Gynécologie - Obstétrique

B 153

Cancers du sein
Epidémiologie, anatomie pathologique, dépistage, diagnostic, évolution, principes du traitement
Pr Serge UZAN, Dr Rodolphe GAUDET
Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, département des tumeurs du sein (Pr S. Uzan), hôpital Tenon, 75020 Paris

Points Forts à comprendre
• Cancer fréquent, avec une incidence annuelle de 25 à 30 000 nouveaux cas, le cancer du sein est la première cause de décès féminin par cancer (23 %). • L’âge moyen du diagnostic est de 55 ans et, quel que soit le mode de découverte, seule l’histologie apporte la certitude diagnostique. • La prise en charge thérapeutique doit être multidisciplinaire, et l’amélioration du pronostic passe par un dépistage le plus précoce possible, avant la dissémination métastatique.

Facteur de risque (voir : pour approfondir / 1) 1. Risque familial
Il est un des plus importants. Une histoire familiale de cancer du sein est un facteur de risque dont l’importance est variable : – risque relatif (RR) > 4 en cas d’existence chez une femme de la famille d’un cancer du sein bilatéral ; – risque relatif de 2 à 3 en cas d’existence d’un cancer chez une parente au premier degré (mère, sœur, fille) ; – risque relatif de 1,5 en cas de lien de parenté au second degré (cousine, grand-mère, tante). Le risque familial est d’autant plus élevé que la maladie s’est déclarée de façon plus précoce chez la parente. Si la femme est porteuse d’un ou plusieurs gènes de prédisposition familiale au cancer du sein (type BRCA 1 ; Breast Cancer gene 1), le risque relatif est de 10.

Épidémiologie
Fréquence
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins avec de 25 à 30 000 nouveaux cas par an en France, 23 % des cancers de la femme sont des cancers du sein. Statistiquement, on estime qu’une femme sur 11 développera un cancer du sein au cours de sa vie. L’incidence annuelle, régulièrement croissante (1,5 % par an), est estimée à environ 80 pour 100 000 femmes. L’âge moyen du diagnostic est de 55 ans, et 60 % des patientes ont entre 45 et 75 ans. Il est rare avant 40 ans (10 %). C’est une maladie grave, responsable d’environ 10 000 décès par an. Le cancer du sein représente la première cause de mortalité chez les femmes de 35 à 55 ans. Il occupe le premier rang de mortalité par cancer chez la femme. L’incidence annuelle de décès par cancer du sein est de 20 à 25 pour 100 000 femmes. La survie globale, tous stades confondus (avec des écarts importants selon les stades) est d’environ 65 % à 5 ans. Ainsi le cancer du sein constitue un problème majeur de santé publique, justifiant la mise en place et la poursuite des actions de prévention, de dépistage et de recherche thérapeutique.

2. Risque histologique
Il concerne : – antécédents personnels de cancer du sein (risque relatif > 4) ; – hyperplasie atypique, canalaire ou lobulaire (risque relatif de 4 à 5, en l’absence d’antécédent familial). – hyperplasie sans atypie, adénoses (risque relatif < 2) ; – pas de risque pour la mastose sclérokystique et les adénofibromes.

3. Risque hormonal
• Facteurs endogènes (risque relatif de 2). Ce sont : puberté précoce ; cycles anovulatoires ; nulligestité ; première grossesse tardive ; absence d’allaitement ; ménopause tardive. • Facteurs exogènes L’absence d’impact des traitements hormonaux substitutifs ou de la contraception orale est remise en cause actuellement, en particulier en fonction de la durée d’exposition.

4. Risque environnementaux
Ils sont représentés par des conditions socio-économiques élevées, et des facteurs alimentaires (obésité, régime riche en graisses animales, alcool).

5. Risque radique
Il est classique, et constitue une situation à risque relatif de 3.
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Anatomie pathologique
Carcinomes primitifs du sein
Ce sont des adénocarcinomes (tumeurs épithéliales malignes à différenciation glandulaire).

Dépistage
But
D’intérêt majeur, son objectif est de dépister le cancer à un stade précoce, au mieux infra-clinique et surtout avant l’atteinte ganglionnaire afin d’améliorer le taux de survie et de permettre une chirurgie conservatrice (voir : pour approfondir / 2). Deux types de dépistage peuvent être envisagés : le dépistage de masse, visant 65 à 70 % d’une tranche d’âge de la population totale ; et le dépistage individuel orienté par l’âge et les facteurs de risque.

1. Carcinomes in situ
Il sont soit canalaires (galactophore) soit lobulaires (unité terminale ducto-lobulaire) et présentent tous les critères cytologiques de la malignité, sans dépasser la membrane basale ni infiltrer le tissu conjonctif sous-jacent. Ils n’ont pas de risque métastatique.

2. Carcinomes infiltrants
On distingue : – carcinome canalaire infiltrant de forme commune (forme la plus fréquente (81 %)) ; – carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire prédominante (4 %) ; – carcinome lobulaire infiltrant (10 %), volontiers bilatéral ; – formes particulières : carcinome mucineux ou colloïde (1 %), de la femme âgée, de bon pronostic ; carcinome médullaire, de bon pronostic ; carcinome tubuleux, de bon pronostic ; carcinome adénoïde hystique ou cylindrome, de bon pronostic ; carcinome papillaire (très rare).

Technique
L’autopalpation et l’examen clinique sont certes utiles, mais ne sont plus recommandés comme des techniques de dépistage, même si l’examen clinique des seins reste un élément essentiel de l’examen systématique. Le dépistage de masse comporte un à deux clichés par sein avec double ou triple lecture. Les campagnes les plus efficaces concernent la tranche d’âge 50-65 ans avec une mammographie tous les 2 ans. Le dépistage individuel commence plus tôt (5 ans avec le premier cas de cancer familial) et sa fréquence dépend de l’« intensité » du risque.

