Maladies infectieuses

A 28

Fièvre persistante (plus de 20 jours)
Orientation diagnostique
Pr Frédéric LUCHT 1, Pr Hugues ROUSSET 2
1. Service des maladies infectieuses et tropicales. 2. Service de médecine interne, CHU, hôpital Bellevue, 42055 Saint-Étienne cedex.

Points Forts à comprendre
• La fièvre persistante peut être le seul signe apparent de maladies habituellement plus riches sur le plan sémiologique. Les causes de ces fièvres sont bien connues mais l’interrogatoire et l’examen doivent traquer le moindre signe d’examen, le moindre symptôme que ne déclare pas le malade tant il a pu s’y habituer, voire ne pas s’en inquiéter. • La stratégie ne se résume pas à réaliser d’une manière systématique des examens qui peuvent être pénibles, dangereux ou onéreux, voire tout à la fois, mais à guider ces examens en fonction de l’âge, du terrain, des habitudes sexuelles, alimentaires, de l’allure de la fièvre, de la profession, du psychisme du patient, de l’expérience du médecin… C’est une stratégie au cas par cas. • Les confrontations anatomocliniques, radiocliniques ou biocliniques peuvent être fructueuses dans les cas les plus difficiles. • À moins que le pronostic vital ne paraisse rapidement engagé, les traitements sont à éviter car ils ne permettent pas de conclure avec certitude et peuvent gêner la démarche diagnostique.

Principales causes des fièvres persistantes
Causes Fréquence Différentes maladies Infections ~40 % * Bactériennes systémiques : endocardite infectieuse, infections à germe intracellulaire (tuberculose, fièvre Q, brucellose, infection à mycoplasme, à Chlamydia, à Bartonella, Whipple…) – Bactériennes focalisées : infection abdominale (sigmoïdite, cholécystite, abcès rénal, abcès hépatique…), pelvienne… * Virales : primo-infection à cytomégalovirus, à virus d’Epstein-Barr (EBV), à VIH. * Infections fongiques : septicémie à Candida, cryptococcose neuroméningée, aspergillose pulmonaire, histoplasmose… * Parasitaires : paludisme de primo-invasion, leishmaniose viscérale, distomatose, toxoplasmose, abcès amibien, trypanosomiase… Lymphome non hodgkinien, ou hodgkinien, leucémie alymphocytaire, lymphadénopathie angio-immunoblastique, Kikuchi, cancer rénal, colique, myxome de l’oreillette… – Lupus érythémateux disséminé, Wegener, Horton, Still, périartérite noueuse, sarcoïdose, maladie de Crohn… – Maladie thrombo-embolique, hyperthyroïdie, maladie périodique, allergie médicamenteuse, hématome profond… – Cause bénigne de régression spontanée ; exceptionnellement élévation spontanée de la température de base : dysrégulation thermique autonome

Cancers et ~20 % maladies hématologiques Maladies inflammatoires Causes diverses ~20 %

~10 %

Définition
Il s’agit d’une fièvre durant plus de 20 jours, supérieure à 38,3 °C, contrôlée plusieurs fois, prise dans des conditions précises (le matin avant le lever, le soir, loin du repas et après 15 min de repos strict au lit), sans étiologie apparente malgré quelques investigations cliniques et paracliniques simples (radiographies, échographies, prélèvements biologiques usuels).
Causes non ~10 % retrouvées

Bilan initial hospitalier
Interrogatoire 1. Préciser les conditions d’enregistrement de la température
Les chiffres donnés dans la définition le sont pour une température prise par voie rectale, le matin avant le lever du

lit, le soir vers 18 h, loin du repas (qui augmente physiologiquement la thermogenèse) et après un repos strict au lit de 15 min. Cela permet d’éliminer les très fréquentes fausses fièvres, par mauvais enregistrement. C’est à distinguer de la pathomimie où le malade, soit modifie sa propre température directement sur le thermomètre, soit provoque, par des procédés divers et parfois très imaginatifs (injection…), une vraie fièvre (voir : pour approfondir / 1).
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2. Vérifier la tolérance de la fièvre
En général ces fièvres prolongées sont bien tolérées et, au moins dans les premiers jours, ne paraissent pas engager le pronostic vital. En cas de mauvaise tolérance de la fièvre, le bilan sera accéléré, des traitements (que l’on reverra plus loin) peuvent être plus ou moins rapidement entrepris.

