la 1-25(OH)D est produite par certains lymphomes, tandis que la PTH elle-mme nest quexceptionnellement scrte de faon ectopique.
SIGNES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

Quelques trs rares observations de scrtion ectopique de CRH responsable dun hypercortisolisme ont t rapportes [3, 87, 128]. Il est important de dmontrer que la scrtion dACTH est dorigine hypophysaire, soit par la mesure dun gradient lors dun cathtrisme des sinus ptreux, soit par la constatation dune hyperplasie des cellules corticotropes si une hypophysectomie est ralise par erreur, ou encore en dmontrant labsence de production dACTH par la tumeur. En effet, beaucoup de tumeurs scrtant de lACTH de faon ectopique produisent aussi une petite quantit de CRH, sans importance fonctionnelle. Dans les quelques cas dcrits de syndromes de Cushing secondaires une scrtion ectopique de CRH, la prsentation clinique de
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Lhypercalcmie associe aux tumeurs se rvle souvent de faon aigu, le tableau clinique tant domin par des manifestations neurologiques (confusion, dlire, crises comitiales, coma), digestives (nauses, vomissements), un syndrome polyuropolydipsique avec dshydratation... La lithiase rnale et les signes osseux nont pas le temps dapparatre. La tumeur en cause est souvent vidente, mme lorsque lhypercalcmie est rvlatrice. Lexamen clinique et/ou la radiographie de thorax la localisent dans la trs grande majorit des cas. En dehors du cancer du sein et du mylome, pour lesquels des rmissions prolonges peuvent tre observes, lhypercalcmie survient un stade avanc de la maladie et la survie est habituellement courte. Les cancers pidermodes du poumon, du

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PTH (1-84) PTH-rP

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sein et le mylome multiple rendent compte de plus de 50 % des cas dhypercalcmie paranoplasique. Les cancers pidermodes de la tte et du cou, les adnocarcinomes de lovaire, de la prostate, du rein, du pancras peuvent aussi tre en cause, ainsi que certaines leucmies. Biologiquement, plus de 80 % des patients dont la quasi-totalit de ceux ayant une tumeur solide, scrtent de la PTHrP [85]. Le tableau biologique est celui dune hyperparathyrodie primaire avec hypophosphormie, hypercalciurie, lvation de lAMPc nphrognique, mais la PTH 1-84 est basse (< 2 pmol/L), de mme que la 1-25 OH D. Une dshydratation et une insuffisance rnale peuvent tre observes. Dans les lymphomes, dont lhypercalcmie est lie une production excessive de vitamine D, la 1-25 OH D plasmatique est au contraire leve.
PHYSIOPATHOLOGIE

Rcepteur PTH/PTH-rP - Rsorption osseuse de calcium - Rabsorption de calcium et excrtion de phosphore par le rein

Rcepteur de type 2 - Transfer t transplacentaire du calcium - Mobilisation du calcium maternel lors de l'allaitement - Prolifration et diffrenciation tissulaire durant l'embryogense -

La PTHrP est prsente de faon quasi ubiquitaire dans les tissus ftaux o elle contrle la prolifration et la diffrenciation. Elle a trs probablement dans ce cas une action auto-, para- et/ou intracrine. La PTHrP a aussi une action humorale : scrte par les parathyrodes du ftus, elle permet le transport du calcium au travers du placenta, vers le compartiment ftal. Cette action a t bien documente chez le mouton et le rongeur. La PTHrP est aussi synthtise par de nombreux tissus adultes. La scrtion de PTHrP par la glande mammaire pendant la lactation pourrait contribuer mobiliser le calcium ossseux de la mre pour permettre la fabrication de lait. La PTHrP est aussi exprime dans la peau, les muscles lisses et le systme nerveux central. La PTHrP comporte trois formes provenant dun pissage diffrentiel et diffrentes seulement par les acides amins C terminaux. Elle est constitue de diffrents domaines fonctionnels. Lextrmit N terminale est une rgion trs homologue la PTH puisque neuf acides amins sur 13 sont conservs entre les deux hormones. Ce domaine est impliqu dans lactivation du rcepteur PTH/PTHrP, dont laffinit pour les deux peptides est identique. Ce rcepteur sept domaines transmembranaires est prsent sur les cellules rnales et les ostoblastes ainsi que dans de nombreux autres tissus (muscles lisses, cerveau, tissus ftaux...). Notons que la PTH peut aussi se lier un autre rcepteur qui na aucune affinit pour la PTHrP, le rcepteur PTH de type 2. Celui-ci est assez largement distribu galement, en particulier dans le placenta, mais absent de los et du rein [109] (g 4). Chez les patients prsentant une hypercalcmie humorale maligne, de nombreux peptides de taille diffrente ayant une immunoractivit PTHrP, circulent dans le plasma. Ils pourraient rsulter de clivages internes de lhormone. Parce que PTH et PTHrP partagent un mme rcepteur, leurs effets biologiques sont similaires. La PTHrP augmente la rsorption osseuse ainsi que la rabsorption du calcium et la perte de phosphore au niveau du rein. Elle peut avoir aussi une action ostolytique locale en cas de mtastase osseuse. Certaines constatations restent mal comprises comme les taux bas de 1-25 OH D3 et le dcouplage entre formation osseuse et rsorption, contrairement ce qui est observ dans lhyperparathyrodie. Dautres facteurs lis la maladie maligne, pourraient alors tre en cause. Outre ses effets humoraux sur le rein et los, la PTHrP peut, par des mcanismes intracrines et paracrines, stimuler la prolifration cellulaire [59, 63]. Le mcanisme de lexpression du gne de la PTHrP nest pas connu. Ce gne est exprim dans de nombreux tissus normaux, en particulier les kratinocytes. Ainsi, sa production par un carcinome pidermode peut-elle tre considre en ralit comme eutopique. Des oncognes comme ras et sarc, des facteurs de croissance prsents dans le srum ou synthtiss par les tumeurs, tel lepidermal growth factor (EGF), augmentent son expression [47, 63].
[14]

La PTHrp et ses rcepteurs (parathyroid hormone related peptide). La PTHrP comporte trois isoformes. Leur extrmit N terminale est identique et trs homologue celle de la PTH. Lhypercalcmie paranoplasique rsulte de lactivation par la PTHrP du rcepteur commun PTH/PTHrP.

levs [28]. Une activit de 1 hydroxylation a t dmontre dans le tissu lymphatique de certains de ces patients, aboutissant une production non rgule de 1,25 OH D. La PTH est basse. Ce mcanisme est proche de celui observ dans la sarcodose dont lhypercalcmie est aussi lie une 1 hydroxylation extrarnale du prcurseur de la vitamine D. Comme dans la sarcodose, lhypercalciurie est plus frquemment associe aux lymphomes que lhypercalcmie et les glucocorticodes constituent un traitement efficace.

PTH
La scrtion de PTH par une tumeur maligne est extrmement rare. Au moins deux cas ont toutefois t bien documents chez des patients qui prsentaient, lun un cancer anaplasique petites cellules du poumon [78] et lautre un adnocarcinome de lovaire [110]. Dans ce dernier cas, lexpression ectopique de la PTH tait due un remaniement chromosomique, plaant le gne de la PTH sous le contrle dun promoteur permettant lexpression dans lovaire. Cette cause exceptionnelle dhypercalcmie maligne ne doit pas faire remettre en cause la valeur habituellement excellente de la mesure de la PTH 1-84 dans le diagnostic tiologique des hypercalcmies. Llvation de la PTH limine pratiquement toujours une hypercalcmie maligne.

Cytokines
Activant localement les ostoclastes, elles sont impliques dans le mcanisme de lhypercalcmie de certaines lsions tumorales ostolytiques [75] : interleukine 1, tumor necrosis factor (TNF) alpha, interleukine 6, transforming growth factor (TGF) alpha et bta... Elles ne semblent toutefois pas jouer de rle systmique.
DIAGNOSTIC

Le diagnostic dhypercalcmie maligne est habituellement ais. Le contexte noplasique est souvent vident. La PTH 1-84 est effondre, permettant dexclure une hyperparathyrodie associe. La dmonstration dune lvation de la PTHrP pourra venir conrmer le diagnostic.
TRAITEMENT

1,25 OH vitamine D
Chez la moiti des patients dveloppant une hypercalcmie dans le cadre dun lymphome, les taux de 1,25 OH D sont anormalement

Le traitement de lhypercalcmie maligne est une urgence, compte tenu de son caractre le plus souvent aigu et svre. Il associe habituellement rhydratation par apports hydrosods, et perfusion
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intraveineuse de biphosphonates tel le pamidronate, dont la posologie (60 90 mg) est adapter au niveau de la calcmie. Lhypercalcmie est contrle par ce traitement dans 90 % des cas. Le relais peut tre pris par des biphosphonates par voie orale [89]. Lhypercalcmie des patients atteints de lymphome ou de mylome rpond souvent bien une corticothrapie. Le contrle de la maladie causale, quand il est possible permet, l encore, de corriger le syndrome paranoplasique.