Diagnostic
Circonstances de découverte
Elles sont variées : – tuméfaction découverte par la patiente ou lors d’un examen systématique ; – mammographie systématique ou de dépistage ; – écoulement mamelonnaire séreux ou sanglant ; – anomalie du mamelon : maladie de Paget (ulcération, prurit, lésion eczématiforme) ; rétraction du mamelon ; – déformation du sein par une masse tumorale ou par le « capiton » d’une attraction cutanée ; voire une tumeur infiltrant ou ulcérant la peau ; – sein inflammatoire ; – rarement une adénopathie ou une métastase, et beaucoup plus rarement une gêne fonctionnelle (mastodynie).

3. Cancers inflammatoires
Ils sont liés à des emboles lymphatiques disséminés avec invasions multiples atteignant le derme profond. Ils présentent un haut risque métastatique.

4. Maladie de Paget du mamelon (2 %)
Cette lésion correspond à une extériorisation au niveau du mamelon d’un carcinome mammaire sous-jacent, de nature canalaire, in situ et parfois infiltrant. Elle se manifeste par une érosion ou une lésion eczématiforme du mamelon et correspond à une infiltration des couches épidermiques par les cellules carcinomateuses.

Autres tumeurs malignes du sein 1. Sarcomes primitifs du sein
Ils se subdivisent en 2 catégories : – sarcomes phyllodes et sarcomes stromaux : rares (< 1 %), ils peuvent survenir à tout âge et il n’existe pas de terrain prédisposant tant sur le plan des lésions mammaires préexistantes que des facteurs hormonaux ; l’évolution est donnée par l’extension locale ; l’extension ganglionnaire est exceptionnelle ; – angiosarcomes : de pronostic défavorable.

Examen clinique
Il comporte trois étapes.

1. Interrogatoire
Il précise : l’âge, la profession, le statut familial ; les antécédents médico-chirurgicaux et gynéco-obstétricaux (facteurs de risque, ménopause, traitement hormonal, antécédent d’irradiation…) ; les antécédents familiaux du cancer du sein (intérêt de réaliser un arbre généalogique s’il existe plus d’un cas) ; le délai passé depuis le premier symptôme ; le mode évolutif ; le caractère douloureux ou non ; s’il existe d’anciens clichés de mammographie ou des échographies.

2. Lymphomes malins non hodgkiniens du sein 3. Métastases mammaires
Elles sont rares et peuvent témoigner d’un cancer primitif de nature variable : mélanome, ou cancers pulmonaire, digestif, uro-génital. 788
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2. Examens cliniques (voir : pour approfondir / 3)
• À l’inspection, il recherche : une asymétrie, une déformation du contour mammaire, une modification du galbe (fossette, tuméfaction) ; une anomalie de surface : ride cuta-

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née, peau d’orange, signes inflammatoires ; un nodule cutané ou une ulcération dans les cas avancés ; une anomalie du mamelon : rétraction, déviation de son axe, surélévation, érosion. • À la palpation, on retrouve le plus souvent une tumeur unique, unilatérale et indolore. Les arguments en faveur de la malignité sont : le caractère mal limité ; la dureté ; l’adhérence à la peau soit spontanée réalisant une fossette, soit lors du pincement avec signe du capiton ; une peau d’orange ; l’adhérence au plan profond (muscle grand pectoral) qui se recherche par la manœuvre d’adduction contrariée de Tillaux : la mobilité du nodule en l’absence de contraction musculaire et sa fixité lors de la contraction signent l’adhérence au grand pectoral ; l’existence d’adénopathies dures voire fixées. L’examen de l’autre sein doit être systématique car 10 % des cancers sont bilatéraux d’emblée. face, de profil et des prolongements axillaires. Son interprétation est parfois difficile chez les femmes jeunes (seins denses) et pour les tumeurs très postérieures ou du prolongement axillaire. Elle est très évocatrice de la malignité si elle retrouve les anomalies suivantes. • Opacité stellaire : c’est la traduction mammographique la plus classique du cancer du sein. Elle est constituée d’un centre dense associé à une collerette de spicules plus ou moins longues. Il peut s’y associer des microcalcifications, un halo clair périlésionnel, un épaississement et (ou) une rétraction cutanée en regard de la lésion, une désorganisation architecturale, des adénopathies axillaires à centre dense. • Opacité nodulaire arrondie ou ovalaire, à contours réguliers ou non. Elle peut parfois simuler une lésion bénigne (carcinome médullaire). Elle peut aussi présenter un bord en queue de comète, correspondant à des spicules localisés. Une opacité à limites apparemment nettes doit faire rechercher des signes évocateurs de malignité : densité élevée, perte partielle du contour, microcalcifications dans ou au voisinage de l’opacité. • Une désorganisation architecturale : aspects de désaxation et de convergences des travées fibreuses. • Microcalcifications : elles peuvent être associées à une opacité tumorale ou, à l’inverse, être isolées. Elles sont alors le seul marqueur radiologique d’un cancer infraclinique. Les aspects possibles des microcalcifications sont

3. Examen gynécologique (frottis cervicovaginaux) et général complet Examens complémentaires 1. Mammographie (fig. 1 à 4)
(voir : pour approfondir / 4) Examen essentiel, réalisé dans les 10 premiers jours du cycle, elle est bilatérale et comparative avec des clichés de

Opacité stellaire typique en mammographie avec très fines microcalcifications (et une calcification vasculaire).