3. Caractéristiques de la fièvre
• le début a-t-il été brutal (plutôt en faveur d’un abcès profond ou d’une infection d’un organe creux) ou progressif (plutôt en faveur d’une endocardite infectieuse lente ou d’un cancer) ? • type de courbe thermique : la fièvre est-elle continue (c’est le cas de l’endocardite infectieuse lente ou du paludisme de primo-invasion) ou bien intermittente (c’est le cas des septicémies, des lymphomes) ? La fièvre est-elle influencée par les antipyrétiques ou autre traitement pris par le malade (spectaculaire effet des corticoïdes dans la maladie de Horton) ? • la fièvre est-elle récidivante, orientant vers une fièvre canalaire (foyer infectieux dentaire, vésiculaire, urinaire, digestif…) et chez le sujet jeune vers une maladie périodique, une maladie de Crohn, de Behçet, un syndrome d’hyper-IgD… ? • les origines ethniques et géographiques du patient : faire préciser le nom de jeune fille chez la femme mariée, ce qui peut orienter, par exemple, vers une maladie périodique chez un juif d’origine séfarade ; • les antécédents : le patient a-t-il des antécédents de tuberculose ou de cancer ? est-il atteint d’une valvulopathie connue ? A-t-il du matériel (infections sur matériel mais aussi exceptionnelle allergie fébrile aux métaux, notamment le nickel) ? A-t-il des habitudes sexuelles particulières ? • quelle profession exerce-t-il (fièvre des éleveurs, des égouttiers…) ? • quel(s) médicament(s) prend-il, depuis quand et à quelle dose ? L’allergie médicamenteuse peut simuler une infection ou apparaître après plusieurs années de prise régulière. Des hémocultures peuvent être négativées par les antibiotiques rendant très difficile le diagnostic d’endocardite infectieuse ; • voyage outre-mer : typhoïde, abcès amibien du foie, leishmaniose viscérale, trypanosomiase, bilharziose de primoinvasion doivent être invoqués… mais les causes ne sont pas exclusivement infectieuses (lupus et voyage au soleil, fièvre allergique à un traitement antipaludéen préventif…) et les coïncidences ne sont pas rares (toute pathologie non exotique apparaissant au cours ou au décours immédiat d’un voyage) ; • contact avec des animaux : parmi les nombreuses maladies transmises de l’animal à l’homme, l’endocardite infectieuse et l’hépatite granulomateuse de la fièvre Q, la brucellose, la toxoplasmose, les infections à Bartonella chez l’immunodéprimé, la leptospirose et l’ornithose-psittacose peuvent se présenter comme une fièvre persistante isolée ; • l’âge est important : maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomélique sont l’apanage des personnes âgées ; 90
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la maladie de Still, les maladies sexuellement transmissibles, le lupus se retrouvent plutôt chez des sujets jeunes ; • le terrain est essentiel : – au cours du sida avec immunodépression sévère en général (CD4 < 100/mL), il faut rechercher une infection à mycobactéries atypiques, une toxoplasmose cérébrale, une infection généralisée à cytomégalovirus (CMV), à cryptocoques, à Bartonella, une leishmaniose viscérale, un lymphome, une allergie médicamenteuse… La tuberculose peut survenir à un stade précoce de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), – chez le transplanté, souvent après le premier mois postgreffe : infection à CMV, septicémie à levures, aspergillose pulmonaire à forme fébrile pure chez le transplanté de moelle…, – chez l’opéré : maladie thromboembolique, abcès sousphrénique dans la chirurgie abdominale, lithiase biliaire résiduelle et angiocholite, septicémie à levures, si multiantibiothérapie large associée…, – chez le toxicomane intraveineux : endocardite infectieuse du cœur droit à S. aureus ou à P. aeruginosa, abcès profond par injection souillée, infection à VIH.

Examen physique
Il doit être complet, y compris les touchers pelviens, et en cas de normalité, il faudra savoir le répéter, notamment à la recherche de l’apparition d’un souffle cardiaque, d’un purpura ou de faux panaris des extrémités, d’hémorragie sous-conjonctivale… Les aires ganglionnaires doivent être palpées, en particulier en sus-claviculaire, et dans les régions rétrocrurales ; un souffle vasculaire d’apparition récente peut orienter vers une endocardite infectieuse, une maladie de Takayasu…

Examens complémentaires 1. Examens de 1re intention
Seront réalisés : numération formule sanguine, vitesse de sédimentation et protéine C-réactive, ASAT, ALAT, gamma-GT, phosphatases alcalines, 2 à 3 hémocultures, un examen cytobactériologique des urines, une radiographie thoracique face et profil, une radiographie des sinus, un orthopentomogramme, un abdomen sans préparation, une échographie abdomino-pelvienne.

2. Premiers examens hospitaliers (peu invasifs)
• On recontrôle les examens faits précédemment, que l’on peut compléter par une électrophorèse des protéines plasmatiques, urée, créatinine, glycémie, calcémie, bilan de

Fièvre à vitesse de sédimentation (VS) normale
Elle évoque a priori une infection virale, une septicémie à bacilles gram-négatif (dont les classiques thyphoïde et brucellose), mais doit faire penser aussi aux pathomimies, à la fièvre progestative, à l’hyperthyroïdie…

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coagulation, CPK, LDH. • Trois hémocultures, si possible à distance de l’arrêt d’une éventuelle antibiothérapie, avec ensemencement sur milieu avec inhibiteur d’antibiotiques. • Bilan immunitaire : recherche de facteurs rhumatoïdes, complexes immuns circulants et complément (endocardite infectieuse) ; si le patient est séropositif pour le VIH on dosera le taux de lymphocytes CD4 du sang périphérique et la charge virale plasmatique. • TSH (hyperthyroïdie). • Électrocardiogramme (péricardite tuberculeuse par exemple). • Examen ophtalmologique avec examen à la lampe à fente à la recherche d’une uvéite antérieure (tuberculose, sarcoïdose, maladie de Still, polyarthrite rhumatoïde…) et fond d’œil à la recherche de nodules de Roth (endocardite infectieuse), rétinite à CMV, levures, toxoplasmose… • Bilan de tuberculose avec intradermoréaction à la tuberculine, et au moindre doute, recherche de bacilles de Koch dans les crachats, dans les urines (et par tubages gastriques en cas de plus forte suspicion). • Sérologies bactériennes : brucellose, fièvre Q, mycoplasme, Chlamydia, Legionella, leptospirose, Bartonella… • Sérologies virales : avec recherche d’IgM anti-cytomégalovirus, IgM anti-VCA (viral capsid antigen) pour une recherche de primo-infection à virus d’Epstein-Barr, sérologie VIH. • Sérologies parasitaires : toxoplasmose, toxocarose (surtout chez l’enfant, volontiers géophage), distomatose, leishmaniose en fonction des premières données cliniques et des examens usuels. • La ponction lombaire est rarement pertinente (méningite chronique tuberculeuse, à cryptocoques, syphilitique, carcinomateuse, ou dans le cadre d’uvéo-méningite de la sarcoïdose, de la maladie de Behçet…), sauf chez l’immunodéprimé. • Un examen tomodensitométrique abdomino-pelvien à la recherche de petites adénopathies rétropéritonéales, d’un petit abcès périnéal, ou d’une tumeur ou d’un cancer en particulier du pancréas ou du rein. Le plus souvent il va guider le geste biopsique. tion trop précipitée d’antibiotiques, soit du fait de germes intracellulaires (légionelles, fièvre Q, Chlamydia, mycoplasmes…) donc ne poussant pas sur les milieux acellulaires habituellement ensemencés en bactériologie – soit du fait de germes à croissance lente (bactéries du groupe HACEK et streptocoques variants nutritionnels). Les endocardites lupiques et marastiques (en phase terminale de cancers) sont exceptionnelles.