Tableau II. Critres de SIADH (scrtion inapproprie dADH [hormone antidiurtique]).


Hyponatrmie Hypo-osmolalit plasmatique Natriurse leve Osmolalit urinaire leve Fonctions rnales, surrnaliennes et thyrodiennes normales Absence de dpltion volumique, de cirrhose ou dinsuffisance cardiaque

Syndrome de Schwartz-Bartter ou scrtion inapproprie dhormone antidiurtique


Le syndrome de scrtion inapproprie dhormone antidiurtique ou SIADH est une des causes les plus frquentes dhyponatrmie de dilution. En 1957, Schwartz [98] dcrivait pour la premire fois, chez deux patients, lassociation dune hyponatrmie de dilution et dun cancer du poumon, suggrant une scrtion inapproprie dhormone antidiurtique ADH. Plusieurs travaux conrmrent ensuite cette hypothse [2, 43] . George [43] reliait le syndrome de scrtion inapproprie dADH (SIADH) un sous-groupe de cancers pulmonaires, les cancers anaplasiques petites cellules (CBPC).
PRSENTATION CLINIQUE ET BIOLOGIQUE, TUMEURS EN CAUSE

Tableau III. SIADH - causes mdicamenteuses.


Chimiothrapie cytotoxique
Vincristine Vinblastine Cisplatine Cyclophosphamide Malphalan Lvamisole

Autres traitements
Aminoglutthimide Sulfonylures Clobrate Diurtiques thiazidiques Carbamazpine Antidpresseurs tricycliques Morphine

PHYSIOPATHOLOGIE

Le plus souvent, le SIADH est asymptomatique. Mais lintoxication par leau avec hypo-osmolalit plasmatique et hyponatrmie peut entraner des troubles neurologiques. Dans les cas modrs, les patients se plaignent de fatigue, anorexie, nauses, diarrhe, cphales. Quand la natrmie baisse en dessous de 115 mEq/L ou que lhyponatrmie sest installe rapidement, des troubles des fonctions suprieures apparaissent avec confusion, lthargie, crises convulsives, pouvant parfois aboutir la mort. Lexamen neurologique peut retrouver des anomalies des rexes ostotendineux, un dme papillaire et des signes neurologiques focaux [106]. Parce que leau retenue en excs se rpartit entre les compartiments intra- et extracellulaires, il nexiste pratiquement jamais ddme. Le diagnostic repose sur les critres suivants [106] (tableau II) : hyponatrmie associe une hypo-osmolalit plasmatique (< 275 mOsm/kg), natriurse conserve (> 25 mEq/L), osmolalit urinaire leve (losmolalit urinaire suprieure losmolarit plasmatique), ceci en labsence de dpltion volumique, de cirrhose, dinsuffisance cardiaque..., les fonctions rnale, surrnalienne et thyrodienne tant normales. Des dosages par RIA de la vasopressine sont disponibles, mais restent imparfaits. Sa mesure nest pas ncessaire au diagnostic de SIADH. Les causes dhyponatrmie chez les patients ayant un cancer sont multiples. Ltiologie regroupe linsuffisance hpatique, linsuffisance rnale, lhypothyrodie, les pertes digestives excessives en uides et lectrolytes, linsuffisance surrnalienne. Les causes iatrognes doivent galement tre envisages (tableau III) [106]. Les cancers bronchiques petites cellules (CBPC) sont responsables de 60 % des SIADH. La frquence dun SIADH dans les CBPC varie selon les tudes de 11 46 %. Dans une mta-analyse, la frquence est estime 15 %. Parmi les cancers bronchiques grandes cellules on retrouve un SIADH dans 0,7 % des cas [106]. Les autres tumeurs sont beaucoup plus rarement en cause. Quelques cas ont t dcrits associs des mlanomes, des cancers gastro-intestinaux (pancras, clon), des cancers ORL, de lutrus, du sein, de la prostate, des testicules, des sarcomes, des thymomes, des maladies de Hodgkin, des leucmies, des mylomes... [42, 67]. La prsence dun SIADH ne modie pas le pronostic de la maladie cancreuse. Il peut apparatre avant la dcouverte de la tumeur responsable. Sa survenue peut prdire une rcurrence de la maladie.
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De faon physiologique, larginine vasopressine (AVP) est produite par la neurohypophyse sous forme dune prohormone de 166 acides amins. Celle-ci est clive en trois fragments : un octapeptide, lAVP, une protine capable de lier lAVP, la neurophysine II et un glycopeptide C terminal. Ces protines sont stockes dans les granules de scrtion de la posthypophyse. La libration de lAVP est soumise linuence de nombreux stimuli (douleur, nause,...), avec deux systmes de rgulation principaux : losmolalit plasmatique et le volume sanguin. Dans le rein, lAVP se lie un rcepteur sept domaines transmembranaires V2, prsent principalement sur les tubes collecteurs. Elle augmente la permabilit leau de ce segment du nphron en ouvrant des canaux spciques ou aquaporines. En augmentant la rabsorption deau libre, lAVP participe la rgulation de losmolalit plasmatique. De nombreux travaux ont ensuite conrm la production dAVP et de neurophysines par la plus grande majorit de CBPC. La production de ces peptides est du reste beaucoup plus frquente que lapparition dune hyponatrmie. La maturation du prcurseur est habituellement normale dans les tumeurs, mais on note souvent une scrtion associe docytocine et de sa protine porteuse, la neurophysine I. noter que les deux gnes sont trs proches lun de lautre sur le chromosome et pourraient tre activs par le mme rarrangement ou le mme facteur transactivateur. Lorsque leau est retenue sous leffet de lAVP, lexpansion des volumes intra- et extracellulaires entrane une suppression de laldostrone et une augmentation du peptide natriurtique auriculaire (ANP) dorigine cardiaque. Il en rsulte une natriurse caractristique des patients atteints de SIADH. Llvation de lANP peut aussi avoir une origine tumorale, certains cancers pouvant produire de faon conjointe ANP et AVP [105].
TRAITEMENT

Le traitement tiologique est celui de la tumeur causale. Quand lhyponatrmie devient symptomatique, infrieure 130 mEq/L, une restriction hydrique de lordre de 500 mL/24 h est gnralement efficace, permettant une remonte lente de la natrmie. Lorsquil existe des convulsions ou un coma mettant en jeu le pronostic vital, un traitement par perfusion de srum sal hypertonique associ du furosmide intraveineux, sous surveillance troite de la natriurse et de la kalimie est dbut. La remonte de la natrmie doit tre progressive, sans jamais dpasser 0,5 1 mEq/L/h, sous peine dtre dangereuse. En effet, lhyponatrmie chronique active des mcanismes de compensation destins viter ldme crbral. Les cellules du systme nerveux central luttent contre laugmentation de leur volume en activant le transport actif dions K Cl et Na CL vers lespace extracellulaire. Si

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la correction de lhyponatrmie est trop rapide, la perfusion de srum sal hypertonique, en attirant leau hors dun espace intracellulaire dj contract, entrane une encphalopathie hypertonique. Il peut en rsulter des squelles dnitives, comme la mylinose centropontine. Chez les patients pour qui la restriction hydrique est inefficace ou impossible, un traitement mdicamenteux peut tre entrepris : diphnylhydantone [38], lithium [123], ou dmclocycline [114]. Cette dernire semble tre la mieux tolre. Elle provoque un diabte insipide rversible et dose dpendant. La remonte de la natrmie sobtient en 3 jours environ et ne ncessite pas de restriction hydrique associe. Leffet secondaire principal est lapparition dune insuffisance rnale qui peut devenir svre. La dose initiale recommande est de 600 mg par jour, une toxicit rnale pouvant survenir partir de 1200 mg par jour. La dose est rpartie en 2 ou 3 prises par jour [114]. Plus rcemment, des antagonistes des rcepteurs V2 de la vasopressine ont t essays et semblent prometteurs [31, 101].

poumon, des phochromocytomes. La plupart sont aisment localises par une imagerie thoracique ou abdominale [35, 71]. Le traitement de choix est comme toujours lexrse chirurgicale de la tumeur. Chez les patients dont lexrse ne peut tre ralise, loctrotide (agoniste de la somatostatine) permet dans la moiti des cas environ, un bon contrle de la scrtion de GH. Les autres patients ont au moins une rponse partielle. Les taux de GHRH sont souvent moins freins que ceux de la GH, indiquant que leffet de la somatostatine sexerce principalement au niveau hypophysaire [4, 33].