1

Opacité nodulaire maligne en mammographie.

2

Microcalcification type V, suspecte de malignité (comédocarcinome) : cliché agrandi.

3

Microcalcification type V avec guide en place pour microbiopsie sous stéréotaxie.

4

Échographie mammaire avec image typiquement suspecte : grand axe vertical, image irrégulière, atténuation postérieure avec cône d’ombre.
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très polymorphes. Il faut rechercher des critères de malignité parmi les suivants : forme vermiculaire, irrégulière, polymorphisme, taille et densité différentes, nombre important, regroupement en foyer, foyer de forme triangulaire à sommet mamelonnaire. Elle peut parfois retrouver : une image d’aspect bénin, homogène et bien limitée ; un kyste à paroi épaisse ; une lésion multifocale ; une lésion controlatérale ; l’absence d’anomalie radiologique, dans 3 % des cas.

particulier des seins porteurs de prothèses (aide au diagnostic de rupture prothétique et aide à la détection de petits cancers juxtaprothétiques).

6. Galactographie
Elle est systématiquement pratiquée devant un écoulement mamelonnaire à la recherche d’un refoulement, d’une lacune irrégulière ou d’une amputation d’un galactophore.

7. Écho-doppler couleur
L’étude par écho-doppler couleur de la vascularisation ne permet pas de prédire de façon fiable la malignité d’un nodule.

2. Échographie
Examen de complément indispensable de la mammographie dès lors qu’il existe une anomalie clinique, radiologique ou une suspicion de cancer, elle permet une meilleure définition chez la femme jeune aux seins denses. L’image échographique maligne typique est celle d’une masse hypoéchogène, hétérogène, solide, à cône d’ombre postérieur, non compressible, à contours irréguliers et présentant des dimensions antéro-postérieures supérieures à ses dimensions transversales (à grand axe vertical) (fig. 5). Il existe parfois des végétations à l’intérieur d’une tumeur nécrosée d’aspect kystique.

8. Imagerie par résonance magnétique
Encore réservée à certains centres, elle semble prometteuse, en particulier dans les cas de diagnostic difficile, notamment lorsque le couple mammographie-échographie est le moins performant : récidive après traitement conservateur, récidive sur reconstruction, apparition de zones carcinomateuses au sein d’une mastopathie à risque. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) présente aussi un intérêt diagnostique dans la recherche de la multifocalité d’une lésion maligne déjà décelée. Enfin, certains l’utilisent pour étudier la réponse à la chimiothérapie. Sa valeur prédictive négative est excellente : l’absence de rehaussement du signal une minute après injection de gadolinium élimine quasi totalement le diagnostic de malignité (moins de 3 % de faux négatifs).

3. Cytologie
Intéressante en cas de tumeur palpable, de nodule mammographique et surtout échographique, elle est réalisée par ponction à l’aiguille fine de la masse. Sa fiabilité représente une spécificité supérieure à 95 % et une valeur prédictive positive de cancer de 99 %. Néanmoins sa négativité n’élimine pas le diagnostic (5 à 10 % de faux négatif). Sa performance est améliorée lorsqu’elle est pratiquée sous contrôle échographique. Elle est toutefois non significative dans 5 à 10 % des cas.

9. Triplet diagnostique
En cas de triplet concordant (tumeur cliniquement maligne + mammographie typique + cytologie positive), le diagnostic de cancer est fiable dans 99 % des cas. Si le triplet est discordant, la vérification histologique s’impose.

4. Anatomopathologie
Seule l’étude anatomopathologique affirme avec certitude le caractère néoplasique de la lésion. Elle est le préalable indispensable à toute attitude thérapeutique, ainsi qu’au bilan d’extension. elle permet, en outre, de préciser les caractéristiques histologiques de la tumeur, de réaliser la gradation histopronostique de Scarff, Bloom et Richardson (SBR) (voir : pour approfondir / 5) et, enfin, d’effectuer une évaluation des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone par dosage biochimique et (ou) par immunohistochimie. Plusieurs méthodes peuvent être employées : – le forage biopsique (tru-cut, forage biopsique), sur une tumeur palpable ; – la microbiopsie sous repérage en cas de lésion infraclinique (on utilise la stéréotaxie en cas de lésion radiologique, et le repérage échographique en cas de lésion visible en échographie) ; – la biopsie/exérèse chirurgicale avec examen histologique extemporané.

Formes cliniques 1. Cancers infracliniques
Leur nombre augmente du fait du dépistage. Il peut s’agir : soit de cancers in situ, découverts à l’occasion de microcalcification, qui peuvent être multifocaux et/ou bilatéraux (en particulier pour les lobulaires in situ) ; soit de petits cancers invasifs ou micro-invasifs.

2. Cancers avec écoulement mamelonnaire
L’écoulement suspect est typiquement uni-orificiel, sanglant et unilatéral. Mais il peut être pluriorificiel ou simplement sale. L’examen cytologique avec frottis de l’écoulement peut orienter le diagnostic en montrant des cellules néoplasiques. La mammographie, l’échographie et la galactograophie doivent être systématiques, permettant de visualiser une petite lésion. Mais seule l’exérèse chirurgicale du galactophore pathologique avec examen histologique affirme le diagnostic de cancer.

