Adicin Nucleoflica

Al Grupo Carbonilo

Preparado por : Len Felipe Otlvaro

Recordando

Y entonces cuales grupos carbonlicos reconocemos en la penicilina?

La reactividad del grupo carbonilo desde el punto de vista del Orbital Molecular!

Las adiciones a grupo carbonilo consisten de dos pasos mecanisticos: 1) 2) Ataque nucleoflico al grupo carbonilico Protonacin del anin resultante

Los orbitales ocupados de un grupo carbonilo!

Recuerdan?

Cual enlace es ms fuerte? Y entonces por que el otro no reacciona?

La clave est en la polarizaciny en las interacciones HOMO-LUMO!! ( (orbitales de frontera!) )

Por que el antienlazante est ms hinchado hacia el carbono?

Por que entonces el nuclefilo ataca el carbono?...que tiene que ver con que el orbital antienlazante est ms hinchado all?

El nuclefilo p posee electrones Los cuales deben ocupar cual Orbital del carbonilo??

Que pasa cuando ocupo un orbital antienlazante?

Ms sobre cianohidrinas!!

Primera adicin al cuaderno! Categora Nitrilos Categora Alcoholes

Se acuerdan?

Cianohidrinas en sntesis!!

Cypermethrin

Fluvalinate

La formacin de cianohidrinas es reversible!!

El equilibrio es ms favorable para aldehdos que para cetonas.. cetonas Por que?

Efectos estricos Impedimento estrico!

Cassava, mejor conocida como

YUCA!! (Manihot esculenta)

Los cianognicos tambin estn en

Apricots..o mejor conocidos como Prunus Armenaica..ac los conocemos como.

Pero en las semillas!!

El ngulo de ataque nucleoflico a cetonas y aldehdos La trayectoria Brgi-Dunitz!! Brgi Dunitz!!

Otra forma de entender la trayectoria:

Ataque nucleoflico de hidrro en aldehdos y cetonas!

Ojo: H- es muy pequeo y con mucha densidad de cargacomo para interactuar Con la componente 2p del Lumo del carbonilo!...siempre acta como base!!

Isoelectrnicos!

Ojo con el error!!

Ahora si hay un mejor Solapamiento!!

El mecanismo de reduccin!!

2 adicin al cuaderno! Categora ?

Quimioselectividad!!

El LiAlH4 sirve para lo mismo, pero es mucho ms reactivo Menos quimioselectivono se puede trabajar con agua!!

Adicin de reactivos organometlicos a cetonas y aldehdos!

Reactivos de Gi Grignard!! d!!

Otra adicin al cuaderno!

Fracois Auguste Victor Grignard (1871-1935) Premio Nobel de Qumica 1912

Adicin de Agua a cetonas y aldehdos!!

Mecanismo para la formacin de Hidratos (1 1-dioles) (1,1-dioles)

Ojo con las transferencias de hidrgeno hidrgeno Tablero!

Como explicamos esto?? A quien favorece ms el equilibrio??..aldehdos cetonas??

Las ciclopropanonas tambin Se hidratan bastantepor que?

Ciclopropanona y ciclobutanona son Excelentes electrfilos!

HEMIACETALES A PARTIR DE LA REACCIN DE ALCOHOLES CON ALDEHDOS!!

Otra adicin al cuaderno.. Categora micelanea

Una cetona formando un Hemiacetal??

CATLISIS CIDA Y BSICA en la formacin de HEMIACETALES E HIDRATOS!!

Otra forma de verlo!

En medio bsico!!

Ser posible esto??

Ser posible que el OH- desprotone al EtOH ??..recuerdan??

CCl3CO2H CH3CO2H pyrH pyr H+ PhNH PhN H3+ HCN NCCH NCC H2CO2Et NH4+ Et3NH+ PhOH PhO H CH3NO2 EtSH EtS H MeCOCH MeCOC H2CO2Et EtO2CC CCH H2CO2Et HOH HO H ciclopentadieno

0 *4.7 4.7 *5 5 9 9 9.2 *10 10 10 11 11 *14 *15 *15 15

EtOH EtOH CH3CON CONH H2 t-BuO BuOH H CH3COCH3 CH3SO2CH3 CHCH CHC H CH3CO2Et CH3CN CH3SOCH3 NH3 C6H6, CH2CH2 CH3CHCH2 Alcanos

*17 17 19 *20 23 *25 *25 26 31 *35 *37 37 *40*40 -44

Grn conclusin de la catlisis cida y bsica en la formacin de hidratos y hemiacetales:

La catlisis cida acta haciendo al grupo carbonilo ms electrfilo!! La bsica hace al nuclefilo mejor nuclefilo!!