Hypoglycmie des tumeurs extrapancratiques


Il sagit dune manifestation paranoplasique relativement rare. Jusqu prsent, 200 300 cas ont t rapports.
SIGNES CLINIQUES

Acromgalie
Une cinquantaine de cas dacromgalie secondaire une scrtion hormonale ectopique ont t dcrits. Une seule observation bien documente rapporte une scrtion ectopique dhormone de croissance. Dans les autres cas, il sagissait dune production extrahypothalamique de growth hormone releasing hormone (GHRH). Rappelons que cette hormone a t initialement purie partir dune tumeur pancratique [46].
SCRTION ECTOPIQUE DE GH

Lobservation rapporte par Melmed [ 7 2 ] concerne un adnocarcinome langerhansien responsable dune acromgalie pour lequel la scrtion ectopique de GH a t parfaitement dmontre : taux levs de GH et dIGFI se normalisant aprs lexrse de la tumeur, gradient artrioveineux de GH, taux plasmatiques normaux de GHRH, identication de GH en immunohistochimie et dtection de lARN messager en northern blot dans le tissu tumoral.
SCRTION ECTOPIQUE DE GHRH

Lhypoglycmie induite par des tumeurs extrapancratiques a les caractristiques habituelles dune hypoglycmie organique [23, 130]. Elle survient jeun et saccompagne de signes neuroglycopniques : obnubilation, confusion, troubles de la conscience, troubles du comportement, crises comitiales, signes de localisation... La symptomatologie rgresse aprs resucrage. Il sagit habituellement de tumeurs msenchymateuses de grande taille, croissance lente : brosarcomes, rhabdomyosarcomes, liomyosarcomes, msothliomes, hmangiopricytomes... plus rarement de carcinomes hpatocellulaires ou corticosurrnalomes..., exceptionnellement de tumeurs carcinodes ou de lymphomes... [ 8, 23] . Leur localisation est rtropritonale (40 % des cas), intraabdominale (30 %) ou intrathoracique (environ 30 % des cas).
PHYSIOPATHOLOGIE

Les tumeurs scrtant de la GHRH sont un peu moins exceptionnelles mais restent une cause trs rare dacromgalie (< 1 % des cas) [71, 113]. La prsentation clinique, hormis labsence de syndrome tumoral hypophysaire, est identique celle dun adnome somatotrope. La dure dvolution avant le diagnostic, est de prs de 8 ans, comme dans les tumeurs hypophysaires. La dysmorphie, le diabte, les signes cardiaques, les troubles des rgles sont frquents. La tumeur causale est symptomatique dans la moiti des cas. Dautres scrtions hormonales peuvent tre associes lhyperscrtion de GHRH : syndrome de Zollinger-Ellison, syndrome de Cushing, hyperparathyrodie [4, 35, 71]... Les taux de GH sont levs, non freinables par lhyperglycmie provoque par voie orale, presque toujours stimulables par le TRH (alors que cette rponse paradoxale nest prsente que dans 40 % des cas dadnomes somatotropes), parfois stimulables par le GHRH [4]. Llvation de la GHRH dans le plasma est constante et permet daffirmer le diagnostic lorsquelle est suprieure 300 pg/mL. Les trois isoformes de la GHRH peuvent tre scrtes par ces tumeurs. La plus frquemment retrouve est la GHRH (140) (alors que lisoforme hypothalamique est la GHRH 1-44). noter que, si lacromgalie clinique est rare, un grand nombre de tumeurs carcinodes (environ 25 %) expriment le gne de la GHRH. Une explication de cette discordance pourrait tre la scrtion de formes bio-inactives comme la GHRH 3-40 [4]. Les tumeurs les plus frquemment en cause sont les tumeurs carcinodes bronchiques et digestives (70 % des cas), les tumeurs langerhansiennes du pancras, les anaplasiques petites cellules du

Sont exclues de ce cadre les hypoglycmies secondaires une insuffisance hpatocellulaire ou une insuffisance surrnale par envahissement mtastatique. Le mcanisme des hypoglycmies paranoplasiques reste incompltement lucid. Dans un petit nombre de tumeurs, une authentique production dinsuline a pu tre mise en vidence [40, 62, 100]. Pour le cas le plus compltement tudi, une tumeur neuroendocrine du col utrin, linsulinmie tait trs leve (200 fois la limite suprieure de la normale) malgr lhypoglycmie profonde, avec un prol de maturation de la pro-insuline superposable celui des cellules bta pancratiques [62]. Quelques cas dhypoglycmie par autoanticorps dirigs contre linsuline ou son rcepteur ont t dcrits dans des hmopathies [88, 120] . Enn, un troisime mcanisme semble de loin plus frquent, et fait intervenir la scrtion par la tumeur dIGFII. LIGFII (7 kDa) est un facteur de croissance possdant environ 50 % dhomologie avec linsuline. Il a un rle trs important pendant la vie embryonnaire mais continue tre produit chez ladulte. Ses effets sur la croissance passent par sa liaison au rcepteur IGF de type I. Il peut galement se lier au rcepteur de linsuline. LIGFII est synthtis partir dun prcurseur, le pro-IGFII comportant, outre les 67 acides amins (AA) de lIGFII, une extension C terminale de 89 AA, le domaine E. LIGFII (comme lIGFI), circule dans le plasma li des protines porteuses, les IGFBP (insulin like growth factor binding proteins). Environ 80 % des molcules dIGFII (et dIGFI) circulent lies une protine appele IGFBP3 et une protine de 88 kDa, la sous-unit labile en milieu acide ou ALS (acid labile subunit ). Lensemble constitue le grand complexe de 150 kDa. Une faible fraction est lie lIGFBP2 ou dautres protines, formant le petit complexe de 50 kDa [ 2 6 ] . Comme lALS et lIGFBP3 sont contrles
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IGF2
BP3

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Site de protolyse

ALS

IGF2 bigIGF2

IGF2
BP2

FGF 23
PHEX

Grand complexe

Petit complexe

BP3 ALS

BP2

IGF1

IGF1
FGF-R
Rein : cellule pithliale tubulaire proximale MAPK Na Pi

Rcepteur insuline Membrane de la cellule cible

Rcepteur IGF de type 1

Cotransporteur Pi/Na

Inhibition glucagon et GH diminution IGFBP3 Baisse de la glycmie inhibition de la scrtion d'insuline Prolifration cellulaire

Mcanisme de lostomalacie paranoplasique : hyperscrtion de FGF 23. La scrtion de FGF 23 entrane une perte de phosphore par inhibition du cotransporteur Na/Pi des cellules tubulaires proximales du rein. FGF : broblast growth factor ; FGF-R : rcepteur du FGF ; MAPK: mitogen activated protein kinase ; PHEX : protase lie la membrane inactivant FGF, site de protolyse.