5. Radiographie numérisée
Sa résolution spatiale est très inférieure à celle obtenue en mammographie traditionnelle. Elle peut cependant se révéler utile dans la recherche de microcalcifications ou d’altérations structurales dans les seins très denses. Elle permet d’améliorer la surveillance des seins opérés et en 790
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3. Formes topographiques
On distingue les formes suivantes : – cancer des glandes mammaires accessoires (du prolongement axillaire au sillon sous-mammaire) ;

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– cancer du prolongement axillaire : caractérisé par sa localisation le long du bord inférieur du grand pectoral et par leur adhérence précoce à la peau, il faut le différencier d’une adénopathie axillaire ; le pronostic et le traitement sont identiques à ceux d’une tumeur des quadrants externes du sein ; – cancer du sillon sous-mammaire : de diagnostic parfois difficile chez la femme obèse aux seins lourds, il répond souvent à une tumeur de petite taille adhérent à la peau et (ou) au plan profond ; – cancer des quadrants externes : diffusant vers les ganglions axillaires ; – cancer des quadrants internes ou central : diffusant vers les chaînes axillaires et mammaires internes ; – cancers bilatéraux ; – cancers multifocaux. – cancers en poussée évolutive : ils correspondent à une entité clinique regroupant les carcinomes présentant des signes cliniques d’inflammation au niveau de la peau susjacente (rougeur, chaleur, douleur, œdème) (voir : pour approfondir / 6). Ils représentent 5 à 10 % des cancers quel que soit l’âge et contre-indiquent une prise en charge chirurgicale première.

Diagnostic différentiel 1. Devant un nodule du sein
• L’adénofibrome, tumeur bénigne de la femme jeune, ferme, mobile et indolore, répond à la mammographie à une image régulière avec parfois des macrocalcifications, et dont la taille clinique est identique à la taille radiologique. • Le kyste, tumeur rénitente, douloureuse, est variable suivant le cycle, anéchogène à l’échographie ; la ponction ramène un liquide citrin de cytologie négative, et affaisse le kyste. • L’hématome et la cytostéatonécrose post-traumatique sont envisagés selon le contexte ; la mammographie peut révéler des calcifications, mais celles-ci sont souvent arciformes et situées en périphérie de la lésion traumatique. • L’abcès du sein peut poser des problèmes diagnostiques avec les formes inflammatoires de cancer. Néanmoins, le cancer du sein peut simuler toutes ces formes ou y être associé. Ainsi, tout nodule du sein doit faire l’objet d’une exploration minutieuse et complète pour écarter une suspicion de malignité.

4. Formes selon le terrain
• Chez l’homme : il est 100 fois plus rare que chez la femme, mais grave avec extension lymphatique précoce. • Chez la femme enceinte : sa fréquence est de l’ordre de 1 à 3 cancers pour 10 000 grossesses (2 % de l’ensemble des cancers du sein). La grossesse ne semble pas en soi aggraver le pronostic de ces cancers, mais il faut préciser que les cancers survenant en cours de grossesse sont déjà diagnostiqués à un stade avancé, que l’âge médian de survenue est de 35 ans, que l’atteinte ganglionnaire est plus fréquente et qu’il s’agit souvent de formes peu différenciées (SBR 3, récepteurs hormonaux négatifs). Ces éléments sont des facteurs pronostiques péjoratifs indipendants de la grossesse. Étant donné qu’il existe souvent un important retard au diagnostic du fait d’une grossesse et des difficultés cliniques d’examen liées aux modifications gravidiques mammaires, il importe de ne pas différer les explorations, et ce quel que soit le stade de la grossesse. Rappelons que la palpation des seins doit systématiquement être effectuée dès le premier examen de grossesse. Sur le plan thérapeutique, la chirurgie est toujours possible. La radiothérapie est déconseillée et sera effectuée en postpartum. La chimiothérapie, sauf nécessité vitale (cancer inflammatoire en poussée évolutive, forme métastatique), ne sera administrée qu’à partir du 2e trimestre (risque tératogène au 1er trimestre). L’interruption thérapeutique de grossesse est à réserver aux formes graves nécessitant une prise en charge thérapeutique urgente. Si le cancer survient dans la seconde moitié du 2e trimestre, ou au 3e trimestre de la grossesse et que la femme souhaite mener celle-ci à terme, il importe de traiter la patiente sans retard et d’effectuer l’accouchement une fois la viabilité fœtale établie.

2. Devant un écoulement mamelonnaire
L’ectasie galactophorique et le papillome sont de diagnostic histologique sur pièce d’exérèse chirurgicale.

3. Devant des microcalcifications
Il importe de définir le type, le nombre, l’aspect et la disposition des microcalcifications : la classification de Legal est la plus couramment employée. Néanmoins seule l’analyse histologique permet d’affirmer un diagnostic de bénignité ou de malignité.

Évolution
Bilan d’extension 1. Extension locorégionale
Elle est jugée sur l’examen clinique et les explorations radiologiques, permettant de classer la tumeur selon sa taille et l’existence ou non d’adénopathies satellites. Elle est complétée par l’exploration chirurgicale. L’appréciation clinique de l’évolutivité locale permet la codification PeV (poussée évolutive) de valeur pronostique.

5. Formes anatomiques
On distingue : – maladie de Paget du mamelon ; – squirrhe atrophique de la femme âgée : d’évolution lente, avec adénopathies tardives, cette forme est caractérisée par l’importance de la réaction fibreuse entraînant une rétraction progressive avec disparition de la glande mammaire, puis une ulcération plaquée sur le gril costal ;

2. Extension générale
La réalisation d’un examen clinique complet et de divers examens paracliniques permet d’orienter la recherche de métastases :
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– hépatiques (bilan biologique avec dosage de la gamma GT et des phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine et échographie hépatique) ; – osseuses (scintigraphie osseuse corps entier, radiographies osseuses orientées par des signes fonctionnels) ; – pulmonaires et pleurales (radiographie pulmonaire de face et de profil, scanner thoracique si anomalies) ; – cutanées (examen clinique) ; – cérébrales (examen neurologique complet et scanner sur signe d’appel) ; – ovaires (échographie pelvienne pour le cancer lobulaire). Le dosage initial des marqueurs tumoraux (CA 15-3) a surtout un intérêt lors de la surveillance ultérieure.

