IDIOPATIK TROMBOSITOPENIA PURPURA

PENDAHULUAN Pupura Trombositopenia Idiopatik (PTI) merupakan suatu kelainan didapat dalam yang sistem berupa gangguan autoimun adanya yang mengakibatkan terhadap trombositopenia oleh karena adanya penghancuran trombosit secara dini retikuloendotel akibat autoantibodi trombosit yang biasanya berasal dari Immunoglubolin G (IgG) yang bersirkulasi dalam darah. Adanya trombositopenia pada PTI ini akan mengakibatkan gangguan pada sistem hemostasis karena trombosit bersama dengan sistem vaskular faktor koagulasi darah terlibat secara bersamaan klinis PTI dalam sangat mempertahankan hemostasis normal. Manifestasi

bervariasi mulai dari asimptomatik

bermanifestasi perdarahan ringan

sedang sampai dapat mengakibatkan ke!adian"ke!adian yang fatal. #erdasarkan a$itan penyakit dibedakan tipe akut bila ke!adiannya kurang atau sama dengan % bulan dan kronik bila lebih dari % bulan serta disertai dengan manifestasi yang membedakan keduanya. &iperkirakan insidensi PTI ter!adi pada '(( kasus per ' !uta penduduk per tahun dan kira"kira setengahnya ter!adi pada anak"anak dengan usia puncak ) tahun dimana !umlah kasus pada anak laki"laki dan perempuan sama perbandingannya. *amun pada orang de$asa ITP paling sering ter!adi pada $anita muda+ ,-. pasien selama '( tahun adalah perempuan dan ,(. $anita ini usianya kurang dari /( tahun. Pada anak"anak itu biasanya merupakan tipe akut yang sering mengikuti suatu infeksi dan sembuh dengan sendirinya ( self limited). Pada orang de$asa umumnya ter!adi tipe kronis. Trombosit antithrombin III dan d dimer memiliki fungsinya masing" masing dalam pembekuan darah. Trombosit berfungsi dalam pembuluh darah. Antithrombin adalah inhibitor yang potensial dari kaskade

koagulasi. & dimer merupakan hasil dari pemecahan fibrin. Gangguan salah satu dari ketiganya maupun salah satunya akan mengakibatkan ketidakseimbangan hemostasis. BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Definisi Purpura Trombositopenia Idiopatik (PTI) adalah suatu gangguan autoimun yang ditandai dengan trombositopenia yang menetap (angka trombosit darah perifer kurang dari ')(.(((0n.1) akibat autoantibodi yang mengikat antigen trombosit menyebabkan destruksi prematur dari trombosit dalam sistem retikuloendotel terutama di limpa. B. Epidemiologi Perkiraan insiden adalah '(( kasus per ' !uta orang per tahun dan sekitar setengah dari kasus"kasus ini ter!adi pada anak"anak. Insiden PTI pada anak antara / (") 2 per '((.((( PTI akut umumnya ter!adi pada anak"anak usia antara -"% tahun. ,"-3 . anak"anak dengan PTI akut berkembang men!adi kronik ')"-(.. Purpura Trombositopenia Idiopatik (PTI) pada anak berkembang men!adi bentuk PTI kronik pada beberapa kasus menyerupai PTI de$asa yang khas. Insidensi PTI kronis pada anak diperkirakan ( /% per '((.((( anak per tahun.- % Insidensi PTI kronis de$asa adalah )3"%% kasus baru per satu !uta populasi pertahun () 3"% % per '((.((() di Amerika dan serupa yang ditemukan di Inggris. Purpura Trombositopenia Idiopatik (PTI) kronikpada umumnya terdapat pada orang de$asa dengan median rata"rata usia /(" /) tahun. 4asio antara perempuan dan laki"laki adalah '+' pada pasien PTI akut sedangkan pada PTI kronik adalah -"2+'.% Pasien PTI refrakter didefinisikan sebagai suatu PTI yang gagal diterapi dengan kortikosteroid dosis standar dan splenektomi yang

selan!utnya mendapat terapi karena angka trombosit di ba$ah normal atau ada perdarahan. Pasien PTI refrakter ditemukan kira"kira -)"2( persen dari !umlah pasien PTI. 5elompok ini mempunyai respon !elek terhadap pemberian terapi dengan morbiditas yang cukup bermakna dan mortalitas kira"kira '%..% C. P !ofisiologi 6indrom PTI disebabkan oleh autoantibodi trombosit spesifik yakni berikatan dengan trombosit autolog kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh sistem fagosit mononuklir melalui reseptor 7c makrofag. Pada tahun '83- 9an 1eeu$en pertama mengidentifikasi membran trombosit glikoprotein Ilb0IIIa (:&/') sebagai antigen yang dominan dengan mendemostrasikan bah$a autoantibodi dari trombosit pasien PTI berikatan dengan trombosit normal. &iperkirakan bah$a PTI diperantarai oleh suatu autoantibodi mengingat ke!adian transient trombositopeni pada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita PTI dan perkiraan ini didukung oleh ke!adian transient trombositopeni pada orang sehat yang menerima transfuse plasma kaya IgG dari seorang pasien PTI. Trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi IgG akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor 7cg yang diekspresikan oleh makrofag !aringan. Pada sebagian besar pasien akan ter!adi mekanisme kompensasi dengan peningkatan produksi trombosit. Pada sebagian kecil yang lain produksi trombosit tetap terganggu sebagian akibat destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi oleh makrofag di dalam sumsum tulang (intramedullary) atau karena hambatan pembentukan tidak megakariosit (megakaryocytopoiesis) kadar trombopoetin