5 Mcanisme des hypoglycmies paranoplasiques : hypothse physiopathologique. La scrtion de big-IGFII dplacerait lquilibre IGF-protines de liaison vers la formation de complexes rendant les IGF plus disponibles au niveau des rcepteurs priphriques : rcepteur de linsuline et rcepteur de type 1 des IGF qui sont alors activs.
positivement par la GH, la liaison des IGF au petit complexe peut devenir prdominante en cas dinsuffisance somatotrope. Le grand complexe est retenu dans la circulation, et la demi-vie de lIGFII lie lIGFBP3 est de 12 15 heures. Le petit complexe, en revanche, peut traverser la paroi des capillaires et atteindre les rcepteurs tissulaires, o lIGFII est relargue. La demi-vie de lIGFII au sein du petit complexe est de 30 minutes [55]. Le gne de lIGFII est surexprim dans les tumeurs msenchymateuses responsables dhypoglycmies. Les cellules tumorales produisent pour une large part de lIGFII sous une forme de haut poids molculaire appele big-IGFII . Cette molcule, rsultant dune maturation incomplte du prcurseur, possde une extension carboxyterminale correspondant une partie du domaine E de la pro IGFII et une glycosylation particulire. Cette molcule dIGFII anormale est presque toujours retrouve dans le srum des patients atteints dhypoglycmie paranoplasique. Les concentrations circulantes dIGFII total sont toutefois inconstamment leves. Typiquement, lIGFI, la GH et linsuline sont basses [24, 27, 108]. Comment le big-IGFII peut-il tre responsable dhypoglycmies mme lorsque que lIGFII total est normal ? Daprs Zapf [132], les hypoglycmies pourraient apparatre ds lors que le big-IGFII freine la scrtion de GH, dinsuline et de lIGFII normale (7 kDa). LIGFBP3 et lALS, composants du grand complexe et dont la synthse dpend de la GH, sont alors abaisses. LIGFII et le bigIGFII se retrouvent xs aux autres protines de liaison sous forme de petit complexe . Sous cette forme, lIGFII est plus facilement disponible au niveau des tissus. Sa bioactivit est donc augmente. La plus forte activit IGFII, mimant leffet de linsuline par lactivation du rcepteur IGF de type I et/ou du rcepteur de linsuline, freinant la scrtion de GH et de glucagon, expliquerait laugmentation de lutilisation priphrique du glucose, la diminution de sa production hpatique et les hypoglycmies (g 5).
TRAITEMENT

Ostomalacie paranoplasique
Environ 120 cas ont t rapports, depuis la premire description par Prader en 1959. Cliniquement, il sagit dune ostomalacie survenant chez un adulte dge moyen, rvle par des douleurs osseuses, une faiblesse musculaire prdominance proximale, voluant depuis plusieurs annes avant le diagnostic. Biologiquement, on note une hypophosphatmie avec hyperphosphaturie, une lvation des phosphatases alcalines. La calcmie et la PTH sont normales. La 1-25 OH D est typiquement basse tandis que la 25 OH vitamine D est normale. Une ostomalacie peut tre constate sur la biopsie osseuse. Le syndrome disparat aprs ablation de la tumeur [20, 32, 77, 94]. Les tumeurs responsables sont dans la majorit des cas bnignes : 30 50 % sont des tumeurs dorigine vasculaire, hmangiopricytome en particulier. On retrouve aussi dautres tumeurs msenchymateuses (schwannome, brome, dermatobrome, ostosarcome...). Des cancers de la prostate ont pu tre rapports de faon plus rare [20, 77]. La connaissance de la physiopathologie de ce syndrome a rcemment progress. On savait que ce syndrome rsultait de la scrtion par la tumeur dune (de) substance(s) circulante(s) inhibant la rabsorption tubulaire des phosphates et empchant la 1 hydroxylation de la vitamine D [15, 74, 124]. Le broblast growth factor 23 (FGF 23), isol partir dune tumeur responsable de ce syndrome [103] est maintenant connu comme le (ou un des) facteur(s) en cause. Le FGF23 est fortement exprim dans les tumeurs responsables de ce syndrome. La perfusion de ce peptide reproduit toute la symptomatologie chez la souris. Le FGF 23 inhibe le transporteur Na/Pi des cellules tubulaires proximales en se xant sur un rcepteur FGF de type 3 activant la voie des mitogen activated protein (MAP) kinases [125]. Il est ensuite inactiv par une protase appele PHEX [11] (g 6). Notons que des mutations du site de protolyse de FGF 23, rendant ce facteur insensible la dgradation donc plus actif, ainsi que des mutations inactivatrices de lenzyme PHEX, sont lorigine de formes hrditaires dostomalacie avec hypophosphatmie [104]. De faon directe ou indirecte, FGF 23 est donc lorigine de trois formes diffrentes dostomalacie avec perte rnale de phosphates. Le traitement de lostomalacie paranoplasique repose sur lexrse de la tumeur dont lablation permet de faire disparatre la symptomatologie clinique et biologique. Lorsque le traitement radical se rvle impossible, la correction des deux principales anomalies biochimiques, lhypophosphatmie et la carence en

Le traitement de choix est lexrse de la tumeur si elle est possible, ou selon les cas, des chimiothrapies. En labsence defficacit dun traitement tiologique, dautres approches, plus symptomatiques, ont t proposes : traitement par lhormone de croissance, par les glucocorticodes, par la somatostatine..., avec une efficacit transitoire [18, 52, 90, 97].
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1-25 OH D3, amliore la symptomatologie [127]. Loctrotide peut tre un traitement efficace de ce syndrome, au moins de faon transitoire [102].

Scrtion ectopique de gonadotrophines


Les gonadotrophines sont des glycoprotines constitues de deux sous-units. La sous-unit alpha est commune FSH, LH, hCG et TSH. La sous-unit bta est spcique de chaque hormone. LhCG ou gonadotrophine chorionique est produite de faon eutopique par les tumeurs germinales et trophoblastiques. Une scrtion dhCG a t galement rapporte de faon non exceptionnelle dans des tumeurs non trophoblastiques (jusqu 18 % des tumeurs dans certaines tudes). Le plus souvent, elle reste asymptomatique. La dtection dhCG ou de ses sous-units dans le plasma peut servir de marqueur tumoral [9, 36, 92]. Lorsquelle est symptomatique, cette scrtion peut tre responsable de deux types de signes cliniques : chez le jeune garon, elle ralise un tableau de pubert prcoce isosexuelle. Chez lhomme adulte, elle peut entraner une gyncomastie par le biais dune hyperestrognie [92]. Le site de production de lestradiol, testiculaire ou tumoral par le biais dune activit aromatase locale, est discut. En dehors de lhCG, peuvent galement tre scrtes des sousunits libres : sous-unit alpha libre ou sous-unit bta de lhCG [9, 54, 68] . Dans un seul cas, une scrtion de FSH par une tumeur bronchique a t dmontre, avec mise en vidence dun gradient artrioveineux [36]. LhCG et les sous-units produites par des cellules non trophoblastiques peuvent avoir une glycosylation diffrente de celle de lhCG placentaire [9, 57]. De nombreux types tumoraux peuvent tre en cause. Le plus souvent, il sagit de cancers bronchiques, de tumeurs malignes du pancras endocrine, dadnocarcinomes mammaires ; plus rarement dhpatomes, de cancers gastriques ou colorectaux, de cancers du rein, de mlanomes... [ 56, 93, 122]. Le mcanisme de cette scrtion nest pas lucid. Il na pas t mis en vidence de remaniement chromosomique des gnes de lhCG dans un cas o cette anomalie a t recherche [53].

de 32 AA, synthtise partir dun prcurseur, la procalcitonine. Elle se lie un rcepteur sept domaines transmembranaires prsent dans de nombreux tissus dont le rein, le cerveau et los. Son rle dans lespce humaine est inconnu. La calcitonine est scrte par un grand nombre de tumeurs neuroendocrines, en particulier insulinomes, VIPomes, carcinodes, cancers du sein. Elle est retrouve dans 20 60 % des cancers anaplasiques du poumon [91]. Ces tumeurs scrtent souvent une calcitonine de haut poids molculaire correspondant la procalcitonine ou un intermdiaire de maturation [39, 129] et sont moins sensibles la stimulation que les cancers mdullaires de la thyrode (CMT) [96]. Il existe toutefois un recoupement des rponses la pentagastrine dans ces deux types de tumeurs et le diagnostic diffrentiel avec un CMT peut tre difficile. La concentration de calcitonine dans le srum des patients est moins leve que dans les CMT et aucun signe clinique na t rapport dans les scrtions de calcitonine paranoplasiques. Le CGRP qui rsulte de lpissage alternatif du mme messager, est produit physiologiquement dans le cerveau o il pourrait avoir un rle de neurotransmetteur. Il est aussi normalement prsent dans les cellules pithliales bronchiques et a t dtect dans des extraits tumoraux et le srum de patients [34, 44] . Cette scrtion est asymptomatique.
HORMONES DIGESTIVES

Autres hormones
PROLACTINE ET HORMONE LACTOGNE PLACENTAIRE

Une production ectopique de prolactine na t que trs rarement voque [115]. Elle a t bien tablie dans un cas de gonadoblastome [49]. Il ny avait pas habituellement de manifestation clinique. La prolactine a t par ailleurs dtecte par polymrisation en chane aprs transcription inverse (RT PCR) ou immunohistochimie dans des tumeurs mammaires prostatiques ou coliques. Les consquences de cette expression sont encore discutes. Lhormone lactogne placentaire est scrte assez frquemment par des tumeurs non trophoblastiques. Certaines sries la retrouvent dans le plasma de 9 % des patients porteurs de tumeurs malignes, le plus souvent des cancers du poumon, mais aussi de la thyrode, du sein, de lovaire, de lutrus, de lestomac... Une immunoractivit hPL (human placental lactogen) a t retrouve dans 80 % dextraits tumoraux divers. Bien que lhPL ait une importante activit lactotrope et une faible activit somatotrope, aucun signe clinique na jamais t rapport chez ces patients, sauf scrtion associe dhCG.
CALCITONINE ET CGRP (CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE)