– un groupe de très mauvais pronostic dont la survie sans récidive à 5 ans est inférieure à 30 % (cancers inflammatoires et cancers à forte invasion axillaire avec plus de 8 ganglions histologiquement envahis) ; – un groupe de très bon pronostic dont la survie sans récidive à 5 ans est proche de 95 % (cancers de moins de 1 cm, de grade SBR I, sans invasion axillaire, et a fortiori cancers in situ) ; – un groupe de pronostic intermédiaire, représentant la majorité des cancers du sein, et dans lequel la survie est corrélée au T, au N, au SBR et aux paramètres biopathologiques (récepteurs hormonaux, ploïdie, phase S…).

3. Évolution du terrain
Elle permet de préciser l’état général de la patiente, et recherche une éventuelle contre-indication à un traitement.

Principes du traitement
Méthodes
Le cancer du sein est à considérer comme une maladie hétérogène à la fois locale et générale. Schématiquement, le traitement devra avoir pour but le contrôle locorégional (rôle de la chirurgie et de la radiothérapie) et la prévention ou le traitement des métastases (rôle de la chimiothérapie et de l’hormonothérapie). La prise en charge thérapeutique ne se conçoit qu’en équipe pluridisciplinaire.

Pronostic 1. Facteurs pronostiques
L’analyse des facteurs pronostiques permet d’identifier les patientes à haut risque métastatique et (ou) de récidive locale. Ils sont subdivisés en trois classes. • Éléments cliniques et morphologiques de mauvais pronostic : – taille anatomique de la tumeur (> 3 cm) ; – caractère multifocal ou bilatéral ; – envahissement histologique des ganglions axillaires (surtout si leur nombre est supérieur à trois et s’il existe une rupture capsulaire) ; – âge (< 40 ans) ; – grade histopronostique (SBR) coté à III ; – type histologique de la tumeur ; – présence d’emboles lymphatiques ou vasculaires ; – envahissement cutané ou pariétal profond ; – dissémination au mamelon si mastectomie. • Éléments évaluant l’activité proliférative tumorale : le taux des récepteurs hormonaux systématiquement utilisés, est corrélé au degré de différenciation de la tumeur ; ils définissent des indices de bon pronostic et une hormonosensibilité de la tumeur. L’étude du cycle cellulaire par cytométrie de flux permet de déterminer deux critères : l’index d’ADN et le pourcentage de cellules en phase S de synthèse d’ADN sont de plus en plus utilisés. Les oncogènes et anti-oncogènes : C-erb b2, c-myc. • Éléments évaluant le potentiel invasif tumoral On peut évaluer : – protéases : cathepsine D (sélectionne en cas de taux élevé les patientes à haut risque métastatique, notamment chez les N-) ; inhibiteurs et activateurs du plasminogène ; – collagénases.

1. Traitement locorégional
• Chirurgie : le traitement chirurgical aura trois objectifs : – la confirmation du diagnostic : examen histologique extemporané de la pièce de tumorectomie ; – le recueil des principaux éléments du pronostic ; – le traitement locorégional proprement dit : la mammectomie radicale modifiée selon Patey, retire la totalité de la glande mammaire, la plaque aréolo-mamelonnaire et conservant les muscles pectoraux ; on y associe un curage axillaire homolatéral. Dans certains cas, la mammectomie est complétée par une radiothérapie ; la chirurgie limitée (tumorectomie, quadrantectomie) associée à un curage axillaire homolatéral (étages inférieur et moyen du creux axillaire) est de plus en plus fréquente. Elle est toujours suivie d’une irradiation complémentaire. Elle est pratiquée chez une femme prévenue du risque de mammectomie. • Radiothérapie : l’irridiation externe utilise des photons de haute énergie : Cobalt 60 (puissance énergétique de 1,25 MeV) ou accélérateurs de particules (6 MeV). Cette irradiation doit inclure la totalité de la glande mammaire (traitement conservateur) et (ou) de paroi thoracique (mammectomie), ainsi que les aires ganglionnaires (axillaires, sus- et sous-claviculaires et la chaîne mammaire interne). L’irridiation de base délivre de 45 à 50 Gray en 5 à 6 semaines. En cas de traitement conservateur, le lit tumoral est susceptible de recevoir un complément soit par une radiothérapie externe localisée, soit par une irradiation interstitielle (curiethérapie par des fils d’iridium 192 implantés localement).

2. Survie
La survie globale est de 65 % à 5 ans, et de 50 % à 10 ans (tous stades confondus). Elle dépend de nombreux facteurs pronostiques et thérapeutiques et l’on peut schématiquement individualiser trois grands groupes : 792
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2. Traitement général
Il comporte deux volets volontiers associés : la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Le rôle du traitement général

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est d’éradiquer la maladie micro-métastatique infraclinique potentiellement présente au moment du diagnostic. Schématiquement, 40 % des cancers du sein sont virtuellement guéris après un traitement locorégional exclusif. Les traitements systémiques sont donc administrés à des patientes sélectionnées comme étant à haut risque métastatique (facteurs pronostiques). • Chimiothérapie : les protocoles, à type de polychimiothérapie, varient selon les équipes mais les agents les plus utilisés sont : le 5FU, le cyclophosphamide, le méthotrexate, les anthracyclines et les taxoïdes. Les indications sont les suivantes : – formes métastatiques, permettant d’améliorer la survie (médiane légèrement inférieure à 2 ans) ; – chimiothérapie néoadjuvante : avant tout traitement locorégional dans les formes évoluées (en particulier si un traitement conservateur est recherché), ou en poussée inflammatoire ; – chimiothérapie adjuvante afin de diminuer la fréquence des métastases, son efficacité n’a été démontrée que chez les femmes ayant des facteurs de pronostic défavorable. Auparavant réservée aux patientes préménopausées, elle est aujourd’hui également utilisée en postménopause. • Hormonothérapie : elle est employée pour les tumeurs présentant des récepteurs aux œstrogènes. On utilise des anti-œstrogènes (tamoxifène) de façon isolée chez les patientes ménopausées ou associés chez les femmes non ménopausées à une castration chimique (analogues de la LH-RH luteiniging hormone - releasing hormone), chirurgicale (ovariectomie bilatérale) ou radiothérapique (irridiation ovarienne bilatérale). Ces molécules en se fixant sur le récepteur des œstrogènes (avec une grande affinité) provoquent une inhibition compétitive, bloquant l’action des œstrogènes sur le sein et l’os, d’où la nécessité d’une castration (spontanée ou provoquée). Il faut noter l’action agoniste de ce traitement sur la muqueuse endométriale. L’hormonothérapie est aussi utile en cas d’échappement thérapeutique.

Stratégie thérapeutique : forme typique - tumeur < 3 cm
Tumorectomie + examen histologique extemporané Négatif : STOP Positif Curage axillaire Histologie complète N+ ou facteurs de mauvais pronostic Chimiothérapie N– bon pronostic

Mastectomie Si taille > ou si composante intracanalaire étendue (> 2,5 cm)

Radiothérapie Ménopausée Non ménopausée Si facteurs pronostiques très défavorables Castration Rien

Hormonothérapie d'autant que récepteurs + / tamoxifène / 5 ans

Hormonothérapie

irradiation), puis chimiothérapie adjuvante (+ ou - hormonothérapie).

3. En cas de métastases
On associe au traitement locorégional, une chimiothérapie néoadjuvante puis adjuvante et une hormonothérapie. Le traitement local des métastases sera fonction de leur siège (radiothérapie, chirurgie de stabilisation d’une fracture…).

Indications thérapeutiques
(voir : pour approfondir / 7, 8)

1. Tumeurs limitées
• Les tumeurs de petit volume : T1, T2 < 3 cm, N0, N1, M0, peuvent bénéficier d’un traitement conservateur associant tumorectomie, curage axillaire et irradiation postopératoire. • Les tumeurs T2 > 3 cm sont traitées par mammectomie, curage axillaire et irradiation postopératoire. Cette attitude est discutée, certaines équipes proposant une chimiothérapie néoadjuvante pour réduire le volume tumoral afin de réaliser un traitement conservateur. • S’il existe un envahissement axillaire histologique ou des facteurs de mauvais pronostic, on associe une chimiothérapie adjuvante et (ou) une hormonothérapie (avec castration en préménopause).

4. Formes particulières
• Carcinome canalaire in situ : le traitement se limite en principe au traitement locorégional. La fréquente multifocalité des lésions invite à un geste chirurgical très large (mammectomie), d’autant préférable qu’il s’agit d’une lésion de haut grade et de taille supérieure à 2 cm. En cas de cancer in situ très localisé et peu agressif, on peut proposer un traitement conservateur radiochirurgical. • Carcinome lobulaire in situ : l’absence de transformation infiltrante de cette forme histologique conduit à une attitude thérapeutique très peu agressive. L’exérèse de la lésion suivie d’une surveillance attentive est désormais reconnue par la plupart des auteurs. Cependant, certains complètent par une radiothérapie. • Tumeur phyllode : l’évolution des tumeurs phyllodes est
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2. Tumeurs évoluées : T3, T4, N2, N3, PeV2, PeV3, M0
Elles bénéficient d’une chimiothérapie néoadjuvante, suivie du traitement locorégional (mammectomie + curage +

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CANCERS DU SEIN

Stratégie thérapeutique : forme avec lésion > 3 cm
Pev + Histologie / TC* Traitement conservateur privilégié dans la stratégie histologie / TC* Chimiothérapie Régression taille Quadrantectomie + curage ± Complément chimiothérapie Chimiothérapie Radiothérapie soit adjuvante (I) soit 2e ligne si échec néoadjuvante (II) Taille reste > 3 cm II Mastectomie + curage I Pev –

Chimiothérapie

pronostic et le délai écoulé depuis le traitement) 1. Par ailleurs, la prescription de tamoxifène doit faire pratiquer une surveillance spécifique, en particulier gynécologique annuelle avec échographie pelvienne endovaginale (vérification de l’endomètre) et hystéroscopie en cas d’anomalie, notamment des métrorragies 2. Au point de vue thérapeutique, les traitements hormonaux œstroprogestatifs restent classiquement contre-indiqués. Il n’existe pas d’attitude consensuelle sur le délai entre traitement d’un cancer du sein et survenue d’une grossesse, on admet que la grossesse n’aggrave pas le risque de rechute locale ou métastatique. Il paraît raisonnable d’attendre que la probabilité de ce risque devienne plus faible, c’est-à-dire en moyenne 3 à 5 ans (et ce pour des formes de bon pronostic). Le dépistage chez les descendantes et les collatérales est utile avec conseil génétique, en cas de suspicion de forme familiale. s
1. Pour de nombreux auteurs ce bilan est également biologique : NFS, VS, transaminases, phosphatases. 2. Surveillance également des traitements utilisés en particulier chimiothérapie

Hormonothérapie (castration si non ménopausée) tamoxifène
* Histologie / TC : histolgoie par tru cut

Points Forts à retenir
• Malgré l’amélioration de la prise en charge diagnostique et thérapeutique, le cancer du sein reste une maladie grave dont le pronostic a peu évolué en 30 ans : 65 % de survie à 5 ans et 50 % à 10 ans. • Un dépistage systématique des lésions au stade infraclinique est souhaitable afin de traiter les patientes avant la dissémination métastatique. • Une vérification histologique de tout nodule clinique et (ou) d’anomalie radiologique est indispensable. • La forme histologique la plus fréquente est l’adénocarcinome canalaire infiltrant. • Le cancer du sein est hormonodépendant (intérêt dans la recherche des facteurs de risque et du traitement). • Le traitement en équipe pluridisciplinaire associe un traitement locorégional (chirurgie et radiothérapie) et un traitement général [chimiothérapie et (ou) hormonothérapie] visant à éviter ou à retarder l’apparition des métastases.

ambigüe, parfois toujours bénigne, parfois récidivante sur le plan local, exceptionnellement métastatique. La récidive locale est le plus souvent la règle, essentiellement fonction de l’étendue de l’exérèse chirurgicale initiale, mais aussi du grade histologique de la tumeur. Le traitement est chirurgical, soit tumorectomie large, soit mammectomie dans les tumeurs de très grande taille.

Surveillance
L’examen clinique rigoureux, la mammographie et le dosage du CA 15-3 constituent les trois éléments de base de la surveillance du cancer du sein traité. Pour de nombreuses équipes les autres examens ne sont prescrits qu’en présence de signes d’appels cliniques ou biologiques. Il faut aussi nuancer cette surveillance en fonction de la sévérité du pronostic. Enfin, pour certains, radiographie pulmonaire, échographie abdominale et scintigraphie osseuse sont pratiquées systématiquement. Quelle que soit la prise en charge thérapeutique, la surveillance doit être poursuivie à vie. Le rythme de la surveillance est adapté en fonction des éléments pronostiques initiaux : – en cas de pronostic péjoratif, on pratique un examen clinique tous les 4 mois pendant 2 ans, tous les 6 mois pendant 3 ans, puis 1 fois par an ; – dans les autres cas, la surveillance clinique a lieu tous les 6 mois pendant 2 ans, puis 1 fois par an ; – dans tous les cas, une mammographie est pratiquée tous les ans ; quant au CA 15-3, il n’existe pas de consensus sur la périodicité de sa surveillance (1 à 3 fois par an selon le 794
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POUR APPROFONDIR
1 / Cancer du sein et groupes à risque
Groupe à haut risque (RR > 4) • Antécédent personnel de cancer du sein • Antécédent personnel d’hyperplasie atypique • Syndrome de prédisposition familiale au cancer du sein • Antécédent familial de cancer du sein bilatéral et (ou) préménopausique

Gynécologie - Obstétrique
Groupe à risque modéré (RR 2 à 4) • Antécédent familial de cancer du sein unilatéral postménopausique • Première grossesse tardive ou nulliparité • Obésité postménopausique • Antécédent personnel de cancer de l’ovaire ou de l’endomètre • Mastopathie proliférative bénigne • Antécédent d’irradition Groupe à risque faible (RR 1 à 2) • Consommation d’alcool • Premières règles avant 12 ans • Traitement hormonal substitutif après un certain délai d’utilisation ? • Contraceptifs oraux ? • Niveau socio-économique élevé • Facteurs alimentaires bénigne du sein connue et suivie, en l’absence d’orientation fournie par la mammographie, d’associer à celle-ci une échographie systématique. 2. Il n’y a pas lieu, chez une patiente asymptomatique, même si elle présente des facteurs de risque de cancer de sein, de répéter une mammographie qui s’est révélée normale, plus d’une fois l’an. Il faut signaler à l’aide de la lettre R les actes et prescriptions pour toute situation où un médecin demande ou pratique une mammographie et (ou) une échographie mammaire. Le médecin prescripteur et le radiologue sont tous deux responsable de la RMO et doivent tous deux la signaler. Si le contexte clinique le justifie, on peut toutefois pratiquer une mammographie, même en présence d’un bilan d’imagerie considéré comme normal et datant de moins d’un an. La réalisation d’un bilan radiologique de contrôle 4 à 6 mois après la découverte d’une image douteuse, afin de vérifier sa stabilité n’entre pas dans le cadre de la RMO. De même si le radiologue; au vu de la mammographie, juge qu’une échographie est nécessaire à l’établissement d’un diagnostic, il ne doit pas hésiter à la réaliser.

2 / Histoire naturelle du cancer
• Maladie locale Il y a passage du stade d’hyperplasie simple à celui d’hyperplasie atypique, puis carcinome in situ et enfin carcinome invasif par rupture de la membrane basale et invasion du tissu conjonctif sous-jacent. Cette « séquence » n’est pas toujours retrouvée et ne semple pas obligatoire. Le temps de doublement de la tumeur est d’environ 3 mois, et il faut entre 6 et 12 ans pour qu’une tumeur atteigne un volume décelable. La bilatéralisation (10 %) est soit présente d’emblée (délai d’apparition entre les deux tumeurs inférieur à 24 mois), soit successivement. • Maladie régionale L’envahissement ganglionnaire est un reflet du potentiel métastatique de la tumeur, ce qui lui confère un important caractère pronostique. Il est fonction du siège de la tumeur : axillaire pour les tumeurs externes, de bas en haut avec atteinte successive des trois étages puis vers le creux susclaviculaire ; mammaire interne et axillaire pour les tumeurs centrales ou internes . • Maladie générale La précocité des métastases, souvent à un stade infraclinique, témoigne du caractère généralisé du cancer du sein (emboles lymphatiques et vasculaires), et du peu d’influence du traitement locorégional sur le taux de survie de certaines formes. Ces éléments rendent compte de l’intérêt de la chimiothérapie associée au traitement locorégional en cas de facteurs de mauvais pronostic. Les sites métastatiques les plus fréquents et par ordre décroissant sont : le foie, l’os, les poumons et la plèvre, les glandes surrénales, la peau et le cerveau.

5 / Classification histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR)
Elle est fondée sur le degré de différenciation de la tumeur, l’anisonucléose et l’activité mitotique, chacun coté de 1 à 3 ; l’addition de ces cotes aboutit à un total de 3 à 9 permettant de classer la tumeur dans trois grades, I (total de 3, 4, 5), II (total de 6 ou 7), et III (total de 8 ou 9) de pronostic de plus en plus défavorable.

6 / Classification clinique des signes évolutifs locaux
PeV0 : absence de signe inflammatoire PeV1 : doublement du volume tumoral en moins de 6 mois PeV2 : signes inflammatoires en regard de la tumeur et affectant moins du tiers de la peau du sein PeV3 : signes inflammatoires étendus à tout le sein (mastite carcinomateuse).

7 / Classification TNM-UICC (Union Internationale Contre le Cancer)
Elle recueille cliniquement les informations concernant la taille de la tumeur, les adénopathies satellites, l’existence de métastases. • Tumeur : T Tx : détermination de la tumeur primitive impossible T0 : tumeur cliniquement imperceptible Tis : présence de carcinome in situ ou de maladie de Paget sans tumeur décelable T1 : tumeur inférieure à 20 mm T1a : moins de 5 mm T1b : de 5 à 10 mm T1c : de 11 à 20 mm T2 : tumeur de 20 à 50 mm T3 : tumeur supérieure à 50 mm T4 : tumeur mammaire quelle qu’en soit la taille avec : T4a : extension à la paroi thoracique T4b : extension à la peau T4c : extension à la paroi et à la peau T4d : tumeur inflammatoire • Atteinte ganglionnaire : N Nx : appréciation ganglionnaire impossible N0 : pas d’adénopathie perceptible cliniquement N1 : présence d’une ou plusieurs adénopathies axillaires homolatérales mobiles N1a : présumées non atteintes N1b : présumées atteintes N2 : adénopathies axillaires homolatérales fixées entre elles ou à d’autres structures N3 : atteinte mammaire interne homolatérale • Atteinte métastatique : M Mx : détermination impossible de l’extension métastatique M0 : absence de métastase M1 : présence d’une métastase ou d’une adénopathie sus-claviculaire
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3 / Examen clinique
Il doit être minutieux, bilatéral et comparatif, femme nue jusqu’à la ceinture, les bras levés puis le long du corps, patiente assise puis couchée, à jour frisant. Il est ensuite consigné sur un schéma daté précisant le siège et les mensurations de la tumeur (avec éventuellement des photographies). • L’inspection est réalisée avec un bon éclairage, en modifiant les angles de vue. • La palpation est effectuée main à plat, plaquant le sein contre le gril costal et à bout de doigts à deux mains. L’exploration se fait quadrant par quadrant, sans oublier le prolongement axillaire. La recherche d’un écoulement mamelonnaire est systématique. Enfin, la palpation des aires ganglionnaires de façon bilatérale doit être un reflexe lors de tout examen des seins : chaîne axillaire (doigts en crochet dans le creux axillaire et le long de la paroi thoracique) et chaîne sus-claviculaire. La négativité de la recherche clinique d’envahissement ganglionnaire n’élimine pas le diagnostic de cancer ou d’envahissement histologique.

4 / Références médicales opposables (RMO) en imagerie mammaire
La RMO : thème n° XXII concerne l’imagerie mammaire. L’intitulé de ce thème est le suivant : Mammographies dans le dépistage individuel du cancer du sein 1. Il n’y a pas lieu, lors du dépistage individuel concernant les femmes asymptomatiques dont l’examen clinique est normal, sans pathologie

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8 / Classification en stades
Elle regroupe les patientes en fonction du TNM. Stade 0 Stade 1 Stade IIA Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 tous T tous T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1, N2 tous N N3 tous N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

POUR EN SAVOIR PLUS
Contesso G, Bertin F, Mathieu MC, Terrier P. Anatomie pathologique des cancers mammaires - Éditions techniques - Encycl Med Chir (Paris-France), Gynécologie, 865 B10, 1991, 17 p. Espie M, Gorins A. Le sein. Paris : Eska, 1995. Merviel P, Antoine M, Seror JY, Richaud S, Uzan S. Stratégie diagnostique et thérapeutique à l’égard des microcalcifications mammaires - Encycl Med Chir (Paris-France), Gynécologie, 810 G35, 1995, 4 p. Rouesse J, Martin PM, Contesso G. Le praticien face au cancer du sein. Paris : Arnette, 1997. Saglier J, Antoine EC. Cancer du sein : questions et réponses au quotidien. Paris : Abrégés Masson, 1996. Uzan S, Merviel P, Seror JY et al. Place des microbiopsies dans la stratégie diagnostique et thérapeutique à l’égard des microcalcifications mammaires - In XI° JTA, Fort-de-France, 11-18 janvier 1996. Paris : AGPA, 1996 : 283-90. Cancer du sein (Monographie) Rev Prat (Paris) 1998 ; 48 : 19-78.

Stade IIB Stade IIIA

Stade IIIB Stade IV

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