2. Myélogramme et biopsie de moelle
Ils seront réalisés même s’il n’existe pas de point d’appel hématologique, à la recherche d’un lymphome médullaire isolé, d’une leucémie alymphocytaire, d’un syndrome d’hyperactivation macrophagique (au cours de lymphome ou de multiples infections à germes intracellulaires, type BK, brucelles, CMV, VIH, EBV, leishmaniose…). On n’oubliera pas la myéloculture à la recherche de BK ; en cas de suspicion de leishmaniose, le parasitologiste et le cytologiste doivent être prévenus.

3. Biopsie d’artère temporale
Elle sera rapidement réalisée chez la personne âgée surtout en cas de VS supérieure à 50 mm à la 1re heure, et s’il existe une anomalie au niveau de l’artère temporale, ou des signes de pseudo-polyarthrite rhizomélique.

4. Ponction-biopsie hépatique
Elle serait réalisée en cas de négativité de tous les examens précédents, même si les ALAT sont normales, à la recherche d’une hépatite granulomateuse (tuberculose, sarcoïdose, fièvre Q, brucellose…), d’une hépatite alcoolique (ASAT > ALAT), ou d’une péliose, notamment au cours du sida.

5. Biopsie musculaire
Elle peut être utile en cas de multinévrite, d’hypertension artérielle, de signes cutanés faisant évoquer une périartérite noueuse, à compléter éventuellement par une artériographie aortique et sélective.

6. Examens endoscopiques digestifs
Ils seront réalisés à la recherche d’une maladie de Crohn (à compléter par un transit du grêle), d’un cancer colique, d’une sigmoïdite, d’une tuberculose iléale, d’une maladie de Whipple, d’un lymphome du grêle, d’un pseudoWhipple au cours du sida…

Bilan de seconde intention
Lorsque le diagnostic reste incertain et ce, malgré un nouveau recours à l’examen clinique et à quelques examens paracliniques simples (refaire les tests inflammatoires, la radiographie thoracique, l’échographie abdomino-pelvienne, quelques hémocultures…), il faut alors envisager la réalisation d’examens plus invasifs et qui sont, compte tenu de la fréquence des pathologies, responsables de fièvres persistantes.

7. Explorations pulmonaires
La tomodensitométrie thoracique et éventuellement fibroscopie bronchique (tuberculose, sarcoïdose mais aussi aspergillose et greffe de moelle, pneumocystose à forme fébrile isolée chez l’immunodéprimé…) sont réalisées en cas d’orientation vers une anomalie thoracique.

1. Échographie cardiaque transœsophagienne
Elle est de sensibilité bien supérieure (95 %) à celle de l’échographie transthoracique (65 %), pour la recherche d’une endocardite infectieuse, essentiellement lorsque les hémocultures sont stériles, soit du fait d’une administra-

8. Examens scintigraphiques
En dehors de l’infection osseuse, en particulier de spondylodiscite, la scintigraphie osseuse au technétium ou la scintigraphie aux polynucléaires marqués, sont de pertinence très discutée dans leur capacité à établir un diagnostic
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étiologique dans ce cadre.

9. Scanner cérébral et (ou) IRM
Ils sont très peu sensibles pour détecter une cause neurologique aux fièvres inexpliquées : même un abcès cérébral est dans l’immense majorité des cas apyrétique (en dehors de la toxoplasmose au cours du sida).

Fièvre prolongée inexpliquée au terme de ce bilan
C’est une situation malheureusement possible malgré des investigations bien conduites, après avoir éventuellement demandé à un autre clinicien averti de revoir le patient avec un œil neuf. Il est nécessaire de reprendre l’interrogatoire et l’examen clinique et de refaire des examens initialement négatifs. La laparotomie exploratrice ne se fait plus qu’exceptionnellement s’il y a doute aux examens morphologiques sur l’existence d’éventuelles adénopathies profondes qu’il faudrait biopsier. Après ces examens, la fièvre peut rester inexpliquée et ce, dans environ 10 % des cas, mais il s’agit en général de fièvres bénignes qui disparaîtront spontanément dans la majorité des cas. Plus rarement la fièvre persistera et un cancer pourra secondairement se révéler, plus rarement une maladie inflammatoire. Dans certains cas, un traitement s probabiliste est débuté (voir : pour approfondir / 2).

• L’infection représente environ 40 % des causes, les maladies cancéreuses et hématologiques ~ 20 %, les maladies inflammatoires ~ 20 %, les causes diverses (maladie thrombo-embolique, hématome, hyperthyroïdie, allergie médicamenteuse) ~ 10 %, et dans ~ 10 % des cas, la fièvre n’est pas expliquée ; il s’agit alors souvent de fièvres bénignes régressant spontanément, plus rarement de cancers ou de maladies inflammatoires.

POUR APPROFONDIR
1 / Pathomimies
Les pathomimies ou syndrome de Müncchausen ne sont pas à ranger dans le cadre des fièvres bénignes, car elles peuvent traduire une affection psychiatrique sous-jacente grave ou bien un conflit sévère chez un enfant, avec son milieu familial ou son milieu scolaire. Le diagnostic de pathomimie ne doit pas être déclaré abruptement au malade et il faut souvent savoir s’entourer de l’avis d’un psychiatre.

2 / Quels traitements sans preuve précise ?
Parfois on sent que le pronostic vital est engagé, et on peut être conduit à introduire rapidement un traitement antibiotique à large spectre – après au moins 3 hémocultures – ou un traitement antifongique par amphotéricine B (typiquement chez un opéré, sous multi-antibiothérapie, avec cathéter central ou périphérique et fièvre hectique à hémocultures le plus souvent stériles), ou un traitement antituberculeux, voire une corticothérapie dans la crainte de laisser évoluer une maladie de Horton ou un lupus, voire même selon les cas, plusieurs de ces traitements ! Cependant aucun traitement n’est réellement spécifique d’une étiologie (notion très contestée du traitement dit d’épreuve) et ne permet pas de conclure à une cause précise, excepté le traitement antituberculeux sans rifampicine, mais la disparition de la fièvre ne pourrait être alors qu’une coïncidence !

Points Forts à retenir
• Il s’agit d’une fièvre durant plus de 20 jours, supérieure à 38,3 °C, contrôlée plusieurs fois, prise dans des conditions précises (le matin avant le lever, le soir avant le dîner et après 15 min de repos strict au lit), sans cause apparente malgré quelques investigations cliniques et paracliniques simples (radiographies, échographies, prélèvements biologiques usuels).

POUR EN SAVOIR PLUS
Piette JC, Weschler B, Piette AM. Fièvres au long cours de l’adulte. Traité de Médecine. Godeau P, Herson S, Piette JC. Médecine Sciences-Flammarion. Pilly E. Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale (APPIT). 2M2, 1997. Rousset H, Lucht F. Fièvres prolongées inexpliquées. In : Rousset H, Vital Durand D (eds). Diagnostics difficiles en médecine interne. Paris : Maloine, 1988 ; 1 : 77-97.

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