La production de peptides dorigine digestive tels le vasoactive intestinal peptide (VIP), le glucagon, la somatostatine, le polypeptide pancratique, le gastrin releasing peptide (GRP), la gastrine, la cholcystokinine, la substance P, a t dcrite dans des tumeurs carcinodes des bronches ou de lintestin [126], mais aussi dans dautres tumeurs dorigine varie, et ce en labsence dexpression clinique. Les scrtions saccompagnant de manifestations cliniques sont beaucoup plus rares. Le syndrome de Zollinger-Ellison peut tre secondaire une scrtion ectopique de gastrine, par adnocarcinome pancratique ou tumeurs de lovaire [10, 41, 69]. Le syndrome de Werner-Morisson (diarrhe, hypokalimie, achlorhydrie) par scrtion ectopique de VIP a aussi t dcrit. Les tumeurs en cause sont des tumeurs neuroendocrines extrapancratiques, dont des ganglioneuromes, neuroblastomes, phochromocytome, cancer mdullaire de la thyrode ou du poumon [48, 73, 95]... Le mcanisme de lhyperscrtion de VIP nest pas connu, toutefois, l encore, ce peptide tant physiologiquement prsent dans le systme nerveux central et priphrique, sa scrtion par des tumeurs neuroendocrines ne peut pas vraiment tre considre comme ectopique. La somatostatine est frquemment retrouve dans des extraits tumoraux et des lignes de cancer anaplasique petites cellules, mais la prsence de concentrations leves de somatostatine dans le plasma est inhabituelle chez les patients atteints de cancer du poumon [45]. Une hyperscrtion de glucagon a aussi t rapporte de faon exceptionnelle dans des tumeurs neuroendocrines du rein et du poumon [51], tandis que le polypeptide pancratique est dtectable de faon trs rare dans le srum de patients atteints de tumeurs carcinodes. Le GRP est prsent dans des cancers du poumon et des lignes de cancer anaplasique en culture. En revanche, il est trs rarement dtectable dans le plasma de ces patients. Rappelons que ce peptide est exprim dans les cellules neuroendocrines de la muqueuse bronchique, particulirement aux points de division des bronches et pourrait avoir un rle au cours du dveloppement de larbre bronchique durant lembryogense. Ce peptide est mitogne pour les cellules neuroendocrines bronchiques et pourrait avoir, dans les tumeurs, un rle auto/paracrine de facteur de croissance [121].
RYTHROPOTINE

La calcitonine physiologiquement scrte par les cellules C de la thyrode est aussi produite normalement dans les cellules neuroendocrines de lpithlium bronchique. Il sagit dune hormone

Une polyglobulie est observe dans 1 4 % des cancers du rein, 5 10 % des hpatocarcinomes et 10 20 % des hmangioblastomes crbelleux. Elle sobserve aussi de faon trs rare dans des
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corticosurrnalomes, des bromyomes, des tumeurs ovariennes [22]... Les tumeurs les plus frquemment en cause sont celles provenant dun tissu lorigine capable de scrter de lrythropotine (foie embryonnaire et rein adulte). Les taux drythropotine circulants sont en ralit trs variables et ne sont pas corrls avec limportance de la polyglobulie. Des taux drythropotine levs sont parfois retrouvs alors que la numration formule sanguine est normale (il pourrait alors sagir dune hormone biologiquement inactive). linverse, une polyglobulie peut sobserver alors que lrythropotine est normale.
RNINE

lovaire. Lactivit rnine plasmatique est habituellement trs leve. La rnine est alors pour partie sous forme de prornine, forme biologiquement inactive.

Conclusion
Les scrtions hormonales ectopiques sont parmi les plus frquents mais aussi les plus tudis des syndromes paranoplasiques. Le nombre croissant de peptides dcrits dans ces circonstances ne permet pas dtre compltement exhaustif. Leur gravit propre est trs variable. Si elles ajoutent parfois la gravit de la maladie maligne une symptomatologie endocrinienne menaante par elle-mme, dans dautres circonstances elles sont asymptomatiques et constituent un marqueur prcieux pour le suivi thrapeutique. Cest dans ces situations particulires quont t dcouverts et/ou isols certains peptides biologiquement actifs. Elles constituent une occasion irremplaable dtudier les mcanismes molculaires assurant lexpression tissu spcique des hormones et la diffrenciation endocrine. En effet, parce que ces tumeurs ne possdent pas toutes les caractristiques des cellules endocrines diffrencies, comme en tmoigne la synthse de peptides activit biologique rduite, elles permettent danalyser lmergence plus ou moins complte dun phnotype neuroendocrine prcis. Enn, lexpression ectopique de rcepteurs hormonaux, qui na pu tre aborde ici, ouvre galement des perspectives cliniques et physiopathologiques qui restent encore largement explorer.

La rnine est non seulement une enzyme qui clive langiotensinogne en angiotensine 1, mais aussi une hormone. Rnine et prornine peuvent en effet se lier un rcepteur exprim dans le cur, le cerveau et le placenta. Cette xation saccompagne de deux vnements majeurs : dune part, augmentation de lactivit catalytique de la rnine et apparition dune activit catalytique de la prornine xe, dautre part activation de la voie des MAP-kinases dont on connat limportance dans les processus de diffrenciation et de prolifration cellulaire [76]. Le rein est considr comme lunique lieu de synthse et de scrtion de la rnine active. La rnine prsente dans les autres tissus (systme nerveux central, hypophyse, surrnale...) proviendrait dune capture plasmatique. La production ectopique de rnine est une cause exceptionnelle dhypertension artrielle avec hypokalimie. Elle a t rapporte dans des tumeurs du poumon, des adnocarcinomes pancratiques, des tumeurs de