meningkat menun!ukkan adanya masa megakariosit normal. Antigen pertama yang berhasil diidentifikasi berasal dari kegagalan antibodi PTI untuk berikatan dengan trombosit yang secara genetic kekurangan kompleks glikoprotein IIb0IIIa. 5emudian berhasil diidentifikasi antibodi yang bereaksi dengan glikoprotein Ib0; Ia0ITa I9 dan 9 dan

determinan trombosit yang lain. <uga di!umpai antibodi yang bereaksi terhadap berbagai antigen yang berbeda. &estruksi trombosit dalam sel penya!i antigen yang diperkirakan dipicu oleh antibodi akan menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen yang berakibat produksi antibodi yang cukup untuk menimbulkan trombositopenia 6ecara alamiah antibodi terhadap kompleks glikoprotein Ilb0IIIa

memperlihatkan restriksi penggunaan rantai ringan sedangkan antibody yang berasal dari displai phage menun!ukkan penggunaan gen 9=. Pelacakan pada daerah yang berikatan dengan antigen dari antibodi" antibodi ini menun!ukkan bah$a antibodi tersebut berasal dari klon sel # yang mengalami seleksi afinitas yang diperantarai antigen dan melalui mutasi somatik. Pasien PTI de$asa sering menun!ukkan peningkatan !umlah =1A"&4 > T cells peningkatan !umlah reseptor interleukin - dan peningkatan profil sitokin yang menun!ukkan aktivasi prekursor sel T helper dan sel T helper tipe '. Pada pasien"pasien ini sel T akan merangsang sintesis antibodi setelah terpapar fragmen glikoprotein IIb0IIIa tetapi bukan karena terpapar oleh protein alami. Penurunan epitop kriptik ini secara in vivo dan alasan aktivasi sel T yang bertahan lama tidak dapat diketahui dengan pasti. 7aktor yang memicu produksi autoantibodi tidak diketahui.

5ebanyakan pasien mempunyai antibody terhadap glikoprotein pada permukaan trombosit pada saat penyakit terdiagnosis secara klinis. Pada a$alnya glikoprotein IIb0IIIa dikenali oleh autoantibodi sedangkan antibodi yang mengenali glikoprotein Ib0I; belum terbentuk pada tahap ini. Trombosit yang diselimuti autoantibodi akan berikatan dengan sel penya!i antigen (makrofag atau sel dendritik) melalui reseptor 7cg kemudian mengalami proses intenalisasi dan degradasi. 6el penya!i antigen tidak hanya merusak glikoprotein Ilb0IIIa tetapi !uga memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein trombosit yang lain. 6el penya!i antigen yang teraktivasi mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan kostimulasi (yang ditun!ukkan oleh interaksi antara :& ')/ dan :& /() dan sitokin yang berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi :&"/ positif

antiglikoprotein 'b0I; antibody T"cell clone I dan T cell clone II ()) 4eseptor imunoglobulin sel"# yang mengenali platelet antigen tambahan ( B-cell clone -) dengan demikian !uga terdorong untuk berkembang biak dan mensintesis antibodi anti"glikoprotein Ib 0 I; (hi!au) 6elain memperkuat produksi anti"glikoprotein IIb 0 IIIA antibodi (oranye) oleh #"' cell clone. Pada umumnya obat yang dipakai pada a$al PTI menghambat ter!adinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresi reseptor 7cG pada makrofag !aringan. 6plenektomi sedikitnya beker!a pada sebagian kecil mekanisme ini namun mungkin pula mengganggu interaksi sel"T dan sel"# yang terlibat dalam sintesis antibody pada beberapa pasien. 5ortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi trombosit dengan cara menghalangi kemampuan makrofag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit sedangkan trobopoietin berperan merangsang progenitor megakariosit. #eberapa imunosupresan nonspesifik seperti a?athioprin dan siklosforin beker!a pada tingkat sel T. Antibodi monoclonal terhadap :& ')/ yang saat ini men!adi target u!i klinik dalam merupakan produksi kostimulasi dan molekul pertukaran yang klas. diperlukan untuk I9 mengoptimalkan sel T makrofag dan interaksi sel T dan sel # yang terlibat antibody Immunoglobulin mengandung antiidiotypic antibody yang dapat menghambat produksi antibody. Antibody monoclonal yang mengenali ekspresi :& -( pada sel" sel # !uga masih dalam penelitian. Plasmafaresis dapat mengeluarkan antibody sementara dari dalam plasma. Transfusi trombosit diperlukan pada kondisi darurat untuk terapi perdarahan. PTI telah didiagnosis pada kembar mono?igot dan pada beberapa keluarga serta telah diketahui adanya kecenderungan menghasilkan autoantibody pada anggota keluarga yang sama. Adanya peningkatan prevalensi =1A"&4@- dan &4#A(/'( dihubungkan dengan respon yang menguntungkan dan merugikan terhadap kortikosteroid dan =1A" &4#'A')(' dihubungkan dengan respon yang tidak menguntungkan terhadap splenektomi. Meskipun demikian banyak penelitian gagal