Compuestos de adicin de bisulfito!!

Que hibridacin tiene el azufre en el bisulfito?

No hay peligro de HCN!!

Lo pueden adicionar al cuaderno!

Otros compuestos que se pueden preparar a partir de las cianohidrinas!!

Algunos usos de los bisulfitos!!

LOS REACTIVOS ORGANOMETLICOS SON CLAVE PARA FORMAR ENLACES C-C

Adicionar al cuaderno Cat: Miscelanea Subt: Formacion de Grignard

Umpolung!!

Los reactivos de Grignard son solubles principalmente en eteres!!

Adicionar al cuaderno Cat: Miscelanea Subt: Formacion de alquil q litio

Si ya los venden hechos..mejor COMPRELOS!!

Nada de agua o ningn protn cido!!ni siquiera en la atmsfera normal!! CCl3CO2H CH3CO2H C pyrH+ PhNH3+ HCN NCCH2CO2Et NH4+ Et3NH+ PhOH CH3NO2 EtSH MeCOCH2CO2Et EtO2CCH2CO2Et HOH ciclopentadieno 0 *4.7 *5 5 9 9 9.2 *10 10 10 11 11 *14 *15 *15 15 EtOH CH3CO C CONH2 t-BuOH CH3COCH3 CH3SO2CH3 CHCH CH3CO2Et CH3CN CH3SOCH3 NH3 C6H6, CH2CH2 CH3CHCH2 Alcanos *17 17 19 *20 23 *25 *25 26 31 *35 *37 37 *40-44

Son Super-Bases

Y por esto tambin son Extremadamente tiles!!

Adicionar como Formacin de organo-litiados Via desprotonacin de alquinos Miscelanea Formacin de organolitiados

pKa CHCH= 25, pKa C6H6= 37 pKa NH3 = 35

Siendo todo igual.Por que el alquino es ms cido que un alcano??

Rxns cido-base, una forma de hacer organometlicos!!

Hacia la sntesis de Erythronolide A y Farnesol

Ortolitiacin!!

Otra adicin Al cuaderno

EL INTERCAMBIO HALGENO-METAL!!

De superbase.a superbasecita!!
Adicin al Cuaderno!!

t-BuLi es el mejor en intercambios halgeno-metal pero

Transmetalacin!!

Ms para El cuaderno!

Resumiendo las formas de hacer un organometlico:

Insercin Oxidativa de Mg en haluros de alquilo Insercin Oxidativa de Li en haluros de alquilo Desprotonacin D i de d alquinos l i Ortolitiacin Intercambio metal-halgeno metal halgeno Transmetalacin
Todo esto debe estar En el cuaderno!!

Aplicaciones sintticas!!

Ojo al cambio en el nivel de oxidacin!!

Flexibilidad en sntesisque hay que considerar?

Pero las cetonas tambin se pueden obtener por oxidacin de alcoholes!!

El mecanismo de adicin de organometlico con ms detalle

Mg como cido Lewis!!

Los Griares allicos son muy reactivos entre ellos mismos y difciles de preparar p p

El mtodo Barbier!!

Adicin Conjugada!!

Schedorhinotermes lamanianus

Los alquenos conjugados con el grupo carbonilo estn polarizados!!

Ojo, la banda para alquenos (normalmente a 1650 cm-1) se desplaza a 1625 cm-1 y la de carbonilos (normalmente a 1715 cm-1) se desplaza a 1682 cm-1 !!

Los OM controlan las adiciones conjugadas!!

El amoniaco y las aminas efectan adiciones conjugadas!!

Por que la hidroxilamina rxna con el par libre del N y no del O. ???

La adicin conjugada de alcoholes puede ser catalizada por cidos bases!!

Dowex 50tan cido como el sulfrico.pero es una recina insoluble!!

Y entonces cuando adicin directa y cuando conjugada??

Control cintico y termodinmico!!

Que tipo de control ocurre aqu??

Factores estructurales!!

Ms factores estructurales!!

La naturaleza del nuclefilo.. Nuclefilos duros y blandos!!

Control electrostticonuclefilos duros Control por orbital de frontera.nuclefilos blandos..orbitales ms difusos!!

No necesita catalizador cido bsico!!

Lo duro con lo duro lo blando con lo blando!!

Compuestos naturales insaturadosinterezantes como anticancergenos!!

El grandioso efecto del cobre en los reactivos organometlicos!!

La estructura de estos organocupratos es mucho ms compleja!!

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA AL GRUPO CARBONILO

OJO: fuerza del enlace C=O 720 KJ mol-1, y del enlace C-O 350 KJ mol-1 (una razn por la cual los hemiacetales son inestables en este caso)

Otra adicin al cuaderno!!...una muy importante!!

En el tablero!!

Catlisis nucleoflica!!

Como sabemos que existe el intermedio tetrahedral??

El pKaH como gua para predecir el mejor grupo saliente!!

Quien sale aqu??

Sntesis de Amidas!!
Adicin al cuaderno!!

Tablero!!

Adicin al cuaderno!!

Eugen Baumann 1846-1896, Alemn inventor del PVCpero nunca lo patento!!

El nuclefilo tambin importa!!

Ojo con esto!!

No todos los derivados de cidos carboxlicos reaccionan Igual!!

La deslocalizacin es fundamental!!

Ojo, el enlace ms dbil no es siempre el ms reactivo

Los cidos carboxlicos no sufren sustitucin en condiciones Bsicas!!

No es un buen Mtodo!!

pKaH K Hd de una cetona: t -7 7 pKa HCl -7

Como todo es un equilibrio.

Hay que desplazarlo hacia los productoshay que sacar El agua!!

El . lctico debe manejarse j en aguapor g p q que??

Adicionar al cuaderno las tres maneras de formar esteres: A partir de cloruros de cido A partir de anhdros A partir de cidos carboxlicos

Dibujemos el mecanismo De una de estas!!

Otra forma de verlo!!

Hidrlisis de un ester catalizada por cido y la reaccin de TRANSESTERIFICACIN!!

La hidrlisis de ester en base es irreversible!

Saponificacin!!

Las amidas tambin se pueden hidrolizar en medios cidos y bsicos

Muy poco reactivas pero son las ms bsicas de los carbonilos!

pKaH = -1.para carbonilos normales pKaH= -7

Donde se protonan las amidas??

Hidrlisis de una amida en medio cidoen el tablero!!

En mdio bsico.Ocurre!! bsico Ocurre!! Por que? en el tablero!!

Con amidas secundarias y terciarias es mucho ms dificil En medio bsicopor que? Una buena solucin!!

Hidrlisis de nitrilos!!

Mecanismo?...tablero!!

Funciona tanto en medios cidos como en bsicosdibujar el mecanismo de Hidrlisis en medio bsico!!

Ejercicio: Planee una sntesis de cido mandlico(componente principal del extracto de almendro) a partir del benzaldehdo!!

Como hacer cloruros de cido??

SOCl2 super-reactivo!!

El mecanismo es muy similar con PCl5otro buen reactivo!

Uno muy cachepero muy caro!!....C2O2Cl2 + DMF

HACIENDO CETONAS A PARTIR DE STERES!! EL PROBLEMA..

Entonces como sintetizar alcoholes terciarios con 2 sustituyentes iguales??... Adicin al cuaderno!

Lo mismo ocurre con LiAlH4 y un ester.(adicin al cuaderno!)

Una forma de abreviar los dibujos mecanisticos!!

Pero el problema de cmo hacer cetonas a partir de steres.persiste!!

La solucin al problema!!

Dos estrategias de solucin: 1) Hagamos el material de partida ms reactivo que el de llegada.. 2) Hagamos el de llegada menos reactivo que el de partida ..no no son lo mismo?... mismo?

Estrategia 1) 1)

Estrategia 2).haciendo al intermedio tetrahedral estable!!

Al cuaderno!!

Una solucin modernaAmidas de Weinreb!! (al cuaderno!!)

La misma solucin para aldehdosusar DMF como electrfilo (adicionar al cuaderno)

Otra ms para el Cuaderno!!

Para concluirsolo hemos progresado un poco Sobre el mecanismo ms simple..adicin p nucleoflica Al grupo carbonilo!!

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA EN EL GRUPO CARBONILO CON PRDIDA DEL OXGENO CARBONLICO!!

Un repaso sobre hidratos y hemiacetales!!

Por que los hemiacetales cclicos son ms estables??... Entropa.

Escribamos el mecanismotablero!

El equilibrio no est favorecido!!

Sacar el agua es el problema peliando con la entropa!! p p

Los ortoesteres atrapan el agua y generan alcohol!

Acetalesfciles de hidrolizar en medio cido!!... Pero no en medios bsicos!!

Los cclicos son ms estables a la hidrlisis q que los no cclicos!!

Con el etilen-glicol Se puede D til el Destilar l agua! !

Dean-Stark head!!

Dibujemos el mecanismo de formacin del dioxolano (acetal) De la 2-butanona 2 butanona

La importancia de los acetales!!...

Las aminas reaccionan con los grupos carbonilo!!

Dibujemos el mecanismo!!

Se necesita catlisis cida!!

Las iminas solo se dejan aislar si poseen un sustituyente fenilo!!

Y son facilmente hidrolizables!!

Estos si son ms estables que las iminas.

La razn

No son fciles de hidrolizar!!

2,4-dinitrofenilhidrazina2,4-dinitrofenilhidrazona!!

Comparando los oxonium con los iminium

Hasta aqu los mecanismos van muy igualespero uno puede perder Un p protnel otro nouno ser cidoel otro electrfilo!!

Aminas secundarias y las enaminas!!

H H + N

TsOH catalyst benzene, heat H2O (Dean Stark)

N
enamine 9495% yield

O H N H H
secondary amine (pyrrolidine)

H O N H OH N OH2 N

only proton iminium ion can lose is this one

H N N

enamine

CHO

H2N

HN

imine

enamine

Introduciendo la aminacin reductiva!!...al cuaderno!

O NaCNBH3
no reaction pH 6

Me

Me NaCNBH3
pH 6

Me

Me H
90% yield

O Ph Me

NH3 NaCNBH3
pH 6

NH2 Ph Me

CH2=O NaCNBH3
pH 6

Me

Me

Ph

Me

86% yield

81% yield

O Ph Me

NH3
pH 6

NH2 Ph H H B H CN Me Ph

NH2 Me

H H NH2 Ph Me CH2=O
pH 6

H CN H N Me CH2=O
pH 6

H H Me N CH2 B

H CN Me Me

CH2

Ph

Me

Ph

Me

Ph

Me

Ph

Me

primary amine

secondary amine

tertiary amine

Orb weaver spider!...tejedoras!!

Ph

CHO

NH3 70 C H2, Ni 90 atm.

Ph

NH2 89% yield

metal catalyst

high pressure required

Aminas a partir de amidas!!...otra para el cuaderno

this metal could be aluminium or lithium: it's not important to the overall mechanism

O R1 H AlH3 N H R2 R1

metal
iminium ion

N H

R2

R1 H

N H

R2

R1

N H

R2

tetrahedral i t intermediate di t

AlH3

O R1 Cl

H2N

R2 R
1

O N H R2

LiAlH4

R1

N H

R2

La sntesis de Strecker de aminocidos!!

O Ph H NH2 Ph H CN

NaCN NH4Cl

H2N Ph

CN H

H2O HCl

H2N Ph

CO2H H

the aminonitrile

phenylglycine

La reaccin de Wittig!!

Georg Wittig
1897-1979 (Nobel)-1987

R R P R R X

CH3 Ph Ph P Br Ph Br

base

CH2 P Ph Ph Ph

Ph Ph

Ph

a phosphonium salt

methyltriphenylphosphonium bromide: an example of a phosphonium salt

phosphonium ylid

Ph Ph P Ph

CH3

Ph Ph P Ph

I CH3

triphenylphosphine

phosphonium salt

a Wittig g reaction

CH3 Ph Ph P Br Ph

O NaH CH2 Ph Ph P Ph +

CH2

phosphonium salt

phosphonium ylid

alkene, 85% yield

formation of the four-membered ring

Ph Ph3P Ph O P Ph O

O CH2 Ph3P

Ph Ph
decomposition of the four-membered ring

Ph O Ph + Ph P O Ph

ti h triphenylphosphine l h hi oxide id