Rfrences
[1] Andersen MK, Sorensen JB. Development of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone during progression of metastatic breast cancer. Acta Oncol 1997 ; 36 (5) : 535-537 [2] Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967 ; 42 (5) : 790-806 [3] Becker M, Aron DC. Ectopic ACTH syndrome and CRHmediated Cushings syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1994 ; 23 (3) : 585-606 [4] Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 2001 ; 30 (3) : 565-583 [5] Bertagna X. Proopiomelanocortin-derived peptides. In : Aron DC, Tyrrell JB editors Endocrinology and Metabolism Clinics of North America : Cushings syndrome. 1994 : 467-485 [6] Bertagna X, Favrod-Coune C, Escourolle H, Beuzeboc P, Christoforov B, Girard F et al. Suppression of ectopic adrenocorticotropin secretion by the long-acting somatostatin analog octreotide. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68 (5) : 988-991 [7] Bertagna X, Lenne F, Comar D, Massias JF, Wajcman H, Baudin V et al. Human beta-melanocyte stimulating hormone revisited. Proc Natl Acad Sci USA 1986 ; 83 : 9719-9723 [8] Bertherat J, Logie A, Gicquel C, Mourrieras F, Luton JP, Le Bouc Y. Alterations of the 11p15 imprinted region and the IGFs system in a case of recurrent non-islet-cell tumour hypoglycaemia (NICTH). Clin Endocrinol (Oxf) 2000 ; 53 (2) : 213-220 [9] Bidart JM, Baudin E, Troalen F, Bellet D, Schlumberger M. Eutopic and ectopic production of glycoprotein hormones alpha and beta subunits. Ann Endocrinol 1997 ; 58 (2) : 125-128 [10] Boixeda D, Lopez-San Roman A, Pascasio JM, Erdozain JC, Perez-Hernandez F, Garcia-Villanueva M et al. ZollingerEllison syndrome due to gastrin-secreting ovarian cystadenocarcinoma. Case report. Acta Chir Scand 1990 ; 156 (5) : 409-410 [11] Bowe AE, Finnegan R, Jan DeBeur SM, Cho J, Levine MA, Kumar R et al. FGF-23 inhibits renal tubular phosphate transport and is a PHEX substrate. Biochem Biophys Res Commun 2001 ; 284 (4) : 977-981 [12] Braunstein GD, Vaitukaitis JL, Carbone PP, Ross GT. Ectopic production of human chorionic gonadotrophin by neoplasms. Ann Intern Med 1973 ; 78 (1) : 39-45 [13] Brown WH. A case of pluriglandular syndrome : Diabetes of bearded women. Lancet 1928 ; 2 : 1022-1023 [14] Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, Ersbak JB, Warrell RP Jr, Olson BR et al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med 1990 ; 322 (16) : 1106-1112 [15] Cai Q, Hodgson SF, Kao PC, Lennon VA, Klee GG, Zinsmiester AR et al. Brief report: inhibition of renal phosphate transport by a tumor product in a patient with oncogenic osteomalacia. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1645-1649 [16] Campling BG, Sarda IR, Baer KA, Pang SC, Baker HM, Lofters WS et al. Secretion of atrial natriuretic peptide and vasopressin by small cell lung cancer. Cancer 1995 ; 75 (10) : 2442-2451 [17] Christin-Maitre S, Chabbert-Buffet N, Mure A, Boukhris R, Bouchard P. Use of somatostatin analog for localization and treatment of ACTH secreting bronchial carcinoid tumor. Chest 1996 ; 109 (3) : 845-846 [18] Chung J, Henry RR. Mechanisms of tumor-induced hypoglycemia with intraabdominal hemangiopericytoma. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 (3) : 919-925 [19] Crosby SR, Stewart MF, Ratcliffe JG, White A. Direct measurement of the precursors of adrenocorticotropin in human plasma by two-site immunoradiometric assay. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 1272-1277 [20] Crouzet J, Mimoune H, Beraneck L, Juan LH. Hypophosphatemic osteomalacia with plantar neurilemoma. A review of the literature (100 cases). Rev Rhumatol 1995 ; 62 : 463-466 [21] Cutz E, Chan W, Track NS. Bombesin, calcitonin and leuenkephalin immunoreactivity in endocrine cells of human lung. Experientia 1981 ; 37 (7) : 765-767 [22] Da Silva JL, Lacombe C, Bruneval P, Casadevall N, Leporrier M, Camilleri JP et al. Tumor cells are the site of erythropoietin synthesis in human renal cancers associated with polycythemia. Blood 1990 ; 75 (3) : 577-582 [23] Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-islet cell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1989 ; 18 (1) : 91-101 [24] Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-islet cell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1989 ; 18 (1) : 91-101 [25] Daughaday WH, Emanuele MA, Brooks MH, Barbato AL, Kapadia M, Rotwein P. Synthesis and secretion of insulinlike growth factor II by a leiomyosarcoma with associated hypoglycemia. N Engl J Med 1988 ; 319 (22) : 1434-1440 [26] Daughaday WH, Rotwein P. Insulin-like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev 1989 ; 10 (1) : 68-91 [27] Daughaday WH, Trivedi B, Baxter RC. Serum big insulinlike growth factor II from patients with tumor hypoglycemia lacks normal E-domain O-linked glycosylation, a possible determinant of normal propeptide processing. Proc Natl Acad Sci USA 1993 ; 90 (12) : 5823-5827 [28] Davies M, Hayes ME, Yin JA, Berry JL, Mawer EB. Abnormal synthesis of 1, 25-dihydroxyvitamin D in patients with malignant lymphoma. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 78 (5) : 1202-1207 [29] De Keyzer Y, Clauser E, Bertagna X. The pituitary V3 vasopressin receptor and the ectopic ACTH syndrome. Curr Opin Endocrinol Diab 1996 ; 3 : 125-131 [30] De Keyzer Y, Lenne F, Auzan C, Jgou S, Ren P, Vaudry H et al. The pituitary V3 vasopressin receptor and the corticotroph phenotype in ectopic ACTH syndrome. J Clin Invest 1996 ; 97 : 1311-1318 [31] Decaux G. Long-term treatment of patients with inappropriate secretion of antidiuretic hormone by the vasopressin receptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide. Am J Med 2001 ; 110 (7) : 582-584 [32] Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia. Rev Endocr Metab Disord 2001 ; 2 (2) : 175-186 [33] Drange MR, Melmed S. Long-acting lanreotide induces clinical and biochemical remission of acromegaly caused by disseminated growth hormone-releasing hormonesecreting carcinoid. J Clin Endocrinol Metab 83 : 3104-3109 [34] Edbrooke MR, Parker D, McVey JH, Riley JH, Sorenson GD, Pettengill OS et al. Expression of the human calcitonin/CGRP gene in lung and thyroid carcinoma. EMBO J 1985 ; 4 (3) : 715-724 [35] Faglia G, Arosio M, Bazzoni N. Ectopic acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992 ; 21 : 575-595 [36] Faiman C, Colwell JA, Ryan RJ, Hershman JM, Shields TW. Gonadotropin secretion from a bronchogenic carcinoma. Demonstration by radioimmunoassay. N Engl J Med 1967 ; 277 (26) : 1395-1399 [37] Ferlito A, Rinaldo A, Devaney KO. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with head neck cancers: review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997 ; 106 : 878-883 [38] Fichman MP, Kleeman CR, Bethune JE. Inhibition of antidiuretic hormone secreted by diphenylhydantoin. Arch Neurol 1970 ; 22 : 45 [39] Foa P, Ortolani S, Pogliani EM, Iurlo A, Gualdoni A, Maiolo At et al. Immunoreactive calcitonin: a tumor marker for myelogenous leukemias. Int J Biol Markers 1990 ; 5 (1) : 27-30 [40] Furrer J, Hattenschwiler A, Komminoth P, Pfammatter T, Wiesli P. Carcinoid syndrome, acromegaly, and hypoglycemia due to an insulin-secreting neuroendocrine tumor of the liver. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 (5) : 2227-2230

10

Endocrinologie-Nutrition
[41] Garcia-Villanueva M, Badia Figuerola N, Ruiz Del Arbol L, Hernandez Ortiz MJ. Zollinger-Ellison syndrome due to a borderline mucinous cystadenoma of the ovary. Obstet Gynecol 1990 ; 75 (3 Pt 2) : 549-552 [42] Gasparini ME, Broderick GA, Narayan P. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a patient with adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1993 ; 150 (3) : 978-980 [43] George JM, Capen CC, Phillips AS. Biosynthesis of vasopressin in vitro and ultrastructure of a bronchogenic carcinoma. Patient with the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. J Clin Invest 1972 ; 51 (1) : 141-148 [44] Ghatei MA, Stratton MR, Allen JM, Joplin GF, Polak JM, Bloom SR. Co-secretion of calcitonin gene-related peptide, gastrin-releasing peptide and ACTH by a carcinoid tumour metastasizing to the cerebellum. Postgrad Med J 1987 ; 63 (736) : 123-130 [45] Ghose RR, Gupta SK. Oat cell carcinoma of bronchus presenting with somatostatinoma syndrome. Thorax 1981 ; 36 (7) : 550-551 [46] Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehrenberg WB. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science 1982 ; 218 (4572) : 585-587 [47] Heath JK, Southby J, Fukumoto S, OKeeffe LM, Martin TJ, Gillespie MT. Epidermal growth factor-stimulated parathyroid hormone-related protein expression involves increased gene transcription and mRNA stability. Biochem J 1995 ; 307 : 159-167 [48] Herrera MF, Stone E, Deitel M, Asa SL. Pheochromocytoma producing multiple vasoactive peptides. Arch Surg 1992 ; 127 (1) : 105-108 [49] Hoffman WH, Gala RR, Kovacs K, Subramanian MG. Ectopic prolactin secretion from a gonadoblastoma. Cancer 1987 ; 60 (11) : 2690-2695 [50] Howlett TA, Drury PL, Perry L, Doniach L, Rees LH, Besser GM. Diagnosis and management of ACTH-dependent Cushings syndrome : comparison of the features in ectopic and pituitary ACTH production. Clin Endocrinol 1986 ; 24 : 699-713 [51] Hunstein W, Trumper LH, Dummer R, Schwechheimer K. Glucagonoma syndrome and bronchial carcinoma. Ann Intern Med 1988 ; 109 (11) : 920-921 [52] Hunter SJ, Daughaday WH, Callender ME, Mc Knight JA, McIlrath EM, Teale JD et al. A case of hepatoma associated with hypoglycaemia and overproduction of IGF-II (E-21): benecial effects of treatment with growth hormone and intrahepatic adriamycin. Clin Endocrinol 1994 ; 41 (3) : 397401 ; discussion 402 [53] Iles RK, Czepulkowski BH, Young BD, Chard T. Amplication or rearrangement of the beta-human chorionic gonadotrophin (beta-hCG) -human LH gene cluster is not responsible for the ectopic production of beta-hCG by bladder tumour cells. J Mol Endocrinol 1989 ; 2 (2) : 113-117 [54] Iles RK, Lee CL, Oliver RT, Chard T. Composition of intact hormone and free subunits in the human chorionic gonadotrophin-like material found in serum and urine of patients with carcinoma of the bladder. Clin Endocrinol 1990 ; 33 (3) : 355-364 [55] Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995 ; 16 (1) : 3-34 [56] Kahn CR, Rosen SW, Weintraub BD, Fajans SS, Gorden P. Ectopic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet-cell tumors. A specic marker for malignancy. N Engl J Med 1977 ; 297 (11) : 565-569 [57] Kawano T, Endo T, Nishimura R, Mizuochi T, Mochizuki M, Kochibe N et al. Structural differences found in the sugar chains of eutopic and ectopic free alpha-subunits of human glycoprotein hormone. Arch Biochem Biophys 1988 ; 267 (2) : 787-796 [58] Kishi K, Homma S, Tanimura S, Matsushita H, Nakata K. Hypoglycemia induced by secretion of high molecular weight insulin-like growth factor-II from a malignant solitary brous tumor of the pleura. Intern Med 2001 ; 40 (4) : 341-344 [59] Kronenberg HM, Lanske B, Kovacs CS, Chung UI, Lee K, Segre GV et al. Functional analysis of the PTH/PTHrP network of ligands and receptors. Recent Prog Horm Res 1998 ; 53 : 283-301 ; 301-303 [60] Lacaze-Masmonteil T, De Keyzer Y, Luton JP, Kahn A, Bertagna X. Characterization of proopiomelanocortin transcripts in human non-pituitary tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987 ; 84 : 7261-7265 [61] Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T, Enjalbert A et al. A pituitary cell-restricted T box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins. Cell 2001 ; 104 (6) : 849-859 [62] Le Roith D. Tumor-induced hypoglycemia. N Engl J Med 1999 ; 341 (10) : 757-758 [63] Li X, Drucker DJ. Parathyroid hormone-related peptide is a downstream target for ras and src activation. J Biol Chem 1994 ; 269 (9) : 6263-6266 [64] Liddle GW, Nicholson WE, Island DP, Orth DN, Abe K, Lowder SC. Clinical and laboratory studies of ectopic humoral syndromes. Recent Prog Horm Res 1969 ; 25 : 283-314

Syndromes paranoplasiques endocriniens


[65] Lowry PJ, Linton EA, Hodgkinson SC. Analysis of peptide hormones of the hypothalamic pituitary adrenal axis using two-site immunoradiometric assays. Horm Res 1989 ; 32 : 25-29 [66] Malchoff CD, Orth DN, Abboud C, Carney JA, Pairolero PC, Carey RM. Ectopic ACTH syndrome caused by a bronchial carcinoid tumor responsive to dexamethasone, metyrapone, and corticotropin-releasing factor. Am J Med 1988 ; 84 : 760-764 [67] Marchioli CC, Graziano SL. Paraneoplastic syndromes associated with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am 1997 ; 7 (1) : 65-80 [68] Marcillac I, Cottu P, Theodore C, Terrier-Lacombe MJ, Bellet D, Droz JP. Free hCG-beta subunit as tumour marker in urothelial cancer. Lancet 1993 ; 341 (8856) : 1354-1355 [69] Margolis RM, Jang N. Zollinger-Ellison syndrome associated with pancreatic cystadenocarcinoma. N Engl J Med 1984 ; 311 (21) : 1380-1381 [70] Meador CK, Liddle GW, Island DP, Nicholson WE, Lucas CP, Nuckton JG. Cause of Cushings syndrome in patients with tumors arising from nonendocrine tissue. J Clin Endocrinol Metab 1962 ; 22 : 6893-6703 [71] Melmed S. Extrapituitary acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1991 ; 20 : 507-518 [72] Melmed S, Ezrin C, Kovacs K, Goodman RS, Frohman LA. Acromegaly due to secretion of growth hormone by an ectopic pancreatic islet-cell tumor. N Engl J Med 1985 ; 312 (1) : 9-17 [73] Mendelsohn G, Eggleston JC, Olson JL, Said SI, Baylin SB. Vasoactive intestinal peptide and its relationship to ganglion cell differentiation in neuroblastic tumors. Lab Invest 1979 ; 41 (2) : 144-149 [74] Miyauchi A, Fukase M, Tsutsumi M, Fujita T. Hemangiopericytoma-induced osteomalacia: tumor transplantation in nude mice causes hypophosphatemia and tumor extracts inhibit renal 25-hydroxyvitamin D 1-hydroxylase activity. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 46-53 [75] Nagai M, Kyakumoto S, Sato N. Cancer cells responsible for humoral hypercalcemia express mRNA encoding a secreted form of ODF/TRANCE that induces osteoclast formation. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 269 (2) : 532-536 [76] Nguyen G, Delarue F, Bruckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002 ; 109 : 1417-1427 [77] Nuovo MA, Dorfman HD, Sun CC, Chalew SA. Tumorinduced osteomalacia and rickets. Am J Surg Pathol 1989 ; 13 : 588-599 [78] Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone. N Engl J Med 1990 ; 323 (19) : 1324-1328 [79] Oldeld EH, Doppman JL, Nieman LK, Chrousos GP, Miller DL, Katz DA et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushings syndrome. N Engl J Med 1991 ; 325 : 897-905 [80] Orth DN. Cushings syndrome. N Engl J Med 1995 ; 332 : 791-803 [81] Phlipponneau M, Nocaudie M, Epelbaum J, De Keyzer Y, Lalau JD, Marchandise X et al. Somatostatin analogs for the localization and preoperative treatment of an ACTHsecreting bronchial carcinoid tumor. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 78 : 20-24 [82] Picon A, Bertagna X, De Keyzer Y. Analysis of proopiomelanocortin gene transcription mechanisms in bronchial tumor cells. Mol Cell Endocrinol 1999 ; 18 : 2627-2633 [83] Picon A, Leblond-Francillard M, Raffin-Sanson ML, Lenne F, Bertagna X, De Keyzer Y. Functional analysis of the human proopiomelanocortin promoter in the small cell lung carcinoma cell line DMS 79. J Mol Endocrinol 1995 ; 15 : 187-194 [84] Raffin-Sanson ML, Massias JF, Dumont C, Raux-Demay MC, Proeschel MF, Luton JP et al. High plasma proopiomelanocortin in aggressive ACTH-secreting tumors. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 4272-4277 [85] Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, Campbell J, Boyle IT. Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann Intern Med 1990 ; 112 (7) : 499-504 [86] Ratter SJ, Gillies G, Hope H, Hale AC, Grossman A, Gaillard R et al. Pro-opiocortin related peptides in human pituitary and ectopic ACTH secreting tumors. Clin Endocrinol 1983 ; 18 : 211-218 [87] Raux Demay MC, Proeschel MF, De Keyzer Y, Bertagna X, Luton JP, Girard F. Characterization of human corticotrophin-releasing hormone and proopiomelanocortin-related peptides in a thymic carcinoid tumour responsible for Cushings syndrome. Clin Endocrinol 1988 ; 29 (6) : 649-657 [88] Redmon B, Pyzdrowski KL, Elson MK, Kay NE, Dalmasso AP, Nuttall FQ. Hypoglycemia due to a monoclonal insulinbinding antibody in multiple myeloma. N Engl J Med 1992 ; 326 : 994-998

10-036-A-10
[89] Rizzoli R, Thiebaud D, Bundred N, Pecherstorfer M, Herrmann Z, Huss HJ et al. Serum parathyroid hormone-related protein levels and response to bisphosphonate treatment in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 (10) : 3545-3550 [90] Ron D, Powers AC, Pandian MR, Godine JE, Axelrod L. Increased insulin-like growth factor II production and consequent suppression of growth hormone secretion: a dual mechanism for tumor-induced hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68 (4) : 701-706 [91] Roos BA, Lindall AW, Baylin SB, ONeil JA, Frelinger AL, Birnbaum RS et al. Plasma immunoreactive calcitonin in lung cancer. J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 50 (4) : 659-666 [92] Rosen SW, Becker CE, Schlaff S, Easton J, Gluck MC. Ectopic gonadotropin production before clinical recognition of bronchogenic carcinoma. N Engl J Med 1968 ; 279 (12) : 640-641 [93] Rosen SW, Weintraub BD. Ectopic production of the isolated alpha subunit of the glycoprotein hormones. A quantitative marker in certain cases of cancer. N Engl J Med 1974 ; 290 (26) : 1441-1447 [94] Ryan EA, Reiss E. Oncogenous osteomalacia. Review of the world literature of 42 cases and report of two new cases. Am J Med 1984 ; 77 : 501-512 [95] Said SI, Faloona GR. Elevated plasma and tissue levels of vasoactive intestinal polypeptide in the watery-diarrhea syndrome due to pancreatic, bronchogenic and other tumors. N Engl J Med 1975 ; 293 (4) : 155-160 [96] Samaan NA, Castillo S, Schultz PN, Khalil KG, Johnston DA. Serum calcitonin after pentagastrin stimulation in patients with bronchogenic and breast cancer compared to that in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab1980 ; 51 (2) : 237-241 [97] Samaan NA, Pham FK, Sellin RV, Fernandez JF, Benjamin RS. Successful treatment of hypoglycemia using glucagon in a patient with an extrapancreatic tumor. Ann Intern Med 1990 ; 113 (5) : 404-406 [98] Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957 ; 23 : 529-542 [99] Scopsi L, Gullo M, Rilke F, Martin S, Steiner DF. Proprotein convertases (PC1/PC3 and PC2) in normal and neoplastic human tissues : their use as markers of neuroendocrine differenciation. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 294-301 [100] Seckl MJ, Mulholland PJ, Bishop AE, Teale JD, Hales CN, Glaser M et al. Hypoglycemia due to an insulin-secreting small-cell carcinoma of the cervix. N Engl J Med 1999 ; 341 (10) : 733-736 [101] Serradeil-Le Gal C. An overview of SR121463, a selective non-peptide vasopressin V (2) receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2001 ; 19 (3) : 201-214 [102] Seufert J, Ebert K, Muller J, Eulert J, Hendrich C, Werner E et al. Octreotide therapy for tumor-induced osteomalacia. N Engl J Med 2001 ; 345 (26) : 1883-1888 [103] Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 (11) : 6500-6505 [104] Shimada T, Muto T, Urakawa I, Yoneya T, Yamazaki Y, Okawa K et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo. Endocrinology 2002 ; 143 (8) : 3179 [105] Shimizu K, Nakano S, Nakano Y, Ando M, Seki K, Kameda N. Ectopic atrial natriuretic peptide production in small cell lung cancer with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Cancer 1991 ; 68 (10) : 2284-2288 [106] Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995 ; 238 (2) : 97-110 [107] Soubrier F, Devaux C, Galen FX, Skinner SL, Aurell M, Genest J et al. Biochemical and immunological characterization of ectopic tumoral renin. J Clin Endocrinol Metab 1982 ; 54 (1) : 139-144 [108] Strauss G, Christensen L, Zapf J. Tumour-induced hypoglycaemia due to bigIGF-II. J Intern Med 1994 ; 236 (1) : 97-99 [109] Strewler GJ. The parathyroid hormone-related protein. Endocrinol Metab Clin North Am 2000 ; 29 (3) : 629-645 [110] Strewler GJ, Budayr AA, Clark OH, Nissenson RA. Production of parathyroid hormone by a malignant nonparathyroid tumor in a hypercalcemic patient. J Clin Endocrinol Metab 1993 ; 76 (5) : 1373-1375 [111] Suda T, Tozawa F, Dobashi I, Horiba N, Ohmori N, Yamakado M. Corticotropin-releasing hormone, proopiomelanocortin, and glucocorticoid receptor gene expression in adrenocorticotropin-producing tumors in vitro. J Clin Invest 1993 ; 92 : 2790-2795 [112] Tabarin A, Valli N, Chanson P, Bachelot Y, Rohmer V, Bex-Bachellerie V et al. Usefulness of somatostatin receptor scintigraphy in patients with occult ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 (4) : 1193-1202

11

10-036-A-10
[113] Thorner MO, Perryman RL, Cronin MJ, Rogol AD, Draznin M, Johanson A et al. Somatotroph hyperplasia. Successful treatment of acromegaly by removal of a pancreatic islet tumor secreting a growth hormonereleasing factor. J Clin Invest 1982 ; 70 (5) : 965-977 [114] Trump DL. Serious hyponatremia in patients with cancer : management with demeclocycline. Cancer 1981 ; 47 : 2908-2912 [115] Turkington RW. Ectopic production of prolactin. N Engl J Med 1971 ; 285 (26) : 1455-1458 [116] Van Den Bruel A, Bex M, Van Dorpe J, Heyns W, Bouillon R. Occult ectopic ACTH secretion due to recurrent lung carcinoid: long-term control of hypercortisolism by continuous subcutaneous infusion of octreotide. Clin Endocrinol 1998 ; 49 (4) : 541-546 [117] Vieau D, Massias JF, Girard F, Luton JP, Bertagna X. Corticotrophin-like intermediary lobe peptide as a marker of alternate proopiomelanocortin processing in ACTH-producing non-pituitary tumours. Clin Endocrinol 1989 ; 31 : 691-700 [118] Vieau D, Seidah NG, Chrtien M, Bertagna X. Expression of the prohormone convertase PC2 correlates with the presence of CLIP in human ACTH secreting tumors. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 1503-1509

Syndromes paranoplasiques endocriniens


[119] Wajchenberg BL, Mendonca BB, Liberman B, Pereira MA, Carneiro PC, Wakamatsu A et al. Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome. Endocr Rev 1994 ; 15 : 752-787 [120] Walters EG, Tavare JM, Denton RM, Walters G. Hypoglycaemia due to an insulin-receptor antibody in Hodgkins disease. Lancet 1987 ; 1 : 241-243 [121] Weber S, Zuckerman JE, Bostwick DG, Bensch KG, Sikic BI, Raffin TA. Gastrin releasing peptide is a selective mitogen for small cell lung carcinoma in vitro. J Clin Invest 1985 ; 75 (1) : 306-309 [122] Weintraub BD, Rosen SW. Ectopic production of human chorionic somatomammotropin by nontrophoblastic cancers. J Clin Endocrinol Metab 1971 ; 32 (1) : 94-101 [123] White ME, Fetner CD. Treatment of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone with lithium carbonate. N Engl J Med 1975 ; 292 : 390-392 [124] Wilkins GE, Granleese S, Hegele RG, Holden J, Anderson DW, Bondy GP. Oncogenic osteomalacia: evidence for a humoral phosphaturic factor. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 1628-1634 [125] Yamashita T, Konishi M, Miyake A, Inui K, Itoh N. Fibroblast growth factor (FGF)-23 inhibits renal phosphate reabsorption by activation of the mitogenactivated protein kinase pathway. J Biol Chem 2002 ; 277 (31) : 28265-28270

Endocrinologie-Nutrition
[126] Yang K, Ulich T, Taylor I, Cheng L, Lewin KJ. Pulmonary carcinoids. Immunohistochemical demonstration of brain-gut peptides. Cancer 1983 ; 52 (5) : 819-823 [127] Yeung SJ, McCutcheon IE, Schultz P, Gagel RF. Use of long-term intravenous phosphate infusion in the palliative treatment of tumor-induced osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 (2) : 549-555 [128] Young J, Deneux C, Grino M, Oliver C, Chanson P, Schaison G. Pitfall of petrosal sinus sampling in a Cushings syndrome secondary to ectopic adrenocorticotropin-corticotropin releasing hormone (ACTH-CRH) secretion. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 (2) : 305-308 [129] Zajac JD, Martin TJ, Hudson P, Niall H, Jacobs JW. Biosynthesis of calcitonin by human lung cancer cells. Endocrinology 1985 ; 116 (2) : 749-755 [130] Zapf J. Role of insulin-like growth factor II and IGF binding proteins in extrapancreatic tumor hypoglycemia. Horm Res 1994 ; 42 (1-2) : 20-26 [131] Zapf J. Role of insulin-like growth factor (IGF) II and IGF binding proteins in extrapancreatic tumour hypoglycaemia. J Intern Med 1993 ; 234 (6) : 543-552 [132] Zapf J, Futo E, Peter M, Froesch ER. Can big insulin-like growth factor II in serum of tumor patients account for the development of extrapancreatic tumor hypoglycemia? J Clin Invest 1992 ; 90 (6) : 2574-2584

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