menun!ukkan hubungan yang konsisten antara PTI dan kompleks =1A kelas I dan II. D. M nifes! si Klini" PTI akut lebih sering di!umpai pada anak !arang pada umur de$asa a$itan penyakit biasanya mendadak ri$ayat infeksi sering menga$ali ter!adinya perdarahan berulang sering di!umpai eksantem pada anak" anak (rubeola dan rubella) dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh virus merupakan 8(. dari kasus pediatrik trombositopenia imunologik. 9irus yang paling banyak diidentifikasi adalah varisella ?ooster dan Bbstein barr. Manifestasi perdarahan PTI akut pada anak biasanya ringan perdarahan intrakranial ter!adi kurang dari '. pasien. Pada PTI de$asa bentuk akut !arang ter!adi namun umumnya ter!adi bentuk yang kronis.. PTI akut pada anak biasanya self limiting remisi spontan ter!adi pada 8(. pasien %(. sembuh dalam /"% minggu dan lebih dari 8(. sembuh dalam 2"% bulan. A$itan PTI kronik biasanya tidak menentu ter!adi serta memiliki per!alanan klinis yang ri$ayat perdarahan fluktuatif. Bpisode

sering dari ringan sampai sedang infeksi dan pembesaran lien !arang perdarahan dapat berlangsung beberapa hari sampai beberapa minggu mungkin intermitten atau bahkan terus menerus. 4emisi spontan !arang ter!adi dan tampaknya remisi tidak lengkap. Manifestasi perdarahan PTI berupa ekimosis petekie purpura pada umumnya berat dan frekuensi perdarahan berkorelasi dengan !umlah trombosit. 6ecara umum hubungan antara !umlah trombosit dan ge!ala antara lain bila pasien terdapat dengan AT C)(.(((0D1 spontan maka biasanya dan asimptomatik AT 2(.(((")(.((( 0D1 terdapat luka memar0hematom AT '(.((("2(.(((0D1 perdarahan menoragia perdarahan meman!ang bila ada luka AT E'(.(((C% Pasien secara sistemik baik dan biasanya tidak demam. Ge!ala yang dikeluhkan berupa perdarahan pada mukosa atau kulit. <enis"!enis

perdarahan seperti hidung berdarah

mulut perdarahan

menoragia

purpura dan petechiae. Perdarahan gusi dan epistaksis sering ter!adi ini dapat berasal dari lesi petekie pada mukosa nasal !uga dapat ditemukan pada tenggorokan dan mulut. Traktus genitourinaria merupakan tempat perdarahan yang paling sering menoragia dapat merupakan ge!ala satu" satunya dari PTI dan mungkin tampak pertama kali pada pubertas. =ematuria !uga merupakan ge!ala yang sering. Perdarahan gastrointestinal bisanya bermanifestasi melena dan lebih !arang lagi dengan hematemesis. Perdarahan intracranial dapat ter!adi hal ini dapat mengenai '. pasien dengan trombositopenia berat. Pada pemeriksaan pasien tampak normal dan tidak ada temuan abnormal selain yang berkaitan dengan pendarahan. Pembesaran limpa harus mengarah pada mempertanyakan diagnosis. Tampak tanda"tanda perdarahan yang sering muncul seperti purpura petechiae dan perdarahan bula di mulut. E. Di gnosis 1amanya perdarahan dapat membantu untuk membedakan PTI akut dan kronik serta tidak terdapatnya ge!ala sistemik dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk sekunder dan diagnosis lain. Penting untuk anamnesis pemakaian obat"obatan yang dapat menyebabkan trombositopenia dan pemeriksaan fisik hanya didapatkan perdarahan karena trombosit yang rendah (petekie purpura perdarahan kon!ungtiva dan perdarahan selaput lendir yang lain). 6plenomegali ringan (hanya ruang traube yang terisi) tidak ada limfadenopati. 6elain trombositopenia hitung darah yang lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi yang lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi trombosit muda ini bisa dideteksi oleh flo$ sitometri berdasarkan messenger 4*A yang menerangkan bah$a perdarahan pada PTI tidak se!elas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit yang serupa. 6alah satu

diagnosis penting adalah pungsi sumsum tulang. Pada sumsum tulang di!umpai banyak megakariosit dan agranuler atau tidak mengandung trombosit. 6ecara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pada pasien lebih dari /( tahun pasien dengan gambaran tidak khas (misalnya dengan gambaran sitopenia) atau pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. Meskipun terapi tidak dian!urkan untuk banyak ahli pediatri kasus hematologi akut. merekomendasikan dilakukan pemeriksaan sumsum tulang sebelum mulai kortikosteroid menyingkirkan leukemia Pengukuran trombosit dihubungkan dengan antibodi secara u!i langsung untuk mengukur trombosit yang berikatan dengan antibodi yakni dengan Monoclonal"Antigen":apture Assay sensitivitasnya /)"%%. spesifisitasnya ,3"8-. dan diperkirakan bernilai positif 3("32 .. F!i negatif tidak menyingkirkan diagnosis deteksi yang tanpa ikatan antibody plasma tidak digunakan. F!i ini tidak membedakan bentuk primer maupun sekunder PTI. #. Di gnosis B nding Trombositopenia dapat dihasilkan baik oleh sumsum tulang yang berfungsi abnormal atau kerusakan perifer. Meskipun sebagian besar gangguan sumsum tulang menghasilkan kelainan di samping adanya trombositopenia diagnosa seperti myelodysplasia baru dapat dihilangkan hanya setelah dengan memeriksakan sumsum tulang. 6ebagian besar penyebab trombositopenia akibat kerusakan perifer dapat trombotik dikesampingkan oleh evaluasi a$al. 5elainan seperti &I:

trombositopenia purpura sindrom hemolitik"uremic hypersplenisme dan sepsis mudah dihilangkan oleh tidak adanya penyakit sistemik. Pasien harus ditanya mengenai penggunaan narkoba terutama sulfonamid kina thia?ides simetidin emas dan heparin. =eparin sekarang merupakan penyebab paling umum obat yang menginduksi trombositopenia pada pasien yang dira$at. 6istemik lupus erythematosus dan :11 merupakan

penyebab yang sering trombositopenia purpura sekunder yang secara hematologis identik dengan PTI.

$. Pen ! l "s n

n

Terapi PTI lebih ditu!ukan untuk men!aga !umlah trombosit dalam kisaran aman sehingga mencegah ter!adinya perdarahan mayor. Terapi umum meliputi menghindari aktivitas fisik berlebihan untuk mencegah trauma terutama trauma kepala hindari pemakaian obat"obatan yang mempengaruhi fungsi trombosit. Terapi khusus yakni terapi farmakologis. P%ednison Prednison terapi a$al PTI dengan prednisolon atau prednison dosis ' ( " ' ) mg0kg##0hari selama - minggu. 4espons terapi prednison ter!adi dalam - minggu dan pada umumnya ter!adi dalam minggu pertama bila respon baik kortikosteroid dilan!utkan sampai ' bulan kemudian tapering. 5riteria respon a$al adalah peningkatan AT E2(.(((C)(.(((0D1 setelah '( hari terapi a$al terhentinya perdarahan. Tidak berespons bila
8

peningkatan AT E2(.(((0C)(.(((0 m1 setelah % bulan follo$ up. Pasien yang simtomatik persisten dan trombositopenia berat (AT EC% Im&noglo'&lin In!% (en Imunoglobulin intravena (Igl9) dosis ' g0kg0 hari selama -"2 hari berturut"turut E) (ooC% Mekanisme ker!a Igl9 pada PTI masih belum banyak diketahui namun meliputi blockade fc reseptor anti"idiotype antibodies pada IgI9 yang menghambat ikatan autoantibodi dengan trombosit yang bersirkulasi dan imunosupresi. % digunakan bila ter!adi perdarahan intemal saat AT

Splene"!omi 6plenektomi adalah pengobatan yang paling definitif untuk PTI dan kebanyakan pasien de$asa pada akhirnya akan men!alani splenektomi. Terapi prednison dosis tinggi tidak boleh berlan!ut terus dalam upaya untuk menghindari operasi. 6plenektomi diindikasikan !ika pasien tidak merespon pada prednison a$al atau memerlukan prednison dosis tinggi yang tidak masuk akal untuk mempertahankan !umlah platelet yang memadai. Pasien lain mungkin tidak toleran terhadap prednison atau mungkin hanya lebih memilih terapi bedah alternatif . 6plenektomi dapat dilakukan dengan aman bahkan dengan menghitung trombosit kurang dari '(.((( 0 M:1. 3( . pasien mendapatkan manfaat dari splenektomi baik dengan remisi lengkap atau parsial dan angka kekambuhan ialah ')" -)..) 8 Pen ng n n Rel ps Pe%! m 6plenektomi perlu bagi orang de$asa pada umumnya yang relaps atau yang tidak berespons dengan kortikostroid imunoglobulin iv dan Imunoglobulin anti"&. &ari gambar -./ di!elaskan bah$a lebih banyak spesialis menggunakan AT E2(.(((C2(.((( 0D1 Tidak ada konsensus yang menetapkan lama terapi kortikosteroid. Penggunaan imunoglobulin anti"& sebagai terapi a$al masih dalam penelitian dan hanya cocok untuk pasien 4h"positif. Apakah penggunaan Igl9 atau imunoglobulin anti"& sebagai terapi a$al tergantung pada beratnya trombositopenia dan luasnya perdarahan mukokutaneus. Fntuk memutuskan apakah terapi pasien yang mempunyai AT 2(.((( 0D1 sampai )(.(((0D1 bergantung pada ada tidaknya faktor risiko perdarahan yang menyertai dan ada tidaknya risiko tinggi untuk trauma. Pada AT C)(.(((0D1 perlu diberi Igl9 sebelum pembedahan atau setelah trauma pada beberapa pasien. Pada pasien PTI kronik dan AT E2(.(((0DlC- % Te% pi PTI K%oni" Ref% "!e% Pasien refrakter (> -)."2(. pada PTI) didefinisikan sebagai kegagalan terapi kortikosteroid dosis standar dan splenektomi serta membutuhkan terapi lebih lan!ut karena AT yang rendah atau ter!adi perdarahan klinis. 5elompok ini memiliki respons terapi yang rendah

mempunyai morbiditas

yang bermakna

terhadap penyakit ini

dan

terapinya serta memiliki mortalitas sekitar '%.. PTI refrakter kronik ditegakkan bila ditemukan 2 kriteria sebagai berikut+ a). PTI menetap lebih dari 2 bulanG b). Pasien gagal berespon dengan splenektomiG c). AT E2(.(((C% Pende" ! n Te% pi Kon(ension l Lini Ked& Fntuk pasien yang dengan terapi standar kortikosterpid tidak membaik ada beberapa pilihan terapi lain. 1uasnya variasi terapi untuk terapi lini kedua menggambarkan relatif kurangnya efikasi dan terapi bersifat individual. % 6teroid &osis Tinggi. Terapi pasien PTI refrakter selain prednisolon dapat digunakan deksametason oral dosis tinggi. &eksametason /( mg0hari selama / hari diulang setiap -3 hari untuk % siklus. &ari '( pasien dalam penelitian kecil ini semua memberi respons yang baik (dengan AT C'((.(((0m1) bertahan sekurang"kurangnya dalam % bulan. Pasien yang tidak berespon dengan deksametason dosis tinggi segera diganti obat lainnya. % Me!ilp%ednisolon 6teroid parenteral seperti metilprednisolon digunakan sebagai terapi lini kedua dan ketiga pada PTI refrakter. Metilprednisolon dosis tinggi dapat diberikan pada PTI anak dan de$asa yang resisten terhadap terapi prednison dosis konvensional. &ari penelitian @eil pada pasien PTI berat menggunakan dosis tinggi metilprednisolon 2( mg0kg iv kemudian dosis diturunkan tiap 2 hari sampai ' mg0kg sekali sehari dibandingkan dengan pasien PTI klinis ringan yang telah mendapat terapi prednison dosis konvensional. Pasien yang mendapat terapi metilprednisolon dosis tinggi mempunyai respon lebih cepat (/ , vs 3 / hari) dan mempunyai angka respons (3(. vs )2.). 4espons steroid intravena bersifat sementara pada semua pasien dan memerlukan steroid oral untuk men!aga agar AT tetap adekuat. %

Igl) Dosis Tinggi Imunoglobulin intravena dosis tinggi ' mg0kg0hari selama - hari berturut"turut sering dikombinasi dengan kortikosteroid akan meningkatkan AT dengan cepat. Bfek samping terutama sakit kepala namun !ika berhasil maka dapat diberikan secara intermiten atau disubtitusi dengan anti"& intravena. % An!i*D In!% (en Anti"& intravena telah menun!ukkan peningkatan AT ,8"8(. pada orang de$asa. &osis anti"& )(",) mg0kg perhari I9. Mekanisme ker!a anti" & yakni destruksi sel darah merah rhesus &"positif yang secara khusus dibersihkan oleh 4B6 terutama di lien !adi bersaing dengan autoantibodi yang menyelimuti trombosit melalui 7c reseptor blockade.
%

Al" loid )in" 6emua terapi golongan alkaloid vinka !arang digunakan meskipun mungkin bernilai ketika terapi lainnya gagal dan ini diperlukan untuk meningkatkan AT dengan cepat misalnya vinkristin ' mg atau - mg iv vinblastin )"'( ing setiap minggu selama /"% minggu. % D n +ol &osis dana?ol -(( mg p.o /H sehari selama sedikitnya % bulan karena respon sering lambat. 7ungsi hati harus diperiksa setiap bulan. #ila respons ter!adi dosis diteruskan sampai dosis maksimal sekurang" kurangnya ' tahun dan kemudian diturunkan -(( mg0hari setiap / bulan. % Imm&nos&p%esif d n Kemo!e% pi Kom'in si

Immunosupresif diperlukan pada pasien yang gagal berespons dengan terapi lainnya. Terapi dengan a?atioprin (- mg0kg maksimal ')( mg0hari) atau siklofosfamid sebagai obat tunggal dapat dipertimbangkan dan responnya bertahan sampai -).. Pada pasien yang berat simptomatik PTI kronik refrakter terhadap berbagai terapi sebelumnya. Pemakaian siklofosfaraid vinkristin dan prednisolon sebagai kombinasi telah efektif digunakan seperti pada limfoma. 6iklofosfamid )("'(( mg p.o atau -(( mg0iv0bulan selama 2 bulan. A?atioprin )("'(( mg p.o bila 2 bulan tidak ada respon obat dihentikan bila ada respons sampai 2 bulan turunkan sampai dosis terkecil. % D psone &apson dosis ,) mg p.o. per hari respons ter!adi dalam - bulan. Pasien"pasien harus diperiksa G%P& karena pasien dengan kadar G%P& yang rendah mempunyai risiko hemolisis yang serius. % Pende" ! n P sien , ng $ g l Te% pi S! nd % d n Te% pi Lini Ked& 6ekitar -). PTI refrakter de$asa gagal berespon dengan terapi lini pertama atau kedua dan memberi masalah besar. #eberapa di antaranya mengalami perdarahan aktif namun lebih banyak yang berpotensi untuk perdaraihan serta masalah penanganannya. Pada umumnya PTI refrakter kronis bisa mentoleransi trombositopenia dengan baik dan bisa mempunyai kualitas hidup normal atau mendekati normal. #agi mereka yang gagal dengan terapi lini pertama dan kedua hanya memilih terapi yang terbatas meliputi+ (i) interferon"a (ii) anti":&-( (iii) :ampath"'= (iv) mikofonelat mofetil (vi)terapi lainnya. % Re"omend si Te% pi PTI - ng $ g l Te% pi Lini Pe%! m Ked& 6usunan terapi lini ketiga tersedia untuk pasien dengan kemunduran splenektomi dan bagi mereka yang tidak dapat atau harus menunda d n

operasi. 4ituHimab suatu antibodi monoklonal terhadap :&-( > # sel memiliki tingkat respons keseluruhan -) " )(. dan memiliki respon yang tahan lama dengan efek samping yang relatif sedikit.) :ampath"I= dan rituHimab adalah obat yang mungkin bermanfaat pada pasien tidak berespon dengan terapi lain dan dibutuhkan untuk meningkatkan AT (misalnya. perdarahan aktif). Mikofenolat mofetil tampak efektif pada beberapa pasien PTI refrakter tetapi studi lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasikan efikasi dan keamanannya. &alam hal pertimbangan resiko+ rasio manfaat terapi dengan interferon"a protein A columns plasmafaresis dan liposomal doksorubisin tidaklah direkemoendasikan. ) 5esulitan utama dengan obat lini ketiga ialah tingkat respons yang sederhana dan seringnya mempunyai onset yang lambat sehingga efek dapat tidak !elas selama beberapa bulan. 6elain itu supresi sumsum tulang dan peningkatan risiko infeksi menyulitkan pengobatan dengan menggunakan obat yang imunosupresif. ) Ibat trombopoietik me$akili strategi terapi baru yang men!an!ikan untuk ITP yang refrakter untuk terapi lini kedua dan ketiga. Ibat ini mungkin !uga dapat sebagai alternatif bagi pasien yang tidak dapat mentolerir terapi imunosupresif atau pada calon yang tidak dapat menggunakan untuk itu. Tempat agen ini pada armamentarium dari terapi ITP bagaimanapun tetap ditentukan. Penggunaannya akan dipandu oleh u!i klinis lebih lan!ut dengan durasi yang lebih lama dan pemahaman yang lebih baik dari kontribusi relatif penghancuran platelet dan gangguan produksi trombosit pada masing"masing pasien dengan ITP. ) H. P%ognosis 4espons terapi dapat mencapai )(.",(. dengan kortikosteroid. Pasien PTI de$asa hanya sebagian kecil dapat mengalami remisi spontan penyebab kematian pada PTI biasanya disebabkan oleh perdarahan

intracranial yang berakibat fatal berkisar - -. untuk usia lebih dari /( tahun dan sampai /, 3. untuk usia lebih dari %( tahun. I. Pem'e"& n D % . /Ko g&l si0 =emostasis merupakan peristi$a penghentian perdarahan akibat putusnya atau robeknya pembuluh darah sedangkan thrombosis ter!adi ketika endothelium yang melapisi pembuluh darah rusak atau hilang. Proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi ) dan melibatkan pembuluh darah agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan maupun yang melarutkan bekuan. J. Lin! s n in!%insi" 1intasan intrinsik melibatkan faktor ;II ;I I; 9III dan ; di samping prekalikrein kininogen dengan berat molekul tinggi ion :a-> dan fosfolipid trombosit. 1intasan ini membentuk faktor ;a (aktif). 1intasan ini dimulai dengan Jfase kontakK dengan prekalikrein kininogen dengan berat molekul tinggi faktor ;II dan ;I terpa!an pada permukaan pengaktif yang bermuatan negatif. 6ecara in vivo kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel endotel. 5alau komponen dalam fase kontak terakit pada permukaan pengaktif factor ;II akan diaktifkan men!adi factor ;IIa pada saat proteolisis oleh kalikrein. 7aktor ;IIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein lagi dengan menimbulkan aktivasi timbal balik. #egitu terbentuk faktor Hiia mengaktifkan faktor ;I men!adi ;ia dan !uga melepaskan bradikinin(vasodilator) dari kininogen dengan berat molekul tinggi. 7aktor ;ia dengan adanya ion :a-> mengaktifkan faktor I; men!adi en?im serin protease yaitu faktor I;a. 7aktor ini selan!utnya memutuskan ikatan Arg"Ile dalam factor ; untuk menghasilkan serin protease -"rantai yaitu faktor ;a. 4eaksi yang belakangan ini memerlukan perakitan komponen yang dinamakan kompleks tenase pada permukaan trombosit aktif yakni+ :a-> dan faktor I;a dan faktor ;. Perlu kita perhatikan bah$a dalam semua reaksi yang melibatkan ?imogen yang mengandung Gla (factor II 9II I; dan ;) residu Gla dalam region terminal amino pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi

untuk :a->. #agi perakitan kompleks tenase trombosit pertama"tama harus diaktifkan untuk membuka fosfolipid asidik (anionic). 7osfatidil serin dan fosfatoidil inositol yang normalnya terdapat pada sisi keadaan tidak beker!a. 7aktor 9III suatu glikoprotein bukan merupakan precursor protease tetapi kofaktor yang berfungsi sebagai resepto untuk factor I;a dan ; pada permukaan trombosit. 7aktor 9III diaktifkan oleh thrombin dengan !umlah yang sangat kecil hingga terbentuk faktor 9IIIa lan!ut. K. Lin! s n E"s!%insi" 1intasan ekstrinsik melibatkan faktor !aringan faktor 9II ; serta :a-> dan menghasilkan faktor ;a. Produksi faktor ;a dimulai pada tempat cedera !aringan dengan ekspresi faktor !aringan pada sel endotel. 7aktor !aringan berinteraksi dengan faktor 9II dan mengaktifkannyaG faktor 9II merupakan glikoprotein yang mengandung Gla beredar dalam darah dan disintesis di hati. 7aktor !aringan beker!a sebagai kofaktor untuk faktor 9IIa dengan menggalakkan aktivitas en?imatik untuk mengaktifkan faktor ;. 7aktor 9II memutuskan ikatan Arg"Ile yang sama dalam faktor ; yang dipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsik. Aktivasi faktor ; menciptakan hubungan yang penting antara lintasan intrinsik dan ekstrinsik. Pada lintasan terakhir yang sama faktor ;a yang dihasilkan oleh lintasan intrinsik dan ekstrinsik akan mengaktifkan protrombin (II) men!adi thrombin (IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen men!adi fibrin. Pengaktifan protrombin ter!adi pada permukaan trombosit aktif dan
memerlukan perakitan kompleks protrombinase yang terdiri atas fosfolipid anionik platelet :a-> faktor 9a faktor ;a dan protrombin.

yang

selan!utnya diinaktifkan oleh thrombin dalam proses pemecahan lebih

L. An!i!%om'in Bmpat inhibitor thrombin yang terdapat secara alami ditemukan di dalam plasma normal. Inhibitor yang paling sering adalah antitrombin III yang turut memberikan kurang"lebih ,). dari aktivitas antitrombin. Antithrombin adalah inhibitor yang potensial dari kaskade koagulasi. Antitrombin seperti polisi protein yang mencegah koagulasi yang terlalu

banyak.

Mekanismenya

memblok

pembekuan

darah

dengan

menonaktifkan protein LtrombinL. Ileh karena itu yang disebut Lanti" trombinL. 6ementara antithrombin III adalah nama asli yang diberikan untuk protein ini nama yang benar sekarang ini hanya antithrombin dengan menghilangkan angka LIIIL. *ama"nama lain dan singkatan dari antithrombin ialah antithrombin III AT AT III dan heparin kofaktor I. Trombin terlibat dalam mekanisme regulasi tambahan yang beker!a dalam proses koagulasi. Fnsur ini bergabung dengan trombomodulin. yaitu suatu glikoprotein yang terdapat pada permukaan sel endotel. 5ompleks tersebut mengaktifkan protein :. &alam bentuk gabungan dengan protein 6. 6ebuah kofaktor yang dinamakan protein : yang diaktifkan (AP:G activated protein :) akan menguraikan faklor 9a dan 9IIIa sehingga membatasi ker!anya dalam koagulasi. &efisiensi genetik protein : atau protein 6 dapat menyebabkan trombosis vena. 1ebih !auh lagi. Pasien dengan faktor 9 1eiden (yang momiliki residu glutamin sebagai pengganti arginin pada posisi )(%) mnenghadapi peningkatan resiko penyakit trombosis vena karena faktor 9 1eiden bersifat resisten terhadap inaktivasi oleh AP:. 5eadaan ini dinamakan resistensi AP:. Antithrombin melindungi dari koagulasi darah yang terlalu banyak. <ika kadar antithrombin rendah darah seseorang akan memiliki kecenderungan untuk koagulasi lebih mudah. <ika tingkat antithrombin terlalu tinggi seseorang dapat secara teoritis memiliki kecenderungan pendarahan. *amun peningkatan kadar antithrombin tampaknya tidak menyebabkan perdarahan atau memiliki signifikansi klinis. Aktivitas endogen antitrombin III sangat dipotensiasi oleh

keberadaan proteoglikan yang bersifat asam seperti heparin. Mat ini terikat dengan tempat kationik spesifik pada antitrombin III dengan menginduksi perubahan bentuk dan meningkatkan pengikatannya pada thrombin di samping pada substrat lainnya. @arisan defisiensi AT meningkatkan risiko pembekuan darah sedangkan defisiensi AT sering tidak ter!adi. Ada - penyebab utama dari

defisiensi AT+ (a) @arisan defisiensi karena kelainan genetik (mutasi) dan (b) defisiensi yang didapat karena penyakit lain (lihat tabel peluru '"2). Ada !uga beberapa kondisi di mana antithrombin seseorang menurun tetapi kadarnya kembali normal setelah kondisi sembuh. <ika kadar antithrombin diukur pada saat ter!adi koagulasi akut atau saat diberikan heparin kadarnya akan menurun untuk sementara. *amun mereka biasanya kembali normal setelah pasien telah pulih (dalam beberapa hari untuk minggu) atau ketika heparin dihentikan. Ini penting untuk diketahui untuk menghindari diagnosis yang salah Ldefisiensi AT L !ika ditemukan kadar AT yang rendah. 5adang"kadang kadar AT meningkat ketika seseorang diberikan kadar normal selama terapi $arfarin tidak

$arfarin. Ileh karena itu

mengesampingkan diagnosis adanya defisiensi AT. Mengecek kembali AT2 setelah terapi $arfarin dihentikan harus dilakukan. (a) @arisan &efisiensi Antithrombin @arisan &efisiensi Antithrombin merupakan kelainan genetik yang !arang. Ini ter!adi di ( -"( (-. dari populasi umum yaitu ' dari )(( " ).((( orang memilikinya. 1aki"laki dan perempuan sama"sama terpengaruh. Irang"orang dengan defisiensi AT mempunyai peningkatan risiko untuk ter!adi koagulasi darah di dalam pembuluh darah seperti penyumbatan pembuluh darah di kaki (disebut deep vein thrombosis atau &9T) dan penyumbatan pada paru"paru (emboli paru). Gumpalan vena lain mungkin !uga ter!adi+ di lengan (ekstremitas atas &9T) sekitar otak (sinus vein thrombosis). (b) AcNuired &eficiency Antithrombin AcNuired &eficiency Antithrombin tidak umum ter!adi. #iasanya AcNuired &eficiency Antithrombin tidak menyebabkan peningkatan risiko saluran pencernaan (portal vein thrombosis sindrom #udd":hiari dll) atau di

koagulasi. =al ini karena dalam kondisi ini selain faktor pembekuan antithrombin sering !uga diturunkan. *amun gumpalan darah. Penyebab dari AcNuired &eficiency Antithrombin + O kegagalan hati (seperti sirosis hati) O 6indrom nefrotik (kelainan gin!al) O Penyebaran (metastasis) tumor O gumpalan darah akut O Terapi =eparin O &I: (disseminated intravascular P koagulasi) A O trauma parah O luka bakar parah A Qang umum gangguan pembekuan dan perdarahan sering disebabkan infeksi dalam aliran darah (sepsis) 6eseorang dengan defisiensi AT dapat diberikan konsentrat AT intravena pada saat peningkatan risiko pembekuan darah (operasi persalinan). 5onsentrat AT mungkin !uga akan diberikan bila profilaksis pengencer darah terhadap pembekuan darah dengan tidak digunakan karena peningkatan risiko pendarahan (bedah saraf). Tidak ada pedoman yang menyatakan bah$a pasien dengan defisiensi AT harus menerima antithrombin konsentrat. #iasanya pengobatan hanya diberikan (a) pada saat"saat peningkatan resiko pembekuan atau (b) ketika pengencer darah heparin tidak dapat diberikan secara aman karena akan menyebabkan peningkatan resiko dapat dapat dikaitkan dengan

pendarahan. 6ituasi ini seperti pada operasi besar trauma besar dan persalinan. 1.2.3 Resis!en Hep %in Pada beberapa pasien defisiensi AT yang membutuhkan terapi heparin konsentrat antithrombin mungkin harus diberikan heparin 1M@=) mungkin tidak mengencerkan sehingga heparin dapat beker!a secara optimal. =eparin (termasuk heparins berat molekul rendah darah dengan efektif !ika seorang individu memiliki kadar antithrombin rendah. =al ini karena efek heparin tergantung pada adanya antithrombin. Pada kasus tersebut dosis heparin yang lebih tinggi dari normal mungkin perlu diberikan agar membuat perlindungan optimal dari ter!adinya koagulasi darah. Pada keadaan tertentu seorang pasien dengan Lresistensi heparinL tidak akan merespons secara efektif terhadap heparin sama sekali " !uga pada dosis yang lebih tinggi. Pada situasi seperti ini pengobatan dengan konsentrat antithrombin intravena dapat dipertimbangkan.

D*Dime% &"dimer adalah hasil produk fibrin spesifik yang dimediasi plasmin. Trombin mengubah fibrinogen men!adi fibrin monomer larut. 5emudian secara spontan polimerisasi monomer membentuk fibrin polimer larut. Trombin !uga mengaktifkan faktor ;III yang dengan adanya kalsium menyilang dengan fibrin polimer menghasilkan fibrin yang crosslinked. Pembelahan plasmin fibrinogen atau fibrin yang larut menghasilkan 7&Ps yang LtradisionalL fragmen ; Q & dan B. Pembelahan plasmin dari crosslinked fibrin menghasilkan produk degradasi yang berbeda yang bervariasi dalam berat molekul dan disebut ;"oligomers. &"dimer adalah neoantigen tertentu yang diproduksi oleh faktor ;IIIa yang dimediasi dari fibrin silang dan diekspos setelah plasmin crosslinked mendegradasi fibrin sehingga memungkinkan untuk dapat dideteksi menggunakan tes

berbasis

kekebalan

(immunologic

based

assay).

Perhatikan

bah$a

meskipun plasmin adalah en?im fibrinolytic utama en?im proteolitik yang dibebaskan oleh neutrofil !uga dapat mendegradasi ikatan fibrin dan melepaskan &"dimer. <adi &"dimer yang lebih spesifik untuk fibrinolisis daripada 7&Ps pembentukannya memerlukan trombin (untuk mengaktifkan faktor ;III) untuk menghasilkan crosslinked fibrin dan pembelahan fibrin ini oleh plasmin. 6ebaliknya tes 7&P tradisional tidak dapat membedakan antara tindakan plasmin fibrinogen (fibrinogenolysis) dan fibrin (fibrinolisis) oleh karena itu 7&Ps dapat meningkat ketika tidak ter!adi gumpalan (dan plasmin hanya memecah fibrinogen). Tes &"dimer yang normal berarti bah$a kemungkinan besar tidak ada kondisi atau penyakit akut yang menyebabkan pembentukan bekuan abnormal dan kerusakan. 5ebanyakan dokter setu!u bah$a &"dimer negatif yang paling sah dan bermanfaat bila tes dilakukan pada pasien yang dianggap berisiko rendah. Tes ini digunakan untuk membantu menyingkirkan penggumpalan darah sebagai penyebab ge!ala. =asil &"dimer yang positif menun!ukkan adanya kadar yang tinggi yang abnormal dari produk degradasi fibrin di dalam tubuh. Ini memberitahu bah$a telah ter!adi pembentukan gumpalan (trombus) yang signifikan dan kerusakan dalam tubuh tetapi tidak memberitahu lokasi atau penyebab. 5adar &"dimer yang tinggi mungkin karena 9TB atau &I: tetapi mungkin !uga bisa disebabkan oleh operasi yang masih baru trauma atau infeksi. 5adar !uga dapat terlihat pada penyakit hati kehamilan eklampsia penyakit !antung dan beberapa !enis kanker. &"dimer dian!urkan tes sebagai tambahan. dan tidak men!adi satu" satunya tes yang digunakan untuk mendiagnosis suatu penyakit atau kondisi. Pada &I: prothrombin time (PT) activated partial thromboplastin time (aPTT) !umlah tromobsit and produk degradasi serum

fibrin0fibrinogen merupakan tes skrining yang paling baik. Pemeriksaan d dimer lebih spesifik dan dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis. &"dimer akan meningkat setiap kali ada aktivasi trombin untuk membentuk crosslinked fibrin dan fibrinolisis yaitu trombosis dan fibrinolisis. Penyakit tromboemboli yang prototipikal adalah koagulasi intravaskular diseminata (&I:) dan &"dimer sering sangat tinggi pada gangguan ini (memang &"dimer sangat sensitif untuk &I: dan nilai"nilai dapat meningkat pada a$al &I: sebelum pengu!ian koagulasi lainnya seperti PT dan aPTT men!adi abnormal). *amun setiap gangguan mengakibatkan pembentukan crosslinked fibrin dan kerusakan dapat berpotensi meningkatkan &"dimer (yaitu &"dimer tinggi tidak spesifik untuk &I:). Ini mencakup hal yang fisiologis (misalnya berhubungan dengan penyembuhan luka bedah) dan hal yang patologis fibrinolisis (berhubungan dengan trombosis dari setiap penyebab misalnya tromboemboli paru"paru).