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Seccin I.

PSICOFARMACOLOGA GENERAL

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Captulo 1: Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa

2-6. Eje hipotlamo-hipofiso-gonadal 2-7. Efectos neuroendocrinos por la administracin de psicofrmacos 2-8. Psiconeuroinmunooncologa 2-9. El paciente oncolgico

1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico clnico 1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico 1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: conceptos de farmacologa y de neurobiologa molecular 1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos 1-5. Citoesqueleto. Membrana plasmtica 1-6. Receptores 1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos: 1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos 1-9. Receptores citoplasmticos 1-10. Receptores enzimticos 1-11. Signal Patway 1-12. Resumen 1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis 1-14. Neurotransmisores 1-15. Neuromoduladores 1-16. Inmunoneuropptidos 1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica 1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos secundarios 1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica 1-20. Protoncogenes 1-21. Resumen 1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico 1-23. Efectos secundarios, adversos o colaterales 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin 1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de la ansiedad 1-26. Psiconeurobiologa clnica de las conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa

Captulo 3: Antipsicticos

3-1. Esquizofrenia 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos 3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos 3-4. Mecanismo de accin 3-5. Clasificacin de neurolpticos o antipsicticos A) Clasificacin clnica 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales 3-7- 2) Neurolpticos atpicos B) Clasificacin segn la estructura qumica 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos 3-9. Depresin en la esquizofrenia 3-10. Esquizofrenia resistente

Captulo 4: Ansiolticos

Captulo 2: Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa

2-1. Inmunoneuropptidos 2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal 2-3. Hormona liberadora de adrenoconicotrofina (CRH) 2-4. Eje hipotalmo-hipofiso-tiroideo 2-5. Eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico

4-1. Angustia y ansiedad 4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad 4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo 4-4. El rol de la experiencia previa 4-5. Miedo condicionante 4-6. Extincin 4-7. Sensibilizacin 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo 4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad 4-10. Clasificacin de los ansiolticos 4-11. l) Benzodiazepinas 4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas 4-13. Efectos 4-14. Benzodiazepinas de alta potencia

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4-15.2) No Benzodiazepnicos 4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas

6-26. Pacientes que no responden: la depresin "resistente"

Captulo 7: Antimanacos o anticiclantes Captulo 5. Hipnticos 7-1. Tratamiento del trastorno bipolar 7-2. Carbonato de Litio. Historia 7-3. Estructura qumica 7-4. Farmacocintica 7-5. Mecanismo de accin 7-6. Efectos adversos 7-7. Formas de tratamiento 7-8. Tratamiento del episodio agudo 7-9. Tratamiento de mantenimiento o de sostn 7-10. Tratamiento profilctico 7-11. Indicaciones 7-12. Interacciones 7-13. Anticonvulsivantes y otros anticiclantes. Historia 7-14. 1) Carbamazepina 7-15. Asociacin con otros anticclicos 7-16. 2) Clonazepam 7-17. 3) cido valproico y valproatos. 7-18. Asociacin con otros anticclicos 7-19.4) Oxcarbazepina 7-20.5) Lamotrigina 7-21.6) Gabapentin 7-22. 7) Difnilhidantona o fenitona 7-23. Otros frmacos anticiclantes

5-1. Sueo-Vigilia 5-2. Neurofisiologa del sueo 5-3. Neurotransmisin y sueo 5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos. 5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin 5-7. Los trastornos del sueo

Captulo 6: Antidepresivos

6-1. Introduccin 6-2. Depresin 6-3. Teoras biolgicas de la depresin 6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos 6-5. Clasificacin de los antidepresivos 6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) 6-7. Criterios de seleccin de pacientes depresivos para tratamientos con IMAOs 6-8. B) Antidepresivos no IMAO 6-9. 1) Antidepresivos tricclicos, tpicos o convencionales 6-10. 2) Antidepresivos de "segunda generacin" sedativos no anticolinrgicos 6-11. 3) Antidepresivos selectivos y especficos 6-12. Diferencias entre IRSS 6-13. Ven tajas y desventajas de los IRSS 6-14. B) IRDS 6-15. C) IRNA 6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas A) No selectivos y especficos 6-17. B) Selectivos, no especficos (SARI) 6-18. C) No selectivos, no especficos (NASSA) 6-19. 5) Antidepresivos de accin serotoninrgica. no convencional 6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos 6-21. Manejo clnico de los efectos colaterales ms importantes 6-22. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos de alternativa 6-23. Tratamientos somticos no farmacolgicos 6-24. Caractersticas del tratamiento con antidepresivos 6-25. Conduccin del tratamiento

SECCION II. TRATAMIENTOS PSICOFARMACOLOGICOS

CAPTULO 8: Tratamiento de los trastornos de angustia (pnico) y de la fobia social

Tratamiento psicofarmacolgico del desorden de pnico 8-1. Introduccin

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8-2. Psiconeurobiologa del pnico 8-3. Neuroimgenes del pnico 8-4. Tratamiento del pnico 8-5. El pnico como trastorno crnico Tratamiento psicofarmacolgico de la fobia social 8-6. Caractersticasdiagnstica 8-7. Tratamiento de la fobia social

11-2. Psiconeurobiologa 11-3. Tratamientopsicofrmacolgico

CAPTULO 12: Tratamiento psicofarmacolgico de la urgencia psiquitrica

CAPTULO 9: Tratamiento psicofarmacolgico del trastorno obsesivo compulsivo y su espectro

12-1. Introduccin 12-2. Episodios psicticos agudos y agitacin psicomotriz 12-3. Crisis o ataques de ansiedad 12-4. Trastornos somatomorfos. Trastornos de conversin 12-5. Conductas, riesgos e intentos suicidas

9-1. Introduccin 9-2. Perfil sintomtico 9-3. Psiconeurobiologa 9-4. Tratamiento del espectro obsesivo-compulsivo 9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente 9-6. Sndromeserotoninrgico 9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo-compulsivo

CAPTULO 13: Tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol

CAPTULO 10: Tratamiento psicofarmacolgico de la bulimia y anorexia nerviosas

10-1 Bulimia nerviosa 10-2. Aspectosneuroqumicos 10-3. Aspectosendocrinolgicos 10-4. Aspectos estructurales cerebrales 10-5. Tratamientopsicofarmacolgico 10-6. Anorexia nerviosa. Aspectos generales 10-7. Tratamientopsicofarmacolgico

13-1. Introduccin 13-2. Hbitos de consumo 13-3. Tipos de alcoholismo 13-4. Farmacocintica del alcohol 13-5. Gentica ligada al alcoholismo 13-6. Psiconeurobiologa del alcohol 13-7. Tratamiento farmacolgico de la dependencia y abuso del alcohol 13-8. Manejo de intoxicacin aguda 13-9. Manejo de abstinencia 13-10. Trastornos clnicos y comorbilidad psiquitrica 13-11. Sndrome de Wernicke-Koi-sakoff 13-12. Sndrome alcohlico fetal (SA-F)

CAPTULO 14: Tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias adictivas

CAPTULO 11: Tratamiento psicofarmacolgico del trastorno lmite,fronterizo o borderfine de la personalidad

11-1. Aspectos clnicos

14-1. Introduccin 14-2. Criterios de dependencia de las sustancias psicoactivas 14-3. Trastornos relacionados con opiceos 14-4. Trastornos relacionados con benzodiazepinas 14-5. Trastornos relacionados con estimulantes 14-6. Trastornos relacionados con cannabinoides. Marihuana

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14-7. Trastornos relacionados con el uso de tabaco 14-8. Trastornos relacionados con inhalantes. Sustancias voltiles 14-9. Perfil psicodinmico del adicto 14-10. Correlaciones psiquitricas, psicodinmicas y de laboratorio de las adicciones Apndice. Ordenador clnico

17-1. Introduccin 17-2. Sndromepremenstrual 17-3. Tratamiento del sndrome premenstrual 17-4. Trastornos psiquitricos del embarazo, parto y puerperio 17-5. Alteraciones biolgicas en el embarazo 17-6. Sndromes de baja gravedad puerperal 17-7. Sndromes de alta gravedad puerperal 17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y puerperio 17-9. Uso de psicofrmacos durante el embarazo y puerperio

SECCION III PSICOFARMACOLOGA ESPECIAL

CAPTULO 15: Psicofarmacologa en nios y adolescentes

CAPTULO 18: Principios epidemiolgicos y moleculares de la gentica de las enfermedades mentales

15-1. Introduccin 15-2. Tratamientopsicofarmacolgico 15-3. Psicopatologa de la infancia y adolescencia

CAPTULO 16: Psicofarmacologa geritrica

18-1. Introduccin 18-2. Metodologaepidemiolgica 18-3. Concepto de enfermedad multifactorial 18-4. Mtodos de investigacin de gentica molecular 18-5. Gentica de la esquizofrenia: Un paradigma de la gentica de las enfermedades mentales 18-6. Gentica del trastorno bipolar 18-7. tica de la aplicacin del conocimiento gentico 18-8. Glosario de trminos y abreviaturas en psiquiatra gentica

16-1. Aspectos generales 16-2. Historiapsicogeritrica 16-3. Tratamiento de los trastornos por ansiedad 16-4. Tratamiento de los trastornos del sueo 16-5. Tratamiento de la depresin 16-6. Tratamiento de la pseudodemencia 16-7. Tratamiento de la enfermedad bipolar 16-8. Tratamiento de las psicosis 16-9. Tratamiento del sndrome demencial 16-10. Consideraciones generales del tratamiento

CAPTULO 19: Farmacologa y tratamiento de la enfermedad de Parkinson 19-1. Introduccin 19-2. Fisiopatologa 19-3. Etiologa 19-4. Bases neuroqumicas de la teraputica 19-5. Tratamientopsicofarmacolgico 19-6. Inicio de tratamiento 19-7. Frmacos antiparkinsonianos 19-8. Trastornos psiquitricos en pacientes parkinsonianos 19-9. Trastornos psiquitricos primarios 19-10. Trastornos psiquitricos secundarios 19-11. Perspectivas futuras del tratamiento de la enfermedad de Parkinson

CAPTULO 17: Psicofarmacologa en los trastornos relacionados con el ciclo sexual femenino. Sndrome premenstrual, embarazo y puerperio

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1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico

Psicofarmacoterapia
La invasin cuantitativa (psicolgica y neuroqumica) desorganiza el aparato psquico, siendo necesario la administracin de psicofrmacos para restablecer el orden de la cualidad y las representaciones.

En un proceso psicoteraputico se indica una medicacin psicofarmacolgica como ltimo recurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y avatar de quien la administra y de quien la recibe, y trata de no involucrarse y conservar una falsa asepsia psicoteraputica. De la misma manera que la medicina "se desentendi" de la psiquiatra y de la psicologa durante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas disciplinas hagan caso omiso de conceptos mdicos de investigacin y tratamiento, y recurran de forma unilateral a la curacin por la palabra, sin evaluar que muchas veces con ella no basta. La Real Academia Espaola de la Lengua define a la psiquiatra como la doctrina de las enfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicologa como la ciencia que se ocupa de los fenmenos psquicos, de la vida subjetiva, de su medicin y de cuantas relaciones entre los aspectos psquicos y fsicos puedan establecerse (sentimientos, ideas, emociones, reacciones, tendencias electivas, instintos, etc.) . Pese a estas definiciones, la psiquiatra trat de ajustarse a un modelo mdico clsico, a la espera de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que la microbiologa o la patologa, por ejemplo) la considerasen como un par ms dentro de la familia de las ciencias mdicas. Esta lucha infructuosa comenz con la aceptacin de dos falsos postulados. El primero fue no querer reconocer que, por definicin, la psiquiatra y la psicologa investigan fenmenos que el ser humano genera a travs de su aparato psquico. El segundo fue creer que el modelo mdico cumple rigurosamente con los cuatro postulados clsicos, por el cual se afirma la existencia de una enfermedad:

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico

1. Posee etiologa especfica. 2. Existe una discontinuidad con la normalidad. 3. Presenta cambios fsicos demostrables. 4. Comenzada la noxa interna, sta no es modificable por influencias ambientales externas.

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Sin embargo, la realidad indica diferencias:

1. Aun el bacilo de Koch (etiologa especfica de la tuberculosis) necesita de factores personales del husped (hiponutricin) y del medio ambiente externo para desencadenar la enfermedad (condiciones deficitarias del hbitat). 2. No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre lo normal y lo anormal. Ni aun en la clnica mdica los valores altos momentneos de presin arterial o la acidez gstrica espordica pueden indicar la existencia de la enfermedad hipertensiva o ulcerosa. En cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pueden provocar el aumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales (de noradrenalina, en el caso de la hipertensin, o de acetilcolina, en el caso de la acidez), sin poder afirmar que ello significa una clara patologa orgnica. 3. En las epilepsias o en las arritmias no hay cambios fsicos demostrables. 4. Los traumas y las noxas internas pueden ser modificables por el medio externo, ya que los sistemas defensivos inmunitarios tambin dependen de factores emocionales (las enfermedades de autoagresin no reconocen sus antgenos como propios y generan anticuerpos en su contra).

[ ... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la vida psquica en brevsimos instantes un enorme incremento de energa, hacen imposible la su presin o asimilacin de la misma por los medios normales y provocan, de este modo, duraderas perturbaciones del aprovechamiento de la energa...

Es necesario agregar a la invasin cuantitativa la incapacidad del sujeto de responder a ella adecuadamente. Esta adecuacin se halla vinculada a la capacidad de controlar y elaborar psquicamente esa excitacin. No debemos olvidar que es en los primeros momentos de la vida cuando esta incapacidad es ms evidente, dado que el aparato psquico an no est estructurado. En el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es incapaz de descargar la excitacin a travs de ligaduras psquicas. Obviamente, Freud nunca abandon su teora traumtica. Se puede ver que, en trabajos muy posteriores, se refiere a ella. Es all donde plantea que un aflujo excesivo de excitacin anula inmediatamente el principio de placer, obligando al aparato psquico a realizar una tarea ms urgente: ligar las excitaciones para posibilitar su descarga ulterior. Para poder actuar, el principio de placer necesita que se cumplan ciertas condiciones, que son anuladas por el traumatismo. En Inhibicin, sntoma y angustia, el yo, al desencadenar la seal de angustia, trata de no verse desbordado por la angustia automtica, que caracteriza a la situacin traumtica. En 1938, cuando se descubren las primeras hormonas, Freud se anticipa al futuro de poder actuar qumicamente sobre el aparato psquico cuando afirma en "Esquema del Psicoanlisis":

Desde la perspectiva del tratamiento, la psicoterapia tiene sus antecedentes en el "tratamiento moral" de Pinel, quien liber a los enfermos mentales de las prisiones y del encadenamiento a que estaban sometidos. Pero es recin con Freud que se comienza a utilizar el "tratamiento del alma" en forma cientfica. Desde su Proyecto para neurlogos", Freud enfatiza el concepto de una magnitud de excitacin que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales. Su descripcin econmica unida a la orientacin tpica y dinmica estructurarn, ms tarde, la metapsicologa. La hiptesis de un aparato (neuronal, en el Proyecto"; psquico, en La interpretacin de los sueos) que tiende a mantener lo ms bajo posible su nivel de energa, permite a Freud describir el "principio de constancia" (26). En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e interno se halla sometido a una exigencia de trabajo, que implica el pasaje de la cantidad a la cualidad, es decir, una tendencia permanente a liberarse de excedentes de tensin. Se cumple aqu el "principio de constancia". El paradigma de la invasin cuantitativa es el trauma. Dice Freud (comunicacin preliminar a 'Introduccin al psicoanlisis"),

[ ... ] pero la terapia nos ocupa aqu nicamente en la medida en que ella trabaja con medios psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, por medio de sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y sus distribuc iones dentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la terapia otras insospechadas posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que la tcnica psicoanaltica, razn por la cual no se debera despreciarla a pesar de sus limitaciones.

A partir de 1950, con la aparicin de los primeros psicofrmacos, es cuando la psicofarmacologa progresa de forma vertiginosa, aprovechando el avance de otras ciencias biolgicas, ya que puede sintetizar frmacos de influencia cada vez mayor sobre el aparato psquico. La psiquiatra deja de ser una ciencia esttica al nutrirse del psicoanlisis (mayor comprensin de los conflictos intrapsquicos) y de la psicofarmacoterapia (aceptacin de la accin farmacolgica dentro del proceso psicoteraputico) Hoy se conoce que la sinapsis est gobernada por los neurotransmisores, que permiten a

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las clulas nerviosas entrar en contacto unas con otras, conservar su individualidad y dejar ese espacio intersinptico como sistema de comunicacin y de transmisin de la informacin. En la actualidad existen mtodos para investigar la estructura nerviosa central (resonancia magntica nuclear, tomografa por emisin de positrones), la neuroqumica cerebral (dosaje de neurotransmisores) y la bioelectricidad (mapeo cerebral computarizado). Se conoce que la esquizofrenia y la enfermedad manaco-depresiva pueden ser exacerbadas o atenuadas por sustancias qumicas endgenas (dimetiltriptamina, sustancias similbenzodiazepnicas, metoxifenfiglicol) o exgenas (sustancias adictivas, medicamentos). Tambin existen pruebas de la existencia de ciertas relaciones genticas en la esquizofrenia, en la enfermedad manaco-depresiva y en los enfermos suicidas, socipatas y alcohlicos. Kraepelin dividi las psicosis funcionales (las que para aquella poca no tenan alteraciones estructurales) en manaco-depresivas y esquizofrenias. Las primeras, con un trastorno del nimo o humor con recuperacin completa luego del episodio agudo, y las segundas, en las que luego de la remisin de los sntomas apareca un deterioro emocional-social con prdida de inters e iniciativa. Hoy se puede demostrar que las esquizofrenias con sntomas "negativos" (abulia, indiferencia afectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado por Crow esquizofrenia de tipo II u orgnica-, con alteraciones estructurales en la resonancia magnti ca nuclear y en la tomografa positrnica. Estos adelantos permiten integrar la psiquiatra descriptiva fenomnica y la psiquiatra dinmica o psicoanaltica. La primera permiti unificar sntomas y establecer acuerdos en la terminologa de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificacionessintomticas que beneficiaron el uso racional de los psicofrmacos. En cambio, la psiquiatra con apuntalamiento psicoanaltico nos advierte acerca del peligro de las generalizaciones clasificatorias apresuradas y nos invita a considerar a cada ser humano como nico e irrepetible. Es necesario tener en cuenta ambas vertientes y reconsiderar las dificultades que puede ocasionar el enrolarse exageradamente en una u otra postura. La psiquiatra psicoanaltica reconoce la existencia de un sistema inconsciente y trabaja con los conflictos entre las diferentes instancias. El psicofrmaco puede aqu considerarse como un objeto que suele actuar cuando la palabra (orden de la cualidad y de las representaciones) desaparece como consecuencia de la invasin cuantitativa del aparato. La psicosis comporta un ataque de esta naturaleza, cantidad que no pudo ser cualificada oportunamente.

Si tomamos la experiencia de satisfaccin (modelo de constitucin del aparato psquico, en La interpretacin de los sueos) como modelo de transformacin de cantidad en cualidad, se puede ver que en la medida en que este cambio no es posible, el aparato se conforma fallidamente. Por lo tanto, siempre estara al acecho un ataque masivo cuantitativo que el psictico tratar de cualificar a travs de sus mecanismos restitutivos. Esta invasin de excitacin genera patologa en la medida en que desarticula y desorganiza la lbil configuracin yoica. Es ah donde el trauma (enorme incremento de energa) sigue teniendo vigencia. En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia cualitativa. La represin primaria ha constituido un aparato psquico. Las representaciones reprimidas buscarn un camino sustitutivo y se generarn formaciones de compromiso (sntomas, sueos). Si el yo se separa de uno de sus principales rganos constitutivos, como es el juicio de realidad, y toma partido por el ello, se desencadenar la psicosis. Si lo hace por el mundo exterior, la neurosis, y si se sobreadapta dar lugar a las enfermedades psicosomticas. La desestructuracin-desintegracin, debido a esa gran invasin de energa al aparato psquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis). En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pnico muestran la cada momentnea del nivel representacional; en el segundo, un brote esquizofrnico indica la prdida total de la lbil construccin restitutiva, que permita al paciente "vivir" hasta ese momento. Al no ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el self, es cuando se agota la palabra y se hace necesario recurrir a los psicofrmacos, ya sea para disminuir la excitacin (en caso de psicofrmacos antipsicticos) o de aumentarla (en caso de depresiones con psicofrmacos antidepresivos). En este ltimo caso, la no fusin pulsional y por lo tanto el predominio de la pulsin de muerte provocan que la pura cantidad se aloje a nivel de una instancia: el ideal del yo que tortura y somete al yo. Tambin se deber tener en cuenta la utilidad de los psicofrmacos en las fases profilcticas. Conflictos muy dolorosos o regresivos del orden vital (separaciones, duelos, prdidas laborales, etc.) pueden dar lugar a respuestas cuantitativas (que en general la familia y el terapeuta conocen) y que es recomendable prevenir con la administracin profilctica de psicofrmacos, para no provocar situaciones de "brotes", recadas o accesos de mayor gravedad. La compliance es la relacin mdico-paciente farmacoteraputica, en la que el paciente toma la medicacin segn la directiva mdica. sta puede ser con la clsica actitud paternalista de la "autoridad mdica" o a travs de la "alianza teraputica". Es conveniente buscar la forma de evitar las actitudes mgicas referentes a los medicamentos, ya que las drogas o hierbas, cuya accin farmacolgica no puede ser demostrada, cuentan, desde un comienzo, con una alianza paciente-terapeuta del "principio m gico de la curacin".

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Se tratar, as, de establecer una slida base, con alianza cientfica, que permita evitar caer en relaciones transferenciales de idolatra o de hechicera si se tiene xito, o denigratorias, si se fracasa. Hablamos al principio de un "desentendimiento" por parte del psicoterapeuta referido a no involucrarse con el tema de la medicacin psicofarmacolgica. Ms all de la asepsia psicoteraputica es necesario evaluar las implicancias contratransferenciales de las invasiones cuantitativas. En la medida en que estos aspectos se puedan tener en cuenta, los abordajes psicoteraputico y psicofarmacolgico podran aunarse para el logro del objetivo comn a ambos, Se puede definir la psicofarmacologa como la rama de la farmacologa que estudia los efectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patolgico, sin restringirse al estudio de sustancias de efectos beneficiosos para los enfermos, sino incluyendo todas aquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable. El efecto obtenido podr variar no solamente por las caractersticas propias del psicofrmaco (factores especficos) sino adems por las diferentes expectativas que se depositan en el medicamento (factores inespecficos) .

Las expectativas ante la medicacin provienen tanto del paciente como del mdico que administra el psicofrmaco, el psicoterapeuta que lo indic, los familiares y el mbito sociocultural en el cual se desenvuelve el enfermo. El paciente espera de la medicacin que recibe la reduccin o supresin de los sntomas, que son para l la causa de su sufrimiento psquico. Ser posible obtener buena respuesta a la psicofarmacoterapia si el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre, desea ser tratado, reacciona positivamente al tratamiento psquico efectuado y tiene una buena opinin de los profesionales intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento ser dudosa o mala si considera que sus trastornos estn ms relacionados con la esfera somtica que con la psquica, si sus expectativas frente a la medicacin administrada son desmedidas o ha tenido una mala experiencia con tratamientos anteriores. El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco, por su parte, espera controlar los sntomas que considera patolgicos (target symptoms). En este punto, las posibilidades de obtener xito sern mayores cuando el profesional asuma una actitud comprensiva y sensible. Los lmites de permisividad o prohibicin deben ser claros, para que no generen conflictos con el enfermo y su familia. Esto ltimo se torna imprescindible con enfermos psicticos, en cuyo caso la medicacin deber ser administrada por un familiar. Por el contrario, la respuesta ser dudosa o mala si el mdico es poco sensible, carece de la necesaria autoridad, cree ms en el tratamiento psicolgico o tiene un mal pronstico del paciente. Por otra parte, los efectos psicofarmacolgicos pueden ser negativos si el enfermo no est controlado psicolgicamente y no existe un lugar donde su "palabra" pueda ser tratada. La necesidad de un mdico responsable del control psicofarmacolgico se fue imponiendo debido al avance cientfico y tcnico. La ventaja del terapeuta como mdico administrador reside en que detecta con mayor precocidad los pequeos cambios al observar y escuchar de modo ms frecuente al paciente, lo que le permite efectuar cambios de dosificacin y medicamentos de forma rpida. La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar mdico convencional para autoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que deber aceptar el estudio de una nueva disciplina que cambia continuamente y que requiere una permanente actualizacin. La ventaja del tratamiento al existir un mdico administrador es que el paciente no podr utilizar los sntomas psicopatolgicos como mecanismos de defensa, ya que la evaluacin de la mejora se basar en la mejora (o no) de los sntomas despus del tratamiento psicofarmacolgico y en la aparicin de efectos adversos. La desventaja es que aumenta la distancia transferencial.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico
1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico
Los psicofrmacos producen acciones sobre los receptores sinpticos, que no dependen de la farmacologa clsica, ya que, a diferencia de otros medicamentos, estn influidos por factores emocionales, afectivos y comporta mentales que originan seales que actan sobre el mismo receptor.

Se denomina de este modo a todos aquellos efectos que no dependen de las propiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modificar la respuesta teraputica. Estos efectos variables darn una resultante que, juntamente con los factores especficos, producir determinados efectos sobre la sintomatologa de forma positiva, negativa o indistinta. Entre estos factores se cuentan las expectativas acerca del efecto del psicofrmaco administrado.

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Las expectativas familiares, especialmente en el caso de pacientes psicticos o con dficit mental, son quiz las ms difciles de satisfacer. Ms que de expectativas, la mayora de las veces se trata de exigencias, no solamente respecto de la medicacin sino tambin hacia los profesionales tratantes. Es necesario aclarar y definir los lmites de la actuacin que corresponde a cada uno de los profesionales intervinientes, como tambin de la que corresponde a los familiares que se hagan cargo de comprar, guardar y administrar los psicofrmacos recetados. Las expectativas socioculturales varan en nuestro medio desde las de quienes confan en que se lograr la resocializacin de los enfermos mediante psicofrmacos, hasta las de quienes argumentan que el "chaleco psicofarmacolgico" no difiere sustancialm ente de los chalecos de fuerza usados en pocas pasadas en los hospicios. Por otra parte, la presin que en una sociedad difcil y compleja se ejerce sobre el individuo, de quien se espera que manifieste un equilibrio psquico "adulto y responsable", resulta muchas veces un factor de desequilibrio que desemboca en sntomas neurticos, psicosomticos y aun psicticos. De esta forma, la automedicacin o la exigencia de medicacin psicofarmacolgica al mdico de cabecera se constituyen en psicoterapias de urgencia. El incremento del consumo de psicofrmacos se debe a la aspiracin de encontrar la "pastilla salvadora", que pueda yugular rpidamente las angustias y depresiones sin entrar a analizar de forma profunda los diferentes conflictos psicopatolgicos de la estructura individual y, finalmente, de la sociedad. Muchas veces, el papel salvador que se asigna al medicamento se origina en una expectativa familiar que se transmite sucesivamente al enfermo, al psicoterapeuta, al mdico y, finalmente, a quien administra la medicacin. La falacia de este "poder mgico de curacin", idealizado por la familia, se pone de manifiesto fcilmente cuando se intenta utilizar el psicofrmaco como nico elemento para eliminar sntomas molestos o que desagradan en el ambiente socio-familiar del enfermo. De esta forma se pretende dar a la psicofarmacologa un peso mayor que a los dems tratamientos dinmicos de la psiquiatra actual (psicoterapia individual, familiar, grupal, laborterapia, musicoterapia, expresin corporal, etc.). De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un crculo vicioso por dems nocivo que resulta imposible contrarrestar. Las diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psictico y que lo van alejando de la realidad hacen imprescindible la inclusin del psicofrmaco para tratar de disminuir esta invasin desorganizante y volver a la situacin anterior (medicamentos antipsicticos). Este proceso se produce tambin en las neurosis, claro est que no con la misma magnitud. La ayuda que brinda el psicofrmaco corre peligro de desaparecer cuando se pretende asignarle la responsabilidad de un cambio de calidad, cambio que est, casi en forma exclusiva, reservado a la psicoterapia.

Un factor inespecfico importante es el prospecto de envase que acompaa al medicamento. Al igual que sus colegas de otras ramas de la medicina, los mdicos que atienden a esta clase de pacientes no suelen aclararles el contenido del prospecto. Una razn es el "sentimiento de omnipotencia mdica", la creencia de que lo dicho por el profesional ser aceptado y seguido sin reparos por el enfermo. Tambin sucede que el mdico rara vez tiene entre sus manos el envase original del medicamento que el paciente adquiere en la farmacia. Desconoce as color, forma, tamao y tipo del envase que contiene el medicamento por l recetado. Generalmente ignora lo que la empresa farmacutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimiento de las normas dictadas por el Ministerio de Salud Pblica. As, el enfermo se encuentra, por un lado, con una receta que indica en qu momentos del da deber tomar su medicamento, que segn lo que le dijo el mdico aliviar sus sntomas y, por el otro, con un prospecto que no indica para qu sirve ese medicamento pero s cules son sus contraindicaciones y los efectos adversos que puede llegar a producir. 0 sea que esta informacin, que debera ser complementaria, se transforma en antagnica para el paciente, quien la interpretar de acuerdo con su personalidad. Los efectos colaterales o adversos se presentan slo en un determinado porcentaje de casos, pero el paciente no lo ve as. Su expectativa es entonces que stos aparecern inevitablemente cuando comience a tomar el psicofrmaco recetado. El mdico puede obviar este inconveniente aclarando al paciente que conoce del psicofrmaco no slo sus posibles beneficios sino tambin los trastornos que puede provocar. Dar seguridad al paciente si le indica que de presentarse algn efecto no deseado no hesite en comunicrselo, ya que, por ejemplo, la sequedad de boca molesta, provocada por la administracin de antidepresivos, puede fcilmente superarse masticando chicles para aumentar la secrecin salival, o si este sntoma es tolerable, esperando u n par de das hasta que desaparezca, al adaptarse a la nueva situacin los mecanismos compensatorios del organismo. Muchas veces la medicacin psicofarmacolgica es prescrita por el mdico general que asiste al paciente por patologas de origen "somtico". Por lo comn esto ocurre cuando la historia clnica revela sntomas fundamentalmente ansiosos y/o depresivos. Ya est lejana la discusin entre quienes consideraban incompatible la medicacin, que provoca alivio sintomtico, con el tratamiento psicoanaltico, que al identificar las causas profundas de la enfermedad produce alivio curativo. En los ltimos aos se han llegado a comprender mejor las interacciones entre psicoterapia y psicofarmacologa. Planteados los mtodos psicoteraputicos como un dilogo verbal entre paciente y terapeuta, cuyo objetivo es obtener una modificacin con alivio de un sufrimiento psquico, es conveniente que quien administra la medicacin est fuera de ese mbito "verbal". De esa manera se consigue un efecto positivo de la medicacin sobre la psicoterapia al tener el paciente otro lugar con un encuadre de consulta mdica habitual, donde p uede hablar de sntomas psquicos o somticos como ansiedad, insomnio, prdida de memoria, constipacin, cte., sin sentirse molesto ("perseguido") por la interpretacin psicopatolgica de esos sntomas. La prescripcin de un psicofrmaco no se aparta de la norma general mdica de recetar medicamentos como corolario de un examen clnico y un diagnstico presuntivo. No es de

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inters puntualizar en este libro la metodologa de la entrevista psiquitrica. Pero se deben, dado lo especfico de este tipo de consultas, sealar algunos antecedentes y motivos actuales de enfermedad. Por lo general, el paciente manifiesta en la consulta que "le recomendaron tomar algo para los nervios" (indicacin hecha por otro profesional, por la familia, por los amigos, cte.). Se podran distinguir cinco grandes reas:

conflictos muy dolorosos y regresivos que puedan dar lugar a respuestas difciles de prever (antipsicticos, tranquilizantes, antidepresivos y/o psicoestimulantes); d) impedir una invasin desorganizante, que provoque la prdida del juicio de realidad (psicosis) (antipsicticos).

a) el cuerpo, b) la afectividad, c) el pensamiento, d) la memoria, y e) los hbitos orales infantiles.

Cada una de estas reas deber ser investigada cuidadosamente, en relacin con el presente y el pasado; aun cuando ello requiera ms de una entrevista, el tiempo as empleado redundar en beneficio de un plan de tratamiento efectivo. En los trastornos en el rea del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deber prestar especial atencin a ansiedades y depresiones y a sus factores desencadenantes. En el trastorno afectivo melanclico se deber interrogar a fondo al paciente, ya que la historia de sus antecedentes nos mostrar si hubo algn episodio o episodios con intentos de suicidio o fantasa, ideas suicidas o equivalentes (accidentes, descuidos, cte.); duelos que han sido reprimidos y han quedado enquistados y se reactivan ante situaciones similares (depresin neurtica), etctera. Las alteraciones del pensamiento orientarn hacia una ruptura con la realidad y el mundo exterior y a diferentes tipos de ideacin patolgica que pueden determinar un diagnstico de condicin fronteriza, ncleos psicticos graves o psicosis. Las alteraciones de la memoria por s solas, o juntamente con otros sntomas, requieren que se investigue una posible "organicidad" (arteriosclerosis, epilepsia, demencia, etc.). Los hbitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) sealan, en una primera apreciacin, la necesidad oral como sustituto de carencias afectivas muy primarias. En el perodo agudo el objetivo es: a) disminuir el nivel de excitacin, cuando ste impide al paciente pensar y reflexionar sobre estos conflictos (antipsicticos y tranquilizantes); b) aumentar el nivel de excitacin para reactivar sus posibilidades de control sobre su estado inhibido o depresivo (antidepresivos). En la fase crnica o profilctica el objetivo es: c) tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por su conocimiento del enfermo, puede anticipar y desea prevenir. 0, por el contrario, en el caso de

Aun en enfermos crnicos, deteriorados y confusos, que han sido tratados con los psicofrmacos ms eficaces, no deben obviarse los pasos descritos. De no poderse dialogar con el enfermo, la reunin familiar con la mayor cantidad de integrantes que tuvieron o tienen vinculacin con el enfermo aporta datos muchas veces sorprendentes. As, por ejemplo, en el caso de un geronte confuso y que no controlaba los esfnteres, se comprob que ello ocurra porque el personal de servicio de la casa, cumpliendo una indicacin dada por un mdico aos antes, le administraba un neurolptico que en esas dosis actuaba como hipntico. En estos casos basta con hacer un plan coherente y global de tratamiento junto con el psicoterapeuta y el mdico general para conseguir una resocializacin adecuada. Aun en esquizofrenias crnicas residuales, las medidas complementarias de recreacin, j unto con un tratamiento con neurolpticos, pueden tener efectos teraputicos insospechados. Antes de instrumentar la medicacin es, pues, imprescindible realizar una correcta historia clnica psicofarmacolgica que abarque: - Motivo de consulta y derivacin. - Medicacin actual. - Motivo de prescripciones anteriores. - Afecciones somticas. - Hbitos orales y necesidad de psicoestimulacin (caf, colas, tabaco, alcohol). - Sociabilidad y comentarios acerca de la medicacin que suele tomar. - Motivo, esquema y seguimiento de la prescripcin actual. Es importante recabar datos de medicaciones anteriores. As, por ejemplo, en un paciente depresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocana en pocas estudiantiles para psicoestimularse orientar la teraputica al uso de antidepresivos desinhibidores. La sensibilidad extrapiramidal a frmacos neurolpticos indicar el uso de antiparkinsonianos profilcticos. El seguimiento del enfermo debe hacerse con una determinada frecuencia, ya sea de forma personal o telefnica; en casos graves o difciles de evaluar, se debern recabar los datos evolutivos de la medicacin al familiar o garante de la administracin medicamentosa. La valoracin semiolgica adecuada del paciente debe diferenciarse de "equivalentes transferenciales" (fenmeno placebo: respuesta positiva o negativa antes que la respuesta farmacocintica esperada tenga lugar) y de "equivalentes contratransferenciales" (1os cambios negativos o positivos que hace el paciente son intolerables para el equipo psicoteraputico" o "los impulsos del paciente son peligrosos si no estn controlados por los psicofrmacos"). Finalmente, la mejora no indica un alta absoluta ya que la medicacin, al no ser curativa,

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origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasas de recidivas o recadas en la enfermedad.

La farmacocintica es el estudio de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco. La concentracin del psicofrmaco a nivel del receptor y su unin reversible o irreversible con ste determinarn la accin de la droga. Es decir, se trata de establecer la relacin existente entre las dosis y el tiempo durante el cual se ejerce la accin del frmaco. La biodisponibilidad es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la circulacin general. Ms que la absorcin genrica, lo que tiene importancia es la fraccin absorbida durante los intervalos que separan la administracin de las dosis. Para un esquema fijo de dosificacin, la acumulacin ir en aumento si estos intervalos son cortos. La mayora de los psicofrmacos se absorben pasivamente por difusin. Para difundirse a travs de las membranas celulares, los psicofrmacos, que a excepcin del litio son macromoleculares, deben ser liposolubles. La liposolubilidad depende del pH del psicofrmaco y del medio. As, por ejemplo, los barbitricos se absorben en el medio cido del estmago, y los antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno. Procesos gstricos (gastritis), duodenales (lcera duodenal) o que interfieran con el pH y las caractersticas morfolgicas de las mucosas impedirn la normal absorcin del psicofrmaco. En los gerontes la disminucin de la circulacin intestinal y los procesos celulares involutivos provocan una menor absorcin pero tambin una menor metabolizacin, dando origen a fenmenos txicos si no se reduce la dosis. Tambin existen psicofrmacos como el clordiazepxido o el diazepam. que se absorben mejor por va gastrointestinal que por va intramuscular. Estados Unidos, 500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro pas, si bien no hay datos estadsticos, es an mucho ms baja. Si este fenmeno se debe o no a factores culturales, est an por dilucidarse. Sin embargo, aparece de forma clara que en aquellos estudios que brindan a los enfermos psicticos una contencin psicoteraputica global, el psicofrmaco puede ser dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que se logra con este criterio es indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y los efectos secundarios indeseables. La mayora de los psicofrmacos siguen una cintica de primer orden, lo que significa que la cantidad que se elimina es proporcional a la cantidad de droga que circula en el plasma. Esto permite calcular la vida media (tiempo requerido para que la concentracin de una droga disminuya a la mitad). El estado estacionario, es el equilibrio entre la cantidad de droga ingerida y la eliminada, y la concentracin plasmtica se mantiene constante, El estado estacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a la inversa, cuando se interrumpe un frmaco, se necesitan seis vidas medias para su completaeliminacin. Las interacciones farmaroquinticas se refieren a la habilidad de una droga en afectar la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de otra. Existen ms de 200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retculo

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y de neurobiologa molecular
1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y de neurobiologa molecular
Los psicofrmacos actan por mecanismos farmacolgicos y moleculares de corto y largo plazo, a travs de la modificacin de neurotransmisores y de mensajeros citoplasmticos y nucleares celulares,respectivamente.

Los factores especficos ms importantes en la administracin de psicofrmacos son los que corresponden a la farmacodinamia, la farmacocintica y la biodisponibilidad, desde el punto de vista de la farmacologa clsica y aquellos nuevos conceptos desarrollados desde la biologa molecular como son el citoesqueleto, la transduccin neuroqumica, las biomembranas, la transcripcin gentica y la neuroplasticidad. La accin de los psicofrmacos sobre los neurotransmisores ha dejado de ser la nica responsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarn los cambios conductales esperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las acciones lentas y a largo plazo, sern las mediadoras de dichos cambios, ya que una vez suspendida la medicacin, los mismos podrn conservarse, si quedan almacenados en la "memoria neuronal". En realidad los cambios producidos en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares) sern los encargados de los cambios genticos. La informacin transmitida a travs de los cambios en la postsinapsis, como son la activacin intracelular de la regulacin gentica neuronal, mediada por la transcripcin a travs del ADN-ARN, sern los que provocarn los cambios deseados. Es decir que los psicofrmacos, sea por su accin sobre los neurotransmisores o sobre las protenas, sern los que inducirn los cambios en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neurona para aprender y adaptarse). La farmacodinamia es el estudio fisiolgico y bioqumico de los efectos que produce el frmaco en los sitios donde acta.

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endoplsmico del hgado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la eliminacin de lospsicofrmacos. Los citocromos P450 se clasifican en familias y en subfamilias, que se denominan con la sigla CYP o P450. En primer lugar se coloca un nmero que representa una familia de aminocidos con una secuencia similar al 36 %, en segundo lugar de una letra de la subfamilia, que representa una secuencia de aminocidos similar el 70 % y por ltimo un nmero que individualiza al gen. As existen la P450 o CYP IA2; la 2C9/10/19; la 2D6, la 3A3/ 4, etc.

terminal del axn. La vescula sinptica con sus neurotransmisores qumicos debe unirse a la m embrana presinptica para poder liberar dichas sustancias en el espacio intersinptico. Se calcula que en un botn terminal axnico existen varios miles de vesculas, en cada una de las cuales se almacenan alrededor de cien mil molculas de neurotransmisores. Del espacio intersinptico el neurotransmisor pasa a la membrana postsinptica, unindose a determinados sitios proteicos especficos llamados receptores. El lugar donde un axn de una neurona se pone en contacto con otra clula o con dendritas de otras neuronas se denomina sinapsis. En este espacio intersinptico la transmisin del impulso se hace por medio de transmisores qumicos, ya que ambas neuronas no se fusionan. La neurona tiene un potencial de reposo de alrededor de -70 mV, la transmisin qumica (o elctrica a veces) genera potencial sinptico inhibitorio (se hiperpolariza y se torna menos excitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace ms excitable).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos
1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos
Los psicofrmacos actan a travs de los neurotransmisores en la sinapsis, provocan la hiperpolarizacin o despolarizacin celular (inhibicin o excitacin neuronal).

Estas clulas y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de glucosa y de oxgeno, as como a cualquier sustancia txica. Por esta razn el cerebro se halla separado de la circulacin sangunea general por la denominada "barrera hematoenceflica". Esta barrera consiste en un tejido compuesto por clulas (de la glia), fibras y una sustancia intercelular. Estas clulas neurales o astrocitos poseen expansiones terminales ("pies perivasculares o chupadores") adheridos a la pared externa de los vasos sanguneos cerebrales por un lado, y por el otro envuelven en forma de telaraa a las neuronas propiamente dichas.

En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a travs de la conduccin del impulso nervioso (excitatorio o inhibitorio) por medio de cadenas de neuronas ntimamente relacionadas unas con otras, La "informacin"o impulso es "captada" por numerosas prolongaciones del cuerpo celular de la neurona llamadas dendritas, que de esta forma aumentan notoriamente la superficie receptiva. La neurona emite o "dispara" el impulso nervioso a travs de una prolongacin generalmente nica llamada axn, que termina en una pequea expansin en forma de bulbo, denominada botn terminal. Los frmacos deben actuar sobre los elementos citoplasmticos y nucleares de las clulas elegidas ("clulas target o blanco"), para, a travs de sistemas enzimticos (o "mensajeros") intracelulares, puedan llegar al ncleo y modificar la actividad gnica. Esta forma en que un estmulo externo induce una respuesta de las neuronas "blanco" se la llama transduccin celular. Se calcula que existen cien billones de clulas nerviosas. Cada clula se contacta a travs de ms de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona informacin aproximadamente de otras 1000 neuronas. De acuerdo a este clculo, existiran 100 trillones de sinapsis cerebrales. Los neurotransmisores estn alojados dentro de vesculas para impedir que sus molculas ms elementales sean degradadas por las enzimas existentes en el botn

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-5. Citoesqueleto, membrana plasmtica
1-5. Citoesqueleto, membrana plasmtica
Los neurotransmisores deben ligarse al receptor para poder atravesar la membrana citoplasmtica bilipdica, para ejercer su accin intracelular.

La mayora de las actividades metablicas celulares se realizan en la matriz citoplasmtica o citosol. Esta matriz est compuesta de protenas, tubulina y actina, cuyas funcin es darle forma y motilidad a la neurona. Cada neurona tendr un "microambiente fabricado" (citoesqueleto), especialmente para recibir un determinado neurotransmisor. As existe, por ejemplo, un ARN mensajero

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nuclear, que se transfiere directamente a las dendritas postsinpticas, para efectuar la traduccin (sntesis) de una protena citoesqueltica (AMP 2, microtubule associated protein) en la dendrita neuronal. Aparte de esta matriz citoplasmtica, existen en la neurona un sistema de endomembranas, que est compuesto por: - el aparato de Golgi: rgano de procesamiento de productos del retculo endoplsmico, - los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra o endocelulares, - los lisosomas: que contienen enzimas hidrolticas, - el retculo endoplsmico: donde estn los ribosomas y - la envoltura nuclear: que posee un pasaje porsico entre el ncleo y el citoplasma, donde existe una pared interna en contacto con los cromosomas y otra externa en contacto con los ribosomas), La membrana plasmtica est compuesta por fosfolpidos, colesterol y glucolpidos, de tal manera que las capas hidroflicas se dirigen hacia la parte acuosa (medio extracelular) y las hidrofbicas, se ponen perpendicularmente a la solucin acuosa. Los lpidos se disponen en forma de una doble capa, mientras que las protenas lo hacen en una capa fluida hacia ambas superficies. La superficie de la membrana es asimtrica, sobresaliendo protenas y oligosacridos hacia afuera o hacia adentro de la c lula. De esta forma la membrana acta como barrera al pasaje de sustancias extraas y permite mantener la homeostasis intracelular. Los glicerfosfolpidos son un tipo especial de fosfolpidos, formados a partir del fosfato y del glicerol. Los ms conocidos son: - fosfatidilcolina decitina), - fosfatidiletanolarnida, - fosfatidilserina, y - fosfatidilinositol Para que los psicofrmacos ejerzan su accin deben atravesar esta capa bilipdica de forma activa (con consumo de energa), ya sea actuando sobre los neurotransmisores, o de manera directa sobre los receptores, para conseguir la migracin informativa transmembrnica y llegar al citosol (intraplasmtico). De estos grupos de fosfoglicridos y de carbohidratos dependen las caractersticas hidroflicas o hidrofbicas de las diferentes caras o regiones de la biomembrana. Segn el estado y las condiciones biolgicas de estos componentes de membrana ser posible o no el pasaje de las sustancias, pudindose conseguir o no los efectos psicofarmacolgicos deseados. Las alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan directamente el proceso de acoplamiento del ligando endgeno: por ms que la molcula del psicofrmaco

sea la adecuada no se obtendr el efecto teraputico, porque para que el psicofrmaco ejerza su accin debe fijarse y acoplarse, de manera muy cuidadosa y prolija, sobre la superficie de la membrana. Las dobles uniones de los cidos grasos no saturados permiten que la membrana sea ms flexible, en cambio el colesterol y las protenas transmembranosas tienden a aumentar la rigidez, lo mismo que la disminucin de la temperatura ambiente. Cuando por malnutricin, envejecimiento o enfermedad orgnica, la membrana no se encuentre en buenas condiciones, no se obtendr el efecto farmacolgico deseado, porque no ser suficiente la "adherencia", ni el proceso defosforilacin. El proceso defosfrilacin es necesario para poder modular los efectos de los neurotransmisores que actan sobre las sinapsis de la "neuronas targets o blanco" a corto plazo y es el mecanismo ms importante de la neuroplasticidad neuronal. El otro mecanismo de transformacin, a largo plazo, se logra mediante los cambios de le expresin gentica. La fosfrilacin permite que la protena cambie su tamao y/o conformacin por alteracin de su carga debido a que los grupos fosfatos, que ceden el fsforo, estn cargados de manera negativa. La protena puede entonces, por ejemplo: 1) cambiar la permeabilidad de un canal inico, 2) cambiar su afinidad por otras protenas: la fosforilacin de la tiroxinahidroxilasa incrementa la afinidad por su cofactor produciendo una aceleracin en el ritmo de conversin de tirosina en dopa. La fosforilacin de ciertas nucleoprotenas impiden la transcripcin del ADN-ARN.

Los glucolpidos (ganglisidos y cerebrsidos) se constituyen a partir de la ceramida con galactosa o glucosa para los ganglisidos y con oligosacridos en el caso de los cerebrsidos. La ceramida, constituyente fundamental de la esfingomielina, se forma a partir de un alcohol (esfingosina) con un cido graso. Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de Alzheimer se desarrollan especficamente en relacin a esta patologa degenerativa de los glucolpidos (mielina, glucsidos monosacridos, galactocerebrsidos, ganglisidos, etc.). Casi todos los nuevos desarrollos psicofarmacolgicos en este campo se disean con el objetivo de proteger estos componentes de membrana (neuroprotectores, ver captulo Psicofarmacologa geritrica). El ganglisido GM2 por accin de la hexosaminidasa A, se transforma en ganglisido GM3. Esta enzima est en bajas concentraciones en la enfermedad de Tay-Sachs, que cursa con una acumulacin de GM2 en el sistema nervioso central, con graves consecuencias neurocognitivas. Esta enfermedad junto con la de Gaucher (acumulacin lipdica en hgado, bazo y mdula sea) y la de Nieman Pick se las conoce como enfermedades lisosomales, ya que la alteracin el reside en la degradacin de estos componentes de la endomembrana (62).

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producto de este bloqueo). La regulacin del glutamato y del cido canico [a travs del receptor Al (NMDA, N-Metil-D-Aspartato) y del A3 (cainato)] con el calcio, son factores que se estudian para proteger los componentes de membrana. Un influx excesivo de estos compuestos perjudica sensiblemente a la membrana (ver ms adelante 1-14.) El colesterol, que tambin forma parte de la biomembrana, ha concentrado en los ltimos aos un enorme inters. Parece ser que de l depende, en forma destacada la fluidez de la membrana y la riqueza de los receptores. La distribucin de colesterol en la clula no es homognea y diferentes sistemas celulares funcionan merced a la participacin del colesterol, como son por ejemplo la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma de membrana, el axn, el ncleo, la sinapsis, los lisosomas, el retculo endoplsmico, el aparato de Golgi, entre otros. El colesterol participa de procesos celulares directamente asociados a la respuesta psicofarmacolgica. Dietas bajas o muy bajas en colesterol podran afectar la respuesta a los psicofrmacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa de colesterol podra afectar al comportamiento humano, elevando las tasas de suicidio e incrementando los niveles de violencia o muertes por accidentes (10). Si bien el oxgeno y las sustancias qumicas de molcula muy pequea pueden difundirse libremente a travs de la membrana celular de los vasos sanguneos, de las clulas de la glia y de las neuronas, sustancias algo ms complejas, como la glucosa o los psicofrmacos, necesitan de un transporte activo enzimtico o ser altamente liposolubles para poder atravesar las membranas y llegar a la neurona donde ejercen su accin. Normalmente, la clula nerviosa posee un potencial elctrico negativo de 70 milivolti os respecto del exterior. Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina activamente los iones de sodio (bomba de sodio). Esta "bomba" la constituyen protenas que cambian su estructura para permitir la entrada o salida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de energa que queda almacenada en el cido adenosintrifosfrico (ATP). Cuando la clula "dispara" el im pulso -como respuesta a la informacin recibida del exterior a travs de sus dendritas- permite que el sodio entre en el axn, cambiando su potencial elctrico de negativo a positivo (potencial de accin), propagndose as el impulso. Cuando el impulso llega a la parte dilatada final del axn (botn terminal axnico) libera sustancias qumicas que estn almacenadas dentro de vesculas protectoras, y logra cumplir as el objetivo de transmitir la informacin a la clula nerviosa vecina. Dado que la amplitud del impulso es la misma, a mayor cantidad de impulsos habr mayor liberacin de molculas de las sustancias, llamadas neurotransmisores. La afinidad se puede medir por la concentracin del ligando que ocupa la mitad del total de receptores disponibles (constante de disociacin, Kd). Los Ki moles (nmoles) es la concentracin a la que la droga produce el 50 % de inhibicin (ver ms adelante en caps, 3 y 6 la potencia clnica del psicofrmaco, en relacin a los efectos teraputicos/ adversos, Los psicofrmacos con mayor afinidad se unirn al receptor con menores concentraciones y viceversa, constituyendo ello la base del reconocimiento molecular.

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1-6. Receptores

El neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor proteico y atraviesa la membrana citoplasmtica a travs de los canales inicos o por intermedio de las protenas G transmembranosas.

Los receptores son protenas hidrofbicas en contacto con los capa bilipdica de la membrana celular, que reconocen, fijan al neurotransmisor y tienen la funcin de informar a otros sistemas, a travs del pasaje de la informacin. Se encuentran a ambos l ados de la sinapsis (pre y postsinpticos). En sus extremidades se encuentran campos hidroflicos. La cara interna del receptor est en contacto con el complejo de primera membrana, donde se desarrollan procesos de fosforilacin que transducirn informacin desde la cara externa del receptor hacia la regin citoslica (parte del citoplasma donde se encuentran las endomembranas). La cara externa del receptor presenta reas de glicocilacin. Esta cara externa se unir a ligandos endgenos o exgenos. Los subtipos de receptores estn determinados por las subunidades de las protenas que los forman. Estas protenas pueden ser monomricas o polimricas. El concepto de bimodalidad del receptor est determinado porque el mismo tiene funciones de recepcin del ligando exgeno o endgeno: sensibilidad, afinidad, velocidad, concentracin y distribucin (Bmax, Kd, Vmax). De esta forma las drogas de diseo, se sintetizan de acuerdo a la estructura molecular del receptor. Se han descubierto dos subtipos de protenas en la parte terminal del axn, sinapsina lA y IB asociadas a las vesculas sinpticas. Ambas son el sustrato para los segundos mensajeros de proteinoquinasas AMP cclico dependientes y para el complejo calcio-calmodulina, interviniendo, por su rapidez de fosforilacin, en la liberacin de la vescula sinptica.

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos
1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos 1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos

Las bombas de los receptores inicos (Ca, l, Na, ATPasa) permiten mantener un potencial negativo intracelular, con respecto al medio extracelular.

El receptor, activado por el neurotransmisor (primer mensajero), modifica la conformacin de la protena G y produce la formacin de numerosas molculas de AMP cclico, diacilglicerol, e inositoltrifosfato (segundos mensajeros), cuya consecuencia es una intensa amplificacin de la seal originada en el receptor.

Son receptores que a travs del canal inico desplazan en forma autnoma y veloz la informacin, sin depender de la protena G. Algunos receptores pueden estar heteroligados funcionalmente, es decir, pueden depender del canal inico por un lado y de la protena G por el otro. Los receptores ionotrpicos estn formados por diferentes uniones proteicas, con una homologa que vara entre el 70 y 80 %. El conjunto de subunidades funciona con un concepto de bimodalidad. Por un lado las subunidades representan sitios de accin y d e fijacin para los ligandos, y por otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizan anatmicamente la estructura anatomofuncional del canal inico. Al ser polimrico, los ligandos que ejerzan accin sobre este receptor, no necesitarn lo que se conoce como tiempo de latencia, como lo necesita el receptor monomrico dependiente de la protena G. Un ejemplo de este tipo de receptores, es el receptor benzodiacepnico. La membrana es impermeable a los iones, siendo necesario el consumo de energa para mantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones cargados positivamente (cationes) hacen que la membrana disminuya su potencial negativo (receptor nicotnico de acetilcolina), es decir que al despolarizarse, permite aumentar la excitabilidad neuronal (neurotransmisores excitatorios). Por el contrario los iones cargados negativamente (aniones) producen una hiperpolarizacin, el interior celular es ms negativo (receptores gaba-cloro) y disminuye su excitabilidad (neurotransmisores inhibitorios).

Tambin conocidos como receptores de accin indirecta o acoplados a la protena G (GTP-binding protein). Estos receptores estn localizados del lado citoslico de la membranacelular. Para difundir a travs de las membranas bilipdicas, las molculas hidroflicas, debern unirse a un receptor tipo relacionado con la tipo protena G. Esta protena est compuesta de tres subunidades: la alfa que est ligada al GDP o GTP, a travs de la GTPasa y la beta y gama que queda unida a la membrana. Existen protenas G estimuladoras (Gs y Gq) e inhibidoras (Gi). El ligando exgeno al tomar contacto con la subunidad alfa debilita su unin con el GDP y es reemplazado por la GTP. La activacin de la protena G divide la subunidad beta-gama de la alfa que se desplaza por la membrana plasmtica y puede activar a los 2dos. mensajeros AAW o G7Psegn active la adenito ciclasa o lafosfotipasa G respectivamente. El segundo mensajero, nucletido AMP cclico se genera a partir del ATP, al combinarse con la ribosa y tiene por objetivo activar a la proteionoquinasa. A que provoca una estimulacin celular por fosforilaciones sucesivas. Es inhibido por la protena Gi . El GTP es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de estimular permite que la subunidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama nuevamente. La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y e inositol 1, 4,5 trifosfato (IP3) a partir delfosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2). La liberacin de IP3 en el citoplasma de membrana provoca la liberacin de calcio del retculo endoplasmtico, que al actuar conjuntamente con la calmodulina, es capaz de combinarse con diferentes protenas, en tanto que el DAG activa las proteinoquinasas (M). Los segundos mensajeros producen la estimulacin directa o indirecta de las PK,

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fosforilando las protenas e induciendo cambios en el proceso excitatorio neuronal (22). La protena G amplifica seales debido a que una sola molcula de protena G es capaz de activar a numerosas molculas de adenilatociclasa y producir gran cantidad de AMP cclico. De esta forma la protena G produce a travs del AMP cclico, diferentes efectos celulares en numerosos rganos: el estmulo de la LH sobre el ovario aumenta la produccin de estrgeno y progesterona; el estmulo de la adrenalina sobre el receptor alfa 2-adrenrgico activa la protena Gi, inhibe la adenilatociclasa, hiperpolariza la membrana (cierra los canales de K), produce menos AMP cclico y termina con el efecto relajante del msculo liso intestinal y bronquial.

cclico.

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta distancia), producido por las neuronas, los macrfagos y el endoterlio capilar. Se genera a partir de la arginina, del oxgeno y de la NADPH, a travs de la xido-ntrico-sintetasa (NOS). Difunde libremente en el citoplasma celular y acta sobre la guanilato ciclasa que produce GMP cclico que se convierte en el segundo mensajero. Tambin acta sobre la dilatacin de los vasos sanguneos peneanos durante la ereccin al producir la relajacin del msculo liso velozmente.

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1-9. Receptores citoplasmticos 1-11. Signal path-way
Existen caminos moleculares, del citosol al ncleo, que pueden ocasionar un cambio en la transcripcin gentica. y pasan

Los esteroides tienen receptores citoplasmticos directamente al ncleo para su transcripcin en el ARN.

Existen molculas hidrofbicas (hormonas esteroideas -estrgenos, andrgenos, cortisol-, tiroideas) que pueden activar los receptores citoslicos de manera directa. Una vez ligado al receptor pasa al ncleo donde al unirse a un gen especfico forma un AR N mensajero, que luego se traducir en la sntesis de una determinada protena.

Bajo este nombre se conoce el camino de la neuromodulacin que rige desde el acople del ligando exgeno o endgeno al sitio de recepcin y desde ste a la red informativa de carcter centrpeto que viaja desde el citosol al ncleo. En el caso del litio, el signal patway es citoslica prenuclear: inhibe la relacin IP3-diacilglicerol; en el de la herona es intranuclear, ya que va produciendo modificaciones intracitoslicas, cuya repeticin producir a travs de mecanismos de recodificacin gentica, alteraciones del ADN que influirn en el anteproyecto o blue print celular.

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1-10. Receptores ensimticos

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1-12. Resumen

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, se une a la enzima guanilato ciclasa en el citoplasma y produce GMP

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Los receptores presinpticos se denominan autorreceptores y regulan la liberacin del neurotransmisor. En la postsinapsis existen varios tipos de receptores para un mismo transmisor; por consiguiente, la respuesta depender sobre cul tipo de receptor acta un mismo neurotransmisor. La transduccin es el proceso de unin del neurotransmisor (primer mensajero) con el receptor Tiene como objetivo la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas (terceros mensajeros)-, para poder continuar con el mensaje, hasta almacenarlo en el ncleo (factores de transcripcin ARNm, cuartos mensajeros) y producir alguna seal, como respuesta celular

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis
1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis

Los psicofrmacos actan a nivel de las vesculas presinpticas, inhiben o estimulan los receptores pre o post-sinpticos y/o bloquean y/o estimulan la recaptacin de neurotransmisores.

Esta transduccin se puede realizar: El sitio de accin de los psicofrmacos es la sinapsis. Cada uno de los diferentes neurotransmisores puede ser alterado por los psicofrmacos, consiguindose as inhibir o excitar las neuronas de acuerdo con el frmaco utilizado. Se puede esquematizar la accin de los psicofrmacos como una interferencia que abarca desde la formacin hasta la degradacin de los neurotransmisores: 1) Inhibicin de la sntesis. Si se inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa no se transformar en dopamina, impidindose as la sntesis de noradrenalina. De esta forma, acta el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca una inhibicin de la sntesis catecolamnica y una reduccin de los efectos presores perifricos. Se obtiene adems un efecto sedante. 2) Produccin de neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo anterior, la alfa-metildopa se convierte, por accin de la dopa-decarboxilasa, en alfa-metildopamina y alfa-metilnoradrenalina. Estas dos sustancias, al reemplazar de forma equim olecular a la dopamina y a la noradrenalina, y ocupar los lugares de los receptores postsinpticos correspondientes a estos dos neurotransmisores, impiden su accin. 3) Deplecin de los neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar los depsitos de noradrenalina existentes en las vesculas del botn axnico terminal, e impedir de esta manera la liberacin de catecolaminas. Un ejemplo de esta accin lo constituye la reserpina. Hasta hace algunos aos era usada para conseguir efectos antimanacos y sedativos en los procesos esquizofrnicos. Esta accin deplecionante era til por su efecto antihipertensivo (efecto reserpnico). 4) Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. El agente antihipertensivo guanetidina interfiere en la liberacin de la noradrenalina en el espacio intersinptico. 5) Incremento de la liberacin del neurotransmisor La anfetamina y sus derivados incrementan la liberacin de catecolaminas y otros agentes simpaticomimticos en el espacio intersinptico. De esta forma provocan acciones excitantes centrales. 6) Inhibicin de la monoaminooxidasa intracelular. En la actualidad se han descubierto

a. Por canales inicos, que permitan la entrada y salida de diferentes iones (sodio, potasio, calcio, etc.). b. Por sistemas enzimticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas (unidades catalticas), forman los segundos mensajeros que actan a travs de: - la conversin de ATP en AMP cclico - la conversin de GTP en GMP cclico

Esta unidad cataltica estara entonces formada por el receptor, la unidad cataltica ATP AMPc y una unidad reguladora de guanosina trifosfatoguanosina monofosfato (GTP-GMP). La protena G podra ser estimuladora o inhibidora segn a qu tipo de receptores se acople. El GMP cclico es sintetizado por la enzima guanilatociclasa. El calcio (segundo mensajero) est directamente asociado a la transmisin intracelular rpida y de corta duracin; su aumento intracitoplasmtico puede ser txico. Todo ello es necesario para lograr atravesar la membrana citoplasmtica y llegar al ncleo celular Camino que es posible luego de pasar por el citosol o matriz citoplasmtica y/o por el sistema de endomembranas.

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dos diferentes monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que deamina la serotonina, la dopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO "B", que deamina la feniletilamina, la tiramina y la dopamina. La MO "B" se encuentra predominantemente en el sistema nervioso central. Los inhibidores de la MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponibilidad de sustancias cate colamnicas, para ser liberadas en el espacio intersinptico. 7) Inhibicin de la recaptacin. La recaptacin de catecolaminas y de otras sustancias qumicas en el botn sinptico representa una va econmica para la neurona, que almacena nuevamente el neurotransmisor no utilizado. Un gran nmero de psicofrmacos, principalmente los antidepresivos tricclicos, bloquean este mecanismo. Se consigue as una mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la sinapsis, logrndose la produccin de un efecto excitatorio catecolamnico (efecto cocanico). 8) Estimulacin del receptor. No es una accin habitual. La apomorfina estimula los receptores dopaminrgicos, provocando una accin vomitiva especfica, que encuentra aplicacin teraputica en las intoxicaciones agudas. 9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual de los neurolpticos. Bloquean los receptores dopamnicos postsinpticos, provocando una disminucin de los impulsos excitatorios a nivel del sistema nervioso central.

secreta el ligando (clula inductora) est en contacto con la que recibe el ligando (clula inducida o blanco). Cuando la secrecin del ligando se encuentra cerca de las clulas blanco se denomina secrecin paracrina, si es secretado y recibido por la misma clula se llama secrecin autocrina. De acuerdo con estas diferentes particularidades se los ha denominado neurotransmisores (respuestas rpidas, la clula inducida est en ntimo contacto con la clula blanco), neuromoduladores (respuestas lentas), neuromediadores (respuestas de tipo postsinptico), neuropptidos (transmisores de alto peso molecular), neurohormonas (moduladores de la secrecin de otras hormonas: la clula inducida est distante de la clula blanco). Sin embargo, muchas veces las acciones se superponen, por lo que los lmites de cada una de estas categoras resultan imprecisos. Los neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema nervioso central y por tener mecanismos propios de sntesis, almacenamiento, degradacin, recaptacin e inactivacin. Adems, deben poseer receptores especficos a los cuales puedan bloquear los frmacos. Este tipo de neurotransmisores provoca respuestas qumicas y elctricas. Las respuestas elctricas pueden ser excitatorias o inhibitorias. Las excitatorias producen un potencial postsinptico excitatorio, que origina una despolarizacin neuronal con ingreso de sodio y egreso de potasio intracelular hasta que se logra un nuevo equilibrio, merced a la bomba de la Na-K-ATPasa, que finalmente limita la propagacin del impulso. Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se produce un potencial postsinptico inhibitorio que provoca la entrada de cloruro a la neurona y ocasiona la hiperpolarizacin, hasta lograr un nuevo equilibrio. La respuesta depender de la sumatoria de ambos procesos (excitatorios e inhibitorios), que la neurona recibe simultnea y constantemente. Muy pocos neurotransmisores satisfacen todos estos criterios. Se los clasifica en:

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1-14. Neurotransmisores
Los neurotransmisores (ligandos) actan slo en las sinapsis: las clulas inductoras que los secretan se hallan en contacto directo con las clulas inducidas o blanco que los reciben. Se clasifican de acuerdo a su origen y tipo de accin.

- Neurotransmisores verdaderos. - Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los criterios que permitiran considerarlos neurotransmisores verdaderos. - Autorreceptores o receptores presinpticos. Se caracterizan por ser sensibles a las concentraciones del neurotransmisor en la biofase de la sinapsis, regulando as, por un mecanismo de feedback o retroalimentacin, la liberacin o el bloqueo del neurotransmisor en juego.

En los ltimos aos se ha podido demostrar que los transmisores sinpticos pueden diferenciarse no solamente por sus acciones, sino tambin por las caractersticas de las respuestas que provocan (rpidas o lentas), por las distintas estructuras qumicas (simples o complejas), por el peso molecular (alto o bajo), por la preponderancia de las respuestas qumicas o elctricas, etc. Las respuestas qumicas que actan sobre receptores qumicos especficos (tienen especificidad) e inducen un determinado tipo de accin (tienen eficacia). La clula que

Los neuromediadores son transmisores qumicos que aumentan las respuestas postsinpticas sin originar respuestas elctricas. Se los ha denominado segundos mensajeros( adenosina, adenosinmonofosfato cclico, guanosinamonofsfato cclico). Los neuromoduladores son sustancias complejas cuya accin desencadena cambios lentos a mediano y largo plazo. Ejercen influencia sobre los neurotransmisores. Se

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originan en sitios neuronales o extraneuronales (prostaglandinas, factor de crecimiento neuronal). Los inmunoneuropptidos son polipptidos que se originan en las neuronas del hipotlamo y reas vecinas. Los polipptidos se caracterizan por ser condensaciones de varios aminocidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de sus extremos. Los dipptidos o tripptidos se asemejan en sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidos presentan mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que presentan un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor. A estos pptidos se los llama neurohormonas cuando producen liberacin de hormonas "trficas o trpicas", es decir, de hormonas que actan sobre las glndulas perifricas donde se elaboran hormonas especficas, las que a su vez, por un mecanismo de feedback, estimulan o frenan la produccin de las trofinas correspondientes. Estas hormonas "trpicas" hipofisarias estn bajo la influencia de un factor neurohormonal liberador (releasing) y por otro inhibidor (inhibiting), cuyas acciones sumadas algebraicamente, con el agregado de componentes psicolgicos (mediados por neurotransmisores, neuromediadores, etc.) y por componentes hormonales propiamente dichos (mediados por la hormona perifrica especfica con su feedback positivo o negativo), originan una determinada respuesta (ver cap. 2). Los neurotransmisores ms importantes son:

A nivel perifrico, la noradrenalina se localiza principalmente en las fibras simpticas posganglionares. La adrenalina se halla en la mdula adrenal, en las clulas cromfilas que forman el conjunto celular APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). La dopamina a nivel perifrico se encuentra en el aparato sanguneo renal. La conversin de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa es necesaria para poder atravesar la barrera hematoenceflica y ejercer as su accin en el sistema nervioso central. La dopamina, a nivel de los ganglios de la base, posee una accin contraria a la de la acetilcolina. La falta de dopamina provoca efectos nerviosos centrales caracterizados por movimientos musculares involuntarios, depresin, confusin, alucinaciones, etctera. Alrededor del 40 % de las catecolaminas se encuentra en forma libre dentro del citoplasma celular. El 60 % restante se halla almacenado en forma de grnulos en las vesculas situadas en los botones axnicos terminales. De esta forma no son degradadas por la monoaminooxidasa (MAO) intracelular. El efecto alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y estimulante de la contraccin del msculo liso, con excepcin del msculo gastrointestinal (receptor vascular alfa-1 postsinptico). El efecto beta se caracteriza por la relajacin que provoca en el msculo liso y por el aumento de la contractilidad miocrdica. Actualmente se diferencian adems un receptor beta-I, que sera el responsable de las acciones cardacas y lipolticas, y un receptor beta-2, que favorecera la broncodilatacin y la vasodilatacin. La clonidina y la guanafacina son agonistas alfa-2 (presinpticos); la yohimbina y el piperoxn son antagonistas. Los agonistas de los receptores beta-1 son la noradrenalina, el prenanterol y la dobutamina; en cambio el metroprolol y el propranolol son antagonistas. La adrenalina, el salbutamol y el clembutorol son agonistas de los receptores beta-2, cuyo antagonista es la butoxamina. Los receptores beta han sido localizados tambin en la neuroglia. Se desarrollan de forma independiente los receptores beta-I, que son presinpticos y activados por la noradrenalina, de los beta-2, que son activados por la adrenalina. La clonidina es estimulante de los receptores alfa-2 presinpticos y disminuye la liberacin de noradrenalina por una regulacin descendente. Los receptores beta-adrenrgicos estimulan la adenilciclasa a travs de la protena Gs, produciendo un aumento en la concentracin del AMPc y la fosforilacin de diversas protenas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Catecolaminas
Catecolaminas Se denomina as a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque las tres derivan del ncleo catecol, cuyo origen son los aminocidos fenilalanina y tirosina. Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alarma, adaptacin e inhibicin. La alteracin de su sntesis o de su degradacin ha sido vinculada a los desrdenes afectivos y la enfermedad esquizofrnica. Se puede registrar actividad catecolamnica con aumento del flujo sanguneo en los msculos antes que stos muestren actividad elctrica. La vasoconstriccin que las catecolaminas provocan sirve para enviar flujos sanguneos a reas ms necesitadas. Estn distribuidas de forma amplia dentro y fuera del sistema nervioso central. En el sistema nervioso central la noradrenalina se concentra en el hipotlamo y las estructuras subtalmicas. La dopamina se halla de forma preponderante en los ncleos de la base.

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En cambio, los receptores alfa-adrenrgicos inhiben la adenilciclasa e interactan con la protena Gi, por lo que reducen las concentraciones de AMPc. La estimulacin de los receptores alfa aumenta las concentraciones de calcio por activacin de la fosfolipasa C, por medio de la protena G, y se generan dos segundos mensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). La estimulacin de las vas dopaminrgicas corticales estara relacionada con la aptitud, la agitacin y el aprendizaje. El bloqueo de estas vas producira inmotivacin, decremento de la tensin y adinamia. La hiperquinesia se desarrolla por estimulacin del rea nigroestriada, y su bloqueo produce disquinesia tarda, hipoquinesia y rigidez. Los receptores presinpticos estn relacionados con la modulacin de la regulacin de dopamina a travs de un feedback negativo, y estaran localizados en la regin prefrontal y, con menor densidad, en las regiones corticales y mesolmbicas. El receptor de dopamina 1 (DAI) est asociado y ligado al sistema adenilciclasa, se une a la apomorfina y es regulado por la guanosina trifosfato (GTP). Al receptor dopamina 2 (DA2) se lo encuentra en la regin corticoestriada, no depende de la adenilciclasa, se liga a las butirofenonas y bloquea la liberacin de la prolactina (ver cap. 2). Los neurolpticos bloquean ambos receptores, algunos de forma ms especfica que otros. As, por ejemplo, en concentraciones bajas la sulpirida o la pimozida actuaran ms sobre los receptores postsinpticos que sobre los presinpticos. En bajas concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los receptores presinpticos, y producen un decremento dopaminrgico, aunque sean agonistas dopaminrgicos. En la esquizofrenia de tipo 1 se ha encontrado una hipersensibilidad del receptor DA2, y en la de tipo II, una hiposensibilidad de los DA1 y DA2. Las hiperdopaminergias estaran ligadas a esquizofrenias productivas y de mejor pronstico, mientras que las hipodopaminergias, a esquizofrenias con embotamiento afectivo y retardo psicomotor de peor pronstico. Se pueden obtener resultados de acciones antipsicticas slo cuando se bloquea el 80-90 % de los receptores DA2, al igual que en la enfermedad de Parkinson, en la que se necesitan amplias destrucciones de la va nigroestriada para que aparezca sintomatologa clnica. Los receptores DA2, DA3 y DA4 son presinpticos postsinpticos, y estn unidos de forma negativa a la protena Gi y a la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa, en tanto que los receptores DA1 y DA2 tienen alta y baja afinidad, respectivamente.

La accin antipsictica estara ms ligada a los receptores de DA2, de all la investigacin de nuevas drogas con mayor potencia anti-DA2 especfica (amilsuprida, remoxiprida, pimozida). La ventaja de estos compuestos sera su relativa especificidad para bloquear receptores DA2 del sistema lmbico, en lugar de los del cuerpo estriado. Los autorreceptores de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la parte somatodendrtica regularan los potenciales de accin y la sntesis proteica, en tanto que los de la parte preterminal del axn controlaran el flujo de la dopamina en la s inapsis. La apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la sntesis de dopamina y provoca la disminucin de la actividad motora de las ratas) y en dosis altas estimula al receptor de dopamina postsinptico. Se encuentran en la corteza prefrontal y el cngulo. Las regiones mesolmbica y mesocortical carecen de este tipo de neuronas reguladoras. Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por los receptores postsinpticos, producen pocos efectos extrapiramidales; provocan una disminucin de la actividad dopaminrgica en regiones mesolmbicas. La estimulacin de los receptores somatodendrticos tambin podra producir un decremento en la liberacin de dopamina. Esto es una respuesta interesante para la investigacin, ya que se presume una hiperfuncin dopaminrgica mesolmbica o mesocortical en la esquizofrenia, que podra antagonizarse con agonistas DA2 y DA3 (talipexole y roxindole). La noradrenalina tiene efectos predominantes alfa, la adrenalina efectos alfa y beta, y en la dopamina predominan los efectos beta. Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas liberadas en el espacio intersinptico pueden tomar diferentes caminos, una vez que algunas molculas se han unido al receptor: a) Pueden ser recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas dentro de las vesculas en forma granular (mecanismo ms importante). b) Pueden ser metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presente en el citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas. c) Pueden pasar a la circulacin general para ser deaminadas por la monoaminooxidasa (MAO) heptica y, de esta manera, excretadas en forma de metabolitos inactivos. d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO mitocondrial. Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el cido vainillilmandlico, la normetanefrina y la metanefrina, que representaran a la noradrenalina de origen perifrico. El 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) es el metabolito principal de la noradrenalina de origen central. El cido homovalnico constituye el metabolito inactivo de la dopamina. Todos estos metabolitos pueden ser dosados cuantitativamente en la orina y en el LCR, y sirven como

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parmetros en el estudio del metabolismo catecolamnico. La fosfodiesterasa, que degrada al AMP cclico, puede ser bloqueada por sustancias como la teofilina o los mal llamados vasodilatadores cerebrales como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente, estas drogas pueden considerarse potenciadoras de la accin de las catecolam inas. En un estudio que realizamos en 18 pacientes con esquizofrenia, para determinar marcadores biolgicos en la esquizofrenia I y II se pudo comprobar que, cuando se analiz el cido fenilactico total (AFAT) se lo encontr disminuido en 8 pacientes, 5 pertenecan al tipo II, 2 al tipo III y 1 al tipo I. Es significativo que siendo el AFAT un marcador de rasgo de los trastornos depresivos, aparezca con valores bajos en esquizofrnicos de tipo II, que presentan un hipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos sntomas de los trastornos afectivos (aplanamiento afectivo, retraccin social, embotamiento y enlentecimiento psicomotor) (9). Desde el punto de vista bioqumico, el AFAT pertenece al grupo derivado de la fenilalanina, del cual se desprenden los derivados de sustitucin como son la noradrenalina, dopamina, tiramina y metabolitos intermedios de la formacin de catecolaminas. Por accin de la decarboxilasa sobre la fenilalanina, se forma la feniletilamina y por accin de la XIAO sobre esta ltima, el cido fenilactico. Los pacientes que presentaron valores bajos de AFAT y sintomatologa tipo II, seran candidatos al abordaje psicofarmacolgico combinado de neurolpticos con antidepresivos, si bien se seala que esta combinacin, debe ser realizada con cuidado, ya que los antidepresivos pueden exacerbar los sntomas psicticos latentes. La disfuncin de las reas cortico-subcorticales y la sintomatologa de tipo I, se originaran en la alteracin de la trasmisin dopaminrgica subcortical, debido a un input dopaminrgico aberrante de las neuronas de las estructuras mediales y temporales, que se consideran ligadas a diferentes factores genticos (virales, noxas teratognicas, etc.). Un exceso del input dopaminrgico proveniente de las reas lmbico-temporales, podra producir una destruccin de la transmisin dopaminrgica subcortical. Es evidente entonces, que en la esquizofrenia de tipo 1 existan alteraciones por un hiperdopaminergia, que podra a su vez corresponderse o no con un exceso de cido fenilactico. Entre los resultados que hemos encontrado en los 26 pacientes con esquizofrenia, respecto a la medicin de la MAO, se destaca la aparicin de valores globales bajos tanto de la NIAO plaquetaria, como de la plasmtica). Una disminucin de la MAO permite una menor degradacin de dopamina y serotonina, que se correspondera con una excesiva estimulacin de las estructuras ganglionares. Dado que la nicotina aumenta la liberacin de dopamina, desde el estriado y el ncleo accumbens, es conveniente restringir el uso del tabaco en pacientes esquizofrnicos que presentan valores disminuidos de MO, ya que altos niveles de nicotina y bajos n iveles de la actividad de la MO, podrn potenciar la sintomatologa del tipo 1. Los antidepresivos de tipo IMAO estaran contraindicados en esquizofrnicos que

presenten valores bajos de MO, ya que los mismos podran potenciar, por incrementar la va dopaminrgica, la aparicin de sntomas psicticos. Diversos estudios por radioimgenes (PET, SPECT), demostraron una Pobre activacin de la perfusin dorso lateral del cortex prefrontal en los pacientes esquizofrnicos, que se correlaciona con niveles bajos de cido homovanllico (FIVA) y cido 5-hidroxiindolactico en LCR: a menores niveles de cido homovanlico, mayor severidad de sntomas negativos; una hiperfuncin dopaminrgica estara asociada con sntomas positivos y una hipofuncin dopaminrgica con sntomas negativos. En pacientes con sintomatologa positiva existe un hiperflujo metablico en el rea subcortical y un hipoflujo en el rea frontal, en tanto que en los que presentan sntomas negativos existe un hipermetabolismo cerebral global con un descenso marcado del cido homovanllico en LCR.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Serotonina o 5-hidroxitriptamina
Serotonina o 5-hidroxitriptamina La importancia de este neurotransmisor comenz a ser reconocida cuando se investig la fisiologa del sueo. Sera un modulador del sueo, de la actividad sexual y de la conducta agresiva. El cido lisrgico (LSD) es un antagonista de la serotonina; provoca alucinaciones, as como un proceso de desincronizacin del electroencefalograma realizado durante el sueo en adictos al LSD. La serotonina, a diferencia de las catecolaminas, tiene su origen en un ncleo indlico, y su precursor es el triptfano; su principal metabolito inactivo es el cido 5-hidroxiindolactico. Aumenta la liberacin de ACTH, hormona de crecimiento y prolactina e inhibe la FSH, LH y TRH. Puede inhibir o liberar la MSH y es un precursor de la hormona de la glndula pineal (melatonina). El triptfano participa activamente en la formacin de cido nicotnico, compuestos indlicos y serotonina. Es convertido, por hidroxilacin, a 5hidroxitriptfano y luego, a travs de la decarboxilasa, se convierte en 5hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). La MO la degrada a 5-hidroxiindolactico (5-HIA). Su principal localizacin es en el ncleo del rafe. Existen numerosos subtipos de 5-HT en estudio, de los cuales los ms conocidos son 5-HT1 (A, B, C y D), 5-HT2 y 5-HT3. La disminucin de la serotonina en el LCR ha sido ampliamente relacionada con los trastornos obsesivo-compulsivos y las conductas suicidas, La concentracin baja de 5-HIAA en el LCR de pacientes que realizaron intentos suicidas es un marcador de prximos intentos. Adems, la 5-HT poseera un efecto inhibidor gonadotrfico, con la consecuente prdida

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de la libido o estmulo sexual, efecto que est apareciendo de forma ms notable con el uso masivo de los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina ( IRSS). El efecto negativo de la serotonina consistira en bloquear la conversin del triptfano en vitamina B3 (cido nicotnico), con la consiguiente disminucin de las coenzimas I y II (nicotinamida-dinuclefico [NAD] y nicotinamidafosfato-dinucletico [NADP]). Ello provocara tambin trastornos en el metabolismo hidrocarbonado y graso, con deterioro de la actividad mitocondrial y disminucin de la produccin de MAO. Algunos autores sealan que esta va de transmetilacin se encuentra en individuos normales; por ello se pueden detectar en la orina concentraciones muy bajas de estas sustancias. En episodios esquizofrnicos agudos, el aumento de la cantidad de estos compuestos es considerable, pero decrece rpidamente. La ingesta de triptfano y metionina podra estar relacionada con la produccin de estas sustancias psicotomimticas, pero los estudios realizados con dietas carentes de estos aminocidos en pacientes esquizofrnicos no han dado resultados teraputicos valederos. Otro hecho que corrobora esta hiptesis es la escasa diferencia entre las psicosis txicas por estimulantes del tipo anfetamnico (anfetaminas, metilfenidato, cocana) y el episodio paranoide agudo de una esquizofrenia. Si bien algunos autores tratan de diferenciarlos clnicamente por la presencia de alucinaciones visuales, tctiles y olfatorias (ms comunes en la psicosis anfetamnica que en la psicosis esquizofrnica), desde el punto de vista clnico ambas son similares. En individuos "normales", bajas dosis de estos estimulantes slo provocan hiperactividad, en tanto que altas dosis remedan la esquizofrenia paranoide. Las anfetaminas o sus derivados pueden ser transmetilados por la enzima N-metiltransferasa. Adems, las anfetaminas provocan la liberacin de catecolaminas e inhiben la MAO, existiendo as una mayor probabilidad de formacin de compuestos psicotomimticos, que explicaran las psicosis paranoides anfetamnicas. Las sustancias psicotomimticas que se formaran como consecuencia del errado camino metablico son, entre otras, las siguientes: - DMPEA (3,4-dimetoxiferriletilamina). - DMT (N, N-dimetiltriptamina). - Bufotenina (5-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina). - 3,5 MEO-DMT (5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina). La DMPEA es un derivado dimetilado de la dopamina, cuyos precursores catecolamnicos son los aminocidos fenilalanina y tirosina. Normalmente, la dopamina se transforma por la accin de la MAO en su metabolito inactivo, el cido homovanlico. Al disminuir la accin de la MAO, la dimetilacin producida por la N-metiltransferasa da origen a este compuesto. Esta situacin puede agravarse por el hecho de que en muchos enfermos esquizofrnicos se halla disminuida la accin de la enzima dopamina-betahidroxilasa, que transforma la dopamina en noradrenalina, aumentando as el nivel de dopamina circulante y, en consecuencia, el de DMPEA.

Los tres restantes compuestos se originan por un error metablico al disminuir la deaminacin oxidativa por falta de actividad de la MO. Normalmente, los metabolitos del triptfano (triptamina, serotonina y 5metoxitriptamina) son degradados por la NIAO a distintos derivados del cido indolactico, excretndose de esta manera en forma inactiva. Si disminuye la actividad de la MAO, esta degradacin indlica es suplantada por la transmetilacin y se origina as la N, N-dimetiltriptamina (DMT), la bufotenina y la 3,5-metoxidimetiltriptamina (3,5-MEO-DXIT) (30). La DMT es un derivado dimetilado de la triptamina, que se encuentra en la orina de pacientes esquizofrnicos agudos de forma muy fugaz. La bufotenina es un derivado dimetilado de la serotonina. Fischer y Spatz encontraron valores de serotonina aumentados en enfermos esquizofrnicos, que disminuan luego del tratamiento con neurolpticos; de ello infirieron que los neurolpticos no slo bloquean receptores dopaminrgicos sino que impiden tambin los procesos de transmetilacin, disminuyendo as la concentracin de sustancias psicotxicas. La 3,5-AMO-DMT es un derivado dimetilado de la 5-metoxitriptamina. Dado que la clozapina regulara el incremento anormal de serotonina, a travs del receptor 5-HT2, se estudia la posibilidad de utilizar la determinacin de la MAO baja como predictor de buena respuesta a la clozapina en pacientes que presenten altos niveles de compuestos demetilados de la serotonina (como son la dimetiltriptamina y la bufotenina). La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un procedimiento de utilidad, para certificar el incremento de transmetilacin, que presentan este tipo de pacientes. Un aumento de este ndice, puede indicar un alta vulnerabilidad clnica en comparacin a otros pacientes que no la poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrnicos y borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones estresantes, al recrudecimiento de la patologa psictica (inclusive la aparicin de actividad alucinoltica y delirante de comienzo abrupto). De los 18 sujetos que hemos estudiado, 11 presentaron valores altos, encontrndose hasta un incremento 7 veces mayor de la actividad N-metilante, con respecto a la poblacin normal. Se hall una correlacin significativamente negativa, entre los valores de la MAO plasmtica y la actividad N-metilante (r= 0.6986; p= 0.001), los pacientes con disminucin de la MAO presentan altos valores de la actividad N-metilante. A mayor cantidad de sustrato (serotonina), mayor sera el incremento de actividad metilante, ya que se encuentra directamente asociada al volumen total del sustrato. Se concluye que a mayor serotonina, mayor incremento de la actividad N-metilante. Es una determinacin que se deber tener en cuenta, dado que un porcentaje de incremento mayor al 10 % de la actividad N-metilante se la puede considerar como un indicador de riesgo para este tipo de pacientes.

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Siempre que se presuma la posibilidad de un proceso psictico enmascarado por un cuadro depresivo, la va de abordaje psicofarmacolgica ser en primer lugar la administracin de neurolpticos, a modo de pantalla protectora, para recin despus indicar el antidepresivo. Existen antecedentes infantiles y de la adolescencia, respecto del deterioro de la funcin social e intelectual de la esquizofrenia de tipo II del adulto, revelado por diferentes estudios. Este deterioro premrbido sera un indicador de vulnerabilidad. La misma podra estar determinada, por un proceso de mielinizacin tarda en la adolescencia y un error de la reestructuracin o poda (pruning) sinptica, producida en los ltimos aos de la niez y en los primeros de la adolescencia. En estos pacientes adolescentes estara indicado la determinacin de la actividad N-metilante, an con mayor razn, si existe consumo de marihuana, ya que la misma aumenta 6 veces el riesgo de contraer esquizofrenia y adems algunos metabolitos son alucingenos. La presencia d e altos niveles de dimetiltriptamina, bufotenina o un incremento ms alto que el 10 % de la ANMT sera un marcador de riesgo de contraer la enfermedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Histamina
Histamina Se crey que tena importancia desde el punto de vista psiquitrico cuando se descubri que pacientes esquizofrnicos presentaban altos niveles de histamina circulante. Sin embargo, lo nico que pudo comprobarse es la hiperreactividad a la histamina que presentan estos pacientes. Su metabolito perifrico, el cido imidazolactico, est tambin elevado en la enfermedad esquizofrnica. Puede activar la adenilciclasa y aumentar el AMP cclico. La histamina y la serotonina se denominan autacoids para sealar su carcter de hormonas locales, ya que el trmino hormona da a entender acciones a distancia. Existen dos receptores diferentes para la histamina: HI y H2. El HI se caracteriza por producir vasodilatacin, broncoconstriccin y espasmos gastrointestinales, y es bloqueado por los antihistamnicos clsicos. La prometazina es un neurolptico y potente bloqueador del receptor H l. El receptor H2 produce aumento de la secrecin gstrica y es bloqueado por la accin de la cimetidina y similares.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Acetilcolina
Acetilcolina A este neurotransmisor se lo considera un mediador en los procesos de la memoria y del aprendizaje en el sistema nervioso central. A nivel perifrico presenta dos acciones: a) accin nicotnica, estimulante de los ganglios autnomos y el msculo estriado, y b) accin muscarnica, estimulante de las secreciones glandulares y el msculo liso. Estas acciones no tienen un total correlato a nivel del sistema nervioso central. El segundo mensajero en este caso sera la guanosina-monofosfato cclico, similar al AMP cclico. La acetilcolina es rpidamente degradada por la enzima colinesterasa presente en la circulacin y en los tejidos perifricos. La nicotina se comporta como estimulante en dosis bajas, mientras que en dosis altas produce bloqueo del receptor con aumento de la sedacin. Los receptores muscarnicos pueden ser de dos tipos, MI o M2. El primero est relacionado con la secrecin gstrica y la estimulacin de los ganglios simpticos, y el segundo con los efectos de regulacin sobre el sistema nervioso autnomo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / cido gammaaminobutrico (GABA)
cido gammaaminobutrico (GABA) Se pudo comprobar que este neurotransmisor aumenta cuando se administran barbitricos y benzodiazepinas . Se caracteriza por estimular los procesos de inhibicin neuronal en todas las reas del sistema nervioso central. La accin anticonvulsivante y miorrelajante se debe a un aumento de la inhibicin que provoca este neurotransmisor sobre otras clulas neuronales. Impide el incremento de la excitacin neuronal por aumento de la permeabilidad a los iones de cloruro cargados negativamente. Las neuronas gabargicas se encuentran en la glia, en la hipfisis anterior, en el hipotlamo y en las clulas beta de los islotes pancreticos. Si bien es un neurotransmisor inhibitorio, muchas clulas gabargicas se encuentran inhibidas por otras similares; frmacos como las benzodiazepinas o el cido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibicin ("feedback negativo") y disminuir la inhibicin de otras interneuronas con la consiguiente activacin paradjica. Existen dos tipos de receptores gabargicos: uno que se caracteriza por actuar sobre los

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canales de cloro (ionforo de cloro, GABA-A) y otro que lo hace sobre los de calcio (GABA-B). Las benzodiazepinas actan sobre el GABA-A. Las beta-carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Se forma a partir de la glucosa que origina cido glutmico. La enzima glutmico-decarboxilasa (GAD) lo transforma en GABA, que es destruido por la gabaaminotransferasa (GABA-T) en cido succnico. La GAD est en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior. La GABA-T tiene una distribucin similar a la de la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas de la glia y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. Aumenta el turn-over de acetilcolina, disminuye la prolactina y el factor liberador de corticotrofina, y aumenta la hormona de crecimiento.

para el almacenamiento de la memoria de largo plazo (ver tambin cap. 13). El fenmeno "del restaurante chino", producido por la ingesta copiosa de glutamatos, produce sensacin de opresin en la nuca y el trax, cefaleas, nuseas y dolores abdominales; puede llegar a crisis epilpticas. El glutamato una vez liberado a la sinapsis puede unirse a los receptores NMetil-D-Aspartato (NMDA) o a los no-NMDA; puede se recaptado por la glia para se almacenado en las mitocondrias donde integrar el ciclo de Krebs como base energtica o puede recaptarse de forma presinptica ligado a los canales inicos por las neuronas (en especial del hipocampo) y por los astrocitos de la glia.

Existen diferentes tipos de receptores: En la corea de Huntington existe una degeneracin de las neuronas gabaminrgicas de los ncleos de la base, lo que ocasiona la produccin de agitados movimientos irregulares, que slo al comienzo de la enfermedad pueden reprimirse voluntariamente. Su administracin por va oral o parenteral es ineficaz, ya que no se une a las protenas ni puede pasar la barrera hematoenceflica. a) ligados a canales inicos, intervienen en los procesos de memoria a travs de la potenciacin de largo plazo (long term potentiation, LTP), en las neuronas del hipocampo: - N-Metil-D-Aspartalo, NMDA (5 subtipos): poseen una alta permeabilidad a la entrada de sodio y calcio, puede ser bloqueado por el magnesio; - no NMDA: quiscalato, kainato y AMPA (alfa amino 3- hidroxi, 5-metil, 4-isoxasol propinico). El AMPA presenta dos subtipos uno rpido (que potencia la estimulacin) y otro lento, ambos regulan la entrada del sodio y la salida del potasio. El aniracetam, retarda el cierre del canal inico, del receptor AMPA (ver cap. 16). b) metabolotrpicos: - se activa por el glutanmato y depende de las oscilaciones del cloro. Acta por el sistema de segundos mensajeros: formacin de inositol trifosfato (IP3), e inhibe la adenilcicalsa y el AMP cclico. El almacenamiento el glutamato en las vesculas sinpticas depende de una bomba ATPasa Los bloqueadores no competitivos ms conocidos son los anestsicos ketamina y fenilciclidina (PCP) y actualmente la memantina (ver cap. 16), se la utiliza como neuroprotector. La PCP es una droga adictiva que puede provocar la aparicin de sntomas psicticos y exacerbar los de la esquizofrenia. Se lo considera asociado a la memoria y a la hipoxia. La estimulacin del receptor NMDA provoca el ingreso de iones clcicos en la neurona con el peligro de muerte celular. El magnesio y el MK-801 pueden bloquear esta accin. No se debe olvidar que el cido canico se utiliza en farmacologa experimental como destructor del soma neuronal. El cido canico y el glutamato en dosis altas pueden provocar la muerte neuronal en regiones circunscriptas. Por ejemplo, la esclerosis lateral amitrofica se la trata con antagonistas glutamatrgicos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Aminocidos excitatorios: glutamato y aspartato
Aminocidos excitatorios: glutamato y aspartato El glutamato es la forma aninica del cido glutmico y con el aspartato constituyen los denominados aminocidos excitatorios (EAA). Tienen tres tipos de vas: a) las que parten de la corteza y se dirigen al estriado y al hipocampo (en especial receptores no-NMDA), b) las del bulbo olfatorio que se dirigen a la corteza piriforme, tubrculos olfatorios y amgdala, y c) los circuitos neuronales situados en el tubrculo cuadrigmino superior y en el cerebelo. Estn involucrados en la memoria, la isquemia y las crisis de epilepsia. Se sintetiza a partir de la glutamina alimenticia a travs de la glutaminasintetasa y puede convertirse en GABA (neurotransmisor inhibitorio) por la glutmico-decarboxilasas. El ingreso del calcio a la neurona postsinptica y la liberacin retrgrada del xido ntrico realimenta la sntesis del glutamato y es la base de la coactivacin de dos neuronas, base

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Taurina
Taurina Es un cido sulfnico producido por la hidrlisis del cido tauroclico de la bilis; es un aminocido inhibidor. Se la relaciona con propiedades antiepilpticas.

A3: necesita de altas concentraciones de adenosina para ser estimulado.

Todos los bloqueantes de adenosina Al empeoran los procesos isqumicos en tanto que los agonistas los mejoran (neuroprotectores) ( ver cap. 16). Las bloqueantes de adenosina ms conocidos son las formaciones que constituyen las aminopurinas y las metilpurinas. Las ms conocidas son cafena, teobromina y teofilina, que son antagonistas de los receptores adenosnicos, y que poseen propiedades esti mulantes a nivel central. Existen estudios con agonistas de la adenosina como la propentoxifilina (que acta como antifsfodiesterasa), que estimula al ARN mensajero a la produccin de factores neurotrficos. Las benzodiazepinas poseen efectos sinrgicos con la adenosina.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Adenosina
Adenosina La adenosina es un nuclessido formado por un azcar (la ribosa) en combinacin con una base purnica (la adenina). Puede ligarse a una, dos o tres uniones fosfricas (AMP, ADP, ATP). La degradacin del ADN y ARN producen este nuclesido cuya catabolismo forma las xantina, que se excreta como cido rico.. (Ver cuadro) Se caracteriza por ser un modulador de la entrada citotxica del calcio a la neurona. Dado que es un metabolito del ATP que puede ser liberada por cualquier neurona y ser captada por las neuronas y la glia por su receptores especficos. Al activar los canales de potasio y cloro, impide la despolarizacin excesiva que realiza el calcio, a travs de los aminocidos excitatorios (NMDA). Ello se nota, en especial, en los traumatismos craneanos e insuficiencias vasculares que producen alteraciones degenerativas. se es el motivo por lo que se lo considera un neuroprotector. Los astrocitos que mantienen una recaptacin permanente de potasio y de amincidos excitatorios (glutamato) impiden una despolarizacin neuronal excesiva con el peligro, por ejemplo, de generar convulsiones.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-15. Neuromoduladores


1-15. Neuromoduladores
Los neuromoduladores se caracterizan por atenuar o amplificar las seales sobre grupos neuronales.

Las prostaglandinas son cidos grasos, que existen normalmente unidos a las membranas celulares, de casi todas las clulas del organismo. Para su liberacin, es necesaria la accin de una fosfolipasa que se activa por influencias humorales, hormonales y nerviosas. Se conocen numerosos tipos de prostaglandinas (A, B, C, etc.) que actan sobre diferentes rganos efectores (tero, pulmn, etc.). La prostaglandina E, aislada de las terminaciones nerviosas, inhibe la liberacin de noradrenalina y facilita la aferencia de estmulos dolorosos. Dado que no puede ser inactivada rpidamente por el sistema nervioso, su rol sera el de modulador. Su accin es antagonizada por la aspirina y otros analgsicos. Su liberacin es favorecida por la morfina y sustancias de tipo tiramnico o feniletilamnico (queso, alcohol, chocolate, etc.). Los fosfolpidos, a travs de la fosfolipasa (PLA-A 2), forman el cido araquidinico, que genera las prostaglandinas. stas actuaran como receptores de membranas, en la

Se conocen diferentes tipos de receptores: A1: se localiza pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G de manera inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima generadora de AMP cclico. Posee efectos centrales analgsicos, sedativos, anticonvulsivantes y ansiolticos. A2a: localizado en zona donde existe la dopamina (estriado y putamen). A2b: de menor afinidad por la adenosina, se lo compara con el A3. Participa de la regulacin de la interleuquina-6 en el astrocitoma.

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transmisin intermembrana y como segundos mensajeros.

Receptor

Accin

Lugar de la Sinapsis

Caractersticas de diferentes receptores (receptor = protena que reconoce al neurotransmisor)

Adrenrgicos - alfa-1 - alfa-2 - beta-1 - beta-2

Contrae el msculo liso Regila la NA Contrae el miocardio Relaja el msculo liso

post pre y post post pre y post

Dopaminrgicos - dopamina-1 - dopamina-2

Antipsictica? Antipsictica,-extrapiramidal, galactorreica

pre y post? post

Colinrgicos - muscarnico - nicotnico

Contrae el msculo liso Dosis dependiente

pre y post placa motriz

Serotoninrgicos - 5-HT1A

Ansiltica, apetito, contraccin vascular Hipofagia Hipofagia, antipsictica Antidepresiva Ansiognesis, comportamiento (depresin, sntomas negativos)

post

- 5-HT1B - 5-HT1C - 5-HT1D - 5-HT1E - 5-HT2

pre y post post? pre y post post post

- 5-HT3

Sueo, comportamiento (depresin, sntomas negativos) Estimula hipotlamo-hipfisosuprarrenal

post

- 5-HT4

post

Histaminrgicos - H1 - H2

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Receptor

Accin

Lugar de la Sinapsis

Gabargicos - GABA-A - GABA-B

Contrae el msculo liso Estimula a l secrecin gstrica y corazn

pre y post pre y post

Se conoce que varios tipos de neuropptidos son producidos por las clulas del sistema inmune. Se han reportado sustancia P, calcitonina, colecistoquinina, neurotensina, prolactina, melatonina, directamente relacionadas con linfocitos y fundamentalmente con la accin de las clulas natural killers (NK), los linfocitos B y T, macrfagos y neutrfilos. Actualmente, el trmino neuropptido ha cado en desuso y se lo ha reemplazado por el de inmunoneuropptidos. Las clulas inductoras pueden producir ligandos que acten sobre clulas blanco o "target": - a distancia: inmunoneuropptidos y hormonas (secrecin hormonal), - en las cercanas: inmunoneuropptidos y hormonas (secrecin paracrina) - sobre la misma clula: inmunoneuropptidos (secrecin autocrina). Existen pptidos y hormonas que se sintetizan en diferentes regiones del hipotlamo (Imbico, endocrino y posterior), para lograr la estimulacin de la hipfisis anterior o posterior cuya secrecin liberar las hormonas de los rganos efectores perifricos (ver cap. 2). El cuadro 12 incluye las caractersticas de los receptores ms conocidos.

Adenosina A1 y A2

Regula liberacin de neurotransmisores

Opiceos - mu (u) - delta - kappa

Euforia, analgesia Rigidez muscular, catalepsia Sedacin, analgesia

N-Metil-D-Aspar tato - NMDA 1,2,3

Memoria, hipoxia, regula calcio intracelula

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos / Proceso de proliferacin Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos
1-16. Inmunoneuropptidos Proceso de proliferacin Pueden existir migraciones neuronales inadecuadas de origen virsico: es una de las hiptesis a la que se atribuye la etiologa de la esquizofrenia. El proceso de proliferacin normal ocurre cuando las clulas matrices (matrix cells) se distribuyen selectivamente, permitiendo alcanzar a las clulas posteriores, el destino biolgico apropiado de acuerdo a los factores estructural, codificacional y funcional. De esta forma, las clulas matrices contienen el mapa gentico, por donde debern desplazarse las clulas venideras de acuerdo a su tipo celular. Las clulas matrices son altamente sensibles a diferentes noxas teratognicas, como por ejemplo son la hipotermia, los metales, los frmacos, la hipoxia, la desnutricin y las radiaciones. Existen inductores de proliferacin celular paracrinos (se secretan en clulas vecinas) y endocrinos (se secretan en clulas a distancia), que actan por intermedio de receptores citoplasmticos:

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos / Comunicacin bidireccional:
Comunicacin bidireccional: Las inmunoneuropptidos y hormonas son transmisores (ligandos) que actan a distancia: las clulas inductoras que las secretan no se hallan en contacto directo con las clulas inducidas o blanco que las reciben. Se clasifican de acuerdo a su origen, ti po de accin y peso molecular.

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- Las somatomedina secreta en el hepatocito como respuesta a la hormona de crecimiento. Estimula la proliferacin cartilaginosa. - El factor de crecimiento nervioso (NFG) se secreta de forma paracrina.

Tener en cuenta este proceso de vulnerabilidad de las clulas matrices es de fundamental importancia para la psicofarmacologa clnica, ya que las acciones de un frmaco, o la asociacin de diferentes molculas, podran producir alteraciones reversibles o irreversibles. Si se altera el mapa, se producir una alteracin de la migracin celular; es decir, clulas con una tipologa de unidad A arribarn a una zona prevista para clulas de unidad B. Este atipismo citoarquitectnico, podra producir daos inmediatos o detectables recin en la pubertad, precisamente, cuando los mecanismos de autonoma del yo, requieran de la ms absoluta disponibilidad cerebral, para hacer frente a las crecientes exigencias del medio. Por ejemplo una de las teoras de la etiologa de la esquizofrenia, es la que atribuye la enfermedad a una migracin anormal de clulas especializadas hacia la corteza entorrinal, producindose un disbalance celular entre corteza entorrinal y rea crtico-subcortical. Los psicofrmacos podran alterar la vida intrauterina, como lo demuestran los cambios en la conductibilidad nerviosa, en la alteracin de la afinidad y especificidad de los receptores (de cerebro y placenta) y en la disminucin de la concentracin de m ielina (con la alteracin del proceso de mielinizacin, que afectara la velocidad de conduccin nerviosa). La exposicin materna al virus de la influenza en el ao 1955 aument el porcentaje de esquizofrenia. El 80 % de las madres de hijos esquizofrnicos estuvieron expuestas al virus de la influenza. En la actualidad se identific a los virus que dependen d el sistema de comunicacin bidireccional (inmunoneurobiolgico), y que pueden afectar la migracin celular, debido a un cambio del mapa gentico de las clulas matrices. Tambin otras noxas pueden alimentar el porcentaje de la esquizofrenia: infecciones dermatolgicas simples, tratadas inadecuadamente puede inducir en la progenie, un aumento del porcentaje de esquizofrenia y una aberracin dermatolgica en manos y en pies; el uso perinatal de aspirina alimenta el riesgo de esquizofrenia presumiblemente por modificaciones del flujo en diferentes regiones cerebrales; la infeccin virsica del trigmino asciende por va trigeminal al temporal medio y de all al cerebro lmbico, produciendo sntomas psicticos a veces de carcter irreversible (la distancia entre la mucosa nasal al crtex temporal es de slo 15 mm).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica
1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica
La muerte celular programada (apoptosis) se produce por activacin gentica, al cesar la produccin de factores trficos de clulas vecinas y la apoptosis aberrante por una falla gentica en algunas clulas.

Normalmente, existe una muerte celular programada genticamente (apoptosis), que se produce al faltar factores proteicos trficos de origen paracrino. Se activa la fosfolipasa C, que a travs del IP3 produce aumento de calcio y de endonucleasas, que fragmentan al ADN, desarma el citoesqueleto, compacta la cromatina, produce vesculas apoptsicas, que finalmente son digeridas por macrfagos. La alteracin del cdigo proteico en macrfagos se puede producir por una alteracin, por ejemplo viral: si se altera la protena GP-120-macrfago, se produce una aberracin en el programa de poda celular de sinapsis o neuronas redundantes o aberrantes debido al cambio del "blueprint" de la informacin del macrfago y su accin (esta necrobiosis es una apoptosis patolgica). El resultado final de esta apoptosis y necrobiosis es que los macrfagos no discriminan entre clulas vivas (clulas con adecuacin neuroespecfica) de clulas redundantes o muertas. Sin embargo, factores exgenos o endgenos pueden inducir una falla gentica en los macrfagos produciendo una fagocitacin aberrante. Un ejemplo de ello podra ser la alteracin gentica de los macrfagos, que produce una modificacin en la lmina medular superior del girus hipocampal que ocasionara la produccin de sntomas esquizofrnicos. Otra manera de alterar el cdigo gentico son los cambios que puede sufrir la regin del ADN, llamada el complejo mayor de histocompatibilidad, que son protenas que marcan a las clulas de tal manera como para poder reconocerlas de las extraas. Al no poder diferenciarlas (ya sea por alteraciones genticas o por otro tipo de noxas) se genera la autodestruccin celular como, por ejemplo, son las enfermedades autoinmunes (lupus, tiroiditis, etc.).

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acciones teraputicas y efectos secundarios


1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos secundarios

b) una "transcripcin gentica", y c) una "neuroplasticidad". De esta forma, la clula "aprendi" un nuevo mensaje, que fue introducido por un ligando exgeno.

La eficacia y la mayor amplitud en el rango de respuesta de un psicofrmaco, no teniendo en cuenta aqu los factores inespecficos, dependen de las siguientes acciones biomoleculares:

1) Eleccin adecuada de la molcula. 2) Dosis suficiente. 3) Tiempo suficiente. 4) Asociacin adecuada. 5) Previsin de la interaccin molecular con otras drogas. 6) Previsin de efectos secundarios. 7) Estratificacin del grupo etario al que se le administra el psicofrmaco (edad, estado clnico, tipo de respuesta a tratamientos anteriores). 8) Exotoxicosis (evaluacin de consumo de sustancias: alcohol, cocana, marihuana, cidos, opioides, etc.; como as tambin: t, caf, bebidas de tipo colas, cigarrillos). 9) Dosificacin diaria (cuanta menos dosis mejor), y 10) Estrategia de potenciacin.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica / Neuroaprendizaje
Neuroaprendizaje
Los cambios en la conducta se atribuyen a las modificaciones de largo plazo mediados por la potenciacin a largo plazo y la transcripcingentica.

Un estmulo externo o interno, ya sea provocado por factores ambientales (estrs) o por un psicofrmaco, produce sobre la neurona un quantum de energa que se transforma en informacin. La misma puede, segn su persistencia y su codificacin qumica, alterar en forma transitoria o permanente el funcionamiento celular. La memoria celular es una caracterstica por la cual la clula no puede convertirse en otro tipo celular. Las neuronas como no se dividen permanecen as hasta su muerte biolgica. Pero, a travs de los cambios en la sntesis de protenas pueden acumular memoria y nuevos aprendizajes en el cerebro. Los estmulos agudos, pero de corto plazo, tienden a producir modificaciones de carcter cuantitativo. Es decir, podrn aumentar o disminuir la densidad de los sitios de receptores, y por medio de fosforilaciones proteicas actuar sobre la memoria a corto plazo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica
1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica

En cambio los estmulos de largo plazo, tienden a producir cambios estructurales ya que modificarn el cdigo de transcripcin gentica y permitirn mantener la memoria a largo plazo a travs de la modificacin proteica permanente. Uno de los mecanismos conocidos de neuroaprendizaje, a travs de la investigacin de invertebrados, es la potenciacin de largo plazo (LTP, long term potentiation). La LTP consiste en un aumento de las respuestas postsinpticas, luego de estimulaciones presinpticas continuas. Es necesaria una estimulacin sostenida: debe ser breve (menor a un segundo), pero de frecuencia elevada (superior 100 Hz). Para representar este nivel de intensidad se la podra equiparar al funcionamiento de un motor a 6.000 revoluciones por minuto, pero en el trmino de un segundo. Este mecanismo es importante para la fijacin de los engramas mnsicos a largo plazo. Los engramas son los cambios neuronales que se producen durante el proceso de fijacin de la memoria (considerada como tal al registro, fijacin y consolidacin de una conducta aprendida).

La duracin de los efectos psicofarmacolgicos de largo plazo, dependen del neuroaprendizaje, de la neuroplasticidad y de la transcripcin gentica celular, que haya logrado realizar la neurona.

Para que no cese la accin teraputica de un psicofrmaco, un vez que se suspende su administracin, tiene que haber logrado interdigitar una estimulacin persistente, llamada "full blond", de manera tal de haber generado sucesivamente a) un "efecto de memoria" o neuroaprendizaje,

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El LTP es un mecanismo de potenciacin de la memoria para su almacenamiento y depsito. Este refuerzo de la accin entre neuronas pre y postsinpticas es el soporte necesario para la funcin mnsica. La coactivacin de dos neuronas en la sinapsis (de manera que la actividad de una se transfiera a otra) constituye la base de la eficacia sinptica para el recuerdo y la neuroplasticidad neuronal. Es necesario, a nivel postsinptico, la activacin de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) -que por va glutamatrgica activan los canales inicos y permiten la entrada del calcio- y, a nivel presinptico el aumento del glutamato. Luego continuar la cadena de fijacin, a travs la activacin de las proteinoquinasas y calmodulina-Ca dependientes. Se demostr que el LTP, existe en el hipocampo y se caracteriza por la facilitacin sinptica. La destruccin del hipocampo produce amnesia, con prdida de la memoria de lo ocurrido en las ltimas semanas y la imposibilidad para incorporar las nuevas adquisiciones de memoria a largo plazo. Necesita de la integridad de los circuitos emotivos (lmbicos), ya que se recuerda lo que se fija con bases emocionales. Por lo tanto deber existir un sistema de seales retrgrado neuronal de estimulacin presinptica, que difunda desde la postsinapsis. Se atribuye esta accin al xido ntrico (NO), que se genera a partir de la xido-ntrico-sintetasa y es recaptada por la terminal presinptica. El xido ntrico estimula la guanilato-ciclasa que convierte el GTP en GMP cclico. Tambin estara implicado es este mismo proceso el cido araquidnico. Esta potenciacin requiere la sntesis de nuevas protenas, de manera continua que dependen, a su vez, de la transcripcin gentica. Un dato muy importante para la psicofarmacologa es que el ADN, que contiene el blueprint celular, no slo permite la transmisin de la informacin de una a otra generacin, sino que tambin es funcin del ADN, reponer la informacin dentro de la clula requerida, manteniendo entonces, un estado de neuroaprendizaje y neuroplasticidad.

Se considera al cromosoma un texto escrito con un alfabeto de cuatro letras y los nucletidos seran como los nmeros del 0 al 9, utilizados para los registros telefnicos. La mltiple variacin de los dgitos, encierra las diferencias de los mensajes a transcribir, un segmento escrito para esta forma de transmisin se lo llama gen. La funcin de esta transmisin en la fabricacin (sntesis) de protenas, que a su vez estn formados por la combinacin de alrededor de 20 filamentos diferentes llamados aminocidos. El orden de los nucletidos del ADN en un gen determina la secuencia de los aminocidos en la protena, codificada por ese gen en particular. Cambios, prdidas, errores o aadiduras en la transcripcin de los nucletidos, en un segmento del ADN, pueden cambiar la funcin del gen y transmitir esta falsa informacin a la descendencia: esto se llama mutacin. La energa que utilizan todas la clulas para realizar su trabajo especfico es tomada del nucletido adenosn trifosfato (ATP), que almacena la energa "cargada", que al liberar energa (el fosfato) se "descarga" y se convierte en adenosindifosfato (ADP). El ATP es producido en las mitocondrias, consiguiendo de esta forma almacenar gran cantidad de energa en un espacio sumamente reducido (cuadro 16). Los alimentos, degradados por enzimas son oxidados en las mitocondrias para obtener esa energa. Las mitocondrias, que se originaron de bacterias, funcionan simbiticamente con las clulas humanas. Estn controladas por un gen propio de 16.000 nuclotidos que se transmite por va materna. La decarboxilacin oxidativa, el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa que se lleva a cabo en esta fbrica de energa mitocondrial, libera anhdrido carbnico y agua slo en presencia del oxgeno, que le llega por va aerbica. La fosforilacin oxidativa, como se ver ms adelante, es la va ms importante para la accin psicofarmacolgica a largo plazo mediado por este tipo de transcripcin gentica. La informacin codificada en el ADN tiene los siguientes elementos: dos cadenas polinucletidas; una azcar, desoxirribosa; bases nitrogenadas pirimdicas, la citosina y la timina; bases purnicas, adenina y guanina; uniones fosfricas; y una enzima hidroltica, la desoxirribonucleasa. En cambio, la informacin que codifica el ARN se diferencia del ADN en que tiene una sola cadena polinuclotida; otro azcar, la ribosa; bases pirimdicas diferentes, citosina y uracilo en lugar de citosina y timina; y enzimas polimerasas, en lugar de las desoxirribonucleasas ( ver cuadro). A travs de estos nucletidos, el ADN tiene la secuencia de la informacin gentica. Esta informacin es "migrada o transcripta " al ARN, dentro de un proceso conocido como transcripcin nuclear (ARN mensajero, ARNm). Ello tiene como objetivo, a travs de la codificacin de los nucletidos, la sntesis de determinados aminocidos y finalmente la sntesis proteica (traduccin). El proceso de traduccin se realiza en una parte del citoplasma (citosol).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica / Transcripcin gentica
Transcripcin gentica
El proceso de transcripcin consiste en la sntesis de ARN, a partir de los moldes del ADN y el proceso de traduccin en la sntesis proteica a partir del ARN transcripto mensajero.

El material hereditario se encuentra en los cromosomas, donde existe el cido desoxirribonucleico (ADN), que contiene toda la informacin gentica. Se encuentra en el ncleo y las mitocondrias. El ADN est formado por una largusima cadena de nucletidos constituidos a partir de un azcar (pentosa), una de las cuatro bases (pirimdicas o purnicas), unidas por fosfatos de alta energa.

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Por ejemplo, una secuencia de nucletidos, que podra ser C-A-T-C-T-C, puede quedar convertida en tina secuencia C-T-A-G-T-C, y si bien se estn usando la misma cantidad de celdas y el mismo tipo de nucletidos, al cambiar la combinacin, se modificar el cdigo gentico que luego el ARN a travs de su brazo mensajero y su brazo transcriptor, enviar a la protena, Existen tres clases de ARN: a) mensajero (ARNm): lleva la secuencia proteica, tomada del ADN nuclear; b) ribosmico (ARNr): une los aminocidos en secuencias determinadas para formar las protenas; c) de transferencia (ARNt): transporta y adapta la secuencia del ARN en el ribosoma. El gen tiene diferentes unidades: el "promotor", que indica a partir de que nucletido se debe iniciar la transcripcin y las "secuencias reguladoras y de terminacin", que sealan a partir de dnde se deben hacer los cortes de copia. El ADN ha resuelto codificar la secuencia de aminocidos slo en tres tripletes de su base llamado codones. Existen secuencias de nucletidos totalmente utilizables para el ARNm (exones), y nucletidos de secuencias superfluas (intrones), que sern eliminadas del ARN, al salir de ncleo celular. De esta manera la secuencia del ARN, ser totalmente utilizable. Este proceso produce una migracin informativa hacia las protenas y cambio de la expresin gentica de la clula (proceso de traduccin). Para este proceso es necesaria la participacin de los llamados factores de transcripcin (FT). stos son protenas complejas capaces de activar al "promotor" y su secuencia nuclotida. El promotor tiene 2 secuencias de nucletidos: "TATA (timina-adeninatimina-adenina) y CAAT (citosina-adenina-adenina-timina). Estas secuencias de nucletidos se encuentran a 25 bases, corriente abajo, del sitio de transcripcin y juntamente con los factores de transcripcin y las polimerasas 1 y 11 son las responsables de la transcripcin gentica. El proceso se inicia cuando el Factor de Transcripcin IID, por medio de la Tata Binding Protein (TBP) altera la cromatina en el promotor, que de la forma rectilnea pasa a tener un ngulo de 100', lo que provoca la atraccin de las ARN-polimerasa II. Esta polimerasa se fosforila, por la donacin que recibe de fosfatos desde el ATP, y provoca la apertura de la doble hlice del ADN, seal de comienzo de la sntesis del ARNm.

Son considerados genes que pueden ser modificados por los neurotransmisores.

Sin embargo, dentro del proceso de transcripcin existen factores de represin o de rechazo de la nueva informacin llamadas protenas represoras. La secuencia de transcripcin puede interrumpirse por la accin de estas protenas represoras que pueden ser de diferentes tipos: - tipo A: genes inmediatos (Inmediate Early Genes, IGEs), y - tipo B: protenas transcriptoras "cis".

Se los llama genes inmediatos, porque su transcripcin puede ser activada inmediatamente y de manera transitoria sin necesidad de la sntesis de nuevas protenas. Incluye las familias fos, jun y zif 268. Dado que estas familias de genes se las encontr e n virus se las diferenci de ellos adicionando la letra c en lugar de la v: c-fos y c-jun en lugar del tipo virsico denominado v-fos y v-jun. En el cerebro, se encuentran el c-fos y el c-jun, que induciran cambios en la regulacin sinptica. Se lo llam c-fos como siguiente en la lista de los sarcomas osteognicos FBJ y FBR. Codifica fosfoprotenas nucleares que modulan a otros genes. Responde a estmulos como son los neurotransmisores y a diversos factores de crecimiento. Es considerado un tercer mensajero en el sistema de transduccin celular. El c-jun, llamado as por un investigador japons, que lo descubri y abrevi el n 17 en japons (ju-nana), que correspondi al orden numrico, sobre otros 30 oncogenes inductores de sarcomas en pollos. El c-jun se liga al factor de transcripcin prote ico A-P-1, encargado de transmitir informacin celular a travs de las proteinoquinasas y al c-fos lo que les permite a ambos incrementar el control sobre otros genes actuando ambos como "tercerosmensajeros". A estas formas se las denomina habitualmente protooncogenes, ya que la mutacin de los mismos en seres humanos produce un aumento de proliferacin de clulas cancerosas (oncogenes). Slo en especies avcolas se demostr el desarrollo de cncer a partir de la inyeccin de protoncogenes virsicos (sarcoma de pollos). Por ejemplo, un protooncogen fos combinado con la accin del ARN mensajero es traslocado y transformado intracitoplasmticamente, donde el producto de su forma proteica (Fos) inicia una serie de operaciones tendientes a la modificacin de la expresin gentica. En este proceso, el Fos (derivado proteico del oncogn fos), una vez dentro del ncleo celular y con la participacin de Jun (factor de transcripcin), se ligara a sitios de regiones genticas, en determinadas partes de la secuencia del "promotor" iniciando de esta forma la regulacin, relacionada con la modificacin de procesos que incluyen a segundos y terceros mensajeros. Por ejemplo los genes de las proencefalinas y los de la tirosina-hidroxilasa.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-20. Protoncogenes


1-20. Protoncogenes

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Los protooncogenes codifican numerosas protenas: factores de crecimiento, el receptor citoslico de la hormona tiroidea, protenas nucleares, etc. La protenas formadas por los protooncogenes se las designa con la primera letra en mayscula: Fos y Jun. El fos ARN mensajero es translocado en el citoplasma para la produccin de la protena Fos, para pasar luego nuevamente al ncleo y ligarse junto con el Jun. La despolarizacin neuronal (glutamatos, TEC por ejemplo) o la actividad de ciertos psicofrmacos induce la formacin de Fos, en ciertas regiones cerebrales (tlamo, reas sensitivo-corticales). El c-fos y el c-jun son generalmente activadores de la transcripcin, pero dentro de los miembros de la familia Fos, se encuentran los C-Fos/jun-B, que contienen Fos tipo B y que pueden reprimir la transcripcin. Algunos genes contienen elementos cis-reguladores, que se ligan a la protenas represoras de la transcripcin. A diferencia de los elementos trans (factores de transcripcin), que pueden estar en cualquier lugar del genoma, la presencia de elementos cis , en una determinada clula, bloquea la expresin gentica de todos esos genes para ese grupo celular. Los cis son protenas especializadas, que forman parte de los sitios de ligaduras, dentro de los genes, para que se genere la transcripcin. La afinidad de la unin no siempre ser positiva, pudiendo esta protena reprimir el mensaje, y rechazar el intento de transcripcin. Su calidad de represin podr ser benigna o maligna, ya que si el estmulo es la transcripcin de un atipismo celular -generador de una enfermedad oncolgica o de carcter viral-, la represin ser de carcter benigno, pues estar al servicio de la resistencia y de la defensa del anteproyecto celular o blueprint. Una vez que las polimerasas tipo II activan los factores de transcripcin (TF), pueden ocasionar los siguientes cambios de seales, que actan a nivel celular: a) correccin de lo que la clula hace mal (efecto de las drogas teraputicas); b) funcionamiento de manera equivocada o aberrante (efecto por alteracin viral, depresiones, estados de sobreexcitacin, por abuso de sustancias, etc.); c) modificacin del blueprint, alterando el genotipo y el fenotipo, producindose un atipismo (clulas tumorales).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-20. Protoncogenes / Neuroplasticidad
Neuroplasticidad
Los neurotransmisores pueden inducir cambios en la habilidad de aprender y adaptarse del cerebro, fundamentalmente, a travs de las fosforilaciones proteicas y transcripciones genticas.

La plasticidad es la capacidad de las clulas embrionarias primitivas para adecuarse al ambiente inmediato. En relacin con la vida adulta, sera la capacidad de reconstruccin de tejidos o de la restauracin de su parte perdida. Sin embargo, slo las neuronas adquieren un nivel tan desarrollado de bioaprendizaje, diferenciacin y complejizacin de funciones. La neurorregeneracin, el neuroaprendizaje y el neurodesarrollo se conceban, hace muy poco tiempo, hasta la finalizacin del perodo evolutivo, luego del cual la neurona se comporta con variaciones cuantitativas, sensible a los cambios de estmulo, pero siempre dentro de un marco de estabilidad, sin que se produzcan cambios de lo aprendido en lo que respecta a la memoria neuroqumica. La neuroplasticidad sera la capacidad de la neurona de inducir cambios internos, que la llevaran a un proceso de neuroadaptacin y neuromodulacin, a travs del cual podra cambiar o reaprender el tipo de respuestas que brindara al medio. Este proces o podra ser rpido o de largo plazo, determinado por dos mecanismos: a. la fosforilacin de protenas, y b. la regulacin transinptica gentica. El bloqueo a largo plazo producido por psicofrmacos, que antagonizan a ciertos receptores (por ejemplo, el bloqueo de la dopamina por los antipsicticos), inducira a la neuroplasticidad. Esta persistencia de la accin sobre el receptor llevara, en el largo plazo, a una modificacin en la expresin gentica. Estas modificaciones en los cambios de la sensibilidad del receptor, mediadas por el efecto de drogas, podran servir para explicar sus efectos teraputicos y colaterales.

Es muy importante conservar lo ms intacta posible la seal celular, para evitar enfermedades psiquitricas, para no promover alteraciones gnicas que puedan producir: variaciones inmunolgicas, afectando a los linfocitos B y a las clulas T y NK; para evitar variaciones celulares o metablicas, que tiendan a la proliferacin y al desarrollo del factor de proliferacin tumoral (TGF), en el paciente oncolgico.

Tambin son posibles cambios neurofisiolgicos a travs de la modificacin de la experiencia (estrs, psicoterapias, socioterapias). En realidad los cambios proteicos producidos por la fosforilacin no implican cambios en la sntesis proteica, de all que se pueden expresar los cambios celulares de manera rpida. Existen receptores de membrana que producen seales intracelulares luego de

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fosforilarse, ellos son: 1) la tirosinaquinasa: fosforila la tirosina citoslica y aumenta la conversin de tirosina en dopa, 2) la serian terminan: fosforila a serinas y treoninas, y 3) la guanilatociclasa: convierte GTP en GMP cclico. Las protenas fosforiladas alteran rpidamente su carga elctrica porque los grupos fosfatos estn cargados muy negativamente, lo que altera la conformacin de la protena y permite que interacte con otras molculas y canales inicos. As por ejemplo el receptor beta-adrenrgico disminuye su afinidad por la noradrenalina. La regulacin transinptica gentica se hace a travs de las protenas CREB (Cyclic Response Element Binding), consideradas terceros mensajeros, que se ligan a una parte determinada del ADN (llamada elemento AMP, que contiene una determinada secuencia de nucletidos), y fosforiladas, por proteinoquinasas intranucleares, actan sobre protenas del tipo FOS o cuartos mensajeros.

actuar sobre diferentes enzimas intracelulares. Las funciones ms importantes del ADN son las de conservar, retener, proteger y preservar el anteproyecto celular o "blue print ". La estructura del ADN est compuesta por un hlix y dos hebras ("stands"). Cada hebra est compuesta por estructuras nucletidas, en donde se carga la informacin gentica. La informacin contenida en el ADN puede ser expresada por el ARN o por protenas especializadas. La estructura del ADN es rgida, mientras que la estructura del ARN no lo es; por tal motivo, este ltimo es el encargado de la transferencia informativa, ya sea a travs de su forma mensajero (m), ribosomal (r) o transferencial (t). En el proceso normal, el flujo informativo est determinado por la transcripcin del ADN hacia el ARN (proceso nuclear), mientras que la traduccin est producida por el ARN hacia protenas especializadas (proceso citoslico). Para que una clula conserve su tipificacin, debe conservar su estructura rgida y especializada. Se pudo demostrar que el estrs, puede producir modificaciones en los protooncogenes y especialmente en el c-fos. Cambios permanentes que induzcan modificaciones en los sistemas noradrenrgicos, dopaminrgicos, acetilcolinrgicos, glutamatrgicos, as como tambin en la hormona de crecimiento, el calcio, los inmunoneuropptidos y los glucocorticoides, podran degenerar el proceso normal de una clula y afectar su tipificacin y/o funcin. El estrs puede producir alteracin del c-fos o del c-jung que tendran directa repercusin en el flujo informativo, ya sea en el proceso nuclear de la transcripcin (ADN a ARNm) o citoslico, de la traduccin (sntesis proteica). Los procesos depresivos graves o las estimulaciones ambientales fuertemente estresoras (procesos de ansiedad generalizada derivados o no de un PTSD), pueden modificar los agentes nucletidos del strand del ADN o alterar las hlix de azcares fosfato, modificando y alterando su funcin del blueprint celular. Para que las modificaciones del proceso de transcripcin del ADN lleguen al ARN es necesario una serie de pasos: - A travs del elemento exon (transcriptor de codificacin gentica), se induce un cambio de programa en el mensaje del ARN, que transmitir a travs del intron. - Cuando el intron quede atrapado por una enzima, que le devolver al ARN su ligadura con el exon, se transcribir (traducir) la informacin a organelas ribosmicas extranucleares, para efectuar la sntesis de la secuencia de amiocidos, que al unirse a travs de sus uniones peptdicas, modificarn finalmente las protenas especializadas, originndose el peligrossimo cambio de expresin celular. Este cambio puede ser: 1) Funcional: no determinar que la clula altere el blue print (o sea su anteproyecto original), pero puede, aun conservando su genotipo, comenzar con cambios

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-21. Resumen


1-21. Resumen
Cuando la ARN-polimerasa se une al "promotor", se fosforila por el factor de transcripcin; luego se libera de ellos y permite abrir la doble hlice del "ADN marcado" por el promotor, para iniciar la sntesis del ARN mensajero. La accin de los psicofrmacos debe ser de largo plazo para permitir mantener las respuestas conductuales modificadas en el tiempo.

Las acciones psicofarmacolgicas debern relacionarse en el futuro con los siguientes nuevos conceptos: 1) Ingeniera de la expresin gentica. 2) Comunicacin bidireccional. 3) Comunicacin cruzada y de retroalimentacin ("cross talk y feedback "). 4) Corriente del flujo informativo ("information flows"). 5) Anteproyecto celular del ADN ("blue print "). Los segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca, IP3, DAG) tienen importantes interacciones entre s ("cross talk), ya que ellos son capaces de modificar las protenas a travs de

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funcionales. Si se trata de una clula neuronal, sus efectos clnicos podran ser: depresin recurrente, ataques de pnico, estados de irritabilidad permanente, induccin a modificaciones inmunolgicas. Si se trata de una clula comn, cualquiera de estas modificaciones pueden repercutir tanto en la gnesis del cncer [va modificacin de las clulas natural killers (NK) o linfocitos TI, como en el paciente oncolgico [va activacin indirecta producida por un aumento de los glucocorticoides, alteracin en la sntesis de prolactina y melatonina, disminucin de la respuesta inmunoantitumoral, afectando directamente el factor de crecimiento tumoral (TGF) ]. 2) Definitiva: la alteracin en el blue print modifica el fenotipo y genotipo celular. Se puede generar el conocido proceso de atipizacin celular, asociado a la enfermedad oncolgica. Los estmulos estresantes, los factores txicos ambientales, los efectos farmacolgicos de algunas drogas, pueden modificar patolgicamente a las seales intramembranas protooncognicas y alterar la funcionalidad o el tipo de las siguientes maneras: 1er. paso: Las acciones farmacolgicas y las de los virus; los efectos estresantes y los ambientales alteran los receptores de la post-membrana (modifican su estructura, sensibilidad y mensajes) y al fosfatidilinositol 4,5 fosfato (PIP2), a las fosfolipasas, al diacilglicerol (DAG), a las proteinoquinasas, al calcio intracelular, a la relacin calcio-calmodulina y al AMP cclico. 2do. paso: Afectacin de los genes inmediatos (IGE), modificando la cadena de protenas (la familia c-fos y c-jun), ya modificados por las acciones del primer paso. A partir de aqu se produce la traslocacin informativa hacia el ncleo. 3er. paso: Ya dentro del ncleo existen sitios receptores de los factores de transcripcin llamados cis. Estos sitios de recepcin son activados por los promotores o activadores, que actuaran como mediadores entre los factores de transcripcin(oricogenes fos) y los receptores especializados del ADN (receptores cis) .

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico
1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico
El neuroaprendizaje celular en un grupo de pacientes permite que, suspendido el psicofrmaco que haya resultado beneficioso, se conserven los cambios positivos de manera definitiva.

Para comprender por qu un psicofrmaco produce o no su efecto teraputico, o para alcanzar una comprensin de por qu existen grupos de sujetos que recaen cuando abandonan el frmaco y otros que no lo hacen (aun cuando luego del tiempo indicado dejen la medicacin), es necesario explicar los fenmenos de transcripcin y de transformacin intracelular. El tiempo de latencia para que un psicofrmaco acte significa un aprendizaje biolgico con un tiempo de espera. Ese tiempo se insume para que la informacin recibida por el receptor migre a la unidad cataltica, a la protena G, a los segundos y terceros mensajeros, a los protooncogenes y de all a los procesos intranucleares. En cambio, si no se logran que estos pasos sean exitosos y existe una "resistencia biolgica", no se producir el efecto del neuroaprendizaje y neuroplasticidad y consecuentemente la accin no se mantendr en el tiempo. Se pueden entonces diferenciar cuatro tipos de respuestas farmacolgicas:

Tipo I: Responde-Responde (RR) Es el grupo que tiene resistencia psicofarmacolgica absoluta. Desde el punto de vista neurobiolgico estos sujetos ni responden ni aprenden. Tipo II: Responde (R) Es el grupo que presenta resistencia parcial, es decir, la resistencia puede vencerse aumentando la dosis o con estrategias de potenciacin o con la terapia electroconvulsivante. Es decir, que la combinacin con frmacos o estrategias de potenciacin, pueden sobrepasar la resistencia biolgica inicial. ste sera el clsico ejemplo clnico, en que el paciente sobrelleva un tiempo prolongado sin responder a un psicofrmaco y comienza a tener una respuesta 11 cuasi milagrosa" cuando se corrige la dosis, se lo asocia con otro frmaco o se utilizan estrategias de potenciacin (ejemplo: se asocia litio a los antidepresivos) . Tipo III: Responde-no aprende (RNA) En este grupo de pacientes el efecto teraputico se mantiene mientras que el sujeto reciba la medicacin, ya que si se la suspende, el enfermo recae. En este caso la clula responde al estmulo enviado por el ligando exgeno (psicofrmaco), pero no aprende la nueva informacin porque la transcripcin es "reprimida" en alguna fase del

A partir de aqu, la TATA box, determinada por secuencias de nucletidos A y T, recibir el material transcripto y, ya sea a travs de protenas represoras o protenas activadoras permitir que ese mensaje ingrese o no a los sitios de ligadura especfi cos (TATA box binding-protein, TBP) que actan como protenas receptoras de nuevos mensajes. Si el mensaje es aceptado, se ponen en marcha polimerasas especficas que finalmente ordenan los cambios en el ARN.

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proceso. De esta forma, la neurona necesita recibir permanentemente el estmulo, \u que tiene una incapacidad para el neuroaprendizaje. Una vez que cesa el estimulo, se extingue el efecto teraputico. ste es el grupo de pacientes, a quienes es necesario explicarles por qu lo ms sensato es administrarles la medicacin de por vida: Responde pero no Aprende. Tipo IV: Responde-aprende (RA) Es el grupo de pacientes con el tipo de respuesta psicofarmacolgica ms exitosa. No slo responde, sino que una vez que pasa un tiempo suficiente asintomtico y luego se suspende la medicacin, no recaen. Es el ejemplo de algunos pacientes con ataques de pnico, que luego de un tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico se consigue producir la remodulacin neurobiolgica de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), del calcio y de la interleuquina-6, que consigue transcribir la nueva condicin intranuclearmente y produce un reaprendizaje neuroqumico y neurobiolgico. En este tipo de pacientes el retiro de la medicacin no provocar una recada.

Los efectos colaterales, generalmente molestos, pueden incrementar la dependencia del paciente respecto del mdico, el psicoterapeuta o la institucin que lo trata. Este beneficio secundario de la enfermedad puede ser til o contraproducente. Lo primero, cuando refuerza el vnculo con el tratamiento hasta la desaparicin de los sntomas indeseables. Lo segundo, cuando obliga a los profesionales a realizar un control ms intenso del enfermo, a cambiar de psicofrmacos de forma constante y a prescribir otros medicamentos que atenen o impidan los efectos colaterales. Se cae as en un crculo vicioso, muchas veces difcil de romper, hasta que sobreviene el abandono de la medicacin, considerada por el paciente como ineficaz y por el mdico como perjudicial a causa de sus efectos secundarios. El mdico administrador tendra que evaluar de qu manera comunica al paciente los beneficios y riesgos de la medicacin que le ser administrada. El enfermo no est en condiciones anmicas, en numerosas ocasiones, de evaluar lo que significa el hecho de que para aliviar su padecimiento psquico tenga que aceptar de forma simultnea la probabilidad de que el medicamento pueda provocarle molestias intrascendentes (como, por ejemplo, sequedad bucal en el tratamiento con antidepresivos) y hasta trastornos graves (como son las disquinesias tardas, luego de la administracin de neurolpticos). La responsabilidad mdica no finaliza al comunicarle o transferirle "todo" lo que el profesional sabe al enfermo. Esa transmisin de la informacin al paciente oscila desde explicarle el prospecto de envase hasta hacerle firmar un escrito donde manifieste conocer los riesgos de la medicacin administrada, tal como se hace en algunos pases. Los efectos adversos se traducen fundamentalmente en el sistema nervioso autnomo, que no se encuentra bajo control voluntario ni consciente (ver cap. 2). Estos efectos adversos aparecern de forma ms manifiesta y rpida en aquellos pacientes que, en el desarrollo evolutivo de sus emociones y comunicaciones, presentaron fijaciones muy infantiles. Este nivel "visceral infantil" se expresar por una hipers ensibilidad de cualquier zona somtica donde la medicacin ejerza sus efectos farmacolgicos. En cambio, aquellos enfermos en quienes la accin, la idea y la expresin se combinen ms adecuadamente, mostrarn su hipersensibilidad en esas reas, con la aparicin de una mayor repercusin psicolgica de los efectos secundarios. El miedo del paciente de conectarse con los sntomas que le transmite su cuerpo se intensifica durante la psicofarmacoterapia al no poder disociar ("asumir") la mejora en el rea psquica, de los posibles displaceres momentneos en reas somtico-viscerales de poco control consciente. Frente al miedo a la muerte repite los sntomas de la enfermedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-23. Efectos secundarios adversos o colaterales
1-23. Efectos secundarios adversos o colaterales

Los efectos secundarios deben evaluarse: con el tratamiento (ecuacin riesgo-beneficio psicofarmacolgico), con la sensibilidad del paciente (miedos e hipocondra) y con la responsabilidad mdica (a travs del consentimiento informado, si es necesario).

El reconocimiento de los probables efectos colaterales es tan importante como el conocimiento de la accin teraputica del medicamento. Habitualmente se trata de efectos nocivos, producidos por dosis teraputicas, que dependen de la interaccin entre el psicofrmaco, el enfermo y los mecanismos psicopatolgicos que lo aquejan. Estos efectos adversos son raros y la tasa de morbimortalidad que producen es baja. Los porcentajes de aparicin varan de poblacin a poblacin. As, por ejemplo, en los pases anglosajones los analgsicos de tipo pirazolnico presentan un alto porcentaje de agranulocitosis reversible con la supresin del medicamento. Este porcentaje no coincide con el encontrado en poblaciones de origen latino.

Estos efectos pueden deberse a: 1 ) Intensidad excesiva de un efecto teraputico. Obtencin de una sedacin excesiva por administracin de ansiolticos, cuando el efecto buscado era nicamente controlar la ansiedad. 2) Efecto farmacolgico inherente al psicofrmaco recetado, Los efectos

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anticolinrgicos que producen los antidepresivos tricclicos dependen de las caractersticas individuales del paciente. Puede presentarse desde una leve sequedad bucal en algunos hasta una retencin urinaria aguda y trastornos cardiolgicos en otros. 3) Reaccin algica por hipersensibilidad. Este tipo de reacciones es mediado por mecanismos de tipo antgeno-anticuerpo. Por ejemplo, reacciones urticarianas luego de la administracin de neurolpticos de tipo fenotiaznico. 4) Reacciones idiosincrsicas. Se deben a mecanismos inmunolgicos de origen gentico o constitucional. Por ejemplo, porfiria provocada por la administracin de barbitricos. 5) Interaccin con otros medicamentos. a) Por interferencia entre dos sustancias psicotrpicas: por ejemplo, los barbitricos aceleran el metabolismo de los tricclicos. Los antiparkinsonianos disminuyen la concentracin sangunea de la clorpromazina. b) Potenciacin de efectos adversos entre dos psicofrmacos: por ejemplo, los efectos colaterales anticolinrgicos de los neurolpticos pueden potenciar los de los antidepresivos. c) Interferencia de un psicofrmaco con otro medicamento: por ejemplo, la administracin de antidepresivos tricclicos antagoniza los efectos antihipertensivos de la guanetidina, y es necesario en estos casos aumentar la dosis del medicamentoantihiperten sivo. Al suspender la administracin del antidepresivo puede producirse una hipotensin, ya que la guanetidina estar con una dosificacin alta relativa. d) Un frmaco no psicotrpico puede interferir en la accin especfica de un psicofrmaco: por ejemplo, el analgsico butazolidina acelera la metabolizacin de los antidepresivos tricclicos. Los diurticos suelen aumentar la toxicidad del carbonato de litio.

lenguaje adecuado para el nivel del paciente y familiares, las ventajas y desve ntajas de los medicamentos a utilizarse, como asimismo los probables y/o posibles efectos secundarios. En este momento el mdico administrador deber decidir, si es necesario que el paciente y/o familiares firmen el consentimiento, o es suficiente dejar consignado que dicha informacin fue dada en la presencia de quienes estuvieron en la consulta, aclarando fecha y momento en el que fue realizado, ya que en caso de peritaje caligrfico se puede establecer -con muy buena precisin- la antigedad del prrafo correspondiente a travs del estudio de la tinta y antigedad del papel de la ficha o historia clnica (ver indicaciones del siguiente cuadro).

Cuadro 18. Caractersticas legales del consentimiento informado

Definicin:
"Es una declaracin de voluntad de un paciente, que va a ser sometido a un tratamiento que se le propone -como mdicamente aconsejable- luego de haber sido adecuadamente informado acerca del mismo y decide prestar su conformidad". Se debe informar sobre: 1) Naturaleza de la dolencia 2) Caractersticas del procedimiento 3) Beneficios 4) Riesgos 5) Alternativas

Actualmente la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT), posee un sistema de farmacovigilancia para el registro de efectos adversos, que puede comunicar cualquier profesional a travs de un formulario a dicha central. De esta manera sera posible la evaluacin estadstica, a nivel nacional y con certeza de los efectos secundarios para todo tipo de frmaco. El profesional es quien deber evaluar y comunicar los beneficios, riesgos y medidas precautorias de control clnico, de laboratorio y la posibilidad de establecer un consentimiento informado al paciente y/o familiares. Deber tener en cuenta los sntom as psicopatolgicos, los estilos y grado de entendimiento del paciente y su relacin con el mdico-administrador de psicofrmacos v/o clnico. Este consentimiento, de realizarse por escrito, ya sea en la historia clnica que lleva el mdico o en la del establecimiento en caso de internacin, deber especificar, con

La pequea fraccin de droga libre unida al re ceptor es, en definitiva, la responsable de la accin teraputica. Esta fraccin se encuentra en un equilibrio dinmico con los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Cualquier droga que altere alguna de estas fases alterar la fraccin libre unida al receptor y, en consecuencia, su accin biolgica. La eliminacin de un frmaco que es de naturaleza exponencial se ve alterada cuando existen otras drogas en circulacin que actan sobre los procesos de metabolizacin y excrecin. Puede ocurrir que algunos medicamentos aumenten y activen el retculo endoplsmico (microsomas) del hgado y provoquen as el incremento en la eliminacin de otras drogas. Los barbitricos, la difenilhidantona, el alcohol y los hidrocarburos del tabaco producen esta accin con la consiguiente necesidad de aumentar las dosis de los frmacos para lograr los efectos teraputicos buscados.

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Por el contrario, la inhibicin de este tipo de metabolismo que produce la clorpromazina, el cido valproico, la cimetidina y el cloranfenicol, entre otros, provocarn efectos txicos cuando se indiquen en dosis convencionales otros medicamentos. Los inhibidores de la MAO tienen esta accin que es usada para obtener efectos teraputicos tiles. La lista de las interacciones medicamentosas puede llegar a ser extremadamente larga. El mdico deber tener en cuenta los sntomas de los efectos colaterales e interacciones en una poblacin adulta normal, as como la sugestin a la que estn sometidos los pacientes a causa de la informacin paramdica y de la lectura que hacen ellos mismos del prospecto de envase. No hay que olvidar que a muchas de las aplicaciones teraputicas actuales se lleg como consecuencia de la observacin de los efectos colaterales que producan ciertos medicamentos. A raz del uso de los inhibidores de la MAO como drogas antituberculosas, se comprobaron efectos colaterales como euforia y excitacin, lo que sirvi para catalogarlos como antidepresivos. Las propiedades del disulfiram, que lo hacen apto para su empleo en la teraputica de deshabituacin del alcoholismo, fueron descubiertas accidentalmente cuando, usado como antihelmntico, produjo sntomas de abstinencia alcohlica en un paciente que haba ingerido alcohol.

puntuaciones a fin de poder aceptar su credibilidad. Su uso, en casi todos los estudios psicofarmacolgicos por los investigadores para destacar la eficacia, la ineficacia o los efectos secundarios hace hoy imprescindible el conocimiento de las mismas. Seria conveniente que el mdico administrador intentase puntuar con alguna de ellas sus propios pacientes, con el objetivo de poder tener un criterio de validacin individual y de evolucin del paciente, como mtodo para poder "creer" de manera cientfica y no "formal" la propaganda que se hace de los diferentes estudios. Los factores especficos e inespecficos hacen difcil la evaluacin de los efectos teraputicos o eficacia clnica de las sustancias psicotrpicas en los seres humanos. En muchas reas de la farmacologa es posible establecer una relacin directa entre los resultados de la experimentacin en el campo animal y la prediccin de los efectos farmacolgicos de las drogas en seres humanos. Este resultado es difcil de lograr en psicofarmacologa, ya que no hay en el reino animal equivalentes satisfactorios para producir enfermedades mentales, como la esquizofrenia o la depresin. Slo es posible determinar la eficacia de un psicofrmaco si se lo administra a quien padece la enfermedad. Lamentablemente, se debe reconocer que para la evaluacin clnica masiva de psicofrmacos no se posee otro recurso que las escalas de clasificacin mdica (rating scales) estandarizadas (realizadas por el mdico durante la entrevista) y las escalas de autoinforme o autoevaluacin (realizadas por el mismo paciente en el transcurso de la consulta).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin
1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala de impresin clnica global para la evaluacin de los resultados (Clinical Global Impression, CGI)
Escala de impresin clnica global para la evaluacin de los resultados (Clinical Global Impression, CGI)

Las escalas de evaluacin permiten seguir la evolucin del tratamiento psicofarmacolgico de manera objetiva.

En la actualidad los estudios que se realizan con psicofrmacos incluyen diferentes escalas, y la literatura que confeccionan los laboratorios de especialidades medicinales traen esquemas que se basan en los trabajos realizados directamente por el investigador, donde se resalta o recalca la importancia de la accin de la nueva molcula estudiada sobre el placebo u otra ya existente en el mercado, Es conveniente conocer las escalas, sus ventajas, sus desventajas con sus respectivas

Es una escala muy difundida para la evaluacin general de cualquier estudio clnico. Sus ventajas son la rpida visualizacin en cuatro ejes, con una puntuacin especifica, de fcil interpretacin, relacionando la eficacia con el efecto adverso. Los ejes son los siguientes: 1: Severidad de la enfermedad; 2: Mejora global; 3: Efectos teraputicos; 4: Efectos adversos.

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Es una escala muy usada para la investigacin y prueba de nuevas drogas en la fase 3 y 4, cuando es necesario una rpida examinacin objetiva del resultado clnico del frmaco en investigacin (Ver el siguiente cuadro).

Cuadro 19. Impresin clnica global (Clinical Global Impression, CGI)

Enjuicie la gravedad de la enfermedad y los cambios sucedidos en el cuadro clnico. Tilde en cada caso la casilla correspondiente. Establezca a continuacin el ndice de efectividad de la medicacin, marcando con sendos tildes el par de casillas correspondientes. En cada apartado se debe elegir tina y slo una respuesta. Los puntos 2 y 3 pueden omitirse en la evaluacin inicial, marcando "no evaluado", para ambos puntos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la ansiedad de Hamilton
Escala para la evaluacin de la ansiedad de Hamilton Consta de 14 temes y permite un rastreo rpido de la ansiedad psquica y somtica. Es de fcil administracin y sus puntajes se evalan como: leve (14 puntos), moderado (14-28 puntos), grave (28-42 puntos), 42-66 (incapacidad total).

1. Gravedad del cuadro clnico Partiendo de su experiencia en esta clase de trastornos psquicos, indique el grado actual de gravedad del caso en cuestin.

2. Mejoramiento global Emita su juicio, tras comparar el cuadro clnico actual con el que constat al comienzo del estudio. La comparacin debe basarse en el cuadro clnico global y no solamente en los resultados del tratamiento medicamentoso. Esta Pregunta se debe omitir al comienzo del estudio, en tal caso se marca la primera casilla (no evaluable). 0: No evaluable; 1: Gran mejora; 2: Notable mejora 3: Ligera mejora; 4: Invariable 5: Ligero; 6: empeoramiento Notable; 7: Gran

0: No evaluable;1: Normal, sin enfermedad 2: Caso limtrofe (borderline); 3: leve, 4: moderado; 5: grave; 6: severo; 7: extremadamente grave

Cuadro 20. Escala de Hamilton (ansiedad)

3. Indice de efectividad. (Enjuicie la relacin entre efectos teraputicos y efectos secundarios) 3.1 Efecto teraputico 0: No evaluable 3.2 Efectos secundarios 0: No evaluable

1: Muy bueno, amplia mejora. 1: Ninguno Remisin completa o casi completa de los sntomas. 2: Moderado, clara mejora, Remisin parcial de los s ntomas 3: Mnimo, leve mejora, sin embargo es preciso continuar con el tratamiento. 4: Sin cambio o peor 2: No representan una alteracin importante 3: Representan una alteracin importante 4: Predominan sobre el efecto teraputico

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0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderado; 3: Grave; 4: Totalmente incapacitado 1) Estado ansioso: Preocupaciones, temor de que suceda lo peor, temor anticipado, irritabilidad. 2) Tensin: Sensacin de tensin, fatigabilidad, sobresalto al responder, llanto fcil, temblor, sensacin de inquietud, imposibilidad de relajarse. 3) Temores: De la oscuridad, de extraos, de ser dejado solo, de animales, del trfico, de las multitudes. 4) Insomnio: Dificultad para conciliar el sueo. Sueo interrumpido. sueo insatisfactorio y sensacin de fatiga al despertar, sueos, pesadillas, terrores nocturnos. 5) Intelectual: Dificultad de concentracin. memoria pobre. 6) Estado depresivo: Prdida del inters. Falta de placer en los pasatiempos, depresin, despertar temprano, trasposicin de sueo y vigilia. 7) Sistema somtico: Dolores y mialgias, espasmos musculares o calambres, rigidez, tics mioclnicos, rechinar de dientes, voz vacilante, tono muscular aumentado. 8) Sistema somtico (sensorial): Tinitus, visin borrosa, oleadas de fro y calor, sensacin de debilidad, sensacin de prurito. 9) Sntomas cardiovasculares: Taquicardia, palpitaciones, dolor precordial, pulsaciones vasculares pronunciadas, sensacin de desmayo, arritmia. 10) Opresin o constriccin torcica, sensacin de ahogo, suspiros, disnea. 11) Sntomas gastrointestinales: Dificultad al deglutir, flatulencia, dolor abdominal, sensacin de ardor, pesadez abdominal, nuseas, vmitos, borborismos, heces blandas, prdida de pes o, estreimiento. 12) Sntomas gnito-urinarios: Polaquiuria, miccin urgente, amenorrea, menorragia, frigidez, eyaculacin precoz, prdida de libido, impotencia. 13) Sntomas del sistema nervioso vegetativo: Sequedad bucal, rubor, palidez, tendencia a la sudoracin, vrtigo, cefaleas por tensin, erectismo piloso. 14) Comportamiento durante la entrevista: Inquietud, impaciencia o intranquilidad, temblor de manos, fruncimiento del entrecejo, rostro preocupado, suspiros o respiracin rpida, palidez facial, deglucin de saliva, eructos, tics.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Cuestionario de cogniciones agorofbicas (Agarofobic cognitions questionnaire, ACQ)
Cuestionario de cogniciones agorofbicas (Agarofobic cognitions questionnaire, ACQ) Consta de 14 temes, punta sntomas de inquietud y temor en relacin con la ansiedad agarofbica. La pregunta acerca del detalle sintomtico es altamente descriptiva y de una muy buena definicin de rastreo signolgico. Es muy fcil su uso y es indicada para la evaluacin del proceso de ansiedad respecto de una psicoterapia y/o de un agente farmacolgico. La tabla de puntajes es: rara vez (14-28), a veces (28-42), frecuentemente (42-56), siempre (56).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la depresin de Hamilton (cuadro 21)
Escala para la evaluacin de la depresin de Hamilton (cuadro 21) Esta escala posee las siguientes ventajas: a) su buena validez y confiabilidad, b) es de uso internacional, c) mide la variacin diurna, d) punta mejor que la escala HARD el tem del aumento o prdida de peso.

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1. ESTADO DEPRESIVO

Sin embargo existen crticas como que: la puntuacin no est repartida en el mismo nmero de escalas nominales; el subtem 15 (hipocondra, no tiene buenas preguntas de consigna); es algo extensa; el subtem 19 (despersonalizacin y fuera de la realidad), es de pobre evaluacin y no posee diseo y buena silueta diagnstica para medir gravedad excepto su puntaje total. La ms conocida es la versin con 19 temes: leve (13.5-27 puntos); moderado (13.5-27 puntos); grave (30.5-54 puntos); incapacitado (54 puntos).

0: Ausente; 1: Presente solamente si se le pregunta; 2: Expresado espontneamente por el paciente; 3: Se manifiesta a travs del comportamiento del paciente (expresin facial, postura, voz, tendencia al llanto); 4: El paciente expresa este estado en su espontnea comunicacin, verbal y no verbal.
2. CULPA

0: Ausente; 1: Auto-reproche, siente que defrauda a la gente; 2: Ideas de culpa pasadas o presentes; 3: La presente enfermedad es un castigo; 4: Escucha voces acusatorias o denunciantes o experimenta alucinaciones visuales.
3. SUICIDIO

Cuadro 21. Escala de Hamilton (depresin)

0: Ausente; 2: Cree que no vale la pena vivir; 3: Deseara estar muerto; 4: Intento de suicidio (cada intento real = 4).
4. INSOMNIO INICIAL

0: Ausente; 1: Ocasionalmente dificultad en conciliar el sueo (ms de 1/2 hora.); 2: Dificultad en conciliar el sueo habitualmente.
5. INSOMNIO MEDIO

0: Ausente; 1: Paciente inquieto y molesto durante la noche; 2: Despertndose completamente durante la noche. Se levanta (no solamente para orinar).
6. INSOMNIO TARDO

0: Ausente; 1: Inquieto y molesto en horas tempranas pero se vuelve a dormir; 2: Despertndose completamente por la madrugada e incapaz de reanudar el sueo.
7. TRABAJO E INTERS

0: No hay dificultad; 1: Sentimiento de incapacidad: distraccin, indecisin y vacilacin en el trabajo o hobbies; 2: Prdida de inters en el trabajo o hobbies, debe obligarse a realizarlas. Lo dice l mismo o se reconoce durante la entrevista; 3: Disminucin en la productividad; incapaz de trabajar eficientemente. En internados menos de 3 horas de trabajo con propia iniciativa; dej de trabajar debido a la enfermedad actual. En internados no desarrolla ninguna actividad.
8. RETRASO

0: Pensamiento y conversacin normal; 1: Leve atraso en la entrevista; 2: Entrevista difcil; 3: Estupor completo.
9. AGITACIN

0: Ausente; 1: Inquietud con las manos 0 similar; 2: Retorcerse las manos, morderse los labios, etc.

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10. ANSIEDAD PSQUICA

0: Ausente; 1: Tensin e irritabilidad subjetiva; 2: No se preocupa por asuntos sin importancia; 3: Angustia aparente en facies y conversacin; 4: La ansiedad se manifiestaespontneamente.
11. ANSIEDAD SOMTICA

Ausente Leve Severa

0 1 2

0 1 2

19.DESPERSONALIZACIN Y FUERA DE LA REALIDAD

0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa; 4: Incapacitante 0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa; 4: Lo incapacita.
12. SNTOMAS SOMTICOS GASTROINTESTINALES

0: Ausente; 1: Disminucin del apetito, pero come sin que se lo presione; 2: Debe exigirse que coma. Exige o requiere laxantes o medicacin gastrointestinal.
13. SNTOMAS, SOMTICOS GENERALES

0: Ausente; 1: Pesadez en los miembros, espalda o cabeza. Dolor de la espalda o prdida d e energa y fatigabilidad; 2: Sntomas anteriores muy intensos.
14. SNTOMAS GENITALES

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la depresin HARD (Diagrama de Depresin HAEP, de Rufin y Ferreri)
Escala para la evaluacin de la depresin HARD (Diagrama de Depresin HAEP, de Rufin y Ferreri)

0: Ausente; 1: Leves; 2: Severos.


15. HIPOCONDRA

0: Ausente; 1. Autoabsorcin (corporalmente); 2: Preocupacin por la salud fsica; 3: Actitud quejosa por su salud fsica. Reclama ayuda, etc.
16. PRDIDA DE PESO

Consta de cuatro subescalas que son: 1: Humor; 2: Angustia; 3: Enlentecimiento y 4: Peligro. Luego de haberla utilizado durante varios aos, hemos podido constatar las siguientes ventajas, respecto de otras escalas:

(complete A o B)
A: B:

Antes del tratamiento

0: No hay prdida de peso 1: Prdida de peso asociado a la presente enfermedad 2: Segura prdida de peso segn el paciente

Control de peso semanal, cuando existe prdida de peso 0: menos de 0,5 kg/ por semana 1: ms de 0,5 kg/ por semana 2: ms de 1kg/ por semana

1) Posee un buen diseo estructural global, que permite seguir la evolucin sindrmica del paciente evaluando constantemente la mejora/gravedad a travs de un diagrama de cuatro polos: Humor-Angustia-Enlentecimiento-Peligro (HAEP). 2) La subescala de Peligro es til para medir sntomas de depresin psictica e ideacin suicida. 3) Presenta la posibilidad de efectuar sumatorias totales de cada tem H, A,E, P. 4) Al proponer un diseo o grfico diagnstico, adems de objetivar el tipo de depresin, permite el seguimiento del antidepresivo por su perfil clnico (sedativos, activantes, etc.). 5) Brinda el subtest de 'figura sumergida": una vez que se transportan los puntajes de cada subescala a la diagonal numrica que corresponda, se unen los cuatro puntos obtenidos en el grfico, se logra as una figura geomtrica. Se traza luego una lnea que cruce horizontalmente el eje del diagrama (cuadrado negro), de forma tal que esta lnea divide la figura geomtrica en dos. De acuerdo con el porcentaje del total de la superficie de la figura geomtrica que est por debajo de la lnea trazada, corresponder la asignacin de un valor de vigilancia sobre el enfermo, dado que mide

17. INTROSPECCIN

0: Reconoce estar deprimido y enfermo; 1: Reconoce estar enfermo, pero lo atribuye a la mala comida, clima, trabajo, virus, necesidad de descanso, etc; 2: No cree estar enfermo
18. VARIACIN DIURNA

Maana

Tarde y noche

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los temes de Peligro y Ansiedad: entre un 40 y un 50 % de "figura sumergida", requiere una vigilancia moderada del paciente, por arriba del 50 % la misma debe ser permanente debido al riesgo suicida. Tiene las desventajas de que su uso se encuentra poco difundido en nuestro medio, el tem referido al aumento o prdida de peso slo evala la prdida de peso y es ms compleja que evaluar que la escala de Hamilton. La puntuacin es: leve (20-34), moderada (35-49) y grave (50-72).

1) HUMOR (Puntaje total H)

Tristeza 0: Ausente; 1-2: Parece desalentado, pide que se le ayude; 3-4: Pesimismo expresado espontneamente o al preguntarle. Tristeza aparente (por los gestos, la actitud, la voz, la tendencia a llorar); 5-6: Sentimiento profundo de desesperanza expresado verbalmente y/o con la actitud. Desinters 0: Inters habitual por el mundo y por los dems; 1-2: Disfruta menos con las cosas que antes le eran placenteras; 3-4: Menor inters por los dems, el mundo que lo rodea carece de inters; 5-6: Replegado sobre s mismo, y su preocupacin pesimista; inercia dolorosa de las emociones (nada me afecta). Apetito 0: Normal; 1-2: Algo disminuido; 3-4: Encuentra la comida inspida; se esfuerza para comer; 5-6: Slo come si se lo obliga.
2) ANGUSTIA (Puntaje total A)

Cuadro 22: Escala de depresin H.A.E.P. (Puntajes H+A+E+P)

Ansiedad Psquica 0: Tranquilo; 1-2: Inquieto. Tensin inhabitual pero pasajera; 3-4 Sentimiento permanente de tensin interior. Espera dolorosa. Crisis de ansiedad intermitente; 5-6: Ansiedad mayor, duradera. Confusin (perplejidad). Ansiedad Somtica 0: Ausente; 1-2: Discreta: preocupaciones corporales frecuentes, dispepsia, algias diversas; 3-4: Mediana: trastornos vasomotores, extremidades fras, sofocos, sensacin de ahogo, cefaleas, nuseas, trastornos del trnsito inte stinal, palpitaciones, crisis de bulimia; 5-6: Angustia importante: estos trastornos se vuelven permanentes e incapacitantes. Insomnio 0: Sueo normal; 1-2: Insomnio al inicio de la noche; 34: Despertar frecuente. Sueo reducido (Interrumpido al menos durante 2 horas), agitado, con pesadillas, poco reparador; 5-6: Menos de 3 horas de sueo en 24 horas. Insomnio habitual de madrugada (sin poder volver a dormirse).

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3) ENLENTECIMIENTO (Puntaje total E)

Cansancio 0: Ausente; 1-2: Dificultad para iniciar actividades (profesionales, escolares, domsticas). Predominio matutino de la astenia; 3-4: Sentimiento penoso de necesitar un esfuerzo para la realizacin de las actividades cotidianas. Sensacin intermitente de estar "vaco", "bloqueado"; 5-6: Cansancio extremo. Agotamiento permanente, Incapacidad de actuar sin ayuda. Concentracin 0: Sin dificultad; 1-2: Necesidad de un esfuerzo; 34: Sentimiento de disminucin de las capacidades intelectuales (atencin, concentracin, memoria), comprobado con la lectura, la conversacin, el clculo, la televisin; 5-6: Trastornos que dificultan la consulta. Dificultad de comprensin y de memorizacin para cosas habituales. Actitud 0: No hay aparentemente enlentecimiento; 1-2: Gestos, lenguaje o movimientos algo ms lentos; 34: Gestos, lenguaje o movimientos claramente lentos; 5-6: Enlentecimiento que dificulta la consulta.
4) PELIGRO (Puntaje total P)

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la depresin de Montgomery y Asberg (Montgomery Asberg Depression Rating Scale)
Escala para la evaluacin de la depresin de Montgomery y Asberg (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) Ms conocida y desarrollada en los pases europeos. Se diferencia de la de Hamilton por ser ms corta (tiene 10 temes), las consignas son rpidas y claras y permite diferenciar con mayor rapidez las depresiones leves de las graves. Clasifica el nimo de tristeza en 2 temes y en otros 2 los pensamientos pesimistas y suicidas, lo que significa que el 40 % de la entrevista es para estos 4 temes. De esta forma es fcil incorporar o desechar los pacientes graves, a un nuevo estudio con antidepresivos. Toda la escala puede clasificarse con categoras definidas (24-6) o intermedias (P3-5).

Cuadro 25. Escala de depresin Montgomery-sberg (Mdrs)

Desvalorizacin 0: Ninguna; 1-2: Sentimiento de inferioridad; prdida de la autoestima si se le pregunta directamente; 3-4: Expresin espontnea de sentimientos inquietantes de desvalorizacin "no valgo nada, soy un ser inferior"; 5-6: Ideas delirantes de autodesprecio "soy una basura", Ideas de suicidio 0: Ninguna; 1-2: Se hace preguntas sobre la necesidad de vivir; 34: "Malas ideas negras". El suicidio se considera una solucin si el tratamiento no aporta una mejora; 5-6: Intenciones suicidas manifiestas. Intento de suicidio reciente. Ideas delirantes (de culpabilidad, y/o de ser incurable, y/o de persecucin) 0: Ninguna; 1-2: Deformacin de la realidad: lo ve todo negro"; 3-4: Visin alterada del mundo, dominada por las sospechas, el drama, la ausencia de soluciones; 5-6: Autoacusacin clara. Ideas delirantes de indignidad, de incurabilidad, de hipocondra, de ruina, de persecucin. Alucinaciones amenazadoras.

La evaluacin se basa en una entrevista clnica partiendo de preguntas formuladas de manera vaga acerca de los sntomas, hasta llegar a preguntar ms detalladas que permitan una precisa evaluacin de la gravedad. El entrevistador debe decidir si la evaluacin se amolda a los niveles definidos en la escala (0-2-4-6) o a los niveles intermedios (1-3-5). Debe sealarse que slo raras veces un paciente deprimido no puede evaluarse con los temes de esta escala. En caso de que no puedan obtenerse respuestas adecuadas y definidas de] paciente, deben utilizarse todos los datos relevantes as como otras fuentes de informacin, de acuerdo con la prctica clnica habitual.

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1) TRISTEZA MANIFIESTA

6) DIFICULTADES DE CONCENTRACIN

Se refiere a abatimiento, desnimo, desesperacin, que se refleja en el habla, en la expresin facial y en la actitud. 0: No hay tristeza, 1-2: Parece desanimado, pero se anima o alegra con dificultad, 3-4: Parece triste y poco feliz la mayor parte del tiempo, 5-6: Parece muy triste y desdichado todo el tiempo, extremadamente abatido.
2) TRISTEZA EXPRESADA

Se refiere a dificultades para concentrarse en sus pensamientos, llegando a una total incapacidad para ello. Puntuar de acuerdo con la intensidad, frecuencia y el grado de incapacidad. 0: No hay dificultades para concentrarse; 1-2: Dificultades ocasionales para concentrarse en sus pensamientos; 3-4: Dificultades para concentrarse y mantener esa concentracin; 5-6: Incapacidad para leer o conversar sin grandes dificultades.
7) INHIBICIN PSICOMOTRIZ

Se refiere a las quejas del paciente respecto de su estado de nimo deprimido. Independientemente de que ste se refleje en su apariencia o no. Incluye estar bajo de nimo, desmoralizado, desesperanzado, con la creencia de que no se lo puede ayudar. Evaluar de acuerdo con la intensidad y duracin, teniendo en cuenta hasta qu punto el humor depresivo esta influido por acontecimiento s externos. 0: Tristeza ocasional, de acuerdo con las circunstancias, 1-2: Triste o bajo de nimo, pero se alegra o anima con dificultad, 3-4: Sentimiento generalizado de tristeza o abatimiento. El nimo est influenciado por las circunstancias externas, 5-6: Tristeza, desmoralizacin o abatimiento continuos e invariables.
3) TENSIN INTERNA

Se refiere a dificultades para "arrancar" o a la lentitud para iniciar las actividades cotidianas. 0: Casi ninguna dificultad para "arrancar". No hay pereza; 1-2: Dificultades para iniciar las actividades; 3-4: Dificultades para iniciar actividades rutinarias simples, que se prosiguen con esfuerzo; 5-6: Lasitud completa. Incapacidad de hacer lo que sea sin ayuda.
8) INCAPACIDAD DE SENTIR AFECTOS

Se refiere a sentimientos de malestar poco definidos, irritacin, agitacin interna, tensin mental llegando al pnico, terror o angustia extrema. Evaluar de acuerdo con la intensidad, frecuencia, duracin y la ayuda requerida. 0: Sereno y tranquilo, tensin interior pasajera, 1-2: Sentimientos ocasionales de malestar mal definido e irritabilidad, 3-4: Sentimientos continuos de tensin interna o pnico intermitente, slo con dificultad el paciente puede controlar; 5-6: Terror o angustia extrema. Pnico insoportable.
4) INSOMNIO

Se refiere a la experiencia subjetiva de disminucin del inters por el entorno o por actividades placenteras. 0: Inters normal por su entorno y otras personas; 1-2: Inters reducido para disfrutar de las actividades habituales; 3-4: Prdida de inters por el entorno, prdida de sentimientos hacia parientes y amigos ntimos; 5-6: Experiencia de estar paralizado emocionalmente. Incapacidad de sentir rabia, pena o placer y una completa e incluso dolorosa incapacidad para tener sentimientos hacia parientes y amigos ntimos.
9) PENSAMIENTOS PESIMISTAS

Se refiere a la experiencia subjetiva de disminucin en la duracin o profundidad del sueo, comparado con el patrn normal del paciente. 0: Duerme poco; 1-2: Ligera dificultad para conciliar el sueo o ligera reduccin, sueo superficial o entrecortado; 3-4: Sueo reducido o entrecortado por lo menos durante dos horas; 5-6: Duerme menos de 2-3 horas.
5) DISMINUCIN DEL APETITO

Se refiere a pensamientos de culpa, inferioridad, autorreproche, pecado, remordimiento y desolacin. 0: No hay pensamientos pesimistas; 1-2: Ideas fluctuantes de fracaso, autorreproche y autodepreciacin; 3-4: Autoacusaciones persistentes, claras pero todava ideas racionales de culpa o pecado. Pesimismo creciente en relacin con el futuro; 5-6: Ideas obsesivas de empobrecimiento, remordimiento o pecado imperdonable. Autoacusaciones absurdas e inquebrantables.

Se refiere al sentimiento de prdida de apetito en comparacin con su patrn habitual estando bien. Puntuar de acuerdo con la prdida del deseo de comer o la necesidad de autoforzarse para comer. 0: Apetito normal o aumentado; 1-2: Apetito ligeramente disminuido; 3-4: Sin apetito. Los alimentos no le saben a nada; 5-6: Necesita ser persuadido.

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10) PENSAMIENTOS SUICIDAS

Se refiere al sentimiento de que no vale la pena vivir, de que una muerte natural sera bienvenida. Pensamientos o preparativos de suicidio. Los intentos de suicidio no 11 per se" influencian los puntajes. 0: Disfruta de la vida o la toma como viene; 1-2: Cansado de la vida. Pensamientos pasajeros de suicidio; 3-4: Se sentira mejor muerto. Considera al suicidio como tina posible solucin pero no hay todava planes o intenciones precisas; 5-6: Planes precisos de suicidio en cuanto se le presente una oportunidad. Preparativos para suicidarse.

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Escala para la evaluacin de los sntomas negativos de la esquizofrenia (Scale for the Assessment of Negalive Symptoms, SANS) y Escala para la evaluacin de los sntomas positivos de la esquizofrenia (Scale for the Assessment of Positive Symptoms, SAPS)

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Escala de evaluacin psiquitrica breve (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)

La mayora de las investigaciones de origen norteamericano con psicofrmacos antipsicticos la incluyen. Sus beneficios incluyen una entrevista en tres fases y dieciocho temes de evaluacin de sntomas, los cuales dan lugar a cinco factores de medicin. La escasez de detalles en la gua de la entrevista y la ausencia de definicin para los siete puntos anclados a lo largo de la escala hace que se diferencie segn el entrevistador. No fue diseada para puntuar los sntomas negativos de la esquizofrenia (slo incluye tres temes negativos: afectos embotados, retiro de la emocin y retardo motor). Se ha encontrado que esos sntomas son valiosos para la correlacin con estados depresivos y catatnicos y para las confusiones con sntomas extrapiramidales. Es tos tres sntomas negativos responden diferencialmente a los neurolpticos, lo que sugiere que conceptualmente pueden ser distinguidos pero no combinados. La BPRS negativa o la subescala de la retirada del retardo, como fue llamada, considera solamente dos esferas funcionales: la emocional y la motora. El factor anergia de la BPRS, que algunos investigadores han utilizado como escala negativa, incluye los temes mencionados ms la desorientacin, los cuales son sntomas multideterminantes que podran ser asociados con confusin, abstinencia (retiro de drogas) o neuropatologas.

La SANS apareci como la primer escala para evaluar de manera especfica los fenmenos negativos en la esquizofrenia, con gran ascendencia en los EE.UU. La principal ventaja fue la detallada y confiable inspeccin de cinco sntomas negativos: alogia (falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento y la conversacin), anhedonia (prdida del placer y escaso contacto social), embotamiento afectivo (falta de fluidez para expresar emociones), prdida volitiva (prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas; apata; anergia) y dficit atencional. Cuando es usada acompaada con los cuatro temes de la de la escala para la evaluacin de los sntomas positivos (SPAS): alucinaciones, delirios severos, alteracin marcada del pensamiento abstracto y conductas bizarras y desorganizadas, resulta algo extensa por el disbalance entre el nmero de temes de la SANS y de la SAPS. Una severa crtica que se les realiza a este tipo de escalas globales es que determinan lo que se llama "un score o resultado final", siendo pobres en la calidad objetiva y descriptiva. En suma, la construccin de la escala que incluye seis puntos resulta escasa para un adecuado anclaje de las definiciones Y un autointerrogatorio bien estructurado o formalizado. En consecuencia muchas investigaciones han reportado gran disconformidad con la SANS, teniendo dificultades en establecer una buena confiabilidad y validez. Por ejemplo, no fue utilizada comparativamente en estudios con pacientes depresivos.

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sobre uso de escalas en esquizofrenia, 1995). Si bien no se conoce una investigacin sistemtica respecto de la frecuencia de utilizacin del tipo III, observamos que el diagnstico del mismo prcticamente no se realiza, ya que no aparece en las historias clnicas.

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La escala para la evaluacin de los sndromes positivo y negativo (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia, PANSS) (cuadro 26)

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Escala de calidad de Vida

La PANSS fue desarrollada y estandarizada para la evaluacin tipolgica y dimensional de fenmeno esquizofrnico. Inicialmente fue formulada como una adaptacin especial de la BPRS y de la Psychopatology Rating Schedule (PRS). Este instrumento de evaluacin de treinta temes (en 7 categoras desde ausencia hasta presencia extrema) consta de tres subescalas: positiva, negativa y de psicopatologa general. Se basa en una entrevista clnica formal, de caractersticas semiestructurada. De los treinta temes, siete estn agrupados para formar la escala positiva. Otros siete constituyen la escala negativa, que mide los rasgos ausentes, de lo que sera un estado mental normal. Basado en la diferencia entre ambas subescalas se encuentra la de psicopatologa general bipolar, de 16 temes, que especifica el grado de predominio de un sndrome sobre otro. Su uso est validado, es de rpida administracin y rene en s misma todos los elementos necesarios para la obtencin de una adecuada informacin del tipo y nivel de sntomas esquizofrnicos del sujeto entrevistado. Diferencia las esquizofrenias I y II y permite una adecuada implementacin del abordaje psicofarmacolgico. Es, por ejemplo, posible definir la esquizofrenia de tipo II, y utilizar los neurolpticos atpicos desde el comienzo. Es de utilidad para una interpretacin adecuada con otros estudios complementarios realizados por mtodos neuroqumicos y de imgenes (SPECT), que demuestren alteraciones manifiestas segn se trate de esquizofrenia I o II. (8, 18, 23, 46, 73). En una encuesta oral, que realizamos a un grupo de 140 profesionales acerca del uso de escalas objetivas para realizar el diagnstico del tipo de esquizofrenia, slo 8 profesionales (6 %) utilizaban algn tipo de escala y cinco de ellos (4 %) realizan el diagnstico del tipo III de esquizofrenia. El resto lo haca segn la impresin clnica o subjetiva. (Encuesta

La escala de calidad de vida consta de 10 temes, los cuales condensan tres factores que se reflejan en tres reas funcionales (salud, conducta laboral, interaccin social). Por contraste con otras escalas, pone ms nfasis en lo social, lo ocupacional y en los datos comportamentales ms que en el juicio psicopatolgico.

Cuadro 27. Escala de calidad de vida

1. En general, Ud. podra decir que su salud es:

Excelente (1), Muy Buena (2), Buena (3), Regular (4), Pobre (5)

2. Por favor elija la respuesta que mejor describe cun verdadero o falso es cada uno de los siguientes temes para Ud:.

Definitivamente verdadero (1), Casi siempre verdadero (2), No estoy seguro (3), Casi siempre falso (4), Definitivamente falso (5): a) Comienzo a sentirme enfermo un poco antes que otras personas. b) Soy ms saludable que cualquier persona que conozco. c) Estoy a la expectativa de que empeore mi salud. d) Mi salud es excelente.

3. Durante las ltimas dos semanas, cuntos das se qued en cama por su salud ms de medio da?

Nmero de das:

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4. Cmo se sinti las ltimas dos semanas:

Todo el tiempo (1), La mayor parte del tiempo (2), Buena parte del tiempo (3), Algo del tiempo (4), Una pequea parte del tiempo (5), a) Se sinti rendido o agotado? b) Tuvo un montn de energa? c) Se sinti lleno de energa? d) Tuvo suficiente energa para hacer las cosas que quiso? e) Se sinti cansado?

Si es "S", responda las preguntas 7 y 8 Si es "NO", slo responda la pregunta 8.

7. "SI"

5. Para cada una de las siguientes preguntas, Por favor marque con un crculo el nmero de la respuesta que se acerca a la forma que se sinti durante las ltimas dos semanas.

Todo el tiempo (1) . La mayor parte del tiempo (2). Una gran parte del tiempo (3). Algunas veces (4). Pocas veces (5). Nunca (6): a) Cunto tiempo tuvo dificultad en razonar, resolver problemas, como por ejemplo: hacer programas, tomar decisiones, aprender cosas nuevas? b) Cunto tiempo se olvid por ejemplo de cosas que pasaron recientemente, dnde puso cosas, compromisos? c) Cunto tiempo tuvo problemas en mantener su atencin en cualquier actividad por un tiempo prolongado? d) Cunto tiempo tuvo dificultad en hacer actividades que involucren concentracin y pensamiento?

Durante las ltimas dos semanas: Totalmente de acuerdo (1), Muy de acuerdo (2), Generalmente de acuerdo (3), Generalmente en desacuerdo (4), Muy en desacuerdo (5), Totalmente en desacuerdo (6). a) Me sent entusiasmado acerca de mi trabajo. b) No hice m trabajo cuidadosamente ni con la precisin habitual. c) Me sent cansado o somnoliento en el trabajo. d) No me sent talentoso o hbil en el trabajo como siempre. e) No he tenido problemas en concentrarme en el trabajo. f) He estado capacitado para mantenerme a la altura de mi trabajo.

8. "NO"

6. Estos temes describen la conducta de alerta y el pensamiento. Por favor marque slo aquellos temes que lo describen a Ud. hoy y que estn relacionados con su estado de salud.

Durante las ltimas dos semanas a) He trabajado en derredor de la casa slo por perodos cortos de tiempo y he tenido que descansar a menudo. b) He tenido dificultad en hacer tareas que involucren pensamiento y concentracin. c) No logro realizar las tareas hogareas. d) Yo estaba capacitado para mantenerme a la altura (lidiar) con las tareas hogareas. e) No me molesta hacer las tareas hogareas.

a) Estoy confundido y comienzo a hacer ms de una cosa a la vez. b) Tengo ms accidentes menores, por ejemplo, me tropiezo y me caigo, tiro cosas, me choco con las cosas. c) Respondo lentamente a cosas que estn hechas o dichas. d) No termino las cosas que empiezo. e) Tengo dificultades razonando y solucionando problemas, por ejemplo, haciendo planes, tomando decisiones, aprendiendo cosas nuevas. f) A veces me siento confundido, por ejemplo, no s dnde estoy, quin est a mi alrededor, o qu da es. g) Olvido mucho, por ejemplo, hechos que pasaron recientemente, dnde puse cosas, o asistir a citas. h) No pongo atencin en ninguna actividad. i) Cometo ms errores de lo usual. j) Tengo dificultades haciendo cosas que involucren pensamiento y concentracin.

9. Interaccin social

Conducta laboral

El prximo grupo de temes tiene que ver con cualquier trabajo que Ud. haya realizado en las ltimas dos semanas (pregunta 7), incluyendo cualquier tarea del hogar (pregunta 8). Trabajo significa cualquier cosa que Ud. considere que hace regularmente. Estoy trabajando actualmente:

Los siguientes temes describen cmo Ud. ha actuado las ltimas dos semanas. Por favor lea cada tem, y luego marque con un crculo uno de los nmeros en cada lnea para indicar el grado de acuerdo con la descripcin del tem. Algunos tems pueden parecer iguales a otros, pero cada uno es diferente y puede ser calificado por s solo: a) He mostrado menos inters en los problemas de otras personas, por ejemplo, no he escuchado cuando me contaban sus problemas, no ofrec ayuda. b) Actu de manera irritable hacia los que me rodean, por ejemplo, respond de manera violenta, me burl de la gente, critiqu frecuentemente a los dems. c) He demostrado menos afecto. d) He reclamado constantemente, por ejemplo, insistiendo a otros en hacer cosas por m, dicindoles cmo hacer las cosas. e) He actuado de manera desagradable con miembros de mi familia, por ejemplo, actu con maldad, he sido obstinado. f) He puesto menos atencin en mi familia y/o amigos. g) No he actuado como sola hacer cuidando a mi familia y/o amigos. h) No me he divertido con mi familia y/o amigos como sola divertirme.

10. Qu tan satisfecho est Ud. con su vida en su totalidad

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(marque un n)

Completamente satisfecho (1), Muy satisfecho (2), Satisfecho (3), Neutro (4), Insatisfecho (5), Muy insatisfecho (6), Completamente insatisfecho (7).

La amgdala (del griego almendra), es un centro de alta especializacin en lo que respecta al procesamiento de las emociones y las reacciones de alarma. Por ejemplo la formacin de las lgrimas depende de la interconexin de la amgdala con el cngulo. Las mismas se producen por un estmulo emocional ocasionado por el medio ambiente, en un recuerdo almacenado en una protena, que depende de un microcircuito de alta especializacin (emocin-reaccin-respuesta), en este microsistema de la amgdala con el cngulo. Si se extirpa o se destruye este microsistema no habra posibilidad de la produccin de lgrimas. El sistema gabargico est relacionado directamente con la ansiedad. Se encuentran neuronas gabargicas en el bulbo olfatorio, el cerebelo, la corteza piriforme, el tubrculo cuadrigmino superior, el globus pallidus, el hipocampo, el hipotlamo, la protuberancia, el locus niger y los cuerpos estriados. Las acciones gabargicas sobre este sistema, a nivel farmacolgico son desarrolladas en los captulos 4 y 8, aqu se har referencia al concepto del sistema o unidades conocido como "Regin del Trauma Cerebral" (Brain Trauma Center, BTC). En los trastornos de ansiedad interactan diferentes estructuras como son el cerebro lmbico, el hipotlamo anterior y posterior, el locus coeruleus, la formacin reticular, la corteza piriforme y las glndulas suprarrenales. La hormona liberadora de corticotrofina (CRH), va a producir sus acciones farmacolgicas en todas estas zonas, conocidas como BTC. (ver cap, 2, 2-2) El CRH, est compuesto por 41 aminocidos, se forma en las neurona peptidrgicas del ncleo paraventricularis del hipotlamo y es el factor especfico de activacin de la ansiedad ( ver cap. 2). La hiptesis clsica, aun hoy vigente, relaciona a la ansiedad con la arginina, la vasopresina, la ocitocina, la adenosina, el cortisol y el CRH. Sin embargo, en la actualidad, hay que integrar a la misma los efectos metablicos que produce el CRH sobre todas estas formaciones cerebrales. Se pudo comprobar, que el estrs o los factores de desestabilizacin iniciales, en los trastornos por ansiedad y por estrs postraumtico, es el complejo formado por el CRH-interleuquina y por el CRH-cortisol, respectivamente. Estos trastornos se desencadenan, cuando el CRH -sintetizado en el ncleo paraventricularis-, activa farmacolgicamente la ACTH y la "regin del trauma cerebral" (BTC). En el primer caso, el CRF acta sobre la adenilciclasa, que genera reacciones sobre la arginina, la vasopresina, la ocitocina y los glucocorticoides; y en el segundo, por la estimulacin patolgica persistente sobre el BTC. El centro de trauma cerebral est integrado por tres zonas:

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1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de ansiedad
La Regin de Trauma Cerebral formada por la amgdala, el locus coeruleus y el eje HPA, activada de forma crnica por el estrs, procesa las seales de manera tan veloz, que sus acciones se independizan del control que ejerca la corteza frontal.

Recientemente se han descubierto centros y circuitos especializados en la psiconeurobiologa de la ansiedad que han cambiado el concepto de procesamiento. Este trmino integra mecanismos de la percepcin, en diferentes centros neuroanatmicos, que forman circuitos, que relacionados, a travs de una red interneuronal, pueden organizar respuestas en relacin con el medio. La evolucin de la especie, adems de producir la especializacin en diferentes centros (por ejemplo, la corteza rinal y el bulbo olfatorio evolucionaron, en un sentido anatmico, dando lugar a la aparicin de la corteza frontal inteligente), logr que el funcionamiento del cerebro est determinado por diferentes sub-sistemas integrados con un alto grado de diferenciacin y autonoma. Estos conceptos de autonoma e independencia funcional de las diferentes unidades o circuitos cerebrales revolucionaron el modo de comprender el comportamiento humano. Los trastornos de la ansiedad, las reacciones de alarma, la formacin de la emocin producida por un estmulo medio ambiental y el trastorno por estrs postraumtico (Postraumatic Stress Disorder, PTSD), pueden ser en la actualidad estudiados de acuerdo a las nuevas formulaciones de estos sistemas.

1) el eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal, 2) la amgdala, y 3) el locus coeruleus.

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Esta zona acta, desde el punto de vista prctico, como un sistema cerrado que, recibe, reconoce, resuelve, procesa y almacena, en forma casi autnoma, los estmulos de carcter emocional. Tiene mltiples vas de conexin, pero las ms importantes son a travs del cngulo y del septo, con el rea cortico-subcortical y, por medio de la amgdala, con el locus coeruleus, la estria terminalis, etc. Luego de reconocer el estmulo estresgeno, por medio de una verdadera "network" o red intersistmica se activarn sistemas defensivos de adaptacin. La CRH y los glucorticoides originados tratan de "adaptarse" a la nueva situacin, produciendo fenmenos inhibitorios (reduccin del los linfocitos, de la reaccin antgeno-anticuerpo) . Pero cuando el sistema de afrontamiento o "coping", no es el adecuado se generar una retroalimentacin o "feedback positivo o desinhibitorio", que dar origen a un sistema de seales ajeno a la conciencia (corteza-subcorteza cerebral) con aumento de la descarga noradrenrgica, que producirn diversos trastornos (pnico, ansiedad generalizada, etc), como respuesta al estrs. La importancia del descubrimiento de esta regin BTC, se debe a su capacidad en resolver y procesar los estmulos emocionales a una elevadsima velocidad intraxnica, casi con la absoluta prescindencia de las reas corticales. La velocidad de interconexin de la red neuronal dentro de este tringulo BTC, es muy superior a la que posee esta regin con las reas frontales. ste sera el modelo de las respuestas conductuales impulsivas y explosivas, que se pueden organizar y pasar a la accin, sin que medie un proceso de restriccin o represin formal, a cargo de las reas ms conscientes o frontales. De esta forma la accin de este centro de trauma cerebral, podra interpretarse como parcialmente autnoma. Es decir, que cuando llega al BTC la informacin desde los centros superiores (reas frontales), para efectuar una orden represiva, la respuesta formalizada por el BTC, ya se expidi. Los tratamientos psicofarmacolgicos y psicoteraputicos actuales (por ejemplo, la psicoterapia cognitiva), estaran dirigidos a permitir respuestas, con censura racional previa, tratando de lograr el "desaceleramiento" de la velocidad intraxnica de este rea. Muchos pacientes con caracteres violentos, impulsivos o explosivos relatan que frente a un estmulo llegan a reaccionar en forma automtica, no pudiendo impedir, aunque lo piensen, su accin motriz. Las funciones de la "Regin del Trauma Cerebral" se caracterizan por tener autonoma, automatismo y capacidad de almacenar la memoria emocional. El CRH est directamente asociado con la conservacin de la vida y sus acciones estimulantes son necesarias para la subsistencia. Por lo tanto, no se podra afirmar que su accin es negativa sino que la estimulacin del CRH sobre la BTC es la patolgica. En el individuo normal, frente a un estmulo, el CRH recorre un camino que empieza en el ncleo supraventricularis y contina en el hipotlamo anterior, posterior, amgdala y locus

coeruleus, siendo este proceso reversible, ya que presenta un "feedback" inhibitorio propio. En cambio en los pacientes con trastornos de ansiedad (generalizada y crnica) el CRH se trasloca y provoca una estimulacin permanente o semipermanente sobre la amgdala y locus coeruleus, generando una neurovulnerabilidad celular con su consecuencia a nivel psiconeurobiolgico. Esta traslocacin, que significa que el CRH no se puede autoinhibir y se queda "estimulando equivocadamente" la amgdala y el locus coeruleus, genera diferentes estados patolgicos: 1 ) Estado de alarma automtica (Self alarm). 2) Activacin espontnea de tipo "kindling", con caractersticas de propagacin y vulnerabilidad [acciones sobre hormonas de crecimiento (GH), tirotrfica (TSH), corticotrofina (ACTH), etc.] 3) Fenmeno de aturdimiento (High noice state). Estado fcilmente reconocible por los sujetos ansiosos, en el que se percibe un sensacin de pre-desborde, definido como un "ruido interno", que no permite la ejecucin de respuestas adecuadas con el medio a mbiente.

Si bien los procesos neurobiolgicos en la ansiedad crnica y en el trastorno por estrs postraumtico (PTSD) son similares, hay diferencias en los factores de desestabilizacin, tanto anatmica como qumicamente: a) en la ansiedad crnica, la zona desde la cual se produce la descarga que inicia la cascada es el ncleo paraventricularis del hipotlamo y el neurotransmisor es la CRH; b) en el PTSD la descarga inicial se produce en el hipocampo y los neurotransmisin involucrada es el sistema glutamatrgico, en accin combinada con el calcio.

En el estrs agudo, pero transitorio, los estudios realizados sobre la aplysia marina y luego comprobado en humanos, demuestran que se produce una neuromodulacin de los neurotransmisores (regulacin ascendente o descendente, "up o down regulation") sobre la afinidad (Kd) y sobre la densidad de sitios de recepcin (Bmax). La recomendacin teraputica aqu, sera el uso de frmacos a corto plazo (por ejemplo benzodiacepinas que no sobrepasen las ocho semanas de tratamiento). En el estrs crnico y en el PTSD los cambios son estructurales y estn directamente asociados a la alteracin de la expresin gentica del ncleo. Es por ello que el tiempo de medicacin del PTSD debe ser prolongado, ya que la accin del frmaco actuar, siempre e indefectiblemente en largos plazos, ya que lo que se intenta es la correccin de la

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disfuncionalidad de la alteracin gentica producida. La tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) revela un aumento del flujo cerebral frontal, en la estimulacin estresante aguda transitoria. En cambio, en el estrs crnico o en el paciente con PTSD, se observa un hipoflujo frontal, en general, bilateral. La depresin que frecuentemente se asocia al PTSD, se debe entre otros factores a la disregulacin metablica del sistema noradrenrgico y dopaminrgico. Estos sujetos, desde un punto de vista psicobiolgico, se comportan en forma similar a los adictos a la cocana: aprenden a funcionar con una alta descarga de noradrenalina y dopamina. En los veteranos de guerra que presentaron PTSD, asociado a depresin, pudo observarse que el puntaje de la escala de Hamilton se encuentra disminuido, cuando stos regresan a la cercana de un campo de combate. Se infiere al respecto, que la descarga de glutamato-calcio vuelve a ser hiperfuncin ante, devolvindole al sujeto su nivel de hiperactivacin, producto del estrs de combate.

En la actualidad, existe un consenso cientfico respecto de los beneficios de la reduccin del colesterol, para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se insiste fundamentalmente en la disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). La recomendacin de la Asociacin Mdica Americana es la de lograr un colesterol total por debajo de 180 mg/ dl, una fraccin LDL por debajo de 100 mg/dl y una fraccin lipoproteica de alta densidad (HDL) por encima de 40 mg/dl, mientras que la ecuacin de riesgo debe estar por debajo de 4.5. Los beneficios reportados por la reduccin del colesterol se traducen, epidemiolgica y estadsticamente, en una disminucin de la mortalidad por factores cardiovasculares. Sin embargo, se ha encontrado, que si bien la reduccin del colesterol disminuye la muerte por factores vasculares, no ocurre lo mismo con el porcentaje de muertes totales: disminuye el riesgo de mortalidad vascular pero aumentarn otros factores de mortalidad. Cuando se investig cules seran los factores de mortalidad que aumentaran en los pacientes con reduccin del colesterol, se encontr que en este grupo se produca un aumento de las muertes por cncer, accidentes violentos, suicidios y en la tasa de agresividad. El estudio de Golier que toma una poblacin de 700.000 sujetos con un seguimiento de 12 aos, revel en la poblacin con bajos niveles de colesterol, un aumento de la impulsividad suicida. Otros investigadores llegan a las siguientes conclusiones: 1) La media del grupo sin riesgo de suicidio es de 4.78-6.21 n/mol/mI, mientras que la del grupo con alto riesgo es menor a 4.5 n/mol/l. 2) A mayor velocidad de descenso del colesterol, mayor riesgo suicida. 3) Se propone que, como factor de bioseguridad, la velocidad de descenso no debera ser superior a 0.13 n/mol/1 por ao, a diferencia de otros estudios, que proponen rapidez en los descensos para disminuir la mortalidad vascular. 4) En poblaciones psiquitricas el grupo con colesterol alto o normal (7.55 n/mol/1) tena una menor tasa de reinternaciones que el grupo con colesterol bajo (4.55 n/mol/1). (Engelberg, 1992)

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1-26. Psiconeurobiologa Clnica de las conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol
El colesterol interviene en los procesos de fluidez de membrana y tiene receptores intracitoplasmticos rpidos. Su descenso en individuos hipercolesterolmicos puede desencadenar episodios de impulsividad.

As, el descenso del colesterol se lo relaciona con el empeoramiento del nimo, con el aumento de la violencia, con el suicidio consumado, con las muertes violentas (accidentes o crmenes) y con el aumento de los accidentes cerebrovasculares de tipo hemorrgico. Recientemente se describi la presencia de un tono celular dependiente de los niveles de colesterol. Este tono estara relacionado con la capacidad de respuesta celular. Sera lcito compararlo con el tono muscular, (que se define como un estado de semicontraccin permanente del msculo). El tono celular marcara la respuesta instantnea de la accin neuronal. Este "tono" estara controlado por la corteza frontal media estriatal ("medial estriatal frontal cortex, MEF), por las neuronas Ca piramidales, la serotonina y el colesterol. El grupo de sujetos introvertidos no violentos presenta tono celular bajo, colesterol y pool serotoninrgico normal o aumentado con inhibicin del sistema MEF. En cambio, el grupo

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Aspectos clnicos del colesterol

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extrovertido con hipertono neural, de caractersticas violentas, presenta disminucin del colesterol y del pool de serotonina. Este ltimo grupo es conocido en EE.UU. como "easy going. Estos sujetos responden a un psicotipo de sujetos irritables, se enojan, pasan al acto rpidamente y son consumidores de sustancias adictivas, fundamentalmente de bebidasalcohlicas. El consumo de alcohol produce hipoglucemia y descenso del colesterol. Al estimular la insulina disminuye la transformacin del LDL en el hgado, por accin de la inhibicin de una lipasa proteica. Se estimulan de esta forma, y por va indirecta las conductas agresivas. Tambin se hall bajos niveles de colesterol en sujetos encarcelados, en familiares de los mismos y en personalidades de tipo asocial (70). Se asocia la disminucin del colesterol con otras causas de mortalidad, como son diferentes tipos de neoplasias. En especial se hace referencia al cncer de hgado, de pncreas, de la zona orofarngea y del pulmn. Se ha dejado de lado el concepto de que el paciente oncolgico deba comer para mantenerse en lo posible con sobrepeso. Como la expectativa de vida es mucho mayor, y algunas de las drogas usadas pueden aumentar el peso corporal se lo tiende a mantener en dicta. Sin embargo este tipo de pacientes deben recibir supervisin psicobiolgica ya que tambin se ha demostrado que pueden presentar un aumento de la ideacin suicida y de la depresin. Tanto la depresin como el suicidio fueron sealados como factores ligados al descenso de colesterol; por tal motivo resulta conveniente decidir la alimentacin de estos pacientes en forma conjunta con el onclogo y el nutricionista, ya que la restriccin dietaria de la formacin de colesterol podra aumentar su riesgo psiquitrico.

1 ) La fluidez de membrana tolera una variacin microlipdica de hasta un 10%. 2) Entre otros elementos la fluidez depende del cido linoleico, colesterol total, LDL, VLDL, IDL y la accin de la coenzima HMG. 3) La disminucin del colesterol puede variar hasta en un 30 o 40 % la fluidez de membrana. 4) Si la fluidez de membrana, vara ms de un 10 %, puede transformarse funcionalmente en pavimentosa (no es permeable).

Por lo tanto del colesterol depende, en gran parte, la fluidez de membrana y esta ultima est condicionada por la viscosidad, el transporte, la transmisin, la velocidad intraxnica y la accin farmacolgica. Si bien el mayor sustrato para la formacin de serotonina es el triptfano, el colesterol tambin participa como agente precursor. De esta forma la disminucin del colesterol disminuye el sustrato para serotonina, y su produccin somatoaxnica. La disminucin del colesterol estara implicado en el aumento de la recaptura presinptica. De esta forma habra una relacin entre colesterol, receptor presinptico y aumento de la inhibicin de liberacin de serotonina. Las bajas tasas del colesterol son homologables a un descenso de la capacidad del organismo de generar receptores postmembrana. Por consiguiente un descenso del colesterol tendra una disminucin de la respuesta global a los psicofrmacos, por ejemplo un efecto anti IRSS. Se pudo constatar que los efectos antiimpulsivos de la carbamazepina, en la segunda semana de tratamiento, dependen tambin del aumento de colesterol total que produce la carbamazepina. Esta elevacin de los niveles de colesterol total, se acompaan en su accin antimpulsiva y anticonvulsiva de la activacin de los receptores GABA perifricos. Este aumento del transporte del colesterol intramitocondrial (por accin del GABA y de la carbamazepina) convierten el colesterol intramitocondrial en pregnenolona; que se transforma en neuroesteroides especficos como son el 3-alfahidroxi-5-A-pregno-20-ona y el 3-alfa-21dihidroxi-5-A-pregno-20-ona. Estos neuroesteroides conjuntamente con el aumento del colesterol, seran los responsables de los efectos antiagresivo y anticonvulsivo de la carbamazepina (cap. 2). Por consiguiente los frmacos hipocolesterinizantes, como los usados en la actualidad -potentes y rpidos en lograr el descenso del colesterol- debern ser utilizados con precaucin en los pacientes que presenten historia de riesgo suicida, impulsividad y/o violencia (35). En un estudio que hemos realizado en 30 pacientes sobre las conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol, slo un 33 % present niveles normales o altos de colesterol siendo en su mayora mujeres.

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Aspectos neurofarmacolgicos del colesterol

Es interesante considerar las hiptesis de cmo el colesterol podra afectar el comportamiento, aumentando el riesgo suicida y la depresin. Para que la neurotransmisin psicofarmacolgica tenga eficacia, el psicofrmaco se debe acoplar sobre la superficie de la membrana celular, para pasar al interior de la clula. Ello depende, entre otras cosas de los lpidos y protenas de membrana y fundamentalmente de la fluidez de membrana (FM):

Por ello es aconsejable que el descenso de los niveles de colesterol se realice bajo vigilancia mdica en:

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1) Pacientes depresivos, con riesgo suicida y en esquizofrenia de tipo II dado su hipocoloesterolemia. 2) Pacientes hipocolesterinmicos, medicados con clozapina por la posibilidad de la disminucin de su actividad teraputica, ya que podra la clozapina no fijarse, al disminuir la cantidad de receptores especficos a la serotonina. 3) Pacientes con psicosis y agitacin psicomotriz, ya que se observ que tanto ellos, como sus familias, registran antecedentes con elevacin del colesterol, prolactina y viscosidad de membrana. 4) Pacientes violentos bajo tratamiento con carbamazepina, por la capacidad de la misma de reducir el colesterol total.

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Adenilciclasa

Enzima capaz de catalizar la formacin del AMP cclico. El AMP cclico es uno de los segundos mensajeros ms importantes y tiene la capacidad de hacer reaccionar el complejo de proteinoquinasas. Este proceso de activacin se puede dar en mltiples lugares en lo que respecta a la informacin biomolecular (factores de transcripcin, enzimas, receptores proteicos, informacin nuclear, etc).

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Agonista

Es la estimulacin de un receptor por un ligando. Luego de esta accin continan una serie de reacciones, que comienza con la activacin de la protena G, la unidad cataltica y los segundos mensajeros.

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1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa

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Agonista inverso

La mayora de los trminos son originarios del ingls, se expresan en forma original, nica forma de respetar su sentido. En general la nomenclatura cientfica nvel, si bien admite traduccin, aparece en castellano, luego de un perodo de uso y estudio.

Provoca la accin opuesta al agonista. No bloquea al agonista desde la apertura del canal, como lo hace un antagonista. Sin embargo la ms clara diferencia con un antagonista es que el agonista inverso nunca abre los canales inicos sino, por el contrario, produce su cierre. Por otra parte un antagonista puede actuar sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre un agonista.

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Actividad N-metilante

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Agonista parcial

La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un procedimiento de utilidad para determinar su incremento. Un aumento puede indicar alta vulnerabilidad clnica en comparacin con pacientes que no la poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrnicos y borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones estresantes, a recrudecimiento de la patologa psictica (inclusive la aparicin de actividad alucinoltica y delirante de comienzo abrupto).

Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su accin sobre el receptor es ms dbil. El agonista parcial tambin es bloqueado por los antagonistas, de la misma forma que un agonista inverso tambin puede ser parcial.

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Antagonista

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BTC

Es el bloqueo de la accin de todo tipo de agonistas. Por s mismo un antagonista no tiene actividad. Es necesaria la presencia de un agonista para que el antagonista bloquee su accin.

Es la sigla conocida del Brain Trauma Center (centro de trauma cerebral). Es un tringulo estratgico de funcin neuroanatmica que regula los procesos de ansiedad crnica y del estrs postraumtico. Est formado por tres subestructuras: el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, la amgdala y el locus coeruleus.

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Apoptosis

Es un programa de muerte celular, regulado genticamente, caracterizado por la condensacin de la cromatina y la fragmentacin en varios puntos del ADN por una endonucleasa. Se forman vesculas apoptsicas celulares que finalmente son fagocitadas. En la actualidad existe un acuerdo que, cuando se habla de apoptosis, se hace referencia a la muerte celular como producto del proceso degenerativo de las protenas TAU, por factores de la modificacin de la protena G120-macrfago, que produce fagocitacin celular aberrante.

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Blue print

Es el anteproyecto celular contenido en el ADN. Conlleva toda la carga gentica e incluye desde las formas mnimas de vida hasta el ser humano. Es el polo nuclear de la informacin celular y la modificacin del mismo podra tener efectos milagrosos o dramticos, dependiendo si sobre l acta un estimulo beneficioso o uno nocivo.

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BTLE

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cis

El Brief Temporal Lobe Epilepsy es una sigla para describir un sndrome caracterstico de pacientes que presentan pequeos signos epileptiformes, que se propagan con una mxima intensidad, pero en una mnima expresin de tiempo. Esto explicara las reacciones de furia espontnea -con una fuerte descarga de violencia-, con un rpido regreso a la calma, que este tipo de pacientes presentan frente a un suceso leve o moderadamente frustrante. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con trastorno lmite o borderline de la personalidad.

Son sitios de ligadura que pueden ser encontrados en los genes. Los cis si bien participan del proceso de transcripcin, pueden tambin comportarse como elementos represores y verificadores de la seal recibida.

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c-fos/c-jun

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BRR

Es la sigla conocida del Brain Reguard Region. Se podra decir que es el centro cerebral de la recompensa. Es el rea donde adems de otros estmulos, provocan sus efectos drogas como la cocana, anfetaminas, crack, etc.

Si bien son protooncogenes, que participan en el proceso de transcripcin, tambin se comportan como protenas represoras. Tienen la propiedad de lectura del mensaje. Pueden aceptar o reprimir la informacin. El c-fos y el c-jun pueden modificarse en condiciones experimentales en animales de laboratorio sometidos a estrs crnico, Tambin se puede modificar en pacientes con trastornos por estrs postraumtico. Se lo llam jun como abreviatura de junana (17 en japons) por ser el 17 en un grupo de 30 virus de sarcomas de aves. El c-fos se expresa rpidamente como respuesta a los factores de crecimiento. Codifica una fosfoprotena que funcionara como mensajero en el proceso de transduccin. Se lo

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llam as por ocupar un lugar, luego de los osteorsarcomas llamados FBJ y FBR.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Comunicacin bidireccional
Comunicacinbidireccional

Con este trmino se denominan dos procesos de interaccin: 1) El estudio de la interrelacin mente-cerebro-estmulo. Su objeto de estudio es la repercusin de la biologa en el proceso de pensamiento y emocin por un lado, y la accin del proceso mental y del medio ambiental sobre el estado biolgico y estructural del cerebro, por el otro. Las reas de investigacin son: apoptosis, citoarquitectura, estratificacin y reconocimiento de diferentes circuitos relacionados con trastornos psiquitricos. 2) El estudio de comunicacin bidireccional como el proceso de interaccin entre el sistema inmunolgico y el sistema nervioso central. Este proceso es el objeto de estudio de la psico-bio-inmuno-oncologa.

El concepto de espectro se aplica al grupo de subtrastornos que podran tener un deterioro neurobiolgico de similar explicacin. As, por ejemplo, si se encontrase una disfuncin en un sistema neurobiolgico, se podra decir que tal disfuncionalidad no es especfica de un trastorno, sino del espectro de dicho trastorno. Un ejemplo de esto son los estudios neurobiolgicos sobre esquizofrenia, que no se encuentran en tal o cual tipo de esquizofrenia, sino en el espectro esquizofrnico. Otro ejemplo es el e spectro obsesivo: las investigaciones neurobiolgicas sobre la disfuncionalidad del cngulo, podran servir para explicar parcialmente al espectro obsesivo, y no especficamente a un tipo especial de trastorno obsesivo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Factores de transcripcin
Factores de transcripcin

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Cross talk
Cross talk

Son protenas complejas encargadas de activar la secuencia del promotor del gen, para que acte la ARN-polimerasa 11, que inicia la transcripcin del ARNm. Los factores de trascripcin basales ms conocidos son el TFIID, TFIIA, TFIIB, etc. El TFFID es una protena presente en casi todas las clulas, ya que est unido a la TATA box (TBP: TATA binding protein; y a la TAF.- TBP associated factor), que al alterar la forma rectilnea de la cromatina del promotor y curvarla a 100' permite la duplicacin, a travs de la polimerasa 11 del ADN y el comienzo de la transcripcin del ARNm.

Se llama as a dos tipo de procesos: 1) Al proceso de retroalimentacin o feedback entre los segundos mensajeros, el receptor y la seal primaria, tambin conocido como proceso de feedback vertical. 2) Al proceso de interaccin horizontal entre dos seales primarias que actan en forma de feedback horizontal entre diferentes seales que llegan a diferentes receptores. Se podra decir que el cross talk es un descubrimiento reciente, que informa acerca de la comunicacin cruzada que existe entre dos seales primarias que llegan a dos receptores diferentes. Antes se pensaba que los caminos de comunicacin eran slo verticales en direccin de adentro-afuera o de arriba-abajo. Hoy se conoce que existe una comunicacin de afuera hacia adentro, de abajo hacia arriba y entrecruce de informacin entre las diferentes lneas del information flow. Esto hace pensar que los recepto res no funcionan aisladamente sino, por el contrario, lo que le ocurra a un receptor afectar a su receptor vecino.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Factores de crecimiento
Factores de crecimiento

Es un grupo de citoquinas que tienen la capacidad de estimular el crecimiento y proliferacin celular (factor de creciminto epidrmico, factor neurotrfico cerebral (BDNF, brain derived neurotophic factor), etc.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Full blown
Full blown

Golpe reiterado o repetido. El concepto neurobiolgico que lo define es un microestmulo con capacidad de producir modificacin de la memoria celular, que puede ser tanto en fase aguda como crnica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Espectro
Espectro

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / HPA


HPA

desencadenado por estmulos como el alcohol, la cocana, la anfetamina, etctera.

Con esta sigla se conoce al eje hipotlamo-pituitario-adrenal. Es el eje ms estudiado en los desrdenes producidos por estrs. La activacin de este eje en los pacientes con vulnerabilidad psictica, puede producir un aumento del volumen de actividad N-metilante sobre la suprarrenal, desencadenando procesos psicticos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Long lasting sensitization, Long Term Potentiation
Long lasting sensitization, Long Term Potentiation

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Interleuquinas
Interleuquinas

Se llama as a un conjunto de factores proteicos producidos por macrfagos y linfocitos T. Existen diferentes tipos de interleuquinas: interleuquina I (IL-1), dividida en dos subtipos, las tipo alfa y las tipo beta. Es producida por macrfagos que inducen la proliferacin de otro tipo de interleuquina, llamada interleuquina 2 (IL-2). La va de produccin que utiliza son los linfocitos. Se pueden tambin denominar por la sigla que indica su accin. As la IL-1, como otras interleuquinas, es conocida como LAF (Factor activador de linfocitos), y est relacionada con los procesos inflamatorios. La interleuquina 2 (IL-2) proviene de la IL-1; para su activacin es necesaria una activacin de antgeno o nitrgeno. Est relacionada con el factor de crecimiento de los linfocitos T y con la produccin de interfern. Tiene una accin antitumoral para tumores slidos. La interleuquina 3 (IL-3) es el factor estimulador principal de las clulas madre de la mdula sea. Activa el proceso de diferenciacin celular para clulas eritropoiticas, mastocitos, granulocitos y macrfagos. A nivel neurobiolgico, forman parte de lo que se conoce como el estudio de la comunicacinbidireccional. Las acciones de las interleuquinas estn asociadas a diversos factores como son: interacciones psicofarmacolgicas con antidepresivos, interacciones neuroinmunobiolgicas (va inmunoneuropptidos), reacciones de inhibicin en la depresin (duelo, estrs), liberacin de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) por activacin de la interleuquina-6 (IL-6), inhibicin y/o estimulacin en las diferentes fases del proceso de la esquizofrenia, relacin de las interacciones psicofarmacolgicas, accin sobre factores de crecimiento tumoral o factores de necrosis tumoral, etc.

El proceso de sensitization, si bien puede producir cambios estructurales en los receptores, en general est ms referido a las modificaciones cuantitativas y no a las cualitativas. El long lasting, en cambio, est referido a factores cualitativos, en los cuales pueden actuar elementos de transcripcin [C-fos, C-jung o los activados por factores de stress o crecimiento: (Grb 2, Ras, Raf Kinasa, " Kinasa, etc)]. En este caso ya existen modificaciones estructurales de la expresin gentica y remodelamiento microestructural. Un ejemplo de esto sera cuando el estrs incontrolable produce potenciacin a largo plazo (Long term potentation), sobre regiones de alarma cerebral como son el locus coeruleus y la amgdala. En este caso se produce una consolidacin de memoria neurobiolgica. Tambin son los cambios que se producen por un adecuado tipo de respuesta farmacolgica (tipo IV Responde y Aprende, RA).

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MEF

Es la sigla conocida para el rea medial-estriatal-frontaL Esta rea esta involucrada en los procesos de formacin del tono celular. Est regulada por las clulas CAI, piramidales-dopa-hipocampal. Tambin est relacionada con el dficit cognitivo en las esquizofrenias tipo II.

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Prdidacelular

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Kindling

Se refiere a la prdida de la funcin celular producida por el full blown. El caso tpico es la prdida de las funciones especficas de las neuronas de diferentes reas del cerebro en pacientes con el trastorno por estrs postraumtico.

Activacin de tipo espontnea (convulsiones), producida por una descarga total, provocada, luego de reforzamientos continuos subliminales (que no causaban convulsiones). El kindling puede ser inhibido por los barbitricos, las benzodiazepinas y

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abreviaturas en psiconeurobiologa / PIP2


PIP2

El PIP 2 es el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, presente en la membrana celular, que es hidrolizado por una fosfolipasa C, que es el factor que inicia la propagacin y produccin de segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP-3) y el diacilglicerol (DAG). Con la formacin de un grupo de ATP, se forma el fosfatidilinositol 4-fosfato, que se origina del fosfatidil-inositol por la catalizacin de una proteinoquinasa, va a generar, luego de algunos pasos intermedios, la fosfolipasa CB.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Protoncogenes
Protoncogenes

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Protena G

Son genes que codifican protenas, que controlan la proliferacin celular. Codifican numerosas protenas importantes como son por ejemplo los factores de crecimiento, protenas nucleares que actan como factores de transcripcin (Fos, Jun), el receptor p ara la hormona tiroidea, situado en el citosol, etc. Cuando los protoncogenes se transcriben de manera aberrante se convierten en oncogenes (muchos virus son portadores de oncogenes).

Es una protena de membrana subdividida en unidades alfa, beta y gama; a su vez cada una de ellas se vuelven a subdividir en otras subunidades. La activacin de la protena G, a travs de ligaduras de fosfatos, produce la ruptura de esta unin de las subunidades. Su separacin funcional permite que los ligandos atraviesen la membrana celular. Pertenece a la familia de los nucletidos de guanina. Existen diferentes tipos de protenas G: activadoras e inhibidoras. Todas ellas regulan procesos de seales intracelulares inhibiendo, estimulando u organizando la seal. Actan en la unidad cataltica sobre los fenmenos de fosforilacin hacia los segundos y terceros mensajeros.

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Sensitization

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Protenasrepresoras

Se refiere al aumento de la susceptibilidad de membrana y de todos los organismos que la componen: receptores, canales inicos, receptores mixtos, unidades catalticas, protena G, proceso de fosforilacin, etc. Forma parte del proceso de neurovulnerabilidad general y es el paso previo obligado para la vulnerabilidad de membrana. Los receptores pueden cambiar su velocidad de transduccin, su nmero o densidad y su arquitectura. Es indispensable que se desarrolle el proceso de sensitization antes del conocido long lasting sensitization. Este proceso est relacionado con la estimulacin transitoria. Es el caso del sujeto no adicto que consume durante un tiempo no prolongado cocana o anfetaminas, que si bien produce una modificacin de los receptores, el escaso tiempo (el escaso full blown) no alcanza a producir long lasting sensitization.

Es un conjunto de protenas y sistemas que verifican cul es el tipo de seal recibida. Actan como una aduana nuclear protectora del blueprint. Estas protenas pueden ser engaadas por algunos estmulos nocivos.

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Pruning

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa / Proteinoquinasas (PK)
Proteinoquinasas (PK)

Poda de brotes dendrticos aberrantes, que aparece desde los primeros momentos de la vida y que evita el proceso de sinapsis redundantes.

Son enzimas intracelulares, codificadas en los cromosomas 16, 17 y 19. Intervienen en numerosos procesos celulares: transduccin y secrecin hormonal. Pueden ser activadas por seales extracelulares y activar segundos mensajeros como son el DAG y el IP-3, movilizando los depsitos clcicos.

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TATA Box

La TATA box es una caja de nucletidos de tipo adenina y timina, de all su nombre: T-A-T-A, que se encuentran 25-35 bases abajo del sitio de transcripcin y a travs de los factores de transcripcin y las polimerasas 1 y 11 participan o son responsables de la

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transcripcin gentica.

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Tono celular

El tono celular es el estado de una neurona en su capacidad de respuesta al medio. Se supone en la actualidad que existe un tono celular normal o dbil celular para el sujeto no violento y un tono celular hipersensible para el sujeto con extraversin y v iolencia. En la regulacin del tono celular participan la serotonina y el colesterol.

Desde hace algunas dcadas se conoce que las conductas humanas estn estrechamente relacionadas con los sistemas neuroendocrinos e inmunolgicos. Esta interseccin en el campo de las neurociencias entre la Endocrinologa, la Neurologa, la Inmunologa y la Psiquiatra se la denomina Psicoinmunoendocrinologa.

Fue Harvey Cushing, en 1913, quien dijo:


[ ... ] que las condiciones psquicas influencian las descargas de las glndulas de secrecin interna, y que la dificultad consiste en determinar cul es el factor primario: si el psquico o el desequilibrio de la secrecin interna...

Unos 20 aos despus, describi la enfermedad que lleva su nombre, caracterizada por presentar un depsito de grasas en el cuello, en forma de bfalo, pero adems los pacientes muestran cambios psicolgicos como son la irritabilidad, la falta de concentracin y la depresin. Existen enfermedades inmunoneuroendocrinas, que tambin presentan sntomas depresivos como es la Enfermedad de Addison, el hipo o hipertiroidismo, el hiperparotiroidismo, algunas neoplasias, la esclerosis, algunas infecciones virales, el SIDA, las deficiencias de B12 y cido flico y la uremia, entre otras. El estudio de estas anomalas es conocido como la "ventana neuroendocrina del cerebro", basado en que la secrecin de hormonas por las glndulas perifricas, son controladas por las hormonas trficas de la hipfisis, y a su vez stas son estimuladas o inhibidas por la secrecin de hormonas liberadoras o inhibidoras producidas en el hipotlamo. Estos factores de liberacin o inhibicin son regulados por neurotransmisores como la acetilcolina (Ac), la noradrenalina (NA), la dopamina (DA), la serotonina (5-HT), etc.

Cuadro 1. Hormonas hipotlamo-hipofisarias

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Hipotlamo Hormonas o Factores de liberacin

Hipfisis anterior Hormonas estimulantes de glndulas endocrinas

Hipfisis posterior Sintetizadas en hipotlamo va supraopticahipofisaria

De hormona de crecimiento (GHRH o SRH) De inhibicin de hormona de crecimiento y de la insulina (GHIH o SST o Somatostatina) De Adrecocorticotrofina (CRH o CRF) De Tirotrofina (TRH) De Folculo Estimulante o luteinizante (LHRH o GNRH) De Prolactina

Adrenocorticotrofina (ACTH) Melanotrofina (a-MSH) Lipotrofina (b-LPH) Pptido simil-corticotrfico (CLIP) Prolactina Tirotrfica (TSH) Gonadotrficas (GSH)

Antidiurtica (ADH) Ocitocina (OCY)

disminucin de hormonas hipofisarias, como son las gonadotrofinas de tipo Luteinizante (LH) y de tipo Folculo-estimulante (FSH), la TSH, la PRL y GH. Estos descensos de los niveles plasmticos, adems de ocasionar las lgicas alteraciones en las glndulas perifricas, producen a travs de la prolactina y de la hormona de crecimiento, una franca disminucin de las defensas inmunolgicas. Las acciones inmuno-neuroendocrinolgicas se manifiestan a travs de la disminucin de la liberacin de las Interleukinas y del Factor de Necrosis Tumoral, que producen los macrfagos. Se disminuye as el potencial de respuesta a las infecciones e inflamaciones. Los neurotransmisores propiamente dichos, que actan en la sinapsis o los que actan a distancia llamados neuropptidos, neurohormonas o inmunoneuropptidos, influyen sobre distintos grupos neuronales del sistema nervioso central y sobre el propio eje crtico-hipotlamo-hipofisario.

Cuadro 3. Clasificacin de los neuropptidos

Factores hipotalmicos

Taquicininas

CRH (hormona liberadora de ACTH) LHRH (hormona liberadora de LH) TRH (hormona liberadora de TSH)

Sustancia P Sustancia K (neurocinina)

En los ltimos aos se pudo demostrar que el eje lmbico-hipotlamohipofisario, que controla la produccin de hormonas de las glndulas de secrecin interna (suprarrenal, tiroides), de las intrahipofisarias (somototrfico-hormona de crecimiento y prolactina) y de las de la hipfisis posterior (antidiurtica, ocitocina) revisten importancia para la Psiquiatra, y son algunos de estos ejes que se considerarn en este captulo. Ello se debe a que las diferencias absolutas o relativas de las hormonas entre s o luego de inhibir o estimular los ejes con determinados frmacos, dan cuenta de las alteraciones endocrinolgicas y de diferentes neurotransmisores, que son en definitiva los que presentan los disbalances que se investigan en los trastornos psiquitricos y que el tratamiento psicofarmacolgico trata de corregir. Slo 2 pptidos son inhibitorios de la secrecin hipofisaria: la somatostatina (SOM), que inhibe la secrecin de hormona de crecimiento (GH) y de la tirotrfica (TSH), y la dopamina que sera el factor inhibitorio de la secrecin de prolactina (PRL) hipofisaria. Las respuestas de estas hormonas "trpicas" hipofisarias dependen de influencias de factores neurohormonales liberadores (releasing) y/o inhibidores (inhibiting), a cuyas acciones se suman, de manera casi algebraica, variables psicolgicas (mediadas por neurotransmisores, neuromediadores, etc.) y hormonales propiamente dichas (mediados por hormonas perifricas especficas), que a su vez dependen de sus respectivos feedbacks positivos o negativos. As por ejemplo, el estrs crnico produce elevacin plasmtica de los glucocorticoides y

Hormonas hipofisarias

Hormonas pancreticas

Ocitocina Vasopresina ACTH Lipotrofina alfa-melatonina estimulante (MSH) HC (hormona de crecimiento)


Pptidosopiceos

Glucagn Insulina

Otros neuropptidos

Beta-endorfina Metencefalina Leuencefalina Dinorfina Heptapptido suprarrenal Alfa-endorfina

Bombesina Neurotensina Bradicinina Neuropptido Proctolina Calcitonina Angiotensina


Hormonas locales (intestino)

Colecistoquinina (CCK) Gastrina Polipptido pacretico Secretina Polipptido intestinal vasoactivo (VIP) Motilina

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1. Inmunoneuropptidos / 1) Pptidos del hipotlamo lmbico


Los psicofrmacos, c uyos mecanismos de accin son a travs de los neurotransmisores, actan por va indirecta o directa en la secrecin de ciertas hormonas, alterando as los efectos que las mismas producen normalmente sobre los diferentes ejes hipotlamo-hipofiso-perifricos. Los neurotransmisores endgenos, y las modificaciones que producen los psicofrmacos sobre ellos, actan en el hipotlamo, originando la inhibicin o liberacin de hormonas y, controlan -por esta va indirecta- las funciones hipofisarias, y por ende a las glndulas de secrecin interna. 1) Pptidos del hipotlamo lmbico De la Pro-opio-melano-cortina (PONIQ gigante se originan, de acuerdo con sus ptintos de escisin los siguientes neuropptidos y neurohormonas:

1) Adrenocorticotrofina (ACTH), del aminocido 1 al 39; 2) B-Lipotrofina (P-LPH), del aminocido 42 al 134; 3) Melatonina-estimulante (P-MSH), del aminocido 84 a 101; 4) Endorfinas, del aminocido 104 al 134.

Estas ltimas son pptidos simil-opiceos, tienen el mismo origen que la ACTH y se caracterizan por ligarse a los mismos receptores, a los cuales se une la morfina. Estos receptores son bloqueados por la naloxona (usada como tratamiento de deshabituacin de los adictos a la morfina).La llamada ACTH gigante, que se crea presente slo en la adenohipfisis, se ha encontrado tambin en el hipotlamo y en las terminaciones axnicas de la hipfisis.

Cuadro 5. Familias hormonales gnicamente agrupadas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1. Inmunoneuropptidos


2-1. Inmunoneuropptidos

(Distribuidas en el Sistema Nervioso Central y Perifrico, con caractersticas de neurotransmisores)

Pro-opio-melano-cortina (POMC) Deberan denominarse psiconeuroinmunopptidos o psiconeuroinmunoprotenas, ya que se forman y actan a distancia, por la interaccin entre los sistemas inmunitario, endocrino y psquico.

Gastrina

Secretina

ACTH (1-39) alfa-MSH (1-13) y CLIP (18-39) Beta-LPH(42-134) Gamma-LPH (42-101) Beta-endorfina (104-134) Beta-MSH (84-101) y Alfa-endorfina (104-117)

Gastrina Colecistoquinina (CCK)

GHRH (liberadora de HC) Glucagn VIP (Pptido intestinal) Pptido gstrico inhibidor (GIP) Glicentina

Los inmunoneuropptidos son polipptidos, que se originan en las neuronas del hipotlamo y reas vecinas. Se caracterizan por ser condensaciones de varios aminocidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de sus extremos. Los dipptidos o tripptidos se asemejan en sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidos presentan mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que presentan un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.

Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y la MSH intervienen en los procesos de memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el aprendizaje, juntamente con la ocitocina y la vasopresina. Estas dos ltimas tendran una accin propia o bien, probablemente, actuaran promoviendo la liberacin de ACTH.

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Los pptidos opiceos (endogenous morphine-likefactors) se caracterizan por ligarse a los mismos receptores a los que se une la morfina. Estos receptores son bloqueados por la naloxona. Regularan la tolerancia y abstinencia a travs del control sobre la noradrenalina, la protena G y la liberacin de hormonas hipofisarias en el tegmento ventral y ncleo accumbens ("rea de la recompensa"). Existen varios receptores: mu, delta, kappa y sigma. Los receptores mu, ubicados en el locus coeruleus, estaran relacionados con la euforia, y los localizados en el tlamo e hipotlamo, con el dolor. Los de tipo delta, localizados en el sistema lmbico, se asocian a la emocin, la rigidez muscular y la catalepsia. A los de tipo kappa se los encuentra en la mdula espinal y el tronco cerebral, y se los relaciona con la analgesia. Tienen bajo poder adictivo. Los de tipo sigma no son sensibles a la naloxona y aparecen en el hipocampo. Las beta-endorfinas tienen una accin analgsica 30 veces superior a la de la morfina y producen sedacin y catatona. Las encefalinas se pueden hallar tambin en las interneuronas de la mdula espinal, donde inhiben la liberacin de la sustancia o neuropptido "P", que es un activo neurotransmisor del dolor. Las encefalinas, a diferencia de las endorfinas, provocan una reaccin euforizante y estimulante sexual. La hipnosis y la acupuntura activaran los receptores opiceos por liberacin de encefalinas. Las beta-endorfinas presentan una actividad similar a la de los neurolpticos. Producen sedacin y catatona, aumentan la liberacin de prolactina y disminuyen la respuesta corticoidea. Esta accin estara mediada por un mecanismo de feedback negativo con el factor de liberacin de ACTH, ya que ambos tienen el mismo precursor neurohormonal. Por otra parte, se pens que bloqueando estos receptores opiceos con naloxona se podra mejorar a los pacientes esquizofrnicos. Sin embargo, con infusin intravenosa de 4-15 mg de beta-endorfina y de 0,4-0,8 mg de naloxona se obtuvieron resultados contradictorios, desde mejora hasta empeoramiento, segn los diferentes investigadores. La neurotensina se encuentra en los mismos lugares que las encefalinas. Produce sedacin y una reaccin intensa hipotrmica. Aumenta la secrecin de gonadotrofinas, ACTH y glucagn.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1. Inmunoneuropptidos / 2) Pptidos del hipotlamo endocrino
2) Pptidos del hipotlamo endocrino

a) TRH.- hormona liberadora de tirotrofina. Este factor u hormona liberadora tiene la capacidad de liberar a la circulacin sangunea tirotrofina (TSH) de la hipfisis anterior. Desde el punto de vista psicofarmacolgico, antagoniza la sedacin y la hipotermia provocadas por barbitricos, y posee un efecto analptico central en animales de laboratorio. Estimula la liberacin a nivel presinptico de neurotransmisores catecolamnicos. Administrada por va intravenosa posee una rpida y fugaz accin antidepresiva. Cuando se la administra juntamente con L-dopa produce efectos antiparkinsonianos. Puede agravar a pacientes con caractersticas paranoides. b) LH-RH. hormona liberadora de hormona luteinizante y folculo-estimulante. Provoca la liberacin de hormona luteinizante (LH) y folculo-estimulante (FSH) de la hipfisis anterior. Administrada por va intramuscular o intravenosa en hombres con impotencia sexual, mostr un efecto de incremento notable de la libido sexual, independientemente de sus acciones endocrinas especficas sobre el aparato gonadal. c) SRIF.- somatostatina u hormona inhibidora de la liberacin de hormona de crecimiento. Inhibe la secrecin de hormona de crecimiento (HC), de insulina, glucagn, gastrina, pepsina, renina, TSH y ACTH. Su secrecin disminuye en las etapas no-REM del sueo, durante las cuales aumenta notablemente la secrecin de hormona de crecimiento. En animales de experimentacin provoca sedacin e hipotermia. d) MIF.- hormona inhibidora de la liberacin de hormona estimulante de los melanocitos. En la actualidad se conocen dos sustancias hipotalmicas diferentes (MIF1 y MIF 2). Tiene accin potenciada de la L-dopa y provoca un aumento de sntesis de la dopamina, por lo cual resulta de utilidad en la enfermedad de Parkinson. e) PRF-PIF. factor liberador de la prolactina-factor inhibidor de la prolactina. La secrecin de prolactina por la hipfisis est regulada por la relacin existente entre el PRF y el PIF, El PRF sera liberado por la serotonina, en tanto que el PIF lo sera por la dopamina. En la actualidad est en discusin si el PRF no sera en realidad la serotonina y el PIF la dopamina. Los frmacos antipsicticos, por ser bloqueantes de los receptores dopamnicos, producen un aumento de prolactina que provoca ginecomastia en el hombre, asociada o no a impotencia o esterilidad, y amenorrea con anovulacin en la mujer.

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Esta accin se debera a una disminucin del PIF por falta de estimulacin dopamnica. A la prolactina se la ha relacionado con los cambios de conducta premenstrual y del humor durante el embarazo y el posparto. Algunos autores sealan que, de acuerdo con el nivel sanguneo de esta hormona y la correlacin con los niveles de progesterona y/o estrgenos, se observa irritabilidad, tensin y depresin. Del grupo de la gastrina se origina la colcecistoquinina y del grupo secretina la hormona liberadora de la hormona de crecimiento, el glucagn y otros pptidos. Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y lab-MSH intervienen en los procesos de memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el aprendizaje. Contribuyen a este proceso las hormonas originadas en el lbulo posterior de la hipfisis: la Ocitocina (OC) y la antidiurtica o vasopresina (ADH). Estas dos ltimas tendran una accin propia, o bien actuaran promoviendo la liberacin de ACTH Las neuronas 1 (peptidrgicas), secretan sus pptidos en el plexo portal hipofisario, las neuronas 2 y 3 (moaminrgicas), secretan NA y DA, involucradas en la regulacin de las hormonas hipofisarias (GH, PRL, ACTH, -Endorfina, TSH, FSH y LH), las neuronas 4 (magno celulares peptidrgicas del tracto neurohipofisario posterior), que tienen sus cuerpos celulares en el Ncleo Supraptico (SON) y en el Paraventricular (PVN), cuyos axones terminan en la neurohipfisis posterior responsables de la secrecin de la hormona antidiurtica y la ocitocina (aqu tambin se encontraron dinorfinas, colecistoquinina y angiotensina II).

Este eje ha sido foco de mucha especulacin, no slo por la alteracin demostrable en el test de supresin a la dexametasona, sino porque en la depresin mayor, la hipercortisolemia, como consecuencia del estrs, es lino de los hallazgos biolgicos ms constantes de la psiquiatra. La actividad de este eje est regulada por la secrecin de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) del hipotlamo y por el feedback negativo de los glucocorticoides sobre las neuronas del CRH hipotalmico y de la de ACTH de la hipfisis.

Este aumento de la CRH produce: - una respuesta anormal, a los tests de estimulacin de la hormona de crecimiento; - una disminucin de la serotonina; - una respuesta anormal de la TSH, a la estimulacin producida por TRH, en los depresivos mayores [en un 25 % de los pacientes las respuestas son aplanadas (hiporrespuestas) y en un 15 % las respuestas est aumentadas] (ver definiciones ms adelante); - una respuesta positiva o "no supresora" a la prueba de inhibicin a la dexametasona (en el 50 a 75 % de los pacientes depresivos mayores), - un aumento del cortisol plasmtico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-suprarrenal


2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-suprarrenal

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona liberadora de adrenocorticotrofina (CRH)
2-3. Hormona liberadora de adrenocorticotrofina (CRH)
En el SNC se encuentra ampliamente difundido en la corteza cerebral, en reas lmbicas (amgdala, hipocampo y ncleo accumbens), interactuando con las respuestas emocionales frente a las situaciones de adaptacin y estrs.

Su disregulacin en situaciones de estrs crnico le permite un funcionamiento aberrante, con independencia del control cortical consciente y acciones propias sobre el eje adrenal. Al tener los esteroides receptores citoslicos, actan directamente sobre la transcripcin nuclear gentica y pueden alterar la traduccin proteica, con los consiguientes cambios conductuales.

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adaptativos frente a la aparicin de cualquier factor estresante: El CRH fue localizado a nivel del hipotlamo; modula y regula la secrecin de ACTH de las clulas de la hipfisis anterior. Tiene una distribucin y una localizacin muy difundida en el sistema nervioso central (SNC) y perifrico. Todos estos circuitos se encuentran en una estrecha interrelacin con los ncleos hipotalmicos, que fueron los primeros descritos conteniendo neuronas ricas en CRH. Forma un verdadero sistema entre el tlamo, la amgdala, la corteza cerebral y sobre to do, la corteza prefrontal, determinando muchos de los efectos conductuales y corporales. Tiene 41 aminocidos, difiere solamente en siete aminocidos entre el del hombre y de otras especies. Como irona baste decir que el CRH del hombre y de la rata son exactamente idnticos en su secuencia aminoacdica. Adems de las acciones endocrinas, se almacena en vesculas ms claras, cuyo contenido se libera al espacio intersinptico en funcin de determinados estmulos e interacta con neuronas postsinpticas que poseen receptores especficos. Se conocen dos subtipos de receptores metabolotrpicos para CRH: uno central de menor peso molecular y uno perifrico. Ambos actan a travs de la protena G e incremento de niveles de AMP cclico, confirindole un verdadero carcter de neurotransmisor (ver cap. 1). Existe una protena transportadora plasmtica que inhibe los efectos biolgicos del CRH. En el embarazo existe una gran produccin de CRH por la placenta, sin embargo no cursa con niveles incrementados de cortisol plasmtico y ello se debe a que durante el embarazo hay un aumento de la sntesis y circulacin de esta protena transportadora que acta como un verdadero antagonista del CRH. Tambin por poseer una conformacin este re oisomtrica particular tiene efectos antagonistas sobre su receptor especfico. El CRH es el principal, aunque no el nico, modulador de la transduccin, transcripcin y activacin de pptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC). A partir de diferentes porciones de clivaje de esta molcula pueden obtenerse entonces la ACTH, molculas con accin opioidea, derivados con accin hormonal y trfica y tambin molculas con accin inmunolgica. El CRH se encuentra en el hipotlamo, pero fundamentalmente en el ncleo paraventricular y en la corteza cerebral, teniendo que ver con la modulacin de la cognicin, en hipocampo (sta es una de las principales vas de regulacin de la actividad del CRF), la amgdala, rea tegmental ventral y ncleo accumbens, locus coeruleus, ncleo parabraquial y complejo vagal dorsal. A partir de esta distribucin hay una importante modulacin de la respuesta autonmica, ya que existe gran densidad de CRH en la mdula espinal, formando verdaderos sistemas ascendentes y descendentes en cuernos dorsal y ventral respectivamente. Es muy interesante sealar que en tejidos perifricos como tracto gastrointestinal, testculos, bazo y pncreas, hay gran localizacin y distribucin de CRH. El CRH tiene junto con el sistema catecolaminrgico la funcin de ajustar los mecanismos - aumento de la activacin y vigilancia, - disminucin del tiempo de sueo, y - efectos bifsicos en experimentacin animal. Si el animal est en un contexto habitual y conocido, la administracin de CRH produce un aumento en la activacin locomotora. En cambio, si est en un contexto absolutamente desconocido, es muy frecuente que la actividad locomotora se paralice dramticamente. Cuando se activa el sistema mediado por CRH, existe tina disminucin de la conducta alimentaria y de la conducta sexual y, un incremento de la conducta agresiva (a travs del sistema parasimptico). Interviene en acciones a nivel gastrointestinal con disminucin de la secrecin y vaciamiento gstrico e intestinal y aumento del trnsito colnico y la excrecin fecal tanto por acciones centrales como perifricas. A partir del clivaje especfico de la molcula POMC existe una produccin de derivados leucocitarios con accin sobre el sistema inmunitario, con estmulo a cierto tipo de interleuquinas (IL-1 y 2) y a nivel de la pulpa roja del bazo con aumento de la actividad de macrfagos y de proliferacin de linfocitos. Tambin se ha visto que en ciertas situaciones, como por ejemplo la artritis reumatoidea existe un incremento de la actividad de CRH a nivel local con acciones pro-inflamatorias por mecanismos autocrinos y paracrinos. Estimulan la produccin, la sntesis y la liberacin de CRH los siguientes sistemas: - el estrs, - vas serotoninrgicas (receptores 5-HT IA, 5-HT IC y 5-HT 2), - vas colinrgicas (receptores muscarnicos y nicotnicos), - vas noradrenrgicas (receptores alfa), y - sistemas opioides (receptores kappa).

Todos ellos deben encontrarse en equilibrio con aquellos sistemas que inhiben la liberacin de CRH: - GABA, - glucocorticoides (mecanismos de feedback inhibitorio), - noradrenalina (mecanismo de feedback negativo), - ACTH y - opioides mediante (receptores Mu). La acetilcolina estimula el locus coeruleus, y el GABA lo inhibe; la noradrenalina es su principal transmisor y, a su vez, tiene propiedades estimulantes o inhibidoras, no muy bien conocidas, de la liberacin de CRH. La serotonina estimula la liberacin de CRH y sera responsable de su periodicidad circadiana (de all la utilidad de los IRSS en la depresin y en el sndrome de fatiga crnico). Existe un pico de secrecin de cortisol en las primeras horas del da y, que paulatinamente se agota en las ltimas horas de la noche. Esta alteracin es observable

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(con la alteracin de la melatonina), en el jet-lag, por cambios del ciclo luz-oscuridad. Produce insomnios severos en algunos sujetos, que realizan vuelos intercontinentales.

Se conocen dos tipos de receptores esteroides, los Tipo I o mineratocorticoideos y los Tipo II o glucocorticoideos. Los receptores Tipo I intervienen en la regulacin tnica del ritmo circadiano del cortisol, tienen un agonista principal (cortisol), con alta afinidad, que en condiciones normales estn ocupados en un 90 %, responden al estmulo del cortisol y tienen bajo umbral y eficacia. Ello significa que estos receptores captan el cortisol y producen, rpidamente, una respuesta leve y suave. Los receptores Tipo II, normalmente tienen una ocupacin no mayor del 50 %, pero en situaciones de estrs intenso, alteran drsticamente esta proporcin. El agonista principal (dexametasona), tiene poca afinidad, alto umbral, pero su eficacia es mucho m ayor y acta a nivel de la molcula de ADN, sobre sitios de transcripcin especficos, denominados "Elementos Respondedores a Glucocorticoides " (GRE) Puede haber un incremento del CRH en determinadas reas con una disminucin de receptores por mecanismos de de sensibilizacin. Ello justifica y explica la existencia de incremento de niveles de cortisol junto a un aumento de los niveles de CRH. ste es el motivo, como se ver ms adelante, para evaluar con el test de inhibicin a la dexametasona, la alteracin del CRH. Existen severas enfermedades psiquitricas y neurolgicas con graves alteraciones cognitivas, como son la demencia del tipo Alzheimer, la corea de Huntington y la parlisis nuclear progresiva, donde aparecen una disminucin de los niveles de CRH localizado en determinadas reas. La activacin del CRH por el estrs provoca un aumento de su sntesis, con una consecuencia directa como son los incrementos en la liberacin de ACTH, P-endorfina y otros productos derivados de la cadena madre pro-opio-melanocortina (POMC). Los efectos que se han observado del neuropptido CRH indican claramente su participacin en la respuesta de estrs, as como prefiguran la alteracin depresiva. justamente, muchos de los sntomas biolgicos de la depresin se asemejan a una respuesta c rnica de estrs que no encuentra contrarregulacin. Asimismo, dado el papel obvio (aumento del alerta e inhibicin vegetativa) que tiene el locus coeruleus en la generacin de la misma respuesta, se ha postulado que dicho ncleo se retroalimentara positivamente con el eje CRHhipfisis, coordinando uno la preparacin conductal y el otro, la fsica. En este modelo, el locus coeruleus debe estar en hiperfuncin crnica, al igual que el eje adrenal, lo que es uno de sus puntos an no suficientemente validados. Los ciclos evolutivos normales y las vivencias emocionales traumticas de una vida emocional ("life events") como podran ser las prdidas o fracasos reiterados, por ejemplo incidiran en la disfuncionalidad del eje, provocando una regulacin descendente o "down regulation " con prdida de los receptores a glucocorticoideos. De esta manera el estrs crnico facilitara la produccin en exceso de la CRH.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / CRH y esteroides adrenales
CRH y esteroides adrenales

El CRH modula la actividad de los esteroides adrenales: la de los glucocorticoides (cortisol y gluconeognesis) y la de los mineralocorticoides (aldosterona y retencin de sodio). Adems de los efectos particulares que tiene el CRH sobre la conducta y sobre distintas estructuras, existen acciones propias de los esteroides adrenales. Por ejemplo tienen estos ltimos efectos neurolgicos y conductuales (estmulo alimentario al comienzo del da; desarrollo de obesidad en individuos que estn genticamente predispuestos; acciones sobre el aprendizaje, a nivel del hipocampo; regulacin de la presin arterial, a partir del balance en la ingesta de sal). Tambin y de una manera bifsica, tienen efectos neuroprotectores y efectos neurotxicos con diferente localizacin anatmica. Por ejemplo los efectos neuroprotectores estn localizados a nivel del giro dentado y los neurotxicos a nivel de neuronas piramidales en hipocampo, ms relacionados con el envejecimiento normal. Entonces, cuando no existen factores estresantes importantes, es un eje que funciona con un mecanismo de feedback negativo y una regulacin rtmica y cclica de los niveles del cortisol plasmtico. Cuando el individuo esta sometido a un estrs importante y continuo los glucocorticoides no alcanzan a inhibir las estructuras hipotalmicas, porque empiezan a producirse daos de arborizaciones dendrticas, primero y, luego severo dao neuronal en la estructura del hipocampo. El hipocampo es una de las principales estructuras, que a travs de vas gabargicas inhiben la actividad del CRH a nivel hipotalmico (ver cap. 1). La disminucin de la accin inhibitoria ejercida por el hipocampo, determina una situacin paradojal: altos niveles de glucocorticoides, coexistiendo con niveles elevados de CRH. Los esteroides adrenales tienen que ver con los mecanismos adaptativos, a travs de los receptores esteroides denominados "no genmicos" (receptores de membrana, relacionados a las acciones rpidas de las hormonas esteroideas) y, con los receptores intracelulares o "genmicos" (receptores citoplasmticos), que una vez activados, producen su ingreso al ncleo celular y generan una alteracin de la transcripcin y traduccin del material gentico.

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No se debe olvidar que la ansiedad es frecuentemente una manifestacin predominante de la respuesta al estrs, y enfoques muy recientes asocian este exceso de CRH a un sustrato comn de la depresin y la ansiedad. Por otra parte si se administra CRH a l a rata aparecen equivalentes de los sntomas depresivos: prdida de la libido, insomnio, disminucin del apetito y alteraciones psicomotoras. La CRH es la coordinadora de las respuesta endocrinas, autonmicas, conductales e inmunes al estrs. Este aumento de la CRH implica un aumento de la ACTH hipofisaria y de los glucorticoides de origen suprarrenal. Si se administra desimipramina en sujetos normales disminuyen los niveles de CRH en LCR y la administracin crnica de litio eleva los niveles de glucocorticoides matutinos, ya sea por estimulacin de CRH, ACTH o por la alteracin del ritmo circadiano. En la depresin existe: 1) Aumento de la Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRH), en plasma y LCR. 2) Aumento de la secrecin del cortisol plasmtico, por la tarde y noche. 3) Aumento de la excrecin del cortisol urinario de 24 hs. 4) Prueba de inhibicin a la dexametasona positivo o "no supresor".. no se inhibe la secrecin del cortisol plasmtico (es mayor a 5 ug/dl en plasma). 5) El test de estimulacin con CRH produce una: - respuesta aplanada de la ACTH (en la E. de Cushing est elevada), - respuesta normal del cortisol. 6) Disminucin de receptores CRH en la corteza frontal de suicidas: "regulacin descendente" como consecuencia de la hipersecrecin. 7) Agrandamiento del tamao de la hipfisis. 8) Agrandamiento del tamao de la suprarrenal (especialmente en pacientes suicidas). En el trastorno bipolar, a lo anteriormente mencionado habra que agregar, que el test de la dexametasona Presenta una mayor positividad, que en la depresin mayor, y existe un aumento del cortisol plasmtico y en LCR pero con mayores variaciones diurnas. El sndrome de Cushing, puede ser o no ACTH dependiente, segn que la hipersecrecin de ACTH estimule la glndula suprarrenal o que la glndula aumente la produccin de cortisol de manera independiente (ejemplo: una neoplasia), respectivamente. La enfermedad de Cushing es un sndrome con hipersecrecin espontnea de ACTH hipofisaria (microadenomas) o hipotalmica de CRH. Son raros los tumores extrahipofisarios productores de CRH-ACTH capaces de estimular la produccin del cortisol adrenal (dentro de los ms comunes se encuentran el timoma y el carcinoma de "oat cells" pulmonar). La secrecin excesiva de ACTH se acompaa de aumento de la Melatonina-estimulante y de otros productos de escisin

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Test de estimulacin de la CRH

Un mtodo de utilidad para investigar este eje es la prueba de estimulacin por CRH. Se administra 1 mg/kg. de peso por va IV y se mide la respuesta de la ACTH y del cortisol durante un perodo de 2 a 3 hs. La respuesta de la curva de ACTH muestra una hiporrespuesta o aplanamiento en pacientes depresivos, en comparacin con los normales. Este aplanamiento de la curva de ACTH en pacientes depresivos se debe a la hipersecrecin crnica de la CRH En realidad se trata de una regulacin descendente o "down regulation "a nivel de la adenohipfisis: los receptores a la CRH disminuyen de manera tal que al ser estimulados producen una menor respuesta de la ACTH). Esta hiporrespuesta de la ACTH est ligada a la prueba de la dexametasona, ya que aparece, de manera ms frecuente, en aquellos pacientes que presentan una respuesta positiva es decir "no supresoral, a la dexametasona. En la depresin mayor, puede entonces existir hipercortisolemia, pero sin elevacin de la ACTH, en tanto, que en la enfermedad de Cushing existe aumento del cortisol y del ACTH. En contraste, en la enfermedad de Cushing, existe una hiperproduccin de las clulas corticotrpicas de la hipfisis, que escapan al control inhibitorio que ejerce la CRH de origen hipotalmico. A su vez la produccin de CRH est doblemente inhibida: a la inhibicin normal por cortisol se agrega el notable del cortisol circulante. Las clulas corticotrpicas hipofisarias se vuelven alitnomas y producen mayor cantidad de ACTH escapando al control inhibitorio del cortisol y del CRH. Por consiguiente, si s e estimula con CRH, existen mayor nmero de receptores en condiciones de responder, con una descarga aumentada de ACTH. En la depresin mayor, pudo comprobarse en estudios "post mortem ", realizados sobre la corteza frontal de pacientes suicidados, la disminucin de los receptores a CRH y agrandamientos de la hipfisis y suprarrenal, que comparados con normales muestran una disminucin de los receptores, con conservacin -en ambos grupos- de la afinidad a los receptores a CRH. Este extrao equilibrio del eje corticoideo en la depresin donde hay hipercortisolemia, pero sin elevacin de la ACTH -como presenta la enfermedad de Cushing- se explica porque, en un principio, existe una produccin excesiva de CRH -con la secundaria hipersecrecin de ACTH- originada en el aumento del CRH. La glndula suprarrenal termina por hacer una hiperplasia o hiperreactividad a la ACTH. El feedback inhibitorio -a nivel de la CRH-, no es operante y la clula corticotrpica de la hipfisis termina siendo tomada entre los influjos adrenales inhibitorios del cortisol y los excitatorios hipotalmicos del CRH, resultando en un valor normal de ACTH, pese al nivel de hipercortisolemia circulante.

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Algunos pacientes, que intentaron suicidarse, presentaban un aumento de los 17-hidroxicorticoides urinarios de 24 hs. Se conoce desde hace mucho tiempo, que los glucocorticoides y mineralocorticoides protegen y adaptan las respuestas neuronales y gliales. Ello se produce ya que los mismos actan sobre los receptores neurocorticoideos I y II. Los de tipo I se localizan en el hipocampo (parte constitutiva del sistema lmbico) y los de tipo II en la gla y otras regiones del cerebro. La depresin sera en realidad una falla de adaptacin al aumento de la secrecin de los glucocorticoides internos. Los antidepresivos seran los encargados de restaurar esta homeostasis fallida. El hipocampo es un nexo entre la cognicin y la emocin. La lesin del mismo, en el ser humano, interfiere en los procesos de aprendizaje e interrumpe los procesos atencionales. Los corticoides afectan la excitabilidad de las redes neuronales del hipocampo, donde existe la mayor densidad de receptores glucocorticoideos. Este efecto producira una inhibicin del consumo de glucosa con el resultado de niveles de hipoxia neuronal. Si someten ratas a situaciones estresantes y se analizan, ya sea por estudios electrofisiolgicos o por cortes de cerebro 'post mortem", se comprueba una disminucin del crecimiento de las dendritas de las neuronas piramidales CA3 del hipocampo y que las mismas disminuyen su porcentaje de descargas y sus ramificaciones Por la situacin del estrs. Este modelo se aplica para comparar la eficacia de los antidepresivos. As por ejemplo, si se compara la clorimipramina con la tianeptina -de reciente aparicin en el mercado farmacutico-, se observa que en las ratas, la tianeptina aumenta el crecimiento de las neuronas piramidales respecto de, las sometidas al estrs y que si se compara la tianeptina con la clorimipramina, la primera aumenta el porcentaje de descargas de las clulas piramidales, por producir un descenso de los glucocorticoideos aumentados, por el estrs a que fueron sometidas.

administracin oral de 1 mg de dexametasona a las 23 hs y el hallazgo de ms de 5 microgramos por decilitro, en algunas de las 3 mediciones de las 8, 16 o 23 hs del da siguiente. De las 3 determinaciones, la ms sensible es la que se realiza a las 16 hs, por consiguiente se recomienda una nica extraccin a esa hora, del da siguiente a la toma oral, para evitar molestias de repetidas punciones venosas, que no contribuyen a la sensibilizacin del Test (20). La Prueba se denomina "anormal, positiva o supresora", con determinaciones que superen los 5 ug/dl; en tanto que ser "normal, negativa o supresora", cuando las mismas estn por debajo de dicha cifra. La explicacin ms probable de la positividad de la Prueba es por aumento de la descarga hipofisaria de ACTH, desde las estructuras hipotlamo-lmbica (que escapan a la accin inhibitoria de la dexametasona). En pacientes depresivos mayores, la positividad de la Prueba, predice: - antes del tratamiento con antidepresivos: una lenta respuesta de la eficacia a los mismos, y - despues del tratamiento con antidepresivos: una alta probabilidad de recada en la enfermedad depresiva

La Prueba es positiva en diferentes trastornos psiquitricos y no psiquitricos y en el 50 a 95 % de los pacientes con depresin mayor, especialmente en aquellos que presentan melancola o psicosis.

Cuadro 10. Prueba de la dexametasona positiva en Trastornos Psiquitricos y No Psiquitricos

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Prueba de inhibicin a la dexametasona Los sujetos normales tienen cortisol plasmtico elevado por la maana y bajo por la tarde, en cambio los depresivos mayores lo tienen elevado -de manera permanente- durante todo el da. La prueba consiste en una determinacin basal de cortisol plasmtico a las 8 hs.; la

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Trastornos Psiquitricos

Trastornos no Psiquitricos

4) aumento de la descarga hipofisaria desde la estructura hipotlamo-lmbica, que sobrepasa a la accin inhibitoria de la dexametasona.

- Depresin, E. Manaco - Depresiva - Tr: obsesivo - compulsivo - Demencia degenerativa - Esquizofrenia - Alcoholismo, disfunciones sexuales Psicosis esquizoafectivas E. de Parkinson, Accidentes cerebrovasculares

- Prdida de peso - Hospitalizaciones agudas - S. de abstinencia (alcohol, drogas

De todas esta hiptesis, el escape del CRH-ACTH a la accin inhibitoria de la dexametasona parece ser el ms adecuado. La Prueba, conjuntamente con el aumento del cortisol, la respuesta aplanada de la ACTH a la estimulacin por la CRH y la hipertrofia hipofisariasuprarrenal, son marcadores de estado ya que se normalizan luego de un episodio depresivo, y pueden predecir una recada o un mal pronstico, en vez de mantenerse alterados, de manera permanente, como lo haran los marcadores de rasgo de la enfermedad (cuadro 11) (6, 34).

Cuadro 11. Utilidad clnica de la prueba de Inhibicin a la Dexametasona (marcador de estado?) 1) En los pacientes con trastornos afectivos que no completan los criterios del DSM-IV 2) En los pacientes depresivos con sntomas psicticos (para diferenciarlos de la esquizofrenia y de las psicosis no afectivas) 3) En la depresin de los adolescentes que presentan sntomas atpicos de depresin (corporales o psquicos) 4) La positividad del test durante un tratamiento con AD indica a) mala respuesta al tratamiento b) alta probabilidad de recada, an con el paciente asintomtico (la necesidad de continuacin del tratamiento con AD)

Existe un pequeo grupo de falsos negativos como son las endocrinopatas (en especial la enfermedad de Addisson), y algunos frmacos: las benzodiazepinas (en dosis altas mayores a 25 mg/da), la espironolactona y la ciproheptadina. Los enfermos con enfermedad de Parkinson, que presentan depresin, tienen el ndice ms alto de sensibilidad a la prueba (74 %), seguida por la de los que tienen depresin psictica (50 %), accidentes cerebrovasculares con depresin (50 %) y por la "depresin menor" en un 23 %, Esta sensibilidad aumentada se debera en la senescencia, a las alteraciones estructurales del SNC -en especial en el hipocampo- que produciran un feedback negativo a los glucocorticoides. Se ha podido comprobar que las alteraciones cerebrovasculares juegan un rol importante en la etiopatogenia de la enfermedad depresiva involutiva, ya que en la tomografa computada y en la resonancia magntica nuclear aparecen los siguientes hallazgos: 1) agrandamiento de los ventrculos; atrofia cerebral; disminucin del volumen del caudado, del putamen y del hipocampo; 2) "objetos brillantes no identificados", denominados "UBOS" (unidentified bright objects), hiperintensidades subcorticales, leucoencefalopatas o leucocariosis, presentes en lo profundo de la sustancia blanca, en la zona periventricular y en los ganglios basales donde estn la terminacin de las pequeas arteriolas Esta anomala, se detecta en el 83 % de los pacientes depresivos, entre los 59 y 66 aos y en el 100 % de los mayores de 74 aos.

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Psicosis corticoidea

Los mecanismos que se atribuyen a la positividad de la Prueba son los siguientes: 1) aumento del metabolismo de la dexametasona, 2) disminucin de la sensibilidad de los receptores glucocorticoides a la dexametasona, 3) aumento de la sensibilidad a la estimulacin por ACTH,

La incidencia de alteraciones psicticas y confusionales, producida con la teraputica con corticoides es mayor, que la registrada en la enfermedad de Cushing. Si bien en el Cushing existen alteraciones afectivas (depresin, irritabilidad, ansiedad), alteraciones vegetativas (disminucin de la libido, fatiga, insomnio medio y cambios de los hbitos alimentarios) y alteraciones cognitivas (disminucin de la concentracin y de la memoria), no llegan a ser sntomas graves comparados con la euforia de comienzo, la gravedad de la depresin, los delirios iniciales, la irritabilidad y los dficit congestivos, que pueden aparecer con las dosificaciones elevadas de la teraputica realizada con corticoides.

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En un estudio realizado en 35 pacientes que presentaron enfermedad de Cushing, ms del 70 % de los mismos tenan sntomas depresivos con disminucin de la libido y fatiga antes de comenzar el tratamiento con corticoides. De este grupo, slo en el 11 % aparecieron sntomas delirantes y/o estados confusionales. La secrecin diaria de cortisol, en los 35 pacientes, fue de 73 mg/da, lo que equivale a una ingesta aproximada de 20 mg/cla de prednisona. Pero, en los enfermos que presentaron ideas delirantes y/o confusionales el promedio fue de 157 mg/da, equivalente a la toma de 40 mg/da de prednisona. Los pacientes que reciben dosis altas de corticoides durante aos estaran, entonces, ms expuestos a desarrollar sntomas psicticos, que aquellos que usan dosis bajas durante perodos cortos. El estudio de seguimiento de pacientes tratados con prednisona, efectuado en 1972, tuvo el mrito de haber precisado la incidencia de la aparicin de sntomas psicticos agudos (en especial manacos y delirantes), en una poblacin tratada con prednisona, carente de antecedentes psiquitricos previos, y que los mismos aparecieron durante el tratamiento con el corticoide. La investigacin pudo determinar que existe una relacin directa entre los cambios conductales y las dosis administradas. La aparicin d e alteraciones psicticas era menor al 3 %, con dosis inferiores a 41 mg/da; este porcentaje que se incrementaba al 4,6 %, con dosis de 41 a 80 mg/da; y trepaba al 18,4 % en aquellos enfermos que llegaron a recibir ms de 80 mg/ da de prednisona. La mayor frecuencia de la psicosis corticoidea en mujeres se relacionara con el hecho de que son ms frecuentes las enfermedades autoinmunes y el consumo de corticoides en la mujer que en el hombre. Los sntomas psicticos que aparecen durante la administracin de corticoides, pueden controlarse si se reducen las dosis o si se suspende el frmaco. Sin embargo, se debe tener en cuenta el denominado sndrome de abstinencia a los corticoides. Es prefe rible la utilizacin de neurolpticos, aun en el caso que el paciente est depresivo -hasta lograr disminuir la dosificacin del corticoide-, ya que los antidepresivos pueden exacerbar la sintomatologa alucinatoria. En los casos de empeoramiento, no se pudo establecer si ello se debi a que los pacientes eran portadores de un trastorno bipolar o de alteraciones tiroideas previas. La hidrocortisona aumenta los niveles de la enzima triptfano-pirrolasa heptica, con el consiguiente decremento del triptfano y serotonina cerebral. En cultivos de tejidos, la dexametasona, la prednisona y la hidorcortisona estimulan a la tirosina-hidroxilasa (que es la enzima que limita la produccin de catecolaminas); esta enzima podra alterar la regulacin de la dopamina y de la noradrenalina, as como tambin los niveles de ACTH, somatostatina y de las P-endorfinas y P-Iipotropinas. Estimula, adem s, a la acetiltransferasa (que inhibe la sntesis de acetilcolina), alteran la sensibilidad del receptor noradrenrgico-adenilciclasa e interactan con el GABA. En pacientes con esclerosis mltiple, que presentaron una historia familiar de desrdenes afectivos o de alcoholismo en primer grado, pudo comprobarse una mayor incidencia de

respuestas manacas, cuando son tratados con corticoides. Ello podra explicarse por la predisposicin poligentica en comn, que presentan la esclerosis mltiple y los desrdenes afectivos. En un estudio realizado con material gentico, mediante la reaccin en cadena de la polimerasa, efectuado en 22 familias con historia de trastorno afectivo bipolar, sobre 365 familiares investigados 165 presentaban el desorden manaco-depresivo. Los clculos estadsticos revelaron un fragmento similar en el cromosoma 18 en los parientes enfermos, que no lo presentaban los portadores sanos. En esta regin se encuentran ms de 100 genes. Uno de estos genes contiene la informacin para la formacin del receptor ACTH. El otro fragmento de ADN codifica a un gen implicado en la sntesis de las subunidades alfa de la protena G. Este hallazgo te ndra relacin con el mecanismo de accin molecular del litio, que bloquea las activaciones enzimticas, de las cuales la ms conocida es la inhibicin selectiva de la adenilciclasa-noradrenalina sensible. Para la movilizacin del calcio intracelular de los depsitos, es necesaria la activacin del inositol trifosfato (ITP-3) y del diacil-glicerol (DAG). stos se forman a partir de la hidrolizacin del fofatidil-inositol-bifosfato, generado por un mecanismo protena G dependiente, resultado de la unin del receptor con su ligando y consecuente activacin de la fosfolipasa G. Los receptores glucocorticoideos tendran la misma codificacin gentica que el inositol. En los enfermos bipolares existe un aumento del inositol y del CRH, por disminucin de receptores glucocorticoideos. El litio me ora a los enfermos bipolares, por cuanto se inhibe el sustrato del inositol y consecuentemente el de CRH, razn por la que no tiene acciones sobre individuos normales, quienes no tienen un incremento de los sistemas proteicos de los segundos mensajeros. Este aumento de los glucocorticoides podra tratarse por bloqueadores especficos ( ver cap. 7).

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Tratamiento de la hipercortisolemia

La hipercortisolemia no aparece en todos los pacientes depresivos y no todos los hipercortisolmicos desarrollan depresin. Aunque podra postularse, que el aumento del cortisol es ms especfico para determinados sntomas de la depresin como son el

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insomnio, la prdida de la libido y la diminucin de la energa y la concentracin. Se han logrado xitos, sobre los sntomas depresivos, si se logran disminuir los valores de cortisol. En un estudio realizado con 29 pacientes que fueron tratados con psicoterapia cognitiva, sin medicacin, tuvieron un mayor ndice de mejora -evaluada por la escala de Hamilton-, aquellos pacientes que presentaban una menor secrecin de cortisol diario. La va directa para tratar la hipercortisolemia de los pacientes antidepresivos es el bloqueo del cortisol. Sin embargo, cualquier tipo de bloqueo por el mecanismo de feedback compensatorio, produce, en las etapas iniciales sobre el eje, un aumento de l a produccin de ACTH y cortisol hasta que, las dosis bloqueantes impidan este escape, que nuevamente tiende a fracasar a lo largo de los meses de tratamiento, se vuelve a recuperar. Existen varias vas para efectuar dicho bloqueo, en casos de patologa hipofiso-suprarrenal, aunque para ser aplicadas a la depresin, estn an en vas de experimentacin.

antiserotoninrgicas inhibe la ACTH, pero tambin posee efectos antihistamnicos, anticolinrgicos y antidopamingicos. Sus efectos colaterales ms comunes incluyen la sedacin, y los aumentos del apetito y del de peso. La bromocriptina y el valproato se los ha ensayado con diferentes xitos. Es necesario conocer estos adelantos farmacolgicos ya que estarnos frente a un nuevo captulo del tratamiento de la depresin de tipo hipercortisolmico, dado que estos frmacos no slo disminuyen el cortisol, sino que mejoran la depresin de tipo resistente demostrable por la clnica y las diferentes escalas utilizadas.

Las tcnicas consisten en evitar la produccin de glucocorticoides a nivel adrenal:


- Adrenalectoma quirrgica o farmacolgica

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Anorexia nerviosa

(uso de mitotane, para el cncer adrenal).


- Bloqueo de la sntesis.

El ketoconazol ("Orifungal") se lo usa como agente antimictico, oral o local de amplio espectro, y a igual que la aminoglutetimida bloquea la formacin del cortisol, y de hormonas andrognicas (dehidroepiandrosterona Y androstenediona). Dado que baja los niveles de testosterona se lo ha ensayado tambin para el tratamiento del hirsutismo femenino y el cncer de prstata en el hombre. Las dosis necesarias como bloqueantes corticoideos son superiores a las que se usan como agente anticandidisico. Ha sido utilizado slo en estudios controlados, dado que debe, vigilarse su administracin porque puede disminuir la aldosterona y el cortisol matutino de manera importante. Los efectos colaterales ms comunes incluyen cefaleas, nuseas y fatiga y excepcionalmente hepatotoxicidad. La metyrapona bloquea la enzima 11-beta hidroxilasa, que convierte el 11 -desoxicortisol en cortisol, lo que ocasiona en tratamientos prolongados, virilizacin e hirsutismo por el notable aumento de los derivados andrognicos; adems de otros trastornos gastrointestinales. La aminoglutetimida inhibe la conversin de colesterol en pregnenolona. Dado que inhibe la sntesis de estrgenos se lo ha usado asociado con cortisol en el cncer de mama. El rash cutneo, la fotofobia y la somnolencia son los efectos ms molestos.
- Bloqueo de su accin a nivel del receptor

La anorexia nerviosa produce una estimulacin del eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal, atribuible a la prdida de peso, la reduccin de la ingesta calrica, la seleccin de los hbitos alimentarios (malnutricin) y a los desrdenes de la ingesta (atracones y vmitos). sta implica un incremento del CRH, que tiene un poder anorexgeno, con la consiguiente tolerancia para mantener la abstinencia alimentaria y producir: a) aumento del cortisol plasmtico y urinario, b) niveles normales de ACTH, c) una respuesta de la ACTH aplanada en el test de estimulacin a la CRH, y d) una prueba de inhibicin a la dexametasona "positiva o no supresora".

La reduccin del clearance y la alteracin del metabolismo del cortisol prolongan el tiempo de vida media, con la consiguiente: - Inhibicin de la TSH, - Disminucin de la liberacin de la T4, y - Disminucin de la produccin de la T3. Todo ello contribuye a alterar el metabolismo del cortisol con un aumento en la proporcin del tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona.

El mifepristone inhibe la secrecin de progesterona y cortisol. En estudios experimentales aparecieron amenorrea y trastornos gastrointestinales.
- la inhibicin de la secrecin de ACTH

Recin cuando se restablece el peso, se normaliza el test de estimulacin a la CRH, apareciendo tina relacin ACTH/cortisol normal. La prueba de inhibicin a la dexametasona no es especfica, ya que est influenciada por la prdida de peso y la disminucin de la ingesta calrica. La prueba se normaliza o mejor

De todos ellos la ciproheptadina es la ms conocida dado que por sus acciones

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dicho se "negativiza", citando la ingesta calrica es positiva, es decir que la dexametasona exgena alcanza para bloquear la ACTH N, la CRH y evitar de esta manera el aumento del cortisol.

3) ACTH vespertino alto, 4) test de ACTH con una respuesta exagerada al cortisol, y 5) test de estimulacin de la CRH con respuesta aplanada de la ACTH, similar a la de un patrn depresivo. Por consiguiente, se podra postular al sndrome de fatiga crnica como una insuficiencia suprarrenal leve de origen secundario.

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Sndrome de fatiga crnico

Existen sntomas comunes entre la enfermedad de Addisson y el sndrome de fatiga crnico. El nimo depresivo, la debilidad muscular progresiva (adinamia) -con mayor fatiga fsica por la tarde-, la dificultad en la concentracin mental, los dficit de la memoria, la falta de apetito, la disminucin del peso y los trastornos gastrointestinales, son entre otros comunes a ambos. Sin embargo la depresin atpica, el sndrome de Cushing, el hipotiroidismo y la fase depresiva de la depresin estacional tambin lo s presentan. Naturalmente, la fatiga crnica no presenta la hiperpigmentacin de piel y mucosas de la enfermedad de Addison, de origen hipotalmico ACTH-dependiente. Por otra parte, el Addison no tiene las laringitis crnicas, con elevacin de la temperatura corporal de hasta 38 'C, ni los dolores musculares agravados por el ejercicio o el despertar de la fatiga crnica clsica. Esta sintomatologa de la fatiga crnica, con sus exacerbadas respuestas alrgicas y aumento de los ttulos de anticuerpos a algunos antgenos virales, podran reflejar una insuficienciasuprarrenal. Las infecciones virales incrementan la liberacin de citokinas, como por ejemplo la Interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral (FNT, caquectina) y producen una disminucin de la respuesta glucocorticoidea y de la CRH, debido a cambios de las estructuras neuronales hipotalmicas, demostrables por estudios experimentales, donde se ha podido observar, que en ratas, aparece destruccin neuronal de la hipfisis anterior por infecciones virales. Los intentos de tratamientos de la fatiga crnica con antidepresivos, en especial de los de tipo IRSS, han sido mucho ms exitosos, que con las interleukinas o con agonistas colinrgicos, que estimulan la sntesis, la CRH. La CRH est, no solamente presente en el hipotlamo, sino tambin en el sistema lmbico y la amgdala, zonas que habitualmente controlan los afectos y las conductas. Resumiendo, se pudo establecer en el sndrome de fatiga crnico las siguientes alteraciones: 1) disminucin de la CRH, 2) cortisol bajo,

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Pnico, fobia social, estrs postraumtico

Es probable que el estrs y el pnico no tengan las mismas alteraciones en este eje. No hay una demostracin cabal de la elevacin del cortisol urinario de 24 hs., ni de la positividad de la prueba de Inhibicin a la dexametasona en panicosos o en fbicos. Sin embargo el aumento del cortisol urinario se observa ms en pacientes con ansiedad de tipo anticipatoria y en los que han tenido intentos suicidas. As por ejemplo el nivel de los 17 - hidroxicorticoides urinarios se eleva de manera significativa en los perodos previos a los intentos suicidas.

Cuadro 14. Alteraciones neuroendocrinas en los desrdenes de pnico, fobia social y estrs post-traumtico.

EjeHipotlamo-Hipdiso-Suprarrenal Desorden de Pnico Fobia Social Estrs post-traumtico

CRH Test de CRH Test dexametasona Cortisol plasmtico Control urinario

Normal ACTH aplanada No supresor No supresor Normal Normal Normal No supresor

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los antidepresivos. Los sntomas del hipotiroidismo y de la depresin se pueden superponer. Solamente la prdida de peso, la hiperorexia y el insomnio, son sntomas ms caractersticos de la depresin que del hipotiroidismo.

Cuadro 15. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo

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2-4. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo
Hipotiroidismo Su estudio es imprescindible en los trastornos manaco-depresivos, en el desorden de pnico y en la depresin recurrente, as como tambin en el monitoreo del tratamiento de pacientes medicados con litio. Signo y sntomas del hipotiroidismo y la depresin Depresin Comunes a ambos

La glndula tiroides tiene, como funcin ms importante, el almacenaje de iodo para la sntesis, almacenaje y secrecin de tiroxina (tetraiodotironina o T4). Esta hormona es fundamental para el desarrollo celular, ya que estimula el consumo de oxgeno, y produce una rpida respuesta calorignica, que puede impedirse cuando faltan las catecolaminas. Adems interviene en los metabolismos proteico, graso, hidrocarbonado y tiene efectos sobre la piel, corazn y otros rganos. Fue necesario en los mamferos desarrollar esta glndula interna (en los intevertebrados formaba parte del sistema gastrointestinal) para almacenar ioduros, de no tan fcil obtencin en la naturaleza como s lo es la tirosina de los alimentos, ambos compuestos necesarios para la formacin de las hormonas tiroideas. Durante el embarazo y el perodo neonatal la tiroxina puede atravesar la barrera hematoenceflica del nio, no as la del adulto. Su falta en el feto, impide la formacin de la vaina mielnica, produciendo lesiones cerebrales irreversibles, como es el cretinismo. En el adulto, su falta ocasiona retardos, enlentecimiento de los pensamientos, psicosis y paranoias. Su exceso se caracteriza por presentarse con irritabilidad e hipersensibilidad al calor. Puede disminuir el umbral epilptico, empeorar la enfermedad de Parkinson y precipitar la tiroxicosis con o sin exofaltmos. En la mayora de los casos se asocia con nerviosismo, hiperhidrosis, taquicardia, temblores y bocio. La relacin del eje hipotlamo - hipfiso - tiroideo con los trastornos afectivos se basa en los siguientes hallazgos:

Edema Intolerancia al fro Pelo quebradizo Prdida de las cejas Piel gruesa y seca Bradicardia Insuficiencia cardaca Reflejos enlentecidos

Prdida de peso Aumento del apetito Insomnio

Animo depresivo Prdida de placer e inters Aumento de peso Disminucin del apetito Hipersomnia Constipacin Disminucin de la libido Anergia y fatiga Prdida de la concentracin Ideacin suicida Delirios

Cuadro 16. Eje - Hipotlamo - hipfiso - tiroideo (Tomado de Leibenluft)

1 ) Los pacientes, que poseen alteraciones hipotiroideas, presentan frecuentemente sntomas depresivos, y pueden semejar los criterios para depresin mayor. 2) Algunos pacientes con trastornos afectivos presentan anormalidades en este eje. 3) Las hormonas tiroideas se usan para tratar la depresin o potenciar los efectos de

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Grado de hipotiroidismo en pacientes bipolares Estudio Ao Pacientes (n) Cho Cowdry Joffe Wehr Bartalena Bauer Coryell Kusalic 1979 1983 1988 1988 1990 1990 1992 1992 16 24 17 51 11 30 45 10 % mujeres 100 83 41 92 100 83 71 70 I 31 50 --47 36 23 16 --% hipotiroidismo II --42 ------27 --50 III ----------10 --10 si si no no no si no si Ciclizador rpido

hipotalmico-hipofiseal al portal de la adenohipfisis, donde se une a receptores especficos de las clulas tirtropas para permitir la sntesis y excrecin de la TSH al siste ma sanguneo perifrico. La TSH se unir a los receptores especficos, en las clulas tiroideas, donde permitir la sntesis y excrecin de la T3 y la T4. Esto ltimo mediado por la adenilciclasa-calcio dependiente (el litio acta en este nivel y puede impedir esta accin y provocar un hipotiroidismo con aumento consecutivo de la TSH) (cuadro 17). Esta estimulacin, producida por las hormonas tiroideas, permite potenciar el tratamiento antidepresivo debido a que acta sobre las acciones betaadrenrgicas de los receptores, potenciando as dicha transmisin neuroqumica. Por consiguiente en la depresin resistente, deber vigilarse durante el tratamiento de potenciacin el cambio de fase, ya sea como prevencin de un posible trastorno bipolar encubierto, o un pasaje a la mana en un paciente manaco-depresivo, que ha evolucionado con una depresin resistente. La secrecin de hormona tirotrfica (TSH) depende de la hormona de liberacin hipotalmica (TRH) y del feedback negativo de la triiodotironina (T3) y de la tiroxina (T4).

Cuadro 17. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo TRH (Sntesis y excrecin)

Vas aferentes del SNC (Ac, NA, 5-HT, GABA, encefalinas. Inhibida por la somatostatina) 1 Neuronas productoras de TRH (ncleo paraventricular del hipotlamo) 1 Plexo sanguneo hipotlamo-hipofiscal 1 Plexo sanguneo portal de la adenohipfisis 1 Receptores a TRH en las clulas tirotropas de la adenohipfisis 1 Sntesis y excrecin de TSH 1 Sistema sanguneo perifrico 1 Receptores a TSH en las clulas tiroideas 1 Sntesis y excrecin de T3 y T4 1 Potenciacin de AD (Estimulacin beta-adrenrgica)

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Test de estimulacin de la hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH)

Por otra parte sntomas del hipotiroidismo como son el edema, la intolerancia al fro, el pelo quebradizo y las alteraciones cognitivas, puede llegar a confundirse con la demencia o la pseudodemencia. La clulas productoras de TRH, ubicadas en la regin supraventricular del hipotlamo son estimuladas por las vas aferentes del SNC -mediadas por nmeros neurotransmisores, como son la AC, la NA, la 5-HT, el GABA y las encefalinas, e inhibidas por la somatostatina (cuadro 17). Luego de su excrecin, es transportada humoralmente desde el plexo sanguneo

La secrecin de TRH est regulada por la noradrenalina, la dopamina e inhibida por la somatostatina (2, 6, 34). El test de estimulacin de TRH, consiste en administrar 200-500 ug de TRH de manera intravenosa por la maana, luego de obtenerse el valor basal de Tirotrofina (TSH) del paciente. Posteriormente, se extraen muestras sanguneas, cada 30 minutos por espacio de 2-3 hs; o se realiza una determinacin nocturna, a las 23 hs., y se calculan, las diferencias respecto al valor basal de TSH. La prueba se considera normal, cuando las diferencias son menores a 5-7 uU/ml; disminuida (hiporrespuesta o curva aplanada), cuando son mayores a 5-7 uU/ml; y aumentada con cifras mayores a 15 uU/ml. De esta manera se pueden diferenciar 2 tipos de respuestas: 1) la del hipertiroidismo precoz y la de la depresin mayor (25-30 %) donde aparece una curva aplanada, y 2) la del hipotiroidismo primario y la de algunos casos de depresin mayor (menos del 15 %), donde los valores de TSH aparecen aumentados. En este ltimo caso, es conveniente investigar la posibilidad de un hipotiroidismo subclnico, debido a tiroidititis asintomticas( cuadro 18). El hipertiroidismo raramente se confunde con tina enfermedad psiquitrica, ya que los

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diagnsticos diferenciales son la ansiedad y el pnico. Excepcionalmente, el hipertiroidismo puede confundirse con la fase hipomanaca de un trastorno Bipolar I o II. La hipersecrecin de la hormona liberadora de TSH (TRH) en la depresin mayor, produce una regulacin descendente ("down regulation") de los receptores a TRH en la hipfisis anterior, lo que ocasiona la hiporrespuesta de la hormona Tirotrfica (TSH). Es te aumento de la TRH se pudo compro bar en el LCR de pacientes depresivos. Otras hiptesis, que justifiquen la inhibicin de la secrecin de la Tirotrfica (TSH), como son la hipercortisolemia o la secrecin aumentada de somatostatina, no han podido demostrarse. Los pacientes hipotiroideos pueden confundirse con depresivos y ser tratados errneamente con antidepresivos. Entre un 8 y 14 % de pacientes deprimidos tienen hipotiroidismo de grado III, llegando hasta el 20 % en depresiones resistentes, es por ello, que actualmente el eje tiroideo debe ser evaluado de manera rutinaria en los pacientes depresivos y obviamente en forma seriada en los que estn medicados con litio (cuadro 19). Algunos investigadores sostienen que se pueden determinar los niveles sanguneos de la hormona Tirotrfica (TSH), por el mtodo ultrasensible de radioinmunoanlisis (IRMA, Improvement Radioinmunological Assay), siendo el mismo suficientemente sensible, como para no ser necesaria la prueba de estimulacin de la TRH. Por consiguiente las alteraciones ms comunes en este eje en la depresin mayor (cuadro 20) son: 1) Una prueba de estimulacin con la Hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH) anormal. 2) Una incidencia aumentada de tiroiditis (presencia 4 veces mayor, de anticuerpos antitiroglobulnicos). 3) Un aumento de la TRH en lquido cefalorraqudeo. 4) Una disminucin de la Hormona Tirotrfica (TSH) por la noche.

teraputicas diversas, que oscilaron entre el 25 % y 91 %.

Potenciacin del tratamiento antidepresivo por Triiodotironina (T3)

Estudio

Antidepresivo

T3:dosis (mg)

Estudio (n)

Mejoras (%)

Earle,1970

Imipramina

25

Abierto

56

Banki, 1975

Varios

20-40

Abierto)

75

Banki, 1977

Amitriptilina

20

Controlado

70

Ogura, 1974

Varios

20-30

Abierto

66

Tsutsui, 1979

Varios

5-25

Abierto

91

Goodwin, 1982

Varios

25-50

Doble ciego

67

Schwarcz,1984

Desimipramina

25-50

Abierto

50

Thase, 1985

Imipramina

25

Controlado

25

Gitlin, 1986

Imipramina

25

Doble ciego (c/placebo)

Sin diferencias

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Potenciacin del tratamiento antidepresivo con hormonas tiroideas

El tiempo de tratamiento necesario con hormonas tiroideas, para probar si existe potenciacin de los antidepresivos, en pacientes con depresin resistente sin alteraciones tiroideas, oscila entre las 2 y 4 semanas, debiendo realiza rse la suspensin de las mismas, de manera paulatina con dosis decrecientes. La utilizacin de la sal sdica de la triidotironina (T3), denominada liotironina, en dosis de 25 a 50 microgramos por da, parece ser ms efectiva que la de la levotiroxina (T4), usada de 50 a 100 microgramos por da. La T3, sin embargo, puede producir una mayor desinhibicin e irritabilidad que la T4. En el clsico estudio de Joffe en donde se estudiaron 38 pacientes con depresin resistente que no obtuvieron respuestas efectivas con antidepresivos convencionales, los

Desde que en 1969, Goodwin y Prange utilizaron la T3 para acelerar la respuesta a la imipramina, numerosos estudios, sobre todo en mujeres, se sucedieron con eficacias

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decrementos de los puntajes de la escala de Hamilton fueron significativamente mayo res, con T3 (53 %) que con T4 (19 %) (28). Se cree que podra haber una relacin entre anormalidades tiroideas y ciclizadores rpidos, ya que se ha comprobado, que las mismas son de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar con ciclizacin rpida. No est dilucidado si esta mejora podra deberse al efecto de la T3 o T4 o a la concomitancia del trastorno con hipotiroidismos subclnicos, no investigados en este tipo de pacientes.

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Efectos adversos del litio

El tratamiento con sales de litio en los pacientes tratados por largos perodos de tiempo, puede llegar a ocasionar un ligero bocio, eutiroideo, ya que al impedirse la liberacin de la tiroxina por la glndula tiroides, debido a un bloqueo del AMPc-dependiente, se produce un incremento de la liberacin de TSH hipofisaria. El litio puede tambin impedir la captacin de iodo por la glndula tiroides y la iodinizacin perifrica de la T3.

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Anorexia nerviosa

Adems de la evaluacin previa a la instauracin del tratamiento con litio, que incluye las determinaciones de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, se recomienda monitorear cada 6 a 12 meses los niveles de TSH de ser posible por el mtodo ultrasensible, a fin de poder detectar hipotiroidismos subclnicos y realizar el tratamiento apropiado con hormonas tiroideas. Cuando se administra litio, la glndula tiroides, sigue respondiendo, pero con menor intensidad. Slo en tratamientos de ms de 5 a 10 aos de duracin, se pueden observar alteraciones tiroideas. La alteracin ms comn es la hipersecrecin de TSH en mujeres mayores de 40 aos. Los valores ms altos de TSH los presentan los pacientes bipolares, del tipo ciclizadores rpidos. La correccin del hipotiroidismo no implica un mejoramiento del fenmeno de ciclizacin.

El eje tiroideo, y en particular la tiroides, no se alteran por el hambre o la desnutricin. Lo que se produce es tina abrupta disminucin perifrica de la conversin de Tiroxina (T4) en Triiodotironina (T3), ya que normalmente entre el 80-90 % de la T3, se forma por la desionidizacin perifrica de la T4. Cuando existe deprivacin importante de carbohidratos se forma una T3inactiva, logrndose as una notable baja de] consumo de oxgeno o metabolismo, que remedan a los sntomas hipotiroideos (piel y pelo seco, constipacin, bradicardia, intolerancia al fro, hipercolesterolemiaehipercarotininemia). A diferencia del hipotiroidismo, que aparece con una disminucin de la T3 con aumento de la hormona Tirotrfica (TSH), en la anorexia nerviosa los valores de T3, T4 y TSH son normales. El eutiroidismo permite conservar, como en enfermedades comunes de origen no tiroideo, la masa muscular durante los perodos de hiponutricin de la anorexia nerviosa, por lo que estas alteraciones se han denominado "sndrome de enfermedad eutiroidea ". No es conveniente en estos casos la administracin de T3, pues lo nico que se conseguir ser un aumento del catabolismo proteico. En los perodos de mejora, con ganancia de peso corporal, pueden aparecer picos elevados de T3 y una prueba de estimulacin a la Hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH) con respuesta aumentada de la Tirotrfica (TSH).

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2-5. Eje hipotlamo-hipfiso-somatotrfico

La hormona de crecimiento est disminuida en mujeres con depresin mayor.

Se ha observado que pacientes adultos, deficientes en Hormona de Crecimiento (HC),

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(GH, Growth Hormone), presentan una disminucin del bienestar psquico, que llega a afectar su calidad de vida produciendo aislamiento social, inestabilidad emocional y disturbios en su vida sexual, sntomas que son comunes a los observados en la depresin. La secrecin de HC est estimulada por la noradrenalina, la dopamina, la serotonina y es influenciada por otros factores, tales como el estrs, el ejercicio, la hipoglucemia, los estrgenos, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas. Por el contrario es inhibida por la acetilcolina, la somatomedina y la somatostatina.

diferentes alteraciones en el perfil secretorio en 24 hs. MendIewicz describi la presencia de hipersecrecin diurna sin modificaciones en la cantidad de HC secretada durante la noche, mientras que Rubin en 1990 no encontr diferencias significativas en los perfiles secretorios en 24 hs. Otros autores evaluaron solamente el perodo nocturno coincidiendo en que habra una menor secrecin de HC durante este perodo. A raz de estos resultados contradictorios realizamos un estudio que consisti en la medicin de la secrecin diurna y nocturna de GH en 10 mujeres perimenopusicas que presentaban depresin mayor segn el DSM-IV, todas ellas de peso normal y libres de enfermedades sistmicas y controles en 4 mujeres de igual edad. Cinco de ellas nunca haban recibido medicacin antidepresiva y las cinco restantes fueron estudiadas, luego de un perodo de 30 das libre de medicacin. 8 pacientes fueron catalogadas como unipolares y 2 como bipolares. La edad promedio de las pacientes fue de 50 y la de las controles de 49.5 aos. Para la evaluacin de la GH las pacientes ingresaron al laboratorio a las 8 hs. del da en que se realiz la prueba. En una vena superficial del antebrazo se coloc un catter estril que se conect a una bomba de extraccin continua para la determinacin de concentraciones integradas. Las muestras fueron luego recolectadas cada 30 min. Las pacientes guardaron reposo relativo durante las horas diurnas y su alimentacin fue a libre demanda. Se estudiaron, adems de los pulsos de HC, los ejes tiroideo, suprarrenal y el ritmo circadiano de cortisol. La prueba a la dexametasona fue normal en nueve de las 10 pacientes estudiadas. No encontramos diferencias significativas en los niveles de cortis ol luego de la prueba de dexametasona entre depresivos y controles, excepto en una paciente que se encontr elevada la TSH, en las dems fue normal. Las pacientes depresivas secretaron menos HC en 24 hs. que las controles. Al analizar la produccin diaria de HC se observa que las pacientes depresivas presentan una disminucin estadsticamente significativa de la produccin hormonal durante las 24 hs. Este descenso de la HC total, se produjo principalmente a expensas de la HC nocturna, es decir las mediciones de todos los pulsos entre las 22 y 10 de la maana. La secrecin diurna de los pulsos, entre las 10 y 22 hs., tambin mostr tendencia a la disminucin, pero no alcanz niveles estadsticamente significativos al compararlas con el grupo control. No encontramos, que las pacientes bipolares incluidas en nuestro estudio, presentaran un perfil secretorio que las diferencie del resto del grupo. Como se observa en los valores individuales de las 10 pacientes los valores son muy inferiores a las de del grupo control. Se concluye que en las condiciones de esta investigacin: - las pacientes con trastorno depresivo mayor, presentan una disminucin de la secrecin total de HC, fundamentalmente a expensas del perodo nocturno.

Es difcil responder, si el impacto psicolgico que genera la baja estatura -en una sociedad que prefiere a los altos-, altera la regulacin hipotalmica por una sobrecarga emocional de sobreexigencia permanente con descargas noradrenrgicas, o por el contrario la deficiencia gentica de HC altera la homeostasis psicolgica, como es la normalidad en las reacciones de alerta, vigilancia y ansiedad. En la evaluacin de nios normales que haban tenido baja estatura (pero sin historia de desnutricin ni expuestos a traumas psicolgicos y/o fsicos, en que la HC esta disminuida), se comprob que los padres haban sido tratados por ansiedad, pnico o fobia social. En perros pointers alimentados normalmente, pero expuestos "a tareas que producen nerviosismo" en comparacin con controles, desarrollaron niveles bajos de HC y la relacin entre las mediciones del la masa craneana y el resto del cuerpo estaba disminuida.

En ratas el bloqueo de la HC incrementa la reaccin al miedo y disminuye el crecimiento en comparacin con los controles. En un estudio realizado con 10 pacientes, que en su infancia recibieron HC, por dficit de estatura padecieron en su adultez de trastornos de pnico, ansiedad o fobia social. En cambio en nios con ansiedad, a los que se le administr HC por dficit de talla los sntomas de ansiedad y agitacin mejoraron, y luego de la suspensin de la de HC empeoraron. Parece ser, entonces que determinados cambios en la ansiedad estn asociados con variaciones de los niveles de HC y que los mismos dependen de la regulacin de neurotransmisores a nivel hipotalmico. Ya es conocido que nios expuestos a traumas psicolgicos y/o fsicos pueden desarrollar estaturas por debajo del promedio. Similares hallazgos aparecen en nios con severos trastornos de ansiedad. Estos pacientes mejoran la sintomatologa luego del tratamiento con HC. El eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico ha sido estudiado en forma basal y dinmica, y fueron descriptas alteraciones en la respuesta de la HC a la hipoglucemia insulnica, I-dopa, clonidina y otros neuropptidos hipotalmicos como son las hormonas lib eradoras de tirotrofina (TRH), de hormona de crecimiento (GHRH) y de hormona luteinizante (LHRH). Si bien los niveles basales de HC son normales algunos estudios han descripto

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- Y que la modificacin del patrn secretorio, podra deberse a cambios en los neurotransmisores que se encontraran involucrados en la depresin, como son la adrenalina y serotonina, que son estimulantes de la secrecin de HC.

aparece tambin aplanada en el desorden de pnico, en algunos casos de fobia social y en el trastorno obsesivo-compulsivo. La caracterstica de persistir alterada la respuesta, a pesar de la mejora de la depresin, la convierte en un "marcador de vulnerabilidad". En cambio, la prueba de inhibicin a la dexametasona, aparece como un "marcador de estado", ya que se normaliza con la mejora de los sntomas depresivos. Existe una relacin directa entre la HC y la ACTH, a travs del estrs que presentan los individuos a partir del nacimiento. Los valores disminuidos de la HC predisponen a los trastornos por ansiedad

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Prueba de la clonidina

Habra que realizar la prueba de la clonidina en pacientes que presenten vergenza, rubicundez, hipersudoracin, o mutismo selectivo, ya que estos sntomas podran interpretarse como grados leves de fobia social o de pnico. Una respuesta normal de HC, a la estimulacin por clonidina, de un paciente depresivo constituye un buen ndice de eleccin de un antidepresivo de tipo inhibidor de la recaptacin serotoninrgica (ej. IRSS), en tanto que una respuesta anormal de la prueba no indica la eleccin de una antidepresivo inhibidor de la recaptacin noradrenrgica (ej.: desimipramina). Se ha observado aumento de HC luego de la administracin de desimipramina en sujetos normales. Ello se puede atribuir al mejoramiento de la transmisin noradrenrgica. Con el tratamiento antidepresivo se permitira la normalizacin de la respuesta de la HC, debido la sensibilizacin del receptor alfa 2-adrenrgico.

De las pruebas psiconeuroendocrinolgicas, que se han intentado realizar para conocer el estado funcional de los receptores en el eje hipotlamohipofiso-somatotrfico, se destaca netamente la de la estimulacin con clonidina, con la medicin de la hormona de crecimiento antes y despus de la misma. La respuesta de la HC a la estimulacin por clonidina es un ndice indirecto de la actividad del receptor alfa 2-adrenrgico del sistema de neurotransmisin catelcolaminrgico del hipotlamo. La ansiedad incrementa los disparos de noradrenalina (NA) del locus coeruleus, que localizado en la protuberancia controla con sus fibras aferentes la corteza cerebral, el sistema lmbico, el hipotlamo, el cerebelo y la mdula espinal. En condiciones n ormales, el descenso de los niveles de NA est asociado al aumento de los receptores alfa 2. Por el contrario, un aumento de los niveles de NA disminuir la cantidad de los receptores alfa 2. La estimulacin permanente que realiza la NA, a nivel del hipotlamo, en las condiciones de pnico o depresin, produce una regulacin descendente ("down regulation") con disminucin de los receptores alfa 2 postsinpticos. Cuando se estimulan los receptores con un agonista, como es la clonidina, en dosis de 2 (g/kg. por va IV (alrededor de 150 (g en alrededor de 10 minutos), a pacientes con depresin o pnico, habr menor cantidad de receptores disponibles para ser estimulados, de esta manera se excreta menor cantidad de hormona liberadora de HC hipotalmica, por consiguiente la adenohipfisis liberar una menor cantidad de Hormona de Crecimiento. Se dice entonces que existe una hiporrespuesta o un aplanaminento de la curva de HC. El valor mximo de HC aparece entre los 30 y 60 minutos, y se considera una hiporrespuesta cuando el pico es inferior a 5 mg/ml. El modelo del pnico ser similar al de la depresin: un aumento de los niveles de NA con un descenso de los receptores alfa 2. La prueba no es totalmente especfica, ya que

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Anorexia Nerviosa

La desnutricin y el hambre estimulan la liberacin de la FH, que se normaliza rpidamente con la ingesta de carbohidratos. La presencia de niveles elevados de HC y cortisol, diferencian la anorexia nerviosa del hipopituitarismo, ya que en este ltimo am bos estn disminuidos. Con la administracin de glucosa, se puede observar ni aumento paradojal de HC y de TRH. En realidad stos son mecanismos de contrarregulacin de neoglucognesis, frente al peligro que entraa la hipoglucemia por desnutricin. Por otra parte la HC y la somatomedina estimulan la movilizacin de los cidos grasos en forma sinrgica con los esteroides sexuales en la pubertad.

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aplanada para la LH y FSH, demostrando as el origen hipotalmico o suprahipotalmico de la anorexia. Resumiendo, las alteraciones que presenta en la depresin mayor en el eje hipotlamo-somatotrfico son las siguientes: 1) Disminucin de los pulsos nocturnos de HC 2) Aumento de los pulsos diurnos de HC 3) Hiporrespuesta de la HC, a la estimulacin por clonidina 4) Disminucin de la Somatostatina en LCR 5) Hiporrespuesta de la HC, a la estimulacin por hormona liberadora de HC La disminucin del estradiol se asocia a una disminucin del calcio seo, con una desviacin del estradiol a estrona en lugar de estriol. La 2 hidroxiestrona (que aparece tambin en el hipotiroidismo) produce: a) una ligazn a los receptores estrognicos, pero sin ejercer la funcin biolgica del estriol; b) inhibe la tirosina-hidroxilasa y la catecol-co-metil-transferasa (COMT) que son de fundamental importancia en el proceso de neurotransmisin noradrenrgica.

Recin cuando se logra recuperar el 70 % del peso corporal, se observan picos de LH por arriba de lo normal, con la estimulacin de las hormonas liberadoras gonadotrficas (a semejanza de lo que ocurre durante la pubertad).

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2-6- Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal

Cuando se logra restituir en un 80-90 % el peso corporal, se obtiene un patrn de respuesta adecuada y debern pasar aun aos, hasta conseguir una normalizacin de los perodos menstruales. Dado que la administracin de naloxano, que es un bloqueante de endorfinas, permite restablecer los pulsos de LH, se presume que la hipoactividad LHRH se debe en realidad a una hiperactividad de los sistemas endorfnicos, los cuales son potenciados por la melatonina, ya que alimenta su secrecin diurna y nocturna.

Hay una estrecha relacin entre el eje con los trastornos premenstruales y de la alimentacin, ya que ambos mejoran con la administracin de antidepresivos.

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Anorexia nerviosa (para tratamiento ver cap. 10) Para lograr una eclosin menstrual adecuada en la pubertad es necesario un tejido adiposo y nutricin adecuadas. La amenorrea secundaria en las mujeres y la impotencia en los hombres es considerada dentro del diagnstico de la anorexia nerviosa. La amenorrea est asociada a una marcada reduccin de los niveles de estradiol y a la ausencia de progesterona plasmtica. La secrecin de LH cambia su patrn de liberacin, segn sea la prdida de peso. Cuando se llega a perder el 45 % del peso corporal, los pulsos de la hormona luteinizante pasan a ser continuos -del tipo puberal o prepuberal en lugar de los habituales pulsos diurnos y nocturnos de la mujer adulta. La respuesta a la estimulacin por LHRH es de tipo

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Sndrome de tensin premenstrual (trastorno disfrico premenstrual)

El sndrome de tensin premenstrual es un trastorno caracterizado por un conjunto de sntomas emocionales, conductales y somticos, que aparecen sobre la terminacin de la fase ltea del ciclo menstrual y desaparecen despus del comienzo de la menstruacin. Es necesario que la fase folicular no presente sntomas para poder hacer el diagnstico. El DSM-IV diferencia el "sndrome de tensin premenstrual" [exacerbado por un trastorno mental, o por una enfermedad mdica asociada (hipotiroidismo, cncer, etc.) del "trastorno disfrico premenstrual", en base a la gravedad sintomtica y a la incapacidad mayor de este ltimo, ya que ambos comparten los mismos criterios diagnsticos, denominndose

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"disforia" a un estado de nimo desagradable (con tristeza, ansiedad o irritabilidad). Por ahora, las mujeres que completan los criterios diagnsticos del "trastorno disfrico premenstrual" se catalogan como un "trastorno depresivo no especificado", lo cual significa un listado sintomtico incompleto de los criterios para el "episodio depresivo mayor" del DSM-IV, ya que el comit de expertos afirma que " [ ... ] todava no se dispone de suficiente informacin, como para avalar la inclusin de la propuesta como categora oficial o eje del DSM-IV. Si bien es cierto, que an no se puede afirmar, que el trastorno se deba especficamente a un disbalance endocrinolgico puro, lo cierto es que el mismo Manual informa que el 75 % de las mujeres describen cambios emocionales durante el perodo premenstrual, que el sndrome abarca entre el 20 y el 50 % de la poblacin normal (promedio: mujeres de 30 aos) y que de un 3 a un 5 % cumplen con los criterios para el "trastorno disfrico premenstrual". El estado de nimo depresivo, la letargia con hipersomnia y los cambios del apetito (en especial, los atracones, con afinidad por los glcidos) ponen a este trastorno muy cerca de la "depresin atpica ", aunque se exige que los sntomas afectivos deben ser acompaados por alteraciones somticas (tensin mamaria, cefalea, edema de extremidades, etc.) y presentarse, de manera regular, durante varios perodos menstruales, con el comienzo en la fase ltea y desaparicin despus del inicio de la menstruacin (ver cap. 17, 17-2 ). La supresin de la ovulacin produce alivio de los sntomas premenstruales ya que si se administra un anlogo de la hormona LHRH, como es el leuprolide, que suprime el cielo ovulatorio, las pacientes que no presentaron menstruaciones por el bloqueo el c iclo ovulatorio, mejoraron los sntomas de sofocones, turgencia mamaria, depresin, ansiedad y nerviosismo, en cambio en las que presentaban depresin mayor, no hubo alivio sintomtico. Ello demostrara que en las pacientes depresivas mayores la tensin premenstrual no depende del componente estrognico, ya que el bloqueo de la LHRH no impide que persistan los sntomas de la tensin premenstrual, a diferencia del grupo control con tensin premenstrual que s se alivia con el bloqueo de la LHRH. Se han ensayado numerosos tratamientos; de todos ellos, los ms documentados son los que abarcan drogas para la supresin de la ovulacin (estrgenos, progestgenos, anlogos de LHRH) y psicofrmacos para ser usados durante todo el ciclo (antidepresivos, alprazolam, buspirona). De los antidepresivos usados con mayor xito se destacan los IRSS (ver cap. 17, 17-3 ).

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2-7. Efectos neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos

Es importante el control de los efectos secundarios producidos por los psicofrmacos sobres los ejes endocrinos, dado que su administracin, en la mayora de los casos, no implica la suspensin, sino el control adecuado de los mismos.

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Antipsicticos

El efecto ms comnmente observado durante el tratamiento con neurolpticos es el aumento de la excrecin de la prolactina hipofisaria, debido a que la dopamina, al ser bloqueada por el antipsictico, no puede producir la inhibicin tnica que realiza sobre la hormona. Participan de este bloqueo los sistemas: a) el nigroestriado, que produce los sntomas extrapiramidales, b) el mesocorIticolmbico, que con sus proyecciones al ncleo accumbes y a la corteza regula el nimo, los impulsos y las funciones cognitivas, y c) el tbero-infundibular, que acta sobre el hipotlamo y la hipfisis. Adems disminuyen los niveles de las hormonas Luteinizante y de la Folculo-estimulante, con la consiguiente produccin de amenorrea en las mujeres e inhibicin del orgasmo en ambos sexos. Los grupos fenotiaznico, butirofennico y benzamdico bloquean el receptor dopamnico con mayor intensidad que el grupo dibenzodiazepnicos (cuyo exponente es la clozapina) y el de los antidepresivos tricclicos. ( ver captulo 5)

Cuadro 28. Efectos neuroendocrinos por psicofrmacos

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Hiperprolactinemia

Sntomas

Por antipsicticos Por antidepresivos tricclicos

Galactorrea Amenorrea de LHRH y Testerona Ginecomastia Tr. Sexuales Osteoporosis Aumento de peso

o los de accin prolongada, provocan un aumento del turn-over de DA en las neuronas tbero-infundibulares, luego de 12 a 24 horas de haberse producido las elevaciones de la prolactina srica. Existe un nivel de tolerancia muy amplio para los efectos extrapiramidales y el aumento de la prolactina dependen de la dosis, sexo, duracin y forma de administracin de los antipsicticos usados. La respuesta de prolactina a la TRH fue normal en pacientes que recibieron neurolpticos durante 5 a 25 aos.

Resumiendo, la determinacin de prolactina es til:

1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la prolactina), Tradicionalmente se concibe al receptor D2 como ubicado en el n ivel postsinptico, dado que los frmacos antiparkinsonianos de reconocida eficacia teraputica (agonistas dopaminrgicos) tienen todos una accin agonista D2, pudiendo combinar tanto un efecto agonista como antagonista sobre el receptor DI. Se desprende de todo esto que existe una estrecha relacin entre el perfil farmacolgico in vitro de los distintos agonistas y su efecto sobre la actividad motora extrapiramidal. Esta diferente respuesta estara condicionada por la relacin entre la capacidad agonista o antagonista DI y el efecto estimulador del receptor D2. Un adecuado equilibrio entre estos diferentes efectos sera fundamental para lograr una respuesta teraputica cercana a la fisiolgica. Por ltimo, y como perspectiva futura, se vislumbra a corto plazo la posibilidad de utilizar agonistas selectivos DI o D2 e intervenir, mediante el uso de anlogos peptdicos sintticos (colecistoquinina), en la modulacin de la actividad dopaminrgica en el nivel sinptico. Los neurolpticos inhiben otros NT, en especial la noradrenalina (NA), la serotonina (ST) y la colecistoquinina (que es un mediador existente en todas las terminales dopaminrgicas). No hay demostracin de que el tratamiento crnico con neurolpticos pueda provocar cncer de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Cifras de prolactinemia de 3 dgitos tendrn que ser observadas para descartar la presencia de hipertrofias o adenomas prolactnicos. Las hiperprolactinemias prolongadas pueden producir osteoporosis, por lo que se deber evaluar, en las mujeres menopusicas la administracin combinada de estrgenos, calcio y vitamina D. El efecto antipsictico crnico depende del bloqueo de la DA en el sistema lmbico. La elevacin crnica de la prolactina (en especial en la mujeres), con antipsicticos comunes 2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos, 3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsicticos durante su administracincrnica.

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Agonistas dopaminrgicos

Para que el neurolptico ejerza su accin es necesario que atraviese la barrera hematoenceflica. La domperidona, usada como antiemtico, es un bloqueador dopaminrgico perifrico, por lo tanto no tiene accin sobre la prolactina. Es importante conocer estas diferencias, ya que existen en el mercado farmacutico numerosas combinaciones con neurolpticos y domperidona, que pueden actuar sobre la prolactina. Los pacientes con hiperprolactinemia, y que igualmente necesitan ser medicados con antipsicticos, deber evaluarse corregirla, siempre y cuando los sntomas de la misma sean molestos e interfieran con la vida habitual del paciente. La levodopa es un precursor de la dopamina. Seguramente tambin produce noradrenalina, ya que luego de su administracin aumentan los niveles de HVA y de MOPEG. La levodopa es capaz de desencadenar episodios manacos en enfermos con

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depresiones de tipo bipolar, as como crisis psicticas con alucinaciones, descritas en los pacientes con enfermedad de Parkinson. El paciente "convive" con las alucinaciones -ya que la administracin de levodopa es de por vida-, en general con poca angustia y buena distancia afectiva de ellas. A veces es necesario continuar su administracin; entonces ser imprescindible el empleo de antipsicticos ( clozapina). La levodopa no produce efectos antidepresivos tiles, y puede tener, segn algunos autores, un efecto sobre el retraso psicomotor en pacientes con cido homovanlico disminuido. La bromocriptina fue el primer agonista que se utiliz como inhibidor de la secrecin de prolactina. Partiendo de la hiptesis de que involucra a la dopamina en la enfermedad bipolar, se la ha ensayado en dosis de 2,5 a 10 mg/da tambin en las depresiones bipolares. Los resultados han sido contradictorios, y una revisin reciente de la literatura al respecto, sigue consignando que la utilidad antidepresiva de la bromocriptina debe ser an demostrada. Se debe comenzar con dosis bajas de 1,25 mg/d de brom ocriptina y los incrementos semanales deben ser de alrededor de 1,25 mg/da. El pergolide tiene una mayor vida media plasmtica (de 15 a 40 hs.), en comparacin con la de la bromocriptina que es de 6 hs. y del lisuride que es de 2 hs. Para su administracin se debe tener en cuenta la vida media y los efectos adversos como son las nuseas, vmitos y la hipotensin ortosttica. La somnolencia es mayor con el lisuride y la probabilidad de extrasistolias ventriculares estn descritas con el pergolide (ver cap. 19, 19-7 )

histaminrgicos y dopaminrgicos de manera preferencial, por lo cual el tratamiento prolongado pueden alterar algunas de las respuestas hipotlamo-hipofisarias. Los antidepresivos heterocclicos pueden en forma aguda aumentar los niveles de prolactina en sujetos normales y en pacientes depresivos. La cloimipramina es 5 a 10 veces ms potente que la desimipramina. Este efecto ms potente sobre la prolactina se debera al mecanismo inhibitorio sobre la recaptacin intersinptica de serotonina. Por el contrario el aumento de serotonina produce hiperprolactinemia. El triptfano produce hiperprolactinemia por este ltimo mecanismo. Por el contrario, el trazodone, de accin predominante antiscrotoninrgica, disminuye los niveles de prolactina. El bupropion (Wellbutrin, EE.UU.), libera DA de las clulas tbero-infundibulares, inhibiendo as la secrecin de prolactina y de esta forma sostiene, su tan bien propogandeada carencia de efectos adversos en la esfera sexual (aunque se recomienda su us o con precaucin ya que dosis altas pueden disminuir el umbral epilptico). Los antidepresivos administrados de forma crnica, pueden aumentar los niveles de prolactina, pero nunca llegar a los niveles que lo hacen los neurolpticos. Los IMAO elevan la prolactina en el humano y la inhiben en las ratas.

Resumiendo, la determinacin de prolactina es til* 1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la prolactina), 2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos, 3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsicticos durante su administracincrnica.

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Disfunciones sexuales por antidepresivos

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Antidepresivos

Los nuevos antidepresivos trajeron gran alivio sintomtico, al no presentar los molestos efectos adversos anticolinrgicos de los antiguos tricclicos, pero lamentablemente, los IRSS en especial presentan efectos secundarios sobre la sexualidad, especialmente trastornos del orgasmo y de la eyaculacin, que recin se evidenciaron con su uso en el transcurso de tiempo. As, por ejemplo, el prospecto original de la fluoxetina presentaba alrededor del 8 %, en comparacin con placebo. Hoy esta cifra trepa al 36 % de disfunciones sexuales en dosis teraputicas y seguramente el porcentaje se eleva an ms, en pacientes de edad y con medicaciones o enfermedades asociadas. Sin embargo ya era conocido este efecto de los inhibidores de la recaptacin serotoninrgica, ya que en 1987 en un estudio con cloimipramina en pacientes

Casi todos ellos alteran los niveles basales de prolactina, hormona de crecimiento y cortisol ya que actan sobre mecanismos serotoninrgicos, noradrenrgicos,

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obsesivo-compulsivos, se describe que, el 96 % de los pacientes presentaron alguna alteracin en el rea sexual. Se desconoce la incidencia exacta de los trastornos sexuales por antidepresivos, a pesar de ser una realidad clnica de reconocimiento relativamente frecuente. Su reconocimiento es importante si se quiere mejorar la adherencia al rgimen teraputico. Es to es crtico para personalidades paranoides o bien en personas susceptibles a este tipo de efectos. Se han comunicado variadas alteraciones sexuales: disminucin de la libido, dificultades en la ereccin, anorgasmia y retardo de la eyaculacin, entre las ms frecuentes. Tambin pocos casos de anestesia peniana, eyaculacin dolorosa y hasta orgasmos espontneos o aumento de la sexualidad. Se sabe que las funciones adrenrgica y dopaminrgica resultan esenciales para la ereccin, y que el sistema alfa I-adrenrgico es mediador de la eyaculacin as como el serotoninrgico inhibitorio, pero las interrelaciones son mltiples, complejas y poco conocidas. Se tiene nocin de que un frmaco dopaminrgico, el bupropin, no se asocia a quejas de disfunciones sexuales, as como tambin el nefazodone (Serzoneo, EE.UU.) La anorgasmia sera ms comn con serotoninrgicos y las dificultades en la ereccin con anticolinrgicos o noradrenrgicos, apareciendo priapismo con trazodone. Corno antdotos se han ensayado varios frmacos con xito relativo, todos ellos en condiciones no ciegas. Los frmacos colinrgicos, como la neostigmina y el betanecol, slo ocasionalmente han resultado tiles en disfunciones de la ereccin. La ciproheptadina, antagonista serotoninrgico e histamnico-1, revirti anorgasmias en pacientes que tomaban fluoxetina, imipramina, nortriptilina, fenelzina y otros. Se utiliza en dosis de 4 a 12 mg una hora y media antes de la relacin sexual. Tambin se obtuvieron xitos con yohimbina en la disminucin de la libido inducida por fluoxetina o clorimipramina, ilustrando la complejidad del mecanismo. La amantadina -agonista dopaminrgico- ha mostrado asimismo alguna utilidad. Sin embargo estas alteraciones no dependen exclusivamente de las hormonas en juego, sino ms bien de los neurotransmisores involucrados.

Las clulas que producen HAD se encuentran en el hipotlamo y su neurosecrecin es transportada, a travs de la eminencia media del lbulo posterior de la hipfisis. Su regulacin depende de los osmorreceptores del rgano vascular de la lmina terminal subfrnica y subcomisural, que estn continuamente censando la osmolaridad del lquido cefalorraqudeo, que refleja el estado de hidratacin del organismo. En caso de hiperosmolaridad, la HAD aumenta, para poder reabsorber ms agua por el rin y mejorar la concentracin sangunea de sales. Los frmacos que afectan su secrecin son la carbamazepina, las fenotiazinas, los IMAO, los barbitricos y los opiceos. En cambio el litio (en forma similar al sodio), puede actuar en diferentes formas: 1) disminuyendo la sensibilidad del rin a la HAD por inhibicin de la adenilciclasa tubular renal, 2) produciendo tina diabetes inspida de causa nefrognica, 3) aumentando la aldosterona y la renina, no pudindose descartar una accin central inhibitoria sobre la HAD.

Los sntomas que produce este exceso de excrecin son la retencin de agua, la bioponatremia y las alteraciones cognitivas concomitantes siendo el tratamiento la deprivacin de agua.

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2-8. Psiconeuroinmunooncologa

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Hormona antidiurtica (HAD) (Arginina-Vasopresina)

La ayuda psicofarmacolgica deber integrarse a un plan teraputico global del paciente oncolgico, ya que deber ayudar al mejoramiento de la calidad de vida, a travs de la psicoterapia y del tratamiento especfico, para no interactuar, a nivel neuroqumico, con factores de la proliferacin o mutacin celular.

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El concepto de comunicacin bidireccional establece que las modificaciones en el estado de la mente induciran cambios neurobiolgicos en el cerebro y a su vez estos cambios generaran mltiples alteraciones en el sistema inmunitario. E inversamente las modificaciones o alteraciones del sistema inmune afectaran al SNC, cerrndose as el arco de la comunicacin bidireccional (psiconeuroendocrinoinmunologa). Frecuentemente se sostiene que el estrs estara relacionado con el ulterior aumento de la posibilidad de desarrollos neoplsicos. Sin embargo esta hiptesis, fuertemente sostenida tanto a nivel de divulgacin popular como cientfica, no pudo an ser demostrada fehacientemente. Durante los ltimos veinte aos se han publicado numerosos trabajos que sostienen que el estrs podra ser casi directamente asociado al desarrollo de enfermedades tumorales. Una revisin adecuada y exhaustiva de los mismos ha demostrado fallas metodolgicas graves que invalidan su resultado. Algunos de ellas son: falta de grupos controles, adecuados seguimientos clnicos, escasos nmeros de sujetos investigados, escasos entrecruzamientos de relaciones causales, pseudo ponderaciones estadsticas, tomadas como resultados significativos, etc. Sin embargo, si se quiere hablar de estrs y cncer habra que establecer un muy adecuado criterio de descripcin para evaluar qu tipo de estmulo estresante podra relacionarse con una modificacin de las clulas NK (natural killers), de los linfocito s T, de los linfocitos T-helpers con la produccin tumoral. Es conocido que las fibras simpticas originadas en el SNC inervan directamente rganos linfoideos como el bazo, el timo y la mdula sea. La respuesta linfocitaria defensiva no depende slo del antgeno sino de la respuesta inmunitaria mediada por molculas como las citoquinas y de cambios conductuales que altera el eje neuroendocrino con la activacin de los ejes hipofiso-crtico-suprarrenal, tirotrfico, prolactnico, etc. Las clulas del sistema inmunitario (SI) contienen en su superficie un conjunto de receptores especializados para diferentes neurotransmisores, neurohormonas y neuropptidos, producen mensajeros qumicos llamados citoquinas (monoquinas; interfern; interleuquinas 1,2, etc.). Ello es necesario para poder reconocer lo que es propio, de lo que no lo es. Este tipo de accin est mediada por los linfocitos B y T, que tienen receptores proteicos de reconocimiento ligados a la superficie o membrana celular: los linfocitos B que producen un respuesta inmunitaria de tipo humoral con la secrecin de las inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgM, etc.) y los linfocitos T (que nacen en la mdula sea y completan su desarrollo en el timo) son los encargados de interactuar con los macrfagos y reconocer sustancias antignicas para inducir la produccin de la interleuquina-1 y actuando sobre la subpoblacin de los linfocitos Thelper o CD4+ inducen la produccin de otras citoquinas (interleuquina-2, 4; y-interfern) que activan la proliferacin de linfocitos T ya que los T-helpers no tienen capacidad de destruccin antignica.

Las lesiones en la regin hipotalmica anterior, inducen un decremento de las respuestas inmunolgicas caracterizada por la disminucin de la proliferacin de linfocitos T y de los NK, por lo que se puede afirmar que este tipo de acciones podran estar mediadas por los neuropptidos originados en esta regin. La interleuquina-1 (IL-I), produce fiebre por accin directa sobre el hipotlamo (efecto secundario frecuente en pacientes oncolgicos que reciben quimioterapia con interleuquina); liberacin de hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y acciones sobre la citoarquitectura del sueo. La interleuquina II (IL-2) produce como respuesta autcrina, a la seal de calcio y proteinoquinasa, la mitognesis de los linfocitos T y NK determinando de esta forma una respuesta proliferativa especfica. Tambin se especula que el AMP cclico desempeara un papel de segundo mensajero en la IIL-2 en estrecha relacin con las acciones en el SNC. Los estmulos psicolgicos actan directamente sobre el SNC, a travs de la va hipotalmica, de las modificaciones hormonales, de los neurotransmisores y de los inmunoneuropptidos (llamados as porque tambin los producen las clulas del SI) y modifican la capacidad/ calidad de la respuesta del sistema inmunitario frente a un agente agresor. El concepto de comunicacin bidireccional se explicara por este tipo de acciones combinadas y directas de las citoquinas sobre el SNC.

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Acciones de los neurotransmisores sobre el sistema inmunitario

En relacin a los neurotransmisores, se han encontrado receptores beta-2 adrenrgicos en linfocitos B, T-helpers y en T-supresores, en macrfagos y en neutrfilos. Debido a esta gran cantidad de receptores adrenrgicos las catecolaminas actuaran como reguladores del SI, en tanto que las citoquinas y otros neurotransmisores lo haran sobre el segundo mensajero como es el AMPc Si bien hacen falta ms estudios, se presume que frmacos que acten sobre la inhibicin de recaptacin de noradrenalina, podran relacionarse con la produccin de anticuerpos. Un estudio en humanos demostr que la inyeccin de noradrenalina, produjo un transitorio incremento en la circulacin sangunea de linfocitos, monocitos y un decremento

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en la proliferacin de clulas T, CD4+ y T-helpers. Las diferentes respuestas que se obtienen a la estimulacin de noradrenalina, dependen del tipo de clula inmune y de la sensibilidad de su receptor, pudiendo entonces caracterizarse por un aumento o inhibicin de la reaccin inmunolgica. El fosfatidil-inositol (IP), que induce a la hidrlisis para la formacin de inositol trifosfato (IP3), que a su vez incrementan los valores de calcio y de diacilglicerol (DAG) cumplira un papel muy importante en la activacin de linfocitos B y T, por va de receptores propios para antgenos. La serotonina puede estimular o inhibir al SI. Existen estudios que demuestran que la serotonina aumenta la mitognesis por estimulacin, mientras que otros trabajos afirman un decremento de los anticuerpos. Tal vez lo ms interesante, es volver a desta car que la serotonina tiene efectos positivos y negativos sobre la reaccin inmunolgica. Existen investigaciones donde se comprob un feedback negativo, entre las concentraciones de interfern y serotonina: la fagocitosis, que depende de la serotonina, aumenta a concentraciones menores que a mayores de interfern. El aumento de serotonina e ndgena puede disminuir la sntesis de interfern

Mientras algunos estudios demuestran efectos inhibitorios de los corticoesteroides sobre la IL-1, otros indican que la administracin de glucocorticoides seran nocivos para el sistema inmunolgico, ya que reduciran el nmero de linfocitos en el timo, en el bazo y en la sangre perifrica. Asimismo concentraciones elevadas de glucocorticoides, induciran a la muerte celular de los linfocitos T. Es conocido que los glucocorticoides en dosis teraputicas altas producen inmunosupresin, mientras que en niveles fisiolgicos, inmunoestimulacin. Otros estudios sealan que la ACTH puede disminuir la expresin de los linfocitos, la produccin de anticuerpos, alterar la funcin de los linfocitos B y la produccin de interfern, sugiriendo esto un factor complejo para la actividad antitumoral. En relacin a los inmunoneuropptidos, existe sustancia P, calcitonina, neuropptidos Y, colecistoquinina, neurotensina (sustancias normalmente contenidas en las neuronas), en el tejido linfoide de muchas especies, incluido el hombre. La sustancia P, cuyo desorden metablico a nivel neurobiolgico, est relacionado con diferentes enfermedades psiquitricas, participa como mediador en la liberacin de las "mast-cell" en los procesos de inflamacin. En relacin a la hormona de crecimiento, se ha visto que las alteraciones de la misma, podran determinar una disminucin de la reaccin inmunolgica. Se observ que la hipofisectoma disminuye la respuesta inmune en animales y que la estimulacin posterior con hormona de crecimiento y prolactina, aumenta la reaccin de la proliferacin de las clulas as como tambin de la produccin de IL-2, medida por el test de estimulacin a la sustancia mitognica concavalina-A. Concomitantemente con el mejoramiento de la hormona de crecimiento, se produce un aumento de la generacin y actividad de linfocitos T, y macrfagos productores de interfern-y. La prolactina, ha sido identificada en macrfagos y en linfocitos B y T. La inhibicin de la secrecin de prolactina por parte de la hipfisis, produce un efecto de disminucin de la respuesta inmunolgica. El tratamiento con frmacos dopaminrgicos, que inhiban la secrecin de prolactina como es la bromocriptina, aumenta el numero de muertes seguidas por infeccin, estando ello determinado por la disminucin de los macrfagos y la produccin de] interfern. La prolactina es necesaria para la produccin de IL-2 y clulas T. Los anticuerpos antiprolactina, inhiben la proliferacin de linfocitos B y T. Los linfocitos son una fuente extrahipofisaria de prolactina conocida como "prolactina-like" (de iguales caractersticas a la hormona original) como de utilidad para que el SI aumente la reproduccin de clulas inmunitarias. La prolactina se contrapone a los efectos inmunosupresores de los corticoides, estando disminuida en el estrs.

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Acciones del sistema endocrino sobre el sistema inmunitario

La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) se produce por neurosecrecin en el ncleo paraventricular del hipotlamo, en la corteza cerebral y en tejidos perifricos. La interleuquina-1 produce liberacin de CRH, cuyo objetivo inmediato sera la inmunosupresin a un nivel fisiolgico. Durante el estrs, con el aumento del cortisol plasmtico se corre el riesgo de suprimir en forma indefinida los mecanismos de defensa. La inyeccin intraventricular de CRH produce una elevacin perifrica de las catecolaminas dando por resultado un decremento en la actividad de los NK (de gran importancia en su antagonismo contra el factor de crecimiento tumoral). Los corticoesteroides se asocian al aumento del estrs. Desde el punto de vista inmunolgico, estn relacionados con el SI, tanto con la inmunosupresin (disminuyendo las respuestas), como con la estimulacin del sistema, por tener un efecto directo sobre la secrecin de inmunoglobulinas.

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La ciclosporina (utilizada en procesos infecciosos), podra producir una regulacin descendente de los receptores de prolactina en los linfocitos. En tanto que los efectos de la inmunosupresin de la ciclosporina, son bloqueados por la accin de prolactina. Los pptidos opioides estn presentes en la hipfisis, cerebro y mdula suprarrenal. El estrs aumenta las beta-endorfinas y el ACTH produciendo disminucin de las clulas NKEn pacientes oncolgicos el estrs es un factor que debiera evitarse, ya que puede aumentar el factor de crecimiento tumoral por falta del control inmunolgico del mismo, por la disminucin de las clulas NK. Esta disminucin, que provoca un aumento de ACTH y pptidos opioides, puede ser bloqueada con el uso de naloxona. La melatonina se relaciona con el SI a travs de la regulacin de los ritmos circadianos. La inhibicin de la sntesis de melatonina, producida por el aumento de los ciclos de oscuridad o farmacolgicamente por los (P-bloqueantes, dismninuye la respuesta inmunolgica y la produccin de anticuerpos. La melatonina durante la noche, aumenta la produccin de anticuerpos, estimula la actividad de los linfocitos T-helpers y la sntesis y liberacin de pptidos opioides especficos. La melatonina desempeara un papel importante en la defensa contra los factores de estrs ambiental. El aumento de glucocorticoides exgenos o por la accin aguda del estrs, tiene efectos negativos sobre el SI. Estos efectos de los glucocorticoides pudieron ser bloqueados por la administracin de melatonina, De esta forma se comprueba que la glndula pineal, a travs de la secrecin de melatonina, antagoniza los efectos inmunosupresores del estrs agudo estimulando los pptidos opioideos, siendo la melatonina la que aumentara la afinidad de los receptores opioides para sus ligandos. La activacin de los receptores opioides podra aumentar la actividad linfocitaria. Los bloqueantes opioideos, como por ejemplo la naltrexona, son antagonistas de la melatonina, por lo cual existira un sistema de comunicacin bidireccional entre el sistema opioide y la glndula pineal para mantener regulado el SI. Son interesantes las investigaciones sobre la localizacin de un agente gentico supresor asociado a la progresin del cncer como son las terapias de contratranscripcin gentica sobre clulas tumorales, para aquellas clulas que son resistentes a la q uimioterapia y a la terapia radiante. Esta terapia gentica es una buena aproximacin, para lograr el "suicidio" gentico, de la clulas tumorales que han cambiado su transcripcin. Ello es un intento de modificacin de la fuente de expresin gentica, a t ravs de metabolitos proteicos o enzimas de conversin, que intentaran modificar la alteracin y el atipismo de las clulas tumorales. Existen un grupo de oncogenes implicados con la carcinognesis (con el factor de crecimiento tumoral y la alteracin en la expresin gnica). Los oncogenes podran haber sido activados por diferentes mecanismos y la persistencia del estmulo estresante o modificador de la expresin normal de los genes inmediatos (Inmediatly early gens), se los relaciona al cncer de colon y al gstrico. (ver cap. 1, 1-13 ).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-8. Psiconeuroinmunooncologa / Relaciones entre el estrs y los procesos neoplsicos
Relaciones entre el estrs y los procesos neoplsicos

Slo el estrs crnico o con el de caracterstica "inescapable" sera el nico que estara asociado a una modificacin neurobiolgica, que irrumpira en la promocin inadecuada del aumento de estimulacin aberrante del citosol hacia el ncleo, cambiando as la expresin gnica con ulterior alteracin SI. Existen estmulos precisos y especficos para desencadenar estrs, segn la especie y/o la tipologa. El estrs es en general, pero no de manera uniforme, inmunosupresor. Sera el estrs inescapable el que puede provocar una supresin de la mitognesis de la linfoproliferacin. Diferentes estudios pudieron comprobar que los sucesos cotidianos del ciclo vital (life events) pueden desencadenar respuestas sobre el SI. As por ejemplo: la prdida del cnyuge, la disrupcin marital y la mala relacin de los vnculos matrimoniales, decrecen la respuesta inmunolgica antignica, producen hipercortisolemia, disminuyen de manera significativa la proliferacin de los NK (como respuesta a la prueba de estimulacin por el mitgeno concanavalina-A) y se asocian a significativos decrementos de linfocitos T-helpers. Algunos investigadores relacionan el aumento de incidencia del cncer de mama en mujeres, con vida matrimonial conflictiva, si bien ello es controversial, ya que en los ltimos diez aos la progresin del mismo es muy alta y los motivos an permanecen inciertos (una de cada ocho a nueve mujeres padecer la enfermedad). La afliccin permanente es reconocida como una causa significativa estresante y se la ha descrito como un factor de riesgo de inicio y de progresin del cncer. Existe en estos pacientes una alteracin de la inmunidad con reduccin de la actividad de los NK, linfocitos T y T-helper. Asimismo, se relacion el alto puntaje en la escala de depresin de Hamilton, con la disminucin de los linfocitos T y de los T-helper en estos pacientes. La afliccin permanente abarca diferentes poblaciones como la de las perturbaciones en los vnculos de pareja, el de los cuidadores de pacientes terminales con enfermedad de Alzheimer, la poblacin de personas desocupadas, etc. En lo que respecta al grupo de sujetos con parejas en crisis se desprendera que, los

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sujetos con buenos vnculos en su vida marital, tendran menor riesgo de contraer cncer que los de vnculos conflictivos. Este ltimo grupo presenta un mayor riesgo e n hombres y mujeres con edades superiores a los 75 aos. En las investigaciones se efectuaron mediciones sobre las clulas NK el cortisol plasmtico, el test de respuesta proliferativa al mitgeno concavalina-A o a la fitohemaglutinina. Sin embargo slo se pudo comprobar las alteraciones del SI, en especial la disminucin de las NK, en aquellos sujetos estresados, que presentaban importantes niveles de afliccin y abatimiento, demostrando as una vulnerabilidad recproca psicoinmunolgica. An con todo lo sealado, no se debera realizar tina lectura directa de inmunodeficiencia y comienzo de actividad neoplsica, ya que un sistema inmunolgico disminuido por el estrs permanente o inescapable no implica el comienzo de una enfermedad proliferativa. En relacin a la depresin como factor de riesgo para contraer cncer, ocurre algo similar ' que con el estrs. El tema es controversial, ya que hay estudios que afirman esta relacin y otros que, en cambio, sostienen lo contrario.

b) con depresin primaria de comienzo tardo, y c) con perodos de largo tiempo de hospitalizacin.

Estos tres criterios son los nicos en los cuales puede documentarse fehacientemente una relacin entre depresin y decremento de la respuesta inmunolgica, ya que en sujetos sanos no se puede afirmar que la depresin aumente el riesgo de cncer. Otro problema es la depresin, en el paciente con enfermedad neoplsica, ya que en estos pacientes la depresin moderada o severa, a cualquier edad, puede afectar la respuesta al tratamiento quimioterpico, psicooncolgico e inmunooncolgico.

Se conoce que los pacientes con diagnstico de depresin mayor presentan: 1) Mayor sensibilidad de los receptores P-adrenrgicos en los linfocitos. 2) Un decremento del porcentaje de clulas T y Thelper. 3) Un decremento de la mitognesis linfocitaria, comprobada por los tests de estimulacin proliferativa.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-9. El paciente oncolgico


2-9. El paciente oncolgico

Sin embargo, datos recientes tomados en una poblacin de casi 10.000 mujeres, seguidas por un perodo de 14 aos, no han podido encontrar ninguna asociacin entre el MMPI, en la subescala de depresin, con el cncer de mama. Asimismo, otro investigadores que evaluaron poblaciones con ms de 500 sujetos durante 5 aos, con escalas de autoadministracin de sntomas depresivos, tampoco han podido de establecer coincidencias. En cambio otros autores en poblaciones ms pequeas, que no llegan a los 50 individuos, encontraron correlaciones entre sntomas depresivos y cncer pero en depresivos graves con decrementos de la respuesta inmunolgica asociada a disregulaciones de la hormona de crecimiento, la hormona luteinizante y los cambios en el eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo. Sin embargo, se seala que los pacientes con ms riesgo de decremento de linfocitos y aumento patolgico del cortisol, seran los depresivos hospitalizados por largos perodos aunque estas alteraciones tambin podran deberse a la hospitalizacin.

El abordaje psicofarmacolgico y psicoteraputico en los pacientes oncolgicos tiene efectos directos sobre la calidad de vida y efectos indirectos sobre el tiempo de sobrevida.

Se deben distinguir dos campos precisos y delimitados en los estudios de los pacientes con cncer: a) los que abarcan la gnesis, y b) los que se refieren al paciente oncolgico.

En el primer grupo se estudia a los sujetos no enfermos, pero con riesgo de contraer la enfermedad. En el segundo el sujeto ya es paciente, dado que ha contrado la enfermedad. Existen numerosos estudios que indican que el estrs y la depresin de estos pacientes estn directamente asociados al pronstico y evolucin de la enfermedad y a la respuesta del tratamiento y cantidad de tiempo de sobrevida. En forma similar a lo que sucede con los estudios, que investigan las relacin es y la gnesis del cncer, existen aqu tambin pocos estudios con rigurosidad metodolgica

Por consiguiente, la poblacin que presentara deficiencia inmunolgica y que habra que controlar con mayor cuidado seran los pacientes con:

a) depresin severa,

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para tomar sus resultados en cuenta, ya que la bibliografa es superabundante, pero notablemente controversia]. As por ejemplo pacientes con cncer de mama que presentan un espritu combativo de lucha, demuestran mayor sobrevida que aquellas pacientes desesperadas o con sensacin de indefensin. Sin embargo otro estudio presenta resultados contrapuestos ya que se comprob que pacientes depresivos y ansiosos, que recibieron terapia radiante, no mostraron mayor mortalidad que el grupo con menores sntomas de depresin y ansiedad, en un seguimiento realizado durante tres aos. Bajos niveles de adecuacin, de continencia social y de fatiga, asociados a de depresin, fueron considerados por otro investigador, como predictores de mal pronstico en pacientes con cncer de mama. Se demostr que existira una correlacin entre los factores de estrs y depresin, con presencia de 3 de los tems, ya que se encontr un 30 % de disminucin de la activacin de las clulas NK y linfocitos T. En este grupo aparecen con mayor frecuencia metstasis, que en otro grupo, con el mismo estado de enfermedad, pero sin los tems descritos anteriormente. Otros investigadores encontraron que altos niveles de estrs y baja continencia socio-familiar disminuyen la actividad de las clulas NK y el pronstico empeor en mujeres con cncer de mama. Los estudios practicados en animales de experimentacin demuestran que el estrs aumenta la velocidad de mutacin y el potencial carcinognico.

psicolgica, que la psicoterapia individual o grupal (en combinacin o no con psicofrmacos), estara directamente asociada a la evolucin del paciente oncolgico y al tiempo de sobrevida. Los estudios realizados en diferentes poblaciones con variedad de neoplasias (mama, colon, melanoma, prstata, anexiales, colo-rectales, pulmonar, estomacal, pancretico y metastsicas) con diferentes tipos de psicoterapias (dinmicas individuales o grupales, individual estructurada, comportamental especializada en oncologa, entrenamiento en resolucin de conflictos, estructurada educativa, no estructurada psicoanaltica, familiares, entrenamiento asertivo, anti-pensamientos invasivos, desensibilizacin, soporte expresivo, sofrologa, psicoanaltica grupal) que utilizaron una muestra de 1.810 pacientes, no han podido documentar que la psicoterapia sola o en combinacin con psicofrmacos, haya tenido incidencia directa en la sobrevida del paciente. Por el contrario, no hubo diferencias en trminos generales en la cantidad de tiempo de sobrevida del grupo que recibi psicoterapia comparativamente con aqul que no la recibi (26b, 33a).

En cambio s se demostr que el efecto de la psicoterapia mejor notablemente la calidad de vida, ron respecto del grupo control que no reciba psicoterapia.

En el grupo que recibi psicoterapia se report: - disminucin de pensamientos intrusivos, - disminucin de la ansiedad, - actividad sexual aun durante la enfermedad, - menores problemas con la induccin de nuseas por la quimioterapia, - decrecimiento del vmito anticipatorio a la quimioterapia, - decrecimiento de la fatiga y de la fobia, - mejor respuesta para enfrentar problemas.

Existen diferentes mecanismos inmuno-antitumorales relacionados con el factor de necrosis tumoral (TFN) y con el factor de crecimiento tumoral (TGF): 1) macrfagos, relacionados en el control del desarrollo tumoral; 2) citoquinas, interconectadas y relacionadas con la regulacin celular, la inflamacin, la reparacin de tejidos, la inmunorrespuesta y que pueden producir anti-proliferacin o pro-proliferacin de diferentes clulas tumorales; 3) Interleuquinas: la activacin de macrfagos y monocitos con la interaccin de los linfocitos T producen la interleuquina 1, que al actuar sobre los Thelper induce la produccin de la IL 1 y 4 e interfern (IFN). Los linfocitos helpers, pueden producir IL-2 e IFN (Th-l y 2), IL- 4 y 5. Las IL-1 y 2 estn relacionadas con la proliferacin antitumoral, la IL-4 con la activacin de las clulas T y NK, la IL-6 con los factores de crecimiento de las clulas B y T, las IL-7, 10 y 12 con el factor de crecimiento de clulas T e induccin de las NK (Lymphokine activated killer, LAK). Por el momento slo la IL-1, 2 y 4 estn relacionadas con el tratamiento.

Un solo estudio demostr un aumento del tiempo de sobrevida en mujeres con cncer de mama. El grupo que recibi psicoterapia tuvo un promedio de sobrevida de 1.104 das (36,8 meses), mientras que el grupo que no recibi psicoterapia -que parti del mismo estado-, tuvo un promedio de sobrevida de 558 das (18,3 meses). En la actualidad los nuevos psicofrmacos que aparecen en el mercado son estudiados experimentalmente desde el punto de vista de la carcinognesis, de la mutagnesis y sobre la fertilidad. Estas investigaciones, realizadas en diferentes especies constan en los prospectos e informacin al mdico, realizados por las empresas farmaceticas. Se deberan tomar en cuenta criterios de seleccin muy especializados para el abordaje psicofarmacolgico del paciente con cncer, ya que se ha demostrado que el uso por tiempo prolongado de antidepresivos, benzodiacepinas y/o neurolpticos, puede alterar la funcin inmunolgica y desarrollar tanto efectos antiproliferacin de clulas tumorales,

La IL-2 lleva la seal mitognica para activar la proliferacin de los linfocitos T. La LAK es activada por la proliferacin celular despus de un tratamiento con IL-2 y fue relacionada con remisiones en pacientes con melanoma y cncer renal. Existe un concepto fuertemente sostenido en mbitos preferentemente de investigacin

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como efectos de pro-proliferacin de stas, al aumentar el factor TGE Algunos autores sostienen que el uso de antidepresivos y tranquilizantes durante tiempo prolongado podra aumentar un tipo de cncer epitelial de ovario y el decremento de la funcin inmune. Si se toma en cuenta que en el tratamiento oncolgico una de las vas de inactivacin tumoral, puede ser la inmunodefensa o el desarrollo de factores inmuno-antitumorales, se comprender la contradiccin de medicar durante largo tiempo a estos pacientes con psicofrmacos, sin embargo el efecto antiemtico de algunos neurolpticos as como tambin de la metoclopramida es bien conocido. Sin embargo, esta forma de uso esta contraindicada para prevenir los vmitos inducidos por quimioterapia en pacientes peditricos, por la posibilidad de la produccin de reacciones extrapiramidales. Es por ello que se aconsejan inhibidores selectivos 5-HT3. El uso de antidepresivos en pacientes con cncer es frecuente. Sus indicaciones, no slo estn referidas al tratamiento de la depresin, sino tambin al tratamiento del dolor. Los tricclicos son frecuentemente utilizados. El aumento de la noradrenalina modifica la transmisin de los ganglios espinales (va de] dolor) y adems el uso de tricclicos, asociados a la morfina, aumenta la concentracin plasmtica de esta ltima. Tambin es comn la asociacin de anticonvulsivantes, antidepresivos tricclicos y opiceos. Esta combinacin produce una disminucin del dolor agudo. El tiempo de analgesia se logra recin a las 48 horas, aunque, sus mejores efectos aparecen al finalizar la primera semana. De la revisin bibliogrfica de los ltimos aos sobre la utilidad de los antidepresivos sobre la promocin o inhibicin del cncer, slo aparece una correlacin positiva de la amitriptilina con el aumento de la frecuencia del cncer de mama y de hgado. Especficamente la amitriptilina, fue selectivamente asociada como promotora del factor de crecimiento tumoral (TGF). La fluoxetina y la cloimipramina pueden actuar aumentando la proliferacin tumoral de ciertas neoplasias, as como tambin como agentes antineoplsicos de otros tipos de cncer. Los antidepresivos ms recomendados en el tratamiento del paciente oncolgico son la imipramina y el citalopram, ya que ambos demuestran tener propiedades antineoplsicas. Un abordaje especializado, realizado por un equipo con entrenamiento especfico en psicobiooncologa, podra mejorar el estado psicoinmunolgico del paciente y producir a travs de esta va indirecta una mejor respuesta al tratamiento general, una mejor performance inmunoantitumoral y fundamentalmente una mayor adherencia al tratamiento oncolgico especfico, factores que de ninguna forma hay que desdear, pero que distan mucho del falso concepto de que la psicoterapia tiene efectos directos sobre la sobrevida del paciente oncolgico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia

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3-1. Esquizofrenia El hijo de Bleuler, Manfred, agreg a los sntomas anteriores otros dos:
En la psicofarmacoterapia de la esquizofrenia, es recomendable considerar diferentes criterios psico-neuro-biolgicos, con el fin de no abrir expectativas mgicas, sino las ms adecuadas para cada paciente en particular.

5) la carga gentica por s sola no es patolgica, siendo necesaria la aparicin de factores estresantes para desencadenar la enfermedad, y 6) el paciente es quien "toma la decisin" de aislarse del mundo social. Fue Kurt Schneider, en 1930, poca que haca referencia a los diferentes tipos de personalidad, quien remarc la importancia de los sntomas positivos (alucinaciones y delirios) para el diagnstico de esquizofrenia. Estas categoras diagnsticas fueron luego incluidas en el DSM II y III. De esta forma, el diagnstico de esquizofrenia y no de sndrome -como fue el de Bleuler- incluy, para la escuela norteamericana, seis grupos de temes, de los cuales cinco corresponden a sntomas positivos y uno solo a trastornos del pensamiento. Fue Crow, a partir de 1980, quien correlacion las caractersticas de los sntomas positivos con la estructura y neuroqumica cerebral.

Desde 1900, poca en la que Kraepelin describi por primera vez la clnica de la demencia precoz, hasta el da de hoy, en que Crow establece las diferencias sintomatolgicas y neuroqumicas de las esquizofrenias I y II, sigue siendo difcil su diagnstico. El enunciado propuesto por el DSM IV no alcanza para definir pronsticos ni conflictos intrapsquicos, pese a que contribuy a sistematizar la enfermedad. El diagnstico actual debera incluir los criterios: 1 ) fenomenolgico o sintomtico 2) conflictos intrapsquicos 3) estructural 4) bioelctrico 5) neuroqumico 6) psicofarmacoteraputico importantes para poder tratar adecuadamente a los pacientes psicticos, ya que el criterio farmacolgico variar segn los sntomas sean en ms (productivos), en menos (interfieran en la sociabilidad y/o los dficit ocupacionales), agudos (crisis), crnicos (profilaxis), etc.

Cuadro 1. Correlaciones clnicas y neuropatolgicas de las esquizofrenias tipos I y II.

(Modificado de Crow)

Tipo I Positiva

Tipo II Negativa

Historia familiar

Sociopata

Historia demogrfica

Mayor nmero de internaciones y uso de psicofrmacos Labilidad afectiva Ira Ansiedad Agudo Buena Qumico: Dopamina alta

Psicosis mayores (excluidas psicosis afectivas) Hombres mayores

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia / Aspectos sintomatolgicos
Aspectos sintomatolgicos Eugen Bleuler (1857-1939) estableci, al igual que Kraepelin, el diagnstico de esquizofrenia basado en los signos deficitarios y no en los sntomas productivos, o positivos de la actual nomenclatura. As, los sntomas patognomnicos fueron alteraciones en: 1) las asociaciones 2) los afectos 3) el fenmeno del autismo, y 4) la ambivalencia afectiva

Estado premrbido

Forma de comienzo Respuesta a los neurolpticos Dao cerebral

Empobrecimiento afectivo Retardo motor Dficit cognitivos Crnico tardo Regular o mala Estructural: Dao neuronal irreversible? Dficit ocupacional Alterada

Prediccin crnica Dficit social TC, RMN, PET, FPC, MCC Normal?

Todos ellos contribuyen a una escisin mental que separa al enfermo de la realidad.

Las recientes investigaciones neurofisiolgicas sobre esquizofrenia tienden a dar, a la diferenciacin hecha por Bleuler, un renovado inters. La modificacin de que los sntomas

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primarios podran ser entendidos como un disturbio bsico del proceso de informacin y de integracin cognitiva-funcional. Por lo tanto los delirios y las ideas paranoides podran considerarse disfunciones cognitivas. El delirio es esencialmente una equivocada e lgica manera de pensar, y las ideas paranoides podran entenderse como el resultado de focalizar la atencin en donde otros veran aspectos intrascendentes. An la alucinacin ha sido entendida desde la teora del procesamiento de la informacin.

cromosmicas existen, probablemente no sean relevantes en una razonable cantidad de pacientes. Hay muchas discrepancias y hallazgos controvertidos en esta rea. Existen muchos hallazgos anatmicos y morfolgicos relacionados o que se han relacionado con esta enfermedad:

1) Reduccin del volumen craneal total. Ultimamente se ha centralizado el estudio de la esquizofrenia en estos dos aspectos deficitarios: atencin y procesamiento de la informacin. Tambin estas disfunciones se interrelacionaran con otros centros que coordinan la atencin, segn la localiza cin del estmulo visual y el lenguaje. Se acepta que para una normal cognicin se requiere una adecuada interaccin entre el procesamiento del estmulo actual y la memoria almacenada de estmulos previos: informacin contextual (espacial y temporal), activacin controlada y apropiada del material almacenado, variabilidad de respuesta, etc. La funcin del hipocampo parece particularmente relevante para el modelo de cognicin, ya que contribuir al establecimiento de relaciones entre estmulos: espacio-tiempo, adentro-afuera, actual-pasado, etc. Una implicancia teraputica de estas conclusiones sera la siguiente: Si el delirio esquizofrnico es secundario a un trastorno bsico del proceso de informacin es posible encontrar drogas que corrijan el delirio sin influir sobre el trastorno bsico. Desde que el efecto antidelirante de los antipsicticos es correlativo al bloqueo de D2, es pertinente afirmar que la hiperactividad dopaminrgica est asociada al delirio, pero no al trastorno bsico del proceso de informacin. 2) Reduccin de los lbulos temporales, frontales, cerebelo (especialmente el Vermis). 3) Atrofia de los ventrculos (3' y laterales), a veces en la fase temprana de la enfermedad (en especial en el tipo II). 4) Atrofia de reas corticales, frontales y/o temporales. 5) Asmetra cerebral total o parcial (normalmente el lbulo frontal derecho y el frontal izquierdo son ms grandes). 6) El lbulo izquierdo aparece ms afectado que el derecho. 7) Anormalidades neuronales: a) densidad reducida en zonas corticales, compensada por un aumento de la glia, y b) alteraciones a nivel de la de las clulas piramidales del hipocampo.

Estas alteraciones se atribuyen al trastorno del desarrollo, ms que a lesiones degenerativas. Las mismas se produciran entre el segundo y tercer mes de gestacin, por trastornos migratorios desde las capas profundas corticales. Todas estas alteraciones no se encuentran en todos los pacientes y en algunos de ellos ninguna de stas est presente. La evidencia ms clara parece ahora centrarse en el hecho de que muchos pacientes esquizofrnicos sufren de un defecto en el desarrollo cerebral, lo cual puede deberse a un solo factor, el gentico, por ejemplo, o quizs ms frecuentemente a una combinacin o a tina interaccin entre factores genticos y ambientales. Las anormalidades morfolgicas son ms frecuentemente observadas en las formas simple, hebefrnica o desorganizada. stos son subtipos de enfermedad esquizofrnica caracterizados por un pobre funcionamiento premrbido, comienzo precoz, sntomas negativos y respuesta antipsictica insatisfactoria (tipo II). Las anomalas morfolgicas son menos frecuentes de encontrar en la forma paranoide, con mejor funcionalidad premrbida (tipo I). Qu implicancias tienen estas alteraciones morfolgicas en relacin con el tratamiento, y en el posterior curso de la enfermedad esquizofrnica?

Sera interesante, entonces, buscar un tratamiento que actuara en ambos niveles y que corrigiera ambas situaciones, primaria y secundaria. Se ha dicho que la esquizofrenia no debe ser entendida como una entidad homognea, sino como un sndrome que puede incluir complejos variables en cuanto a su etiologa y fisiopatologa. Ningn factor etiolgico aislado pudo ser considerado como necesario y/ o suficiente. El factor hereditario es un ejemplo. Nadie duda que existen factores genticos que contribuyan en la produccin esquizofrnica, pero este factor no est presente en todos los casos; an ms, si el rasgo de concordancia para esquizofrnicos en gemelos homocigotas es ms alto que en gemelos heterocigotas, no llega a ser del 100 %. Esto parece indicar que el factor gentico puede a veces ser un factor etiolgico suficiente, mientras que en otros casos slo es un factor contribuyente, y aunque las anormalidades

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Probablemente la implicancia ms obvia sea el signo negativo. Por el momento no existen medios de recomponer defectos innatos en el nmero de neuronas y/o sus conexiones. Estas alteraciones ponen un lmite a las posibilidades de mejora funcional, que se puede obtener con medidas farmacolgicas u otros tipos de tratamientos biolgicos o psicosociales. Este techo, que representa groseramente el funcionamiento premrbido d el paciente, puede progresar en distintas direcciones, teniendo en cuenta otros factores concomitantes que influyen sobre l. La educacin, el entrenamiento asertivo, el abordaje psicoteraputico, etc., pueden compensar, en cierta medida durante bastante tiempo, lo que por otro lado no podemos ignorar: que en muchos casos, tal vez la mayora, el defecto es progresivo llevando a la atrofia cortical. Sabiendo que un adecuado abordaje de la enfermedad puede retardar o detener el efecto progresivo es muy importante instituir el tratamiento tan pronto como sea posible. Hay indicadores que demuestran que el tratamiento iniciado precozmente se asocia a u na mejor respuesta aguda y a un mejor pronstico a largo plazo. Sin embargo, este hecho tampoco es inequvoco: hay pacientes con comienzo insidioso, progresivo deterioro e inherente mal pronstico, que pueden responder favorablemente al tratamiento en el largo plazo, mucho ms que pacientes con comienzo agudo, dramtico en lo que esperaramos mejor pronstico. Existe otro aspecto importante referido a la progresin de la esquizofrenia: podramos prevenir la progresin del defecto primario actuando teraputicamente en el perodo comprendido entre el nacimiento y la maduracin cerebral?. La evidencia seala que una adecuada estimulacin temprana puede modificar estructura y funcin. Hay una positiva correlacin entre la riqueza y la complejidad del ambiente en el primer perodo de vida y la capacidad final del complejo desarrollo cerebral, no slo funcionalmente sino tambin morfolgicamente. Entonces, es razonable asumir que el defecto primario de la estructura y funcionamiento cerebral en los nios pre-esquizofrnicos los lleve a tener una pobre interaccin con el ambiente y a una menor estimulacin positiva de ste, llevndolos a un crculo vicioso con efecto negativo sobre la maduracin cerebral. Esta consecuencia podra prevenirse con un ambiente emocional, cognitivo e intelectualmente rico, antes de que el cerebro alcance su complejo desarrollo; llegado a este punto ya es tarde. sta no es una idea novedosa, lo que tal vez sea novedoso es el hecho de que el contexto influya a un nivel ms profundo, el morfolgico. Las versiones nuevas del DSM-IV y del ICD-10 incluyen la presencia de sntomas negativos para el diagnstico de esquizofrenia y en el DSM-IV:

1 ) delirios 2) alucinaciones 3) desorganizacin al hablar 4) conducta catatnica 5) sntomas negativos (embotamiento afectivo, alogia y prdida volitiva).

El tiempo de duracin de los sntomas se acort a un mes (cuando antes se exigan seis) y aun a menos si los sntomas han sido tratados satisfactoriamente. Ahora, en el DSM-IV se exigen dos temes para hacer el diagnstico de esquizofrenia, y uno solo si los delirios son bizarros o las alucinaciones auditivas. Los sntomas positivos, negativos y mixtos pueden agruparse como sndromes, como se observa en los siguientes cuadros (2, 3 y 4):

Cuadro 2. Sntomas positivos de la esquizofrenia tipo I

A)

Uno de los siguientes sntomas predomina: (La severidad se considera segn la persistencia, frecuencia y efectos sobre el estilo de vida.) 1) Alucinaciones severas dominan el cuadro clnico. 2) Delirios severos (persecutorios, hipocondracos, etc.) 3) Alteracin marcada de] pensamiento abstracto. 4) Conductas bizarras y desorganizadas.

Cuadro 3. Sntomas negativos de la esquizofrenia tipo II

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A)

Uno de los siguientes sntomas est presente de forma marcada: 1 ) Alogia (falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento y la conversacin). 2)Anhedonia (prdida del placer, escaso contacto social). 3)Embotamiento afectivo (falta de fluidez para expresar emociones). 4) Prdida volitiva (prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas. Apata, anergia). 5) Dficit atencional.

Con RMN se ha evidenciado que el incremento de lquido cefalorraqudeo, se correlaciona ms con los sntomas positivos y negativos, que con la desorganizacin. La reduccin de la sustancia gris en hipocampo y amgdala se ha correlacionado con el sndrom e desorganizativo, mientras que cambios similares en el girus temporal superior se correlacionan con sntomas positivos. Tienen estas conclusiones importancia para el pronstico? Se puede advertir, a la luz de estos conocimientos, a los miembros de la familia -de modo temprano- que debern organizarse para cuidar del enfermo, que tendr dificultades para obtener trabajo, ganar dinero, ser independiente y relacionarse con amigos ? Si no se aplican las alternativas farmacolgicas (ya que las sociales aqu no se tratan), la respuesta es afirmativa, y aun el alivio sintomtico en beneficio del enfermo, la familia y la sociedad no implica una garanta de adecuacin sociolaboral. La combinacin de trastornos "esquizofrnicos menores" (esquizotpicos, esquizoafectivos y fronterizos) con patologa de los grupos marginales (abusadores de sustancias adictivas, sociopata de los "sin casa" (homeless) con y sin agresividad) ser la regla. An queda sin explicacin por qu algunos enfermos no tienen recadas aunque se les suprima la administracin de frmacos antipsicticos. Cuando se analizaron, sobre un total de 3500 enfermos, 35 estudios de pacientes esquizofrnicos que haban recibido placebo y tratamientos con neurolpticos durante un lapso que oscil desde dos meses hasta dos aos, se observ que rebrot el 57,6 % bajo placebo y solamente el 16,7 % a los cuales se les haban administrado antipsicticos. Las recidivas tambin aparecen en el grupo tratado, pero de forma mucho ms paulatina a lo largo del tiempo. Por el contrario, los sntomas negativos de comienzo empeoran de manera gradual, en especial la anhedonia y los correspondientes a la volicin.

Cuadro 4. Sntomas de la esquizofrenia tipo mixto (Andreasen)

Se incluye en esta categora a pacientes que: 1) no encuadran en los criterios del tipo I o positiva; 2) no encuadran en los criterios del tipo II o negativa; 3) tienen criterios de ambos tipos.

Las escalas que evalan los sntomas positivos y n egativos han podido demostrar que los pacientes esquizofrnicos poseen mayores puntajes de sntomas positivos y negativos que los enfermos manacos y que los depresivos. Esto sustenta la hiptesis de que es muy difcil atribuir sntomas especficos a un determinado desorden psictico. Sntomas delirantes y alucinatorios se presentan en enfermos manacos y sntomas negativos aparecen en pacientes depresivos (ver escalas en cap. 1, 1-27 ). Cuatro aos despus de haber recibido neurolpticos convencionales, segn la diferenciacin por las escalas de sntomas negativos y positivos, se concluye que los sntomas positivos disminuyen en un 50 %, en tanto que los sntomas negativos slo lo hacen en un 21 %. Existe una gran estabilidad de la dimensin de sntomas negativos comparada con la de sntomas positivos y con el sndrome desorganizativo, El sndrome negativo se ha relacionado con un dficit dopaminrgico, en la corteza prefrontal dorsolateral, con reducido flujo sanguneo (ms del lado izquierdo que del derecho), y evidencias neurolgicas de apraxia y otros importantes dficit de tipo motor.

Son conocidos los estudios que han demostrado alteraciones en el SNC (81) a travs de la neumoencefalografa, la tomografa computada (TC) y la resonancia magntica nuclear (RMN) cerebral simple, ecoplanar y espectroscpica (cuadro 1). Estos hallazgos pudieron confirmarse con RMN en 15 pares de gemelos monocigticos, de los cuales uno de cada par haba desarrollado esquizofrenia. La RMN del hermano sano se tom como normal o comparativa, y al compararla con la del hermano enfermo se pudieron apreciar alteraciones en el volumen cerebral y ventricular. Algunos autores atribuyen estas lesiones a un defecto de migracin neuronal en las primeras semanas de la gestacin por alguna noxa. Factores neuropatolgicos desconocidos, durante el transcurso de la vida, incidiran en la aparicin de la enfermedad.

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Recientemente con la tomografa de emisin positrnica (PET) -permite incorporar por va intravenosa sustancias radiomarcadas breves, emisoras de positrones cuya colisin con electrones circulantes produce fotones gamma que al ser captados por detectores de centelleo producen una representacin tridimensional de la actividad radiactiva- se ha podido aclarar la localizacin de diferentes neurotransmisores, receptores dopaminrgicos y frmacos que los ligan. La tomografa por emisin de fotones (SPECT), si bien tiene menor definicin para observar las estructuras subcorticales, es ms asequible, ya que las sustancias marcadas radiactivamente tienen una vida ms larga, y mediante una cmara centellogrfica se captan las radiaciones emitidas por un solo fotn. El defecto del desarrollo cerebral se refleja en los mecanismos cognitivos y en el procesamiento de la informacin recibida.

La funcin de esta zona, mediatizada por neurotransmisores, est relacionada con la posibilidad de monitorear, de comprender, de priorizar y de llevar a cabo otras funciones ejecutivas. Por el momento, desde una concepcin terica pura, parece difcil seleccionar un correcto abordaje psicofarmacolgico. Seguramente haremos abordajes errneos que deberemos corregir sobre la marcha. El mapeo cerebral computarizado (MCC) tambin da informacin acerca de la bioelectricidad ya que puede mostrar el aumento de las ondas delta, que se puede interpretar como un ndice de hiperexcitabilidad cerebral. Esta alteracin de "filtro" del tronco cerebral podra ser una alteracin de la relacin dopamina/acetilcolina en el cerebro de los esquizofrnicos.

En conclusin se puede afirmar que: Son varias las regiones anatmicas cerebrales involucradas en estos procesos pero la corteza prefrontal es quizs la ms importante de la regin, pues abarca la tercera parte de toda el rea cortical. La gran sofisticacin de esta rea, especialmente e n el hemisferio izquierdo, reside en su relacin con el lenguaje y constituye el rasgo de mayor diferenciacin del cerebro humano, respecto de otros animales de la escala inferior. La corteza prefrontal es un rea de masivas conexiones y se han descripto distintos hallazgos en pacientes esquizofrnicos: a) Metabolismo frontal o prefrontal reducido. b) Reduccin general del metabolismo cerebral. c) Relativo hipermetabolismo izquierdo. d) Relativo hipemietabolismo de lbulos temporales. e) Anomalas funcionales a nivel de globus pallidus izquierdo. La corteza prefrontal tiene conexiones recprocas con todas las reas del neocrtex (temporales, parietales y occipitales), tambin con regiones lmbicas como el girus cingular y el hipocampo. Estas conexiones reciben todas las modalidades de impulsos: l os sensoriales (auditivos, espaciales y visuales) y los de los de centros de la emocin y la atencin. La corteza prefrontal integra la informacin recibida y provee respuestas, a su vez moduladas por funciones corticales superiores. Recibe informacin ascendente del tlamo, que a su vez le llega, desde ciertas regiones de los lbulos temporales. 1) el agrandamiento de los surcos implica tina atrofia cortical, que no siempre est asociada a 2) dilatacin ventricular, que significa una atrofia subcortical.

Con el tiempo, los pacientes con sndrome de tipo I pueden progresar al tipo II, y durante su curso algunos pierden definitivamente los sntomas positivos. Los pacientes con sntomas negativos, en general, se estabilizan en el sndrome una vez que remite n los sntomas positivos, especialmente aquellos que presentaron esquizofrenia hebefrnica.

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Aspectos neuroqumicos

En los ltimos aos se ha visto la inconsistencia de la hiptesis hiperdopaminrgica de la esquizofrenia.

Ello se debe a que: Se han identificado tres regiones prefrontales especializadas: 1. Dorsolateral: al servicio de funciones cognitivas (abstraccin); 2. Orbital: al servicio de funciones de enjuiciamiento y sociabilidad, y 3. Medial. relacionada con la actividad y con la voluntad. 1) las drogas que aumentan la dopamina no producen esquizofrenia, pero empeoran los sntomas en pacientes esquizofrnicos; 2) existen pacientes con resistencia al tratamiento neurolptico, demostrado por: a) la saturacin de receptores dopaminrgicos, corroborada por la PET Los

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receptores dopaminrgicos se saturan con niveles de 5 a 15 ng/ml de haloperidol plasmtico. A partir de los 20 ng/mI la curva de saturacin se convierte en asinttica, sin lograrse m ayor saturacin del receptor dopaminrgico (25); b) los neurolpticos slo mejoran en forma parcial los sntomas negativos despus de la fase aguda; 3) existen en los estudios necrpsicos corticales zonas de hipodopaminergia cortical que pueden correlacionarse con sntomas negativos. Correlativamente se observan zonas de hiperdopaminergia subcortical; 4) existe relacin entre sntomas negativos y disminucin del cido homovanlico en el LCR y plasma. Este ltimo expresa la alteracin del metabolismo dopamnico; 5) deben estar involucrados otros sistemas neuroqumicos en el trastorno esquizofrnico; a) en el sistema serotoninrgico (5-HT), dosis altas de triptfano, triptamina o LSD provocan estados comparables a la desintegracin esquizofrnica. Existen antagonistas selectivos (5-HT2), como ketanserina y ritanserina, que inhiben estos sntomas experimentales y clnicos; b) las endorfinas estn implicadas en la esquizofrenia.

- una forma de alta afinidad por los antagonistas (DA2), que no est asociada a la adenilciclasa y se une al H3-haloperidol. Se lo localiza principalmente en el sistema nigroestriado, con dos subtipos (D3 y D4) de localizacin corticolmbica.

De reciente descubrimiento son los receptores DI y D5. El DI presenta una gran afinidad con la clozapina, y el D5 es similar al DI, pero tiene una alta afinidad con la dopamina. Lo que interesa es el bloqueo dopamnico de la zona A10 como mecanismo de accin cortical de los antipsicticos, Los neurolpticos inhiben clsicamente las acciones de la apomorfina (estimulante directo de los receptores dopamnicos), de la anfetamina (estimulante indirecto), de la cocana (inhibe la recaptacin de la dopamina) y de la cafena (que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que impide la degradacin del AMP cclico estimulado por la dopamina). La inhibicin sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que caracteriza qumicamente a los neurolpticos tpicos. Cuando existen otras propiedades neurofarmacolgicas se los denomina atpicos, aunque desde el punto de vista clnico se los llame as porque no ocasionan fenmenos extrapiramidales, La hipofuncin prefrontal en la esquizofrenia est asociada a una baja actividad dopamnica, El aumento del flujo plasmtico prefrontal mejora cuando se administran agonistas dopaminrgicos -como la anfetamina y la apomorfina- y se realizan pruebas o tests de sobrecarga psicolgica de forma simultnea. Esta demostracin de hipodopaminergia cortical con hiperdopaminergia subcortical da lugar a numerosos interrogantes. Las lesiones corticales podran tener como correlato el aumento de dopamina subcortical? Este tipo de alteracin se puede observar en estudios experimentales y en pacientes con lesiones prefrontales. Los sntomas negativos se relacionan con una menor actividad dopamnica frontal. El cido homovanlico aparece disminuido en el LCR y plasma, y el flujo plasmtico prefrontal es menor durante las actividades intelectuales. Los sntomas positivos estn relacionados con altos niveles de dopamina en el rea A10. Los niveles de cido homovanlico son altos y existe una buena respuesta al tratamiento con neurolpticos tpicos o convencionales. Un neurotransmisor interesante es el glutamato que ejerce su accin sobre el receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato). El mecanismo glutamatrgico-aspartgico ejerce una poderosa influencia excitatoria sobre la va corticoestriada que a su vez inhibe a la formacin reticular y a las vas

Se puede producir mejora de algunos sntomas con la eliminacin de endorfinas por hemodilisis o con un nuevo antagonista opiceo, namelfene, similar a la naloxona. Tambin se ha logrado en algunos casos cierta mejora con el neuropptido (CCK-8), similar a la colecistoquinina -aislada del tubo digestivo y en el cerebro-, que interacta con la dopamina. Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y gamma, ya que al administrar esta ltima se pueden mejorar ciertos sntomas esquizofrnicos. El sistema dopamnico est compuesto por tres subsistemas: nigroestriado, mesolmbico (llamado A9) y mesocorticolmbico (llamado A10). Este ltimo es el ms importante desde el punto de vista sintomatolgico, ya que comunica el sistema extrapiramidal y el lmbico con la corteza frontal. La administracin crnica de neurolpticos produce un bloqueo por despolarizacin postsinptica en ambos sistemas. Sin embargo, la clozapina bloquea con mayor intensidad el rea tegmental ventral, donde se origina la va mesocorticolmbica. De all los menores efectos extrapiramidales de este neurolptico, llamado atpico por esta razn. El receptor dopamnico, al igual que otros receptores, existira de dos formas: - una forma con alta afinidad por los agonistas (DA1) asociada a la adenilciclasa, cuya estimulacin produce un aumento del AMP cclico. Se lo encuentra en la corteza y el sistema lmbico (DA1A y DA1B/DA5);

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talmicas. Consecuencia de esta inhibicin, la informacin sensorial a travs del tlamo sufre un mecanismo de "filtro", antes de arribar a la corteza. As, el alerta inducido por estmulos, tanto del medio externo, como del propio cuerpo, es minimizado. Si el flujo de informacin que alcanza la corteza cerebral resulta excesivo, la capacidad interativa cortical puede fracasar y aparecer sntomas psicticos como delirios, compulsiones impulsiones u otros. Existe un balance entre las terminales excitatorias glutamatrgicas y las terminales inhibitorias dopaminrgicas sobre la regulacin de la actividad de neuronas gabargicas en el cuerpo estriado. Esto tiene una crucial importancia en la funcin filtro del tlamo que parece ser hipoactivo en la esquizofrenia. La hiperactividad de la dopamina o la hipoactividad del glutamato pueden reducir la accin del GABA y producir un efecto negativo sobre la funcin de filtro de la informacin sensorial, que realiza el tlamo. La hipoactividad de las neuronas GABA puede mejorarse reduciendo la actividad dopaminrgica o estimulando la actividad glutamatrgica. Sin embargo. si el defecto primario es la hipoactividad de los receptores NMDA, parecera ms racional estimular a los primeros y no inhibir la hiperactividad dopaminrgica. Una de las razones para implicar a los receptores del sistema NMDA en la esquizofrenia es el efecto smil-esquizofrnico, que produce el bloqueo de receptores NMDA por la sustancia adictiva fenilciclidina (PCP o polvo de ngeles), que induce en paciente s esquizofrnicos un dramtico rebrote de la enfermedad. Estas observaciones hacen suponer que la va corticoestriada glutamatrgica-aspartrgica, puede estar comprometida en la patognesis de la esquizofrenia y otras condiciones psicticas como la mana y los estados confusionales. Otro antagonista del receptor NMDA, es el MK-801, cuya accin produce una induccin de la motilidad en ratas, que se puede potenciar con el agregado de clonidina (agonista del receptor alfa-2 noradrenrgico). Dicha potenciacin ha mostrado ser resistente a los clsicos neurolpticos, pero no a la clozapina. La eficacia de la clozapina tambin puede explicarse por la accin antiadrenrgica, que puede potenciar la accin bloqueante del receptor dopamnico. Otra reciente y notable observacin es la habilidad de la clonidina, en combinacin con atropina, para inducir la motilidad en ratones deplecionados de dopamina. Esta motilidad difiere de la producida por MK-801: mientras esta ltima produce locomocin anormal slo en las patas delanteras del animal, la inducida por clonidina ms atropina logra una actividad motora exploratoria normal. Estas observaciones sugieren que la influencia del sistema glutamatrgico-aspartrgico sobre la actividad psicomotora es selectiva, ya que la dopamina no juega un rol decisivo en

la regulacin de dicha actividad. Ha habido intentos de estimular los receptores NMDA en la esquizofrenia, por ejemplo con glicina, pero no se han obtenido resultados convincentes. Un problema es que la estimulacin intensa de los receptores NMDA puede provocar la muerte neuronal por la entrada masiva de iones calcio a la clula. Actualmente se trata de desarrollar "drogas limpias" selectivas que acten en sitios especficos, en lo posible sobre un receptor. Hay dos razones para esto: es ms fcil evaluar el efecto de una "droga limpia" que el multiefecto de una "droga sucia" y usualmente la "droga limpia" provoca menos efectos secundarios indeseables. Luego de la droga "sucia" clorpromazina, se desarrollaron bloqueadores dopaminrgicos ms selectivos como el haloperidol, la pimozida y otros. Este desarrollo permite usar drogas con menores efectos adversos pero no siempre con tan eficaz efecto terapetico. La cuestin es que la combinacin produce una ptima mejora de sntomas positivos y negativos en la esquizofrenia. Esta combinacin se puede lograr con drogas relativamente nuevas (atpicas), como la clozapina, risperidona u olanzapina y otras veces se deber combinar con drogas gabargicas como son la benzodiazepinas, anticonvulsivantes, atiticclicos, etc. Parece tener importancia para la mejora, el bloqueo de receptores D2, pero aun un bloqueo acentuado de estos receptores puede tener un efecto negativo sobre los sntomas. sta es tina de las razones para asumir que parece que hay ms una hipo, que una hiperfuncin de los sistemas dopaminrgicos en la corteza frontal de los pacientes esquizofrnicos, mientras que habra una hiperfuncin en las estructuras subcorticales. Entre ambas zonas existe tina recproca interaccin y tal vez sea ms importante encontrar el correcto balance entre ambos sistemas que obtener tina completa inhibicin de ellos. Se ha postulado que el bloqueo de receptores 5-HT2 es el efecto adicional ms importante requerido para tina completa mejora. Los hallazgos neuroqumicos en el sndrome negativo son similares a la enfermedad de Parkinson (ver cap. 19). Desarrollarn inevitablemente psicosis los enfermos con hipodopaminergia cortical? Las diferencias de niveles dopamnicos entre, ambas estructuras sern capaces de originar la psicosis en enfermos esquizoides? Se podran mejorar estos pacientes, si se estimulan los receptores DA1 y DA5, al provocar de esta forma un feedback negativo sobre la hiperdopaminergia subcortical? Sigue sin respuesta el interrogante de si el error metablico en la transmetilacin (ver cap. 1, 1-14) y la menor actividad de la MAO produciran la aparicin de sustancias psicotxicas en los homocigotos y, en consecuencia, la enfermedad clnica, en ta nto que los heterocigotos desarrollaran caractersticas esquizotpicas segn sea el entorno familiar y

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social.

Estos cambios sugieren tina desconexin neuroqumica del hipocampo con la zona entorrinal. Usando resonancia magntica espectroscpica, se ha encontrado una marcada reduccin en la concentracin de N-Acetyl-Aspartato, en el rea rostral del hipocampo y la corteza prefrontal dorsolateral bilateral de pacientes esquizofrnicos, comparados con sujetos normales.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia / Otras hiptesis neuroqumicas
Otras hiptesis neuroqumicas

La incidencia de esquizofrenia en la poblacin general es de 1-2 %. En cambio, si uno de los progenitores es esquizofrnico, la posibilidad de adquirir la enfermedad se eleva al 7-16 %, y llega a ser del 40-68 % en el caso de que ambos padres la padezcan. La influencia que ejerce el medio familiar y social estara demostrada por el hecho de que en los mellizos homocigotos (es decir, genticamente idnticos), cuando la enfermedad se manifiesta en uno de ellos, la posibilidad de que el otro tambin la padezca es del 40-85 % y no del 100%. Gran variedad de proyectos de estudios estn concentrados en investigar qu porciones del genoma estaran involucrados en la esquizofrenia, cul es la naturaleza de la asociacin y cul el mecanismo de accin. Marcadores posibles para esquizofrenia han sido identificados en el brazo largo del cromosoma 22 y en el brazo corto de los cromosomas 3, 6, 8 y 20 (ver cap. 18). Se han demostrado alteraciones en el sistema de receptores de ciertos neurotransmisores, como por ejemplo en receptores 5-HT y D3 o con cierta repeticin, anormalidades en el nmero de trinucletidos. Sin embargo an no se conoce con exactitud la naturaleza de estos hallazgos.

El GABA, principal neurotransmisor en la corteza cerebral, interacta con la dopamina y el glutamato. Se ha visto incremento de la densidad de receptores GABA en tejidos post-mortem de pacientes esquizofrnicos, lo que indicara un posible dficit del GABA. Por otra parte drogas que tienen efecto directo sobre el GABA no son efectivas en el tratamiento de la esquizofrenia.

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3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos

Las acciones de los antipsicticos dependen de su interaccin con los neurotransmisores, en la anatomo-funcionalidad neuronal, para que ellos, por los mecanismos de transduccin (unin a los receptores y cambio de funcionalidad neurona), puedan regular los factores de transcripcin y modular finalmente la expresin gentica, para posibilitar un cambio conductual duradero.

Dos neurotransmisores de la corteza, el GABA y el glutamato, han sido involucrados con la enfermedad. El glutamato es el principal neurotransmisor de las proyecciones neuronales que atraviesan las regiones de la corteza cerebral en donde los sntomas esquizofrnicos parecen originarse. Los estudios de experimentacin demuestran una fuerte interaccin entre el glutamato con el GABA y la dopamina. Es as que: - la administracin de drogas como la fenilciclidina (inhibidora del glutamato), produce sntomas similares a los de la esquizofrenia, en sujetos normales. - estudios post-mortem de los receptores de glutamato, en pacientes esquizofrnicos, muestran anormalidades en la corteza prefrontal (se ha encontrado una reducida densidad de receptores de neurotensina y de colecistoquinina en neuronas glutamatrgicaslocalizadas en la corteza entorrinal de pacientes esquizofrnicos).

Los productos vegetales foran parte de la medicina hind desde la antigedad. La psiquiatra occidental mostr inters por ellos a principios de la dcada del 50, a partir de resultados alentadores con preparados de rawolfia y luego con la reserpina sintetizada en forma aislada. Los efectos antipsicticos, tiles pero relativamente dbiles, de la reserpina se deben a su capacidad de deplecin de las monoaminas de sus sitios de almacenamiento en las neuronas. Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que su accin presenta tres fases: una primera de sedacin, una segunda de agitacin y una tercera de atenuacin sintomatolgica. A menudo presenta severos efectos secundarios como hipotensin profunda, efectos parkinsonianos, sialorrea, diarrea y sedacin.

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Los compuestos fenotiaznicos se sintetizaron en Europa a fines del siglo XIX, como parte del desarrollo de las anilinas, como es el azul de metileno. A fines de 1930, se comprobaron las propiedades antihistamnicas y sedativas del primer derivado fenotiaznico, la prometazina. Hasta comienzos del 50, los intentos de tratar la agitacin de los pacientes psiquitricos con prometazina y otros antihistamnicos no tuvieron mayor xito. Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueo inducido con barbitricos en roedores, se introdujo la droga como agente potenciador de la anestesia. Buscando otros compuestos se sintetiz, en 1950, la clorpromazina para producir, adems de la potenciacin anestsica, la hibernacin artificial. Laborit observ que la clorpromazina no provocaba por s sola prdida de conciencia, pero s produca sueo y marcada falta de inters en lo que suceda, acciones que poco despus se denominaron atarxicas o neurolpticas para diferenciarlas de las de los hipntico-anestsicos, que s producen paralizacin de las funciones corticales. Posteriormente, se describieron las propiedades gangliolticas, adrenolticas, antifibrilatorias, antiedematosas, antipirticas, antishock, anticonvulsivantes y antiemticas, adems de su capacidad de aumentar la actividad de drogas analgsicas y depres oras centrales.

- Trastornos delirantes - Psicosis reactiva breve - Trastorno esquizofreniforme - Trastorno esquizoafectivo - Trastorno psictico inducido - Trastornos mentales orgnicos - Trastornos afectivos - Trastornos por ansiedad - Trastornos de personalidad paranoide esquizoide esquizotpico fronterizo antisocial - Trastornos somatoformes hipocondra

No hay que descartar en el mdico-administrador el concepto de costo/ beneficio del antipsictico que prescribe al paciente. Si bien este concepto ha dejado de ser subjetivo, el verdadero "ojo clnico" est dado por el conocimiento real de las diferencias farmacolgicas en relacin con el conocimiento clnico de la enfermedad. En los siguientes cuadros (10 y 11) se observan los criterios de prediccin de respuesta clnico-biolgica.

En 1952, Delav y Deniker iniciaron su uso en los procesos psicticos. A fines de la dcada del 50, Janssen, en Blgica, sintetiz el haloperidol, sustancia con actividad neurolptica prcticamente pura, de alta potencia.

Cuadro 10. Predictores clnicos de respuestas al tratamiento con antipsicticos

Buena

Mala

Carlsson y Lindquist, en 1963, fueron los primeros en asociar la dopamina al mecanismo de accin de los neurolpticos. Poco despus se demostr que los receptores dopaminrgicos centrales eran los lugares de fijacin esteroespecficos de los neurolpticos. El denominador comn a todos los neurolpticos es su capacidad inhibitoria de los comportamientos inducidos por apomorfina o anfetamina. Cualquier interaccin con la noradrenalina, histamina o serotonina parece ser una actividad secundaria no indispensable para los neurolpticos clsicos o tpicos. Cuando los neurolpticos poseen efectos de neurotransmisin no-dopaminrgicos se denominan atpicos.

Edad de comienzo Respuesta a tratamientos anteriores Tiempo de internacin Funcionamiento Sntomas negativos Antecedentes familiares afectivos Antecedentes familiares esquizofrnicos

Tarda S Menor Bueno Leves Presentes Ausentes

Temprana No Mayor Malo Moderados/graves Ausentes Presentes

Los antipsicticos tienen una amplia indicacin en psiquiatra: - Esquizofrenia

Cuadro 11. Predictores nueroqumicos, bioelctricos y estructurales de respuesta al tratamientoconantipsicticos

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Receptor Buena Mala

Efectos teraputicos

Efectos adversos

Bloqueo ideal

DA2 PET Metabolismo frontal disminuido Recupera con estmulo visual RMN Mapeo cerebral Normal Excitabilidad cortical Alteraciones en los ventrculos Incremento difuso Actividad lenta (ondas delta) Previo: altos/bajos Pocos cambios luego del tratamiento (pacientes resistentes) Alfa-2 Relacin 5-HT2a/D2 AcM1 H1 Alfa-1 Metabolismo frontal muy disminuido 5-HT2a

Mejora de los sntomas positivos y negativos Mejora de sntomas negativos y de la esquizofrenia resistente Atena los extrapiramidales Sedacin ?

Extrapiramidalismos, disquinesia tarda Aumento de prolactina Potenciacin del snd. Serotoninrgico Disfunciones sexuales Anticolinrgicos, trastornos mnsicos Somnolencia Hiperoorexia Hipotensin postural Vrtigo Taquicardia refleja Bloqueo de drogas antihipertensivas ?

++

+(?) -

HVA, MOPEG

Previo: altos en plasma y LCR bajo entre 2-5 semanas de tratamiento

? Accin sobre la corteza prefrontal: mejoran dficit neurocognitivo Neurolptidos atpicos: Constante de disociacin:pK>1

El trmino neurolptico fue introducido para caracterizar los efectos de agentes como la clorpromazina y la reserpina en los pacientes psiquitricos, y as diferenciarlos de otros depresores del SNC. En realidad, la combinacin de las acciones que a continuacin se detallan derivan del agonismo o antagonismo que poseen los diferentes neurolpticos, segn su afinidad por determinadosreceptores

El sndrome neurolptico consiste en la supresin de los movimientos espontneos y la conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y los comportamientos nociceptivos de rechazo. En el hombre, los neurolpticos causan una notable falta de iniciativa y de inters por el medio ambiente, poca demostracin de las emociones e hipoafectividad. Los individuos son capaces de dar respuestas correctas a preguntas directas y parecen tener intactas sus funciones intelectuales. No se observan ataxia, incoordinacin ni disartria con las dosis usuales. En los pacientes psicticos, disminuye la agitacin e inquietud. Los pacientes retrados se hacen a veces ms comunicativos y responden mejor a estmulos externos. La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante varios das, los sntomas psicticos (alucinaciones, delirio, desorganizacin del pensamiento) tienden a desaparecer.

Cuadro 12. Efectos clnicos de los neurolpticos, segn el bloqueo de los receptores

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Los primeros informes clnicos acerca de la accin de la clorpromazina, describan sus efectos neurolgicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasional inquietud subjetiva (acatisia) y sntomas semejantes a los de la enfermedad de Parkinson. Se lleg a creer que las acciones neurolgicas y antipsicticas estaban tan asociadas que se postulaba una relacin causal, preconizndose su provocacin como prueba de efectividad del tratamiento antipsictico. En la actualidad, los sntomas parkinsonianos y extrapiramidales del sndrome neurolptico son considerados efectos indeseables en el empleo teraputico de las drogas antipsicticas. Por ltimo, los efectos psicofisiolgicos predominantes son muy semejantes en el hombre y en el animal de experimentacin. Estn conservados los reflejos espinales; hay una disminucin del comportamiento operativo; las respuestas a diversos estmulos son menos numerosas, ms lentas y de menor magnitud, aunque se conserva la capacidad de discriminar los estmulos. Las conductas de rechazo condicionadas estn selectivamente inhibidas, no as las respuestas de rechazo o escape no condicionadas. Por ejemplo, el sonnido no provoca la evasin de un animal, pero s la descarga elctrica. La mayora de los neurolpticos bloquean la emesis y la agresin inducidas por la apomorfina y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo dopaminrgico). El tono muscular est alterado y hay tina tpica ptosis.

sistema nervioso central


1) Sobre el sistema nervioso central

a) Accin sedante (antagonismo DA2, HI, alfa-adrenrgico).

Esta propiedad se observa en el hombre como lentificacin del pensamiento y disminucin del comportamiento operativo. La somnolencia es mayor al comienzo del tratamiento. La apata, la inercia y la indiferencia de algunos pacientes pueden ser confundidas con depresin, y debe realizarse un diagnstico diferencial a partir de un examen exhaustivo, especialmente cuando al cuadro se agrega catatona, pasividad, rigidez y aquinesia. Con altas dosis, el cuadro de catalepsia puede confundirse con sedacin. Las drogas antipsicticas, a su vez, deterioran la vigilancia en los sujetos que realizan diversas tareas, como lo demuestran las pruebas que miden los tiempos de reaccin. Producen relativamente poco deterioro en las pruebas que miden la funcin intelectual.

b) Acciones sobre el sueo (antagonismo HI).

Sin embargo, los nuevos neurolpticos se llaman atpicos, precisamente por su antagonismo con respecto a otros receptores y en especial su relacin de bloqueo entre serotonina y dopamina. La dosis de los neurolpticos debe ser muy alta para provocar el coma y la muerte. El objetivo del tratamiento con neurolpticos (a igual que con otros psicofrmacos) sera entonces, un cambio conductual a largo plazo. El mismo estara mediado por los neurotransmisores con el receptor. Tienen como fin la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas (terceros mensajeros)-, para una vez almacenado en el ncleo (factores de transcripcin genticos, ARNm, cuartos mensajeros) puedan producir cambios de seales, Y como respuesta celular ( ver cap. 1-19)

Si bien el efecto sobre las formas del dormir no es constante, tienden a normalizar las perturbaciones del sueo, caractersticas de muchas psicosis. La capacidad de prolongar y aumentar el efecto de las drogas opiceas e hipnticas parece ser paralela a la potencia de la sustancia en cuestin. Los neurolpticos ms potentes, como el haloperidol, que no causan somnolencia tampoco aumentan la hipnosis producida por otras drogas.

c) Accin inhibidora de la agresividad y la excitacin Psicomotriz (antagonismo DA2).

Esta accin es paralela a la catalepsia, que se comprueba en animales de experimentacin.

d) Accin alucinoltica y antidelirante.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 1) Sobre el

Esta accin aparece de manera gradual, en pocos das. Los sntomas psicticos productivos (alucinaciones, delirio, pensamiento desorganizado, esquizofrenia tipo I, de

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Crow) tienden a desaparecer. ste es en realidad el denominado efecto antipsictico, ya que el trmino neurolptico alude ms a las acciones neurolgicas. Los neurolpticos impiden la accin de la anfetamina, as como de otras drogas alucingenas. Se postula esta accin como de antagonismo a la transmisin dopaminrgica en los sistemas lmbico, mesocortical e hipotlamo.

de nuseas y vmitos. Bloquean el efecto emtico, provocado por la apomorfina sobre la zona quimioceptora cercana a la sustancia reticular bulbar, y el de los alcaloides del ergot sobre la mdula espinal. Las fenotiazinas potencializan este efecto cuando se sustituye el radical el] posicin 2 de la molcula promaznica (clorpromazina, trifluopromazina). Algunos neurolpticos, como las butirofenonas y benzamidas, pueden antagonizar las nuseas y vmitos de origen no central, como son los de origen gastrointestinal o vestibular.

e) Accin sobre el EEG (antagonismo 5-HT).

Aparece un trazado similar al del sueo no-REM, con aumento de ondas lentas theta y delta (fases III y IV del sueo profundo) y reduccin de los efectos despertadores de los estmulos sensitivos (bloqueo de ritmo alfa). Muchas drogas neurolpticas pueden disminuir el umbral convulsivo e inducir formas de descarga en el EEG, asociadas a trastornos convulsivos epilpticos. Las fenotiazinas de baja potencia (clorpromazina, por ejemplo) son las que disminuyen con mayor intensidad el umbral convulsivo en pacientes que presentan antecedentes epilpticos. Las neurolpticos de baja potencia deben usarse con grandes precauciones o evitarse en pacientes epilpticos no tratados o en los sometidos a abstinencia de alcohol o barbitricos.

h) Accin hipotermizante (antagonismo alfa-adrenrgico).

Si bien se considera que el mecanismo de la hipotermia de la hibernacin artificial es de origen central, se postula que la vasodilatacin perifrica y la disminucin del tono muscular (producido por una inhibicin de las oxidaciones celulares) contribuyen a esta accin.

i) Accin analgsica.

Los butirofenonas tienen efectos variables e imprevisibles sobre la actividad convulsiva. La molindona, las fenotiazinas y los tioxantenos (flufenzina y tiotixeno) son los que tienen menores efectos epileptognicos. Cuando sea necesario el uso de antipsicticos, debern prescribirse los menos riesgosos, y llegar de manera gradual a dosis moderadas y acompaadas por anticonvulsivantes preventivos.

Tienen accin analgsica propia y potencian la accin de los analgsicos que actan centralmente (en especial los de tipo morfnico). La trifluoperazina es la de mayor potencia analgsica, administrada por va oral.

j) Accin anestsica.

f) Accin extrapiramidal (antagonismo DA2).

La mayora de las drogas antipsicticas tienen efectos anestsicos locales o llamados estabilizadores de membrana, en especial en concentraciones altas (ms de 10 nanomoles). Adems, facilitan la penetracin en el SNC de anestsicos, curarizantes y barbitricos.

El bloqueo dopaminrgico sobre los ganglios basales (caudado, putamen, globus pallidus, sistema nigroestriado), que son los que controlan la postura y los movimientos involuntarios, produce sndromes que se caracterizan por: - hipoquinesias, - disquinesias precoces, - disquinesias tardas.

k) Accin sobre el sistema lmbico (antagonismo DA l).

Los neurolpticos pueden estimular las estructuras lmbicas, lo cual produce tina accin inhibitoria sobre estructuras (ncleo amigdalino, tubrculos olfatorios) que estn involucradas en las emociones.

g) Accin antiemtica (antagonismo D2).

La mayora de los neurolpticos tienen una marcada accin contra los efectos inductores

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 2) Sobre el sistema endocrino (antagonismo D2)
2) Sobre el sistema endocrino (antagonismo D2)

La hipotensin es ms leve con la teraputica oral, Y la presin sistlica es la ms afectada. La clorpromazina posee un efecto antiarrtmico similar al de la quinidina, con alargamiento PR, ensanchamiento QRS y achatamiento de la onda T del electrocardiograma.

Los neurolpticos actan sobre el hipotlamo por bloqueo del sistema dopaminrgico tbero-infundibular, que se proyecta desde el ncleo arcuato del hipotlamo hasta la eminencia media hipofisaria. El resultado es la inhibicin de la produccin de PIF (fa ctor de la inhibicin de la liberacin de prolactina) y de la hormona liberadora de corticotrofina. El aumento de prolactina produce galactorrea y amenorrea con disminucin de las gonadotrofinas y los niveles de estrgeno y progesterona, y llega a bloquear la ovulacin y el ciclo estrognico en la mujer y el tamao testicular con mastitis en el hombre. Por el aumento de prolactina deben evitarse en las pacientes con carcinoma de mama comprobado. Se mantiene la hiptesis de una accin directa de estas drogas sobre la hipfisis. Aumentan el apetito y el peso al afectar el metabolismo hidrocarbonado, con alteraciones en la curva de sobrecarga a la glucosa y el bloqueo de liberacin de insulina en pacientes prediabticos. Adems, pueden ocasionar edemas perifricos en 1-3 % de los pacientes, que seran de origen endocrino. Inhiben la liberacin de somatotrofina y pueden reducir la secrecin de la hormona liberadora de corticotrofina, en respuesta a cierto tipo de estrs.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 4) Sobre el rin
4) Sobre el rin

La clorpromazina puede tener dbiles efectos diurticos en animales y en el hombre, debido a una accin inhibitoria sobre la secrecin de la hormona anitidiurtica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 3) Sobre el aparato cardiovascular (antagonismo alfa-adrenrgico)
3) Sobre el aparato cardiovascular (antagonismoalfa-adrenrgico)

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 5) Sobre el sistema nervioso vegetativo (antagonismo colinrgico, de tipo muscarnico) (vase "efectos adversos")
5) Sobre el sistema nervioso vegetativo (antagonismo colinrgico, de tipo muscarnico) (vase "efectos adversos")

Las fenotiazinas, en especial la clorpromazina, producen hipotensin arterial por bloqueo central y perifrico de los receptores alfa-adrenrgicos y de los reflejos simpticos presores compensadores (vagales y senocarotdeos). Pueden ocasionar taquicardia refleja. La clorpromazina y la tioridazina son las que presentan mayores efectos hipotensivos ortostticos, pero producen tolerancia luego de algunas semanas, aunque su accin est siempre latente.

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Antipsictico

Psico Plasmtico (horas)

Vida Media (horas)

Unin o protenas (%)

Metabolitos activos

Nivel plasmtico Postdosis (12 horas) (ng/ml)

Clorpromazina Flupentixol Haloperidol

2-4 4 5 1-3 3 (?)

8-35 22-36 12-36 20 9-30

90-95 90-93 92 90-95 99

S ? -haloperid ol S S

100-300 1-10 2-18 ? 200-800

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos
3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos

Levomepromazin a Tioridazina

La farmacocintica (absorcin, distribucin metabolismo y excrecin en el tiempo del frmaco) deber evaluarse con la adherencia psicolgica del paciente al tratamiento ("complianc"), para indicar la forma (diaria, semanal o mensual del neurolptico), nica manera de que el paciente no abandone la medicacin en forma prematura.

La remocin lenta de los tejidos grasos puede, despus de cesar el tratamiento, contribuir a la lenta exacerbacin de la psicosis. Los preparados de depsito se absorben y eliminan ms lentamente que los preparados comunes. Por la eliminacin ms lenta de los neurolpticos en relacin con los antiparkinsonianos, la suspensin simultnea de ambos agentes aumenta el riesgo de reacciones extrapiramidales agudas. Debe suspenderse el antipsictico primero y continuar por ms tiempo con el agente antiparkinsoniano, si ste estaba prescripto desde antes. La va metablica de los antipsicticos es principalmente la heptica. Los metabolitos se excretan por orina y, en cierta medida, con la bilis. Si bien la mayora de los metabolitos son inactivos, las drogas menos potentes (llamadas de baja potencia por ser indicadas en centenas de mg , frente a las de alta potencia administradas en decenas de mg), especialmente la clorpromazina, producen metabolitos activos e incluso inducen a su propio metabolismo o conjugacin heptica. La concentracin plasmtica de la droga no siempre guarda relacin con la respuesta teraputica; sin embargo, es un elemento a tener en cuenta cual]do el valor de la concentracin est muy por debajo del nivel inferior del rango considerado teraputico. Si a ello se agrega una insuficiente mejora sintomtica o el paciente aparece con algn criterio de resistencia medicamentosa, deber incrementarse la dosis del neurolptico. Aun as, concentraciones muy altas no indican el aumento de eficacia clnica. Otra posibilidad, cuando ha sido ineficaz el aumento de la dosis, es cambiar el grupo de drogas de depsito, que mantiene estable la concentracin plasmtica. Debe tenerse en cuenta que la baja concentracin plasmtica del frmaco administrado

La administracin parenteral (intramuscular) puede aumentar la disponibilidad de droga activa entre cuatro y diez veces. Son drogas muy lipoflicas, se fijan en membranas, protenas y se acumulan en encfalo, pulmn y otros tejidos muy irrigados. Pasan fcilmente a la circulacin fetal. Es prcticamente imposible su extraccin por dilisis. Los neurolpticos de depsito en sus formas esterificadas (decanoato, enantato y palmitato) se combinan con el te ido graso en los sitios de la administracin intramuscular. La liberacin desde estos sitios se hace de forma continua y prolongada, durante semanas, por un proceso de hidrlisis, que permite el pasaje a la circulacin de la sustancia madre y la metabolizacin a cidos grasos y glicerol del resto del compuesto. La vida media de eliminacin, con respecto a las concentraciones plasmticas, es de 20 a 40 horas. Los efectos de las dosis persisten, en general, por lo menos durante 24 horas. Por eso, algunos clnicos prefieren dar la dosis diaria de una sola vez (cuadro 18).

Cuadro 18. Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos tpicos

(Modificado de Ereshefsky, 1996)

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puede deberse a una droga de uso concomitante, que posee una actividad inductora enzimtica, como, por ejemplo, la clorpromazina. Por otro lado, si se quisieran medir concentraciones plasmticas de esta ltima droga deben utilizarse mtodos que permitan determinar los metabolitos y la sustancia madre, como el radioinmunoensayo. El haloperidol, al no poseer metabolitos activos demostrables, permite correlacionar ms fcilmente su concentracin sangunea con los efectos clnico-teraputicos. Teniendo en cuenta el pico de la absorcin mxima en su pasaje a la circulacin sangunea y la eliminacin media, es posible calcular el intervalo horario entre las dosis de antipsicticos orales que se debern administrar diariamente para mantener una concentracin plasmtica con un ndice de saturacin adecuado en el tejido graso. De esta forma, se podran eliminar las fluctuaciones en la concentracin plasmtica y mejorar la eficacia clnica con la consiguiente disminucin de los efectos secundarios.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin


3-4. Mecanismo de accin

El bloqueo dopaminrgico del sistema mesocorticolmbico (A10, con proyecciones al accumbens, amgdala y neocrtex, asociado a los trastornos neurocognitivos de la esquizofrenia) y del sistema mesoestriado (A9, con proyecciones al caudado y putamen, asociado a los extrapiramidalismos y disquinesia tarda), es un mecanismo bsico de accin para todos los neurolpticos, existen en la actualidad otros neurotransmisores involucrados en esta modulacin (serotonina , GABA, NMDA, etc.).

En la dcada anterior fue posible, a travs de la tcnica de ligandos (bindings) radiactivos, determinar in vitro la efectividad del bloqueo dopaminrgico de diferentes frmacos.

Cuadro 19. Caractersticas de los receptores centrales implicados para la accin antipsictica

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Dopamnicos (DA) Subtipo DA1 a: Estimula la adenilciclasa. Antagonista selectivo: clozapina, SCH 23390. Localizacin: cuerpo estriado, ncleo accumbens, amgdala, crtex frontal, paratiroides. Su antagonismo provoca efectos extrapiramidales; se investiga su relacin con las propiedades antipsicticas. SubtipoDA1b/D5: Nuevo sitio de accin. Localizacin: crtico-lmbica; an se desconoce su funcin especfica y su antagonista selectivo.

Adrenrgicos Alfa-1: Localizacin postsinptica en el sistema simptico. Antagonista selectivo: prazosin. Contra el msculo liso. Su bloqueo por neurolpticos provoca hipotensin e inhibicin de la eyaculacin. En combinacin con antagonistas DA2 y Hl induce sedacin y somnolencia.

Subtipo DA2 largo/corto: Denominado clsicamente DA2. Inhibe la adenilciclasa. Antagonistas: benzamidas, butirofenonas, difenilbutil-piperidinas. Agonista selectivo: quirepirol. Localizacin: cuerpo estriado, caudado, putamen, tubrculo olfatorio, sistema lmbico, adenohipfisis y retina. Su antagonismo reduce sntomas positivos y provocaextrapiramidalismos.

Alfa-2: Localizacin: presinptica en el sistema simptico y postsinptica en el SNC. Antagonistas selectivos: yohimbina y piperoxan. Agonista selectivo: clonidina. Regula la NA. Su estimulacin produce taquicardia, reduce los efectos sedativos de antagonistas alfa-1, HI y DA2 y los sntomas depresivos. Opiceos MU: Selectivo para la morfina. Localizado en las regiones cerebrales moduladoras del dolor.

Subtipo DA3: Inhibe la adenilciclasa. Localizacin: crtico-lmbica. Probable responsable de algunas propiedades de los neurolpticos atpicos.

Delta: Selectivo para la encefalina. Localizado en las regiones lmbicas. Responsable de rigidez muscular y catalepsia.

SubtipoDA4: Antagoniza al DA2. Localizacin: crtico-lmbica. Se desconoce su funcin. Alta afinidad por la clozapina. Serotoninrgicos (5-HT) 5-HT1: Regulado por los nucleticos de guanina. Fija 5-HT en concentraciones nanomoleculares. En combinacin con antagonistas DA2 y alfa-1 induce sedacin, somnolencia y acciones a ntialrgicas.

Kappa: Alta afinidad para la dinorfina. Localizado en las capas profundas del crtex cerebral. Implicado en la analgesia sedante, con bajo poder adictivo. Contrae los vasos deferentes del conejo.

Sigma: No es sensible a la naloxona. Localizado en el hipocampo. Responsable de efectos psicoticomimticos. La remoxiprida tiene alta afinidad.

5-HT2: Fijacin de serotonina en concentraciones micromolares. Afinidad por la ritanserina, ketanserina y risperidona. Su antagonismo disminuye los sntomas negativos.

Supresor de la tos: Selectivo para el destrometorfano. Localizado en el suelo del IV ventrculo (rea reguladora del reflejo tusgeno). Estereospecificidad reversible.

5-HT3: Su activacin produce liberacin de dopamina en el sistema lmbico. Los antagonistas ( clozapina, quipazina) bloquearan estas descargas sin afectar la actividad dopamnica. Se localiza en la corteza entorrinal y el sistema lmbico

La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede ser desplazado por otro no radiactivo, permiti medir la radiactividad, o por tcnicas autorradiogrficas, las potencias relativas. Se dispuso as de mtodos para determinar qu tipos de receptores

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convena estimular o bloquear para mejorar o empeorar determinada sintomatologa clnica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Serotonina (5-HT)
Serotonina (5-HT)

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Dopamina (DA)
Dopamina (DA)

La hiptesis de que la excesiva actividad serotoninrgica (5-HT) es una de las causas de la esquizofrenia se basa en:

Se han descubierto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3 y el DA4 tienen afinidad por los neurolpticos ( ver cap. 19-4). El DA2 es el clsicamente adenilciclasa dependiente y est encargado de las funciones motoras. Su ubicacin es predominante en el ncleo caudado y putamen, y en menor densidad en el sistema lmbico, de all que su bloqueo produce efectos extrapiramidales. Casi todos los neurolpticos conocidos ocupan para su accin antipsictica el 70-80 % de estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5-HT, el 40-60 %, de all que sus acciones de tipo parkinsoniano sean menores. Existe tambin otra explicacin que afirma que la clozapina, por ejemplo, tendra mayor afinidad por los DA2 del sistema lmbico y menos por los del estriado, o que su afinidad por el DA1 inhibira los efectos sobre el DA2 del estriado. El dopamina-3 tiene su mayor densidad en el ncleo accumbens, hipocampo, tubrculo olfatorio y sistema lmbico. No est relacionado con la adenilciclasa. El dopamina-4 est en mayor proporcin en el hipocampo, amgdala y sistema lmbico, con afinidad por la clozapina. El dopamina-5 tiene localizacin crtico-lmbica y se desconoce su funcin. Al comienzo de su accin, los neurolpticos, por bloqueo dopaminrgico, induciran una descarga presinptica de dopamina, demostrada por el alimento de los cidos homovanlico (AHV) y dihidro-fenolactico (DOPAC) en el LCR. La declinacin de estos dos metabolitos es un predictor de una buena respuesta ulterior a los neurolpticos.

1) la posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptfano, pueden exacerbar un cuadro esquizofrnico si la MAO es inhibida, 2) estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrnicos revelaro aumento de 5-HT; 3) tambin se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con esquizofrenia; 4) el efecto alucingeno del LSD, el cual tiene propiedades agonistas 5-HT; 5) en general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los antagonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia.

Aparentemente, la combinacin del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3 potencia el efecto antipsictico con gran eficacia y pocos efectos extrapiramidales. Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinrgicos, alfa-adrenrgicos e histamnicos. Sin embargo, no actan sobre los sntomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja potencia y no tiene una relacin cuantitativa adecuada. Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el DA2 con buena eficacia sobre sntomas positivos, pero con produccin de efectos extrapiramidales. En cambio, los antipsicticos atpicos bloquean receptores 5-HT/DA2 de forma equipotente; esta ltima adems antagoniza los receptores alfa-adrenrgicos y muscarnicos. Con estas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor nivel de efectividad sobre sntomas negativos, pero la clozapina producir adems hipotensin arterial y fenmenos anticolinrgicos. La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, acta sobre los sntomas afectivos. El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocupacin de ambos receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo importante. La clozapina bloquea 10 veces ms intensamente el 5-HT que el DA2. En dosis bajas, este bloqueo serotoninrgico sera el responsable del bloqueo de los efectos

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extrapiramidales; adems, inhibira las neuronas mesocorticales y frontales, disminuyendo la accin dopaminrgica. De esta manera, logra disminuir los sntomas negativos. Sin embargo, la liberacin deficiente en el sistema mesolmbico, asociada a la administracin crnica de neurolpticos atpicos, puede ocasionar una alteracin en la funcin cognitiva: el aumento de liberacin de DA en la corteza prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los sntomas negativos. Es decir, que el xito de los neurolpticos atpicos en no producir sntomas extrapiramidales se basara en su selectividad sobre el sistema lmbico, dejando intacto el nigroestriado. La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibicin de la liberacin de DA en el ncleo accumbens, efecto presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor DA. Los resultados experimentales sugieren una disociacin entre los efectos de liberacin y del metabolismo de la DA con clozapina, administrada en dosis altas al comienzo y/o de forma crnica. La administracin crnica en ratas no interfiere de forma significativa en el metabolismo DA en el ncleo accumbens o cuerpo estriado. Es difcil extrapolar estos resultados a la clnica; seguramente algunos pacientes esquizofrnicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con aumento de su liberacin o de la hipersensibilidad del receptor. Es decir que la hiptesis sera que la ventaja de este consumo tendra relacin con su capacidad de aumentar la liberacin de DA en la corteza frontal y estriada, sin disminuir la liberacin en el ncleo accumbens. Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos extrapiramidales y su efectividad sobre los sntomas negativos, en relacin con las drogas tpicas. Existen evidencias de que los neurolpticos atpicos con accin 5-HT2 son ms efectivos en las esquizofrenias resistentes. Tambin hay pruebas de que la estimulacin del receptor 5-HT3 puede incrementar la liberacin de DA en el sistema lmbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede producir inhibicin en la liberacin de DA. Una hiptesis similar servira para sustentar el desarrollo de agonistas del autorreceptor DA. La clozapina tiene una accin moderada como antagonista 5-HT3.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Catecolaminas
Catecolaminas

El aumento de la actividad noradrenrgica contribuye a la intensificacin de sntomas positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada en el antagonismo de receptores alfa 1 y 2 y beta adrenrgicos (10, 11). Algunos estudios demostraron que la combinacin de haloperidol y prazosin (antagonista alfa-1 adrenrgico) imit el efecto de la clozapina en la disminucin selectiva de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / GABA
GABA

La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberacin de GABA, en diferentes regiones del cerebro. Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA) Los estmulos sensoriales son transmitidos a la corteza por va talmica (provenientes del estriado, ganglios basales, etc.). Precisamente, estos ncleos dependen de la accin dopaminrgica inhibitoria y glutaminrgica excitatoria. En un comienzo, la esquizofrenia tendra una hiperglutaminergia txica producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de glutamatos, aspartatos y cistena de los espacios intracelulares a los extracelulares (excitotoxinas, EAA). Este tipo de alteraciones txicas se observa en demencias por traumas cerebrales y en la esclerosis lateral amiotrfica asociada con Parkinson y Alzheimer (de Guam) (producida por la ingestin de beta-metilaminoalanina contenida en una semilla). Todas estas demencias poseen un metabolismo alterado de cistena. Algunas hiptesis sostienen que este tipo de EAA podra estar presente en la madre embarazada, pasar al feto en la gestacin y producir lesiones cerebrales en un receptor NMDA hipersensible. La fenilciclidina es conocida por sus acciones psicotomimticas indistinguibles de los

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sntomas esquizofrnicos; es antagonista del receptor NMDA. Sin embargo, la hiperdopaminergia de la esquizofrenia producira una hipofuncin del glutamato. El receptor NMDA slo podra recuperar su estimulacin citando el glutamato se liberara, por la accin bloqueante dopaminrgica, de los neurolpticos (la milacemida se est ensayando clnicamente en tal sentido) (ver cap. 1, 1-14)

A) Clasificacin clnica

1) Tpicos o convencionales a) sedativos (baja potencia) b) incisivos (alta potencia) c) de transicin d) de accin prolongada 2) Atpicos 3) Frmacos en desarrollo clnico a) Antagonistas 5-HT2: Ritanserina (vase en antidepresivos) b) Antagonistas 5-HT3: Ondansentrona c) Antagonistas DA]: SCH 23390, SCH 39166, d) Agonistas parciales DA 1 : Roxindole, Terguride e) Neuropptidos opioides f) Antagonistas de receptores opiceos (sig-ma): Rimcazole, Cinuperone, g) Colecistoquinina (CCK) 4) Frmacos coadyuvantes a) Benzodiazepinas b) Clonidina c) Beta-bloqueantes d) Anticonvulsivantes (vase el captulo "tratamiento psicofarmacolgico con anticclicos ")

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Opiceos (receptor sigma)
Opiceos (receptor sigma)

Siempre se ha sostenido la hiptesis de un "agente txico-psictico endgeno", como por ejemplo las sustancias transmetiladas. Hoy, en cambio, el inters est centrado en el receptor opioide (sigma), que es capaz de producir alucinaciones cuando se une a l analgsico pentazocina. La remoxiprida y el haloperidol tienen dbil antagonismo sigma. Algunos antagonistas sigma se han ensayado con xito relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).

B) Clasificacin segn la estructura qumica

A) fenotiaznicos B) butirofennicos C) otros grupos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos
3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos

La clasificacin de mayor utilidad sigue siendo por la clnica de sus acciones teraputicas y de sus efectos secundarios, midiendo la relacin costo/beneficio para cada paciente en particular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica

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A) Clasificacin Clnica

analgsicos e hipnticos y existen derivados qumicos que se emplean como analgsicos. En dosis bajas es comn su uso en clnica mdica, ya que se aprovechan sus efectos ansiolticos, antiemticos y antialrgicos. Tambin se los suele indicar en enfermedades psicosomticas como la anorexia nerviosa, la colitis ulcerosa, la alergia inespecfica, etc. En este tipo de afecciones, donde la psicoterapia desempea un rol prioritario, la "sensibilidad" del paciente puede ser mayor, presentndose sntomas o efectos colaterales tempranos (mareos, hipotensin ortosttica, aumento de peso, etc.).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales
3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales

La "convencin" de llamarlos neurolpticos se debi a que fueron los primeros frmacos que aparecieron con acciones psiquitricas (alucinolticas) y neurolgicas (sedacin sin anestesia, extrapiramidalismosyaccionesneurovegetativas).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / b) Neurolpticos incisivos
b) Neurolpticos incisivos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / a) Neurolpticos sedativos
a) Neurolpticos sedativos

Este grupo comprende tanto derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperaznica corno derivados de las butirofenonas y algunos grupos de sntesis reciente

Este grupo corresponde fundamentalmente a los derivados fenotiaznicos con cadena lateral aliftica: - Clorpromazina - Clorprotixeno - Clozapina (atpico) - Levomepromazina - Prometazina - Properciazina - Propiomazina

Poseen una accin hipnoinductora inicial y sus efectos colaterales son primariamente trastornos neurovegetativos (sudoracin, taquicardia, hipotensin arterial) y, secundariamente, fenmenos extrapiramidales del tipo hipotnico-hiperquintico. La accin antipsictica (antidelirante-alucinoltica) comienza luego de un perodo de tratamiento, en general algo ms prolongado que para los de tipo incisivo. Potencian a los

- Benperidol - Benzamidas: Amilsuprida Sulpirida Sultoprida - Butilpiperazina - Bromperidol - Dixirazina - Fluanizona - Flufenazina - Flupentixol - Fluspirileno - Haloperidol - Lemperona - Oxalflumazina - Penfluridol - Pimozida - Pipotiazina - Proclorperazina -Tioproperazina -Trifluoperazina -Trifluoperidol

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su baja ligadura con los de tipo alfa-adrenrgico, 5-HT2, HI y colinrgicos. Los efectos adversos ms comunes son temblor, disquinesia, ansiedad, trastornos del sueo, astenia, hipotensin y sndrome de galactorrea-amenorrea. La denominacin de este grupo de "antipsicticos" especficamente proviene de sus accin rpida para yugular procesos delirantes y alucinatorios. Se los puede asociar a los neurolpticos sedativos no solamente para balancear los efectos extrapiramidales sino como complementeo de sedacin nocturna y an diurna. Las trifluoperazina y el haloperidol son los psicofrmacos ms conocidos de este grupo. Indiscutiblemente, desde su aparicin hace ms de 20 aos, el haloperidol constituye el punto de referencia obligado para determinar la eficacia de los nuevos preparados. El bromperidol es una nueva butirofenona que difiere del haloperidol en que posee una vida media ms larga (15-35 horas), puede administrarse en una toma diaria, acta rpidamente por va oral y tiene afinidad por los receptores DA2 y 5-HT. En un estudio comparativo con haloperidol, en 164 pacientes, la incidencia de efectos extrapiramidales (distona aguda y acatisia) fue menor con bromperidol, y similar la incidencia de parkinsonismo. Las dosis usuales oscilan entre 3 y 20 mg/da. El Trifluoperidol es ms potente que el haloperidol, pero sus efectos neurolgicos son ms frecuentes e intensos que los de este ltimo. La pimozida es menos potente que los anteriores, pero sus efectos secundarios son menores y, por sus caractersticas farmacocinticas (vida media de alrededor de 18 horas), puede administrarse en una nica dosis diaria. Los derivados difenilbutilpiperidnicos, que se caracterizan por su accin ms prolongada: son el penfluridol y el fluspirileno. Si bien sus efectos secundarios son similares a los de los dems neurolpticos, la duracin de su accin teraputica los hace tiles para determinado tipo de pacientes. El penfluridol se administra por va oral y el fluspirileno por va intramuscular, ambos una vez por semana. La duracin prolongada del fluspirileno se debe a la micronizacin de la suspensin, que permite una lenta absorcin desde el sitio de inyeccin. El efecto retard del enantato de flufenazina y del palmitato de pipotiazina se debe a que forman una unin ster en el sitio de la inyeccin, lo cual permite una liberacin gradual del principio activo de la droga, que se prolonga por espacio de dos sem anas en el primer caso y de cuatro semanas en el segundo. Las benzamidas sustituidas tienen tina accin bipolar caracterizada por Una accin desinhibidora en dosis bajas, y otra sedante en dosis altas, que se deberan a una afinidad diferente frente a los receptores dopaminrgicos. Todos estos compuestos se caracterizan por su alta afinidad para los receptores DA2 y La sulpirida en dosis de 600 mg/d ha demostrado poseer un buen efecto desinhibidor. Aumentando la dosis a 1200 mg/d se obtiene una disminucin de las ideas delirantes y alucinaciones, pero su accin en este sentido es menos eficaz que la de las butirofe nonas. En dosis bajas (50-200 mg/d) se la emplea en clnica mdica por sus efectos antidepresivos (estimulantes). Los buenos efectos teraputicos demostrados en pacientes con trastornos gastroentricos (lcera, gastritis, etc.) han sido ampliamente divulgados por la escuela francesa. An queda por dilucidar si estos efectos son primariamente producidos por el frmaco (efecto alfa-bloqueante) o, secundariamente, por su accin psicoestimulante y antiemtica. La amisulprida en dosis de 50 a 250 mg se la emplea para contrarrestar sntomas negativos, y entre los 400-800 mg/da, para el tratamiento de pacientes con sntomas positivos. La remoxiprida es de rpida absorcin, casi completa. Bloquea el DA2 pero con menos efectividad en la regin nigroestriada, poca afinidad por el DA1 y escasa accin sobre receptores serotoninrgicos, histaminrgicos, muscarnicos y alfa-adrenrgicos y bajos efectos extrapiramidales. Su uso se ha discontinuado debido a discrasias sanguneas. La sultoprida (Barnetil, Francia) es inhibitoria en dosis de hasta 600 mg/ da y alucinoltica y antidelirante en dosis superiores a 1200 mg/da. En clnica mdica se la emplea, en dosis bajas, por sus efectos estimulantes. Su efecto colateral de excitacin puede llegar a empeorar el cuadro psictico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / c) Neurolplicos de transicin
c) Neurolplicos de transicin

Este grupo se caracteriza por compartir los efectos sedativos y antipsicticos de los grupos anteriores. Esta caracterstica los hace menos incisivos, pero son tiles en enfermos con impulsividad, agresividad, trastornos del carcter y procesos esquizofrnicos crnicos, en quienes se busca la "resocializacin".

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Comprende derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperidnica y algunos otros de sntesis ms reciente. - Clotiapina - Loxapina - Tioridazina En general estos neurolpticos presentan menores efectos anticolinrgicos y extrapiramidales, comparados con los dems grupos. Sin embargo, pueden producir hipotensin ortosttica, taquicardia y mareos al comienzo del tratamiento. La tioridazina se usa habitualmente en geriatra, dada su menor incidencia de efectos extrapiramidales. Se han descrito trastornos de la eyaculacin por su uso prolongado, motivo por el cual algunos autores la recomiendan como tratamiento en la eyaculacin precoz. Este efecto se debera a la accin simpaticoltica a nivel de los plexos plvicos, que bloqueara la eyaculacin, en tanto que el efecto anticolinrgico provocara la relajacin del msculo detrusor de la vejiga, originando as una eyaculacin retrgrada.

tratamientos que se caracterizan por: 1) La negativa que opone el enfermo a la administracin de psicofrmacos. Este tipo de resistencia no debe analizarse de forma aislada. Se debe tener en cuenta no slo el negativismo del paciente sino el de los familiares responsables, quienes suelen utilizar al enfermo como "depsito" de la psicosis familiar y no desean el cambio en los roles que puede ocasionar la medicacin. 2) El peligro de que el paciente intente suicidarse cuando se le indica medicacin a largo plazo. 3) La negativa a tomar medicacin psicofarmacolgica por la crtica social (real o fantaseada) cuando el paciente desarrolla sus tareas laborales habituales. 4) La no aceptacin de la enfermedad y, por consiguiente, de la medicacin. 5) La necesidad de que la "institucin", al no haber familiares responsables o continentes del enfermo, se haga cargo de la administracin psicofarmacolgica. 6) La necesidad de evitar la variabilidad en la absorcin gastrointestinal y en la concentracin plasmtica, frente a absorciones errticas naturales o provocadas por la mala compliance del paciente (no tomar la medicacin de acuerdo con la directiva mdica en lo que se refiere a dosis y horarios).

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d) Neurolpticos de accin prolongada

Si bien estas formas farmacuticas permiten obtener concentraciones plasmticas tiles, poseen el inconveniente de que, si presentan efectos secundarios, stos debern ser yugulados con otras drogas, ya que una vez administradas no ser posible impedir la lenta liberacin del neurolptico activo, almacenado en el tejido muscular.

Desde esta perspectiva, los neurolpticos se pueden dividir en dos categoras: de accin corta (o habitual) y de accin prolongada. Los de accin corta son todos aquellos antipsicticos cuya vida media (tiempo necesario para que la concentracin inicial del psicofrmaco se reduzca a la mitad) es de 4-8 horas, lo que permite que administrndolos cada 6-8 horas se mantenga una concentracin plasmtica, adecuada. Los de accin prolongada permiten mantener concentraciones sanguneas tiles por perodos que pueden llegar hasta las cuatro semanas. Esta accin puede deberse a que el compuesto est micronizado (fluspirileno) o a que se mantiene en forma de depsito en el tejido muscular (pipotiazina, haloperidol decanoato). Los psicofrmacos de accin prolongada estn especialmente indicados en los

Antipsicticos de depsito o de accin prolongada

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Nombre Genrico

Nombre Registrado

Duracin de la accin

Va de administracin

compuesto activo de forma gradual desde el sitio de inyeccin. La ventaja que tendra el fluspirileno sobre la flufenazina y la pipotiazina es no producir abscesos, por tratarse de una suspensin acuosa. Sin embargo, debern controlarse peridicamente los diferentes sitios de inyeccin, pues algunos enfermos, luego de prolongadas administraciones, presentan necrosis asptica del tejido conectivo, debido a la absorcin rpida del vehculo acuoso y a la precipitacin de los cristales de fluspirileno, que puede producir efectos txicos locales. La oxaflumazina acta en dosis bajas (20-50 mg/d) como desinhibidor, y en dosis altas (300-600 mg/d) como sedante. El zuclopentixol en dosis altas es usado por sus efectos estimulantes; en dosis menores presenta actividad ansioltica y antidepresiva. La equivalencia entre el decanoato de haloperidol y haloperidol oral debe ajustarse, segn el enfermo, entre 10-20 mg/d por va intramuscular por cada mg administrado por va oral.

Flufenazina decanoato Flupentixol decanoato Fluspirileno Haloperidol decanoato Penfluridol Pimozida Pipotiazina Zuclopentixol Imap Halopidol decanoato Semap Orap Piportyl L-4 Clopixol

2-4 semanas 2-4 semanas 1-2 semanas 4 semanas 1 semana 1 da 4 semanas 4 semanas

Intramuscular Intramuscular Intramuscular Intramuscular Oral Oral Intramuscular Intramuscular

Los efectos secundarios que producen son los habituales para todos los neurolpticos. Su aparicin puede ser muy precoz, en especial sntomas depresivos o desinhibitorios. En estos casos, es importante prestar especial atencin al relato del paciente. Se debern extremar los cuidados ante las fantasas de suicidio u homicidio y los sueos directa o indirectamente vinculados a la muerte. De los efectos adversos extrapiramidales la disquinesia tarda y la acatisia y aquinesia con trastornos disfricos son los ms importantes. La disquinesia tarda clsicamente descrita ya no constituye una enfermedad irreversible o mortal, pues se pudieron establecer con mayor precisin las poblaciones de riesgo y adecuar el tratamiento. Las poblaciones de riesgo a las que se debe prestar particular atencin son las mujeres en la tercera edad, enfermos con antecedentes extrapiramidales y con enfermedad de Huntington o Wilson, y los pacientes que presentan trastornos afectivos asociados. Los sntomas de disquinesia tardos que pueden aparecer durante la administracin de neurolpticos de depsito debern evaluarse de acuerdo con la ecuacin de beneficios/ molestias que ocasiona este tipo de medicacin. Los chasquidos de lengua, las muecas en la expresin facial, los movimientos de dedos, miembros o del tronco, pueden llegar a provocar, ms que molestias de orden esttico o ambiental, dificultades para hablar, comer o caminar. Con respecto a los sntomas depresivos o aquintico-depresivos, debern ser tenidos en cuenta en funcin de que el paciente crnico presenta habitualmente episodios depresivos durante el transcurso del proceso esquizofrnico. La pimozida y el penfluridol deben su efecto prolongado a sus caractersticas farmacocinticas especficas. El fluspirileno posee un efecto retard porque se encuentra micronizado en suspensin acuosa. La flufenazina, la pipotiazina y el decanoato de haloperidol se presentan como una combinacin de tipo cido graso-ster que libera el

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Efectos adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales

Los neurolpticos producen efectos secundarios en un porcentaje de casos que vara desde 0 hasta 90 por ciento, de acuerdo con diferentes estadsticas. Esta disparidad se debe a que se engloban dentro de los efectos adversos ciertos efectos propios de la medicacin (como los anticolinrgicos o extrapiramidales) y los efectos alrgicos y txicos.

Cuadro 20. Efectos adversos de los neurolpticos tpicos o convencionales

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Neurolptico

Sedativos (Centenas mg/d)

Incisivos (Decenas mg/d)

dopaminrgicos en las estructuras mesolmbicas. Esta concepcin estara avalada clnicamente por la necesidad de aumentar la dosis en los tratamientos crnicos (tolerancia?) y por la aparicin de un sndrome de abstinencia cuando se suspende bruscamente el antipsictico (dependencia?). Por estos motivos, no se deberan usar los neurolpticos durante lapsos muy prolongados, salvo en aquellos enfermos sobre quienes su eficacia clnica pueda ser demostrada. Es conocido el hecho, an sin comprobacin estadstica, de que las medidas d e contencin psicoteraputicas (psicoterapias, hospital de da, terapias mltiples, etc.) disminuyen notablemente la necesidad de la administracin de dosificaciones altas y prolongadas.

Neurolgicos

Extrapiramidalismos

++

Epilepsia

S. N. Maligno
Psicopatolgicos

++

++ ++

Sedacin Somnoliencia

Depresin

++

R. paradojales

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A) Acciones adversas neurolgicas

Abstinencia
SNP Metablicos

++ ++ ++ (Benzamidas) ++

++ + ++

Neurovegetativo Aumento de Prolactina Peso Hipotensin

Cardio-vasculares

Arritmias
Alrgicos

++

+ -

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1) Sndromes extrapiramidales

Dermatolgicas

Oculares

++

Etiologa y factores que inciden en su aparicin. Pueden presentarse durante el tratamiento con neurolpticos (sndrome extrapiramidal de tipo precoz), luego de un tratamiento prolongado o despus de interrumpir la medicacin neurolptica (sndromes extrapiramidales de tipo tardo). Los distintos autores dan diferentes frecuencias de aparicin que oscilan entre el 0 y el 66 % en las disquinesias precoces y entre el 0 y el 8 % en las disquinesias tardas. Para una funcin motora equilibrada, es necesario que el sistema extrapiramidal (tracto nigroestriado) posea un balance adecuado entre las acciones dopaminrgicas (inhibitorias) y las colinrgicas (excitatorias). Un balance con predominio colinrgico originar sndromes extrapiramidales de tipo precoz, en tanto que un balance con predominio dopamnico provocar disquinesias tardas.

Hepticas

++

Hematolgicas

++

Estas diferencias pueden atribuirse a la hipersensibilidad de los receptores

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Los neurolpticos, al bloquear los receptores dopaminrgicos, ocasionan sntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson. Los anticolinrgicos disminuyen la predominancia colinrgica del sistema nigroestriado, restableciendo as el balance dopamina-acetilcolina. En la enfermedad de Parkinson existe un dficit real de dopamina por lesiones atrficas de las clulas dopaminrgicas del sistema nigroestriado. En general, las disquinesias aparecen al comienzo del tratamiento con neurolpticos, en tanto que los restantes sndromes se manifiestan luego de las tres semanas de haberlo comenzado. En realidad, el desarrollo de un sndrome extrapiramidal medicamentoso puede preverse si se tienen en cuenta ciertos antecedentes del paciente:

celulares dopaminrgicos de distintos ncleos del sistema nervioso central: el haloperidol, por ejemplo, bloquea los ncleos de la sustancia nigra y la clopazina los del sistema lmbico. Dosis, tiempo de administracin e interacciones. hasta hace poco se crea que la dosificacin alta incrementaba la incidencia de sntomas extrapiramidales. En realidad, la accin anticolinrgica que producen los neurolpticos logra finalmente disinuir esos sntomas.

El tiempo prolongado de adinistracin de antipsicticos incide en la aparicin de los sndromes extrapiramidales de tipo tardo. La interrupcin brusca luego de un tiempo prolongado de administracin, la continuacin posterior luego de una interrupcin, aun con neurolpticos de otros grupos farmacolgicos, son factores altamente potenciadores del desencadenamiento de esos sndrom es. Los agentes antitiroideos, los corticoides, los inhibidores del calcio v el hipertiroidismo pueden desencadenar sndromes extrapiramidales.

Sexo. Las mujeres poseen niveles ms elevados de MAO que los hombres, lo que provoca un aumento de la degradacin de dopamina. Los niveles de estrgeno influyen en el metabolismo de las catecolaminas. Se deben tener en cuenta el embarazo y parto. En los hombres de edad avanzada, los bajos niveles de testosterona circulante provocan una inhibicin de la degradacin de las catecolaminas. Edad. En general se puede afirmar que las disquinesias se presentan antes de los 40 aos, la acatisia en la edad mediana y los sndromes parkinsonianos en la tercera edad. Estas diferencias en la susceptibilidad a las afecciones citadas tienen un correlato bioqumico: al avanzar la edad aumenta la MAO y disminuye la dopa-decarboxilasa, lo que provoca un incremento en la destruccin de dopamina (por la MAO) y una inhibicin de su produccin (por la dopadecarboxilasa). Factores genticos. Familias con antecedentes de enfermedad de Parkinson idioptica tendern a presentar una alta incidencia de extrapiramidalismo de origen medicamentoso. De all la importancia de investigar cuidadosamente los antecedentes familiaresdel paciente, antes de comenzar a administrar la medicacin neurolptica. Diferencias individuales de biodisponibilidad. Las variaciones individuales de absorcin, metabolismo y susceptibilidad incidirn en la aparicin de los distintos sntomas extrapiramidales. Caractersticas del neurolptico prescrito. El efecto extrapiramidal del neurolptico est vinculado a su menor efecto anticolinrgico y al sitio de accin del bloqueo dopamnico. As, por ejemplo, la clozapina y la tioridazina son las que poseen mayor efecto anticolinrgico y menores efectos extrapiramidales en comparacin con el haloperidol o la trifluoperazina. Estas diferencias se deben a que los psicofrmacos mencionados bloquean sistemas

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a) Sndromes extrapiramidales precoces

Disquinesias o distonas agudas (fenmenos excitomotores).

Se presentan como contracciones tnicas involuntarias de msculos estriados (crisis oculgiras, tortcolis, lordosis, espasmos de lengua y boca, cte.). Es la manifestacin ms precoz, se observa entre la primera hora y los dos das subsiguientes. Aparece en el 2,5 5 % de los pacientes, no es necesariamente dosis dependiente y, afecta ms a nios y adultos jvenes. Conviene sealar que este tipo de fenmenos excitomotores pueden manifestarse en cualquier parte del organismo, aun con sntomas muy vagos. Pueden ser confundidos con reacciones histricas, meningitis, encefalitis, epilepsia, etctera. En general la sintomatologa desaparece en pocos minutos. Algunos medicamentos como la metoclorpropamida, usada como antiemtico, el antihistamnico difenilhidramina y la anfetamina pueden producir disquinesias agudas. Se puede: disminuir la dosis del neurolptico, utilizar antiparkinsonianos por va IM o IV o agregar benzodiazepinas.

Acatisia.

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Es tina agitacin motriz acompaada generalmente de ansiedad y/o angustia. El enfermo no puede quedarse quieto, camina constantemente. Cuando se sienta no cesa de mover sus piernas. Aparece en el 20 %, al cabo de das, meses, o aos. Los antipsicticos incisivos y de accin prolongada lo inducen ms frecuentemente, y menos el litio, los antidepresivos tricclicos y la fluoxetina. El insomnio y la angustia por lo comn inducen a pensar en una dosificacin insuficiente del neurolptico y, por lo tanto, a aumentar la dosis. En ocasiones la angustia que acompaa a la forma precoz (no a la tarda), puede inducir al suicidio. Es conveniente observar con mucha atencin al paciente, sentado y parado.

adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / b) Sndromes extrapiramidales tardos (disquinesia tarda)
b) Sndromes extrapiramidales tardos (disquinesia tarda)

La disquinesia tarda es un sndrome caracterizado por movimientos involuntarios faciobucales, coreicos y atetsicos, y por tics. Los ms comunes son los movimientos de la lengua, el inflamiento de los carrillos, el chupeteo de los labios. Se puede agregar adems un sndrome de tipo parkinsonoide. Los movimientos empeoran con las reacciones emocionales y disminuyen con la sedacin. Hasta hace pocos aos se consideraba que este sndrome apareca en la tercera edad, de seis a doce meses despus de la suspensin de un tratamiento prolongado con neurolpticos y acompaado de dao cerebral. Es ms comn cuando se han usado grandes dosis y durante largo tiempo. En la actualidad, las disquinesias tardas se han puesto ms de manifiesto debido a que a los enfermos mentales no se los trata ya con psicofrmacos "de por vida". El tratamiento intermitente, la reiniciacin de la medicacin en los perodos agudos, si bien es beneficioso, ha hecho ms notoria la aparicin de la disquinesia tarda en un porcentaje de enfermos. Se observa en el 20 % de los pacientes, de los cuales en un 8 % puede ser severa y en un 1 % irreversible.

Aquinesia.

Se caracteriza por debilidad, fatiga, abulia, apata, repeticin de movimientos, hipomimia (mirada de zombie), cte. Puede haber tambin dolores musculares y articulares. Deber realizarse el diagnstico diferencial entre el efecto sedante provocado por los neurolpticos, con los sntomas de tina depresin y, con la enfermedad esquizofrnica de tipo catatnico.

Sndromeparkinsonoide.

La rigidez, la aquinesia y el temblor constituyen los sntomas ms comunes. Este sndrome se presenta, en un alto porcentaje de casos, precedido por acatisia, aquinesia y sequedad de boca o hipersalivacin. La rigidez es hipertnica y no espstica (signo de la rueda dentada), y comienza en forma proximal para hacerse luego distal. Es la manifestacin ms frecuente, 40 % - 90 %, ms comn en pacientes ancianos.

Lasialorrea,

la intolerancia al calor, la seborrea y cualquier otro signo o sntoma de la enfermedad de Parkinson se pueden presentar de forma aislada o juntamente con otros.

El temblor

puede presentarse cuando el enfermo ejecuta movimientos o cuando descansa. Por lo comn aparece en los dedos de la mano, pero puede generalizarse a la boca, lengua, etc. ("sndrome del conejo"). Se diferencia del temblor producido por el litio o los anti depresivos tricclicos en que su frecuencia es ms lenta y en que responde al tratamiento con frmacos antiparkinsonianos.

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c) Tratamiento de los sndromes extrapiramidales

Al igual que los tratamientos psicofarmacolgicos habituales, el de los efectos colaterales despierta en el enfermo y en el mdico diferentes expectativas. La sensacin de fracaso, desamparo y aun de muerte provocada por el efecto colateral en el enfermo aumentar su sensacin de abandono si el profesional interviniente no demuestra conocer lo que le sucede y no se hace reconocer como idneo, adoptando medidas teraputicas que lo alivien.

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No hay demostracin cabal de profilaxis.

Ser necesario, al igual que con cualquier medicacin psicofarmacolgica, elaborar un plan de accin que debe ser comunicado al enfermo, al familiar responsable y al psicoterapeuta. Dicho plan abarcar no solamente la medicacin contra el efecto colateral, sino las dems medidas de contencin. Estas comprenden la tranquilizacin del medio y la ayuda al personal auxiliar para que no se sientan molestos por las recriminaciones del enfermo.

No todos los pacientes desarrollan extrapiramidalismos. Aumentan el riesgo de que se produzcan disquinesias tardas. Pueden disminuir los niveles plasmticos de neurolpticos. Pueden causar, citando se administran juntamente con neurolpticos y/o antidepresivos, sndromes anticolinrgicos. Se deben indicar en pacientes con antecedentes personales o familiares de extrapiramidalismos.

De presentarse un sndrome extrapiramidal se deber intentar:

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Tratamiento de los sndromes extrapiramidales precoces

1) Una reduccin de la dosificacin neurolptica. 2) Utilizar anticolinrgicos en dosis crecientes. 3) Agregar benzodiazepinas (diazepam) o agonistas dopaminrgicos (amantadina). 4) Si estos ltimos fracasan, se impone la sustitucin del neurolptico utilizado por otro que pertenezca a un grupo diferente.

Las estadsticas sobre la eficacia de la administracin de antiparkinsonianos con finalidad profilctica en el curso del tratamiento con neurolpticos son an contradictorias (ver tambin cap. 19, 19-7 ). El tratamiento a largo plazo puede no ser necesario para algunos pacientes. Por otra parte, los antiparkinsonianos pueden disminuir los niveles sanguneos de neurolpticos y aumentar el riesgo de que sobrevengan disquinesias tardas o sndromes anticolinrgicos agudos. Es recomendable que antes de decidir sobre el empleo profilctico de antiparkinsonianos se tengan en cuenta la historia familiar del enfermo y los puntos ms arriba enumerados.

En la acatisia es pobre el efecto que se logra con anticolinrgicos o benzodiazepinas. Dado que se la atribuye a un bloqueo dopaminrgico en estructuras no estriadas; se puede intentar el empleo de beta-bloqueantes (propranolol) o de clonidina. En caso de suspenderse la medicacin anticolinrgica, sta deber realizarse de forma lenta y gradual y se continuar aun despus de no administrarse ms el antipsictico, a fin de evitar fenmenos extrapiramidales rebote. La supresin del agente anticolinrgico, puede provocar la emergencia de la bradiquinesia y a veces su empeoramiento en alrededor del 68 % de los pacientes. Los anticolinrgicos per se tambin pueden provocar trastornos de las funciones mnsicas y cognitivas. Pueden ser adictivos cuando se los combina con neurolpticos de baja potencia ( clozapina, clorpromazina, tioridazina), muchos de los cuales tienen sus propios efectos anticolinrgicos.

Cuadro 21. Ventajas y desventajas de los antiparkinsonianos

La amantadina, carece de efectos anticolinrgicos y puede ser tina alternativa eficaz en el tratamiento del sntomas extrapiramidales precoces.
Anticolinrgicos naturales:

Atropina
Anticolinrgicos sintticos:

Biperideno Cicrimina Dexetimida

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Orfenadrina Prociclidina Trihexifenidilo Todos los antiparkinsonianos producen efectos teraputicos similares; en relacin con uno de ellos, el trihexifenidilo, se han descrito casos de adiccin. El biperideno se presenta en tabletas, cpsulas retard y ampollas. Administrado por va intravenosa, comienza a producir efecto a los pocos minutos, con un pico mximo a las 4 horas. Con las tabletas en las dosis habituales (34 mg/da), el comienzo de accin se presenta alrededor de las 24 horas. La forma retard se prescribir cuando convenga espaciar las dosis; es necesario en tal caso evaluar la funcin heptica del paciente (por la absorcin diferida) y su sensibilidad alrgica (por las caractersticas del retard). Los anticolinrgicos de este tipo presentan sus propios efectos colaterales (sntomas neurovegetativos, efecto paradjico). Pueden potenciarse con neurolpticos y/o antidepresivos y dar origen a cuadros de tipo txico (inquietud, confusin anticolinrgica, reaccionespsicticas).

transitorias. Tambin se han usado compuestos gabargicos (valproato, benzodiazepinas: clonazepam), amantadina y L-dopa. Menos satisfactorios han sido los tratamientos con reserpina, propranolol y clonidina. Ms recientemente se han usado en el tratamiento de la disquinesia tarda, bloqueantes clcicos como el verapamil, nifedipina y diltiazem con buenos resultados. El calcio estara implicado en la sntesis y la liberacin de dopamina; sus antagonistas inhibiran estos mecanismos. El efecto se debera entonces a una reduccin de la actividad dopaminrgica en el nigroestriado (alta densidad de receptores a los antagonistas clcicos se han encontrado en la sustancia nigra). Sin embargo la clozapina es en la actualidad, por su selectividad mesolmbica, una de las drogas usadas con mayor xito.

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Tratamiento de los sndromes extrapiramidales tardos (disquinesia tarda).

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2) Epilepsia

Es conveniente esperar unos das antes de restituir el tratamiento neurolptico, especial si la disquinesia es bien tolerada, ya que, segn se ha podido comprobar, algunos casos desaparece espontneamente de forma lenta y gradual. El empleo antiparkinsonianos es contraproducente. En caso de empeoramiento, el tratamiento difcil y an no existe una droga de eleccin. En general conviene retirar el antipsictico y cambiar por un atpico.

en en de es

Los antipsicticos sedativos o de baja potencialidad (dosificables en cientos de mg) producen una disminucin del umbral convulsivo. Esta accin epileptgena puede aparecer en pacientes considerados hasta ese momento como no epilpticos, y aun cuando se utilicen dosis medianas o altas durante lapsos breves. En enfermos con antecedentes epilpticos es recomendable administrar dosis bajas de neurolpticos sedantes. Otras alternativas son cambiar a una estructura qumica ms incisiva, aumentar las dosis de los antiepilpticos que el paciente tomaba con anterioridad o incluir estos ltimos como medicacin preventiva. Se deber prestar atencin a los antecedentes que incluyan el uso de drogas adictivas o alcohol, ya que en estos casos la vulnerabilidad epileptgena es mayor.

La mejor profilaxis es usar dosis y tiempos mnimos efectivos y despus de tres meses de iniciado el tratamiento, si es posible, retirar el antiparkinsoniano. Adems del cambio del neurolptico se puede intentar el uso de agentes colinrgicos (fisostigmina, colina), se producen mejoras en un 25 %, pero habitualmente son

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Las medidas teraputicas deben incluir la suspensin del neurolptico de manera inmediata, medidas sintomticas (enfriamiento, hidratacin) y utilizacin de agonistas dopaminrgicos como la bromcriptina en dosis de 15-80 mg/da o la amantadina de 200-400 mg/da. En casos de contracciones se aconseja el uso de dantrolene que facilita la reabsorcin de calcio desde el mioplasma al sarcoplasma para restablecer la relajacin muscular, ya que acta perifricamente. Las dosis oscilan entre 14 mg/kg/da por va intravenosa, para continuar luego por va oral (25-330 mg/d). Tambin se ha intentado el tratamiento con bloqueantes de calcio que desplazan la ligadura del neurolptico del receptor D2 o disminuyen el calcio intracelular, y con benzodiazepinas por va intravenosa. Debern evaluarse los efectos adversos que produce cada tratamiento; as por ejemplo, los agonistas dopaminrgicos pueden acentuar la psicosis, y el dantrolene es hepatotxico. Los anticolinrgicos pueden empeorar el cuadro al aumentar la hipertermia y disminuir la sudoracin. La hipotensin, producto de la vasodilatacin y el bloqueo alfa-adrenrgico, puede corregirse con noradrenalina y la sobreactividad simpaticomimtica con beta-bloqueantes. Es conveniente prestar atencin a las medidas de contencin familiar, explicando la gravedad del cuadro y la posibilidad de un desenlace fatal.

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3) Sndrome neurolptico maligno

Es una complicacin grave del tratamiento neurolptico, probablemente de naturaleza idiosincrsica. Se presenta generalmente en los inicios (3-9 das) del tratamiento con neurolpticos, aunque se han descrito casos de aparicin en cualquier momento de su transcurso. Es ms comn en hombres jvenes (1,5 ms que en mujeres) y en pacientes con trastornos afectivos, dao cerebral orgnico y alcoholismo. Su incidencia es de 0,5-1,4 %. Aunque todos los antipsicticos pueden ocasionarlo, aparece ms frecuentemente asociado a los del grupo de alta potencia (dosificables en dcimos de mg), los de accin prolongada y los que se administran por va intravenosa. El mecanismo permanece desconocido. Se lo involucra en una patologa similar a la del sndrome hipertrmico maligno de origen anestsico con lesiones en las estructuras hipotalmicas y en los ganglios de la base, donde existira una falla en la regulacin de los mecanismos dopaminrgicos que controlan el tono muscular y autnomo, por bloqueo del receptor dopamnico. Las complicaciones ms graves son rabdomilisis con mioglobinuria, insuficiencia renal, coagulacin intravascular, tromboembolismo pulmonar e insuficiencia respiratoria. Un 20 % de los casos presenta un desenlace mortal. El cuadro clnico, que se instala entre 24-72 horas, es el siguiente: 1 ) Temperatura muy elevada. 2) Sndrome neurolgico: alteraciones de la conciencia, mutismo, aquinesia, extrapiramidalismos,rigidezmuscular. 3) Sndrome neurovegetativo: taquicardia, hipertensin, hiperpnea, sudoracin, deshidratacin. 4) Sndrome bioqumico: leucocitosis, aumento de la creatinfosfoquinasa plasmtica.

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B) Acciones adversas psicopatolgicas

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / B) Acciones adversas psicopatolgicas / 1) Sedacin con somnolencia

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1) Sedacin con somnolencia

Como ya se mencion con anterioridad, para demostrar la efectividad de un tratamiento antipsictico no es necesaria la aparicin de fenmenos extrapiramidales, ni tampoco de la sedacin. Obviamente, estos efectos son ms comunes en el grupo de neurolpti cos sedativos. Generalmente se produce tolerancia al cabo de tinas semanas. Si la sedacin o somnolencia diurna resultan molestas, se puede indicar el antipsictico en una toma diaria antes de acostarse.

msculos estriados o esquelticos. En sentido estricto, representaran solamente la porcin motriz perifrica de la inervacin visceral. Sin embargo, ltimamente se llama "autnomo" al sistema neurovegetativo que incluye:

- El sistema aferente, que recoge la informacin visceroceptiva, cuyos cuerpos neuronales se alojan en los ganglios cerebroespinales. - Los centros cerebrales superiores que regulan todo el sistema autnomo desde la corteza.

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2) Depresin

- El sistema eferente propiamente dicho con su primera neurona preganglionar (cuyo neurotransmisor es la acetilcolina) y su segunda neurona posganglionar (cuyo mediador qumico es la adrenalina en el sistema simptico y la acetilcolina en el sistema paras imptico).

En general, la neurona posganglionar del sistema simptico se localiza en los ganglios espinales, en tanto que la del sistema parasimptico se encuentra en el rgano efector terminal.

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3) Reacciones paradojales con excitacin

Si bien los impulsos corticales neurovegetativos son involuntarios y permanecen en un nivel inconsciente, existe un determinado "tono de bienestar visceral neurovegetativo" de base en el cual se mezclan sensaciones afectivas y propioceptivas (profundas, difusas o circunscriptas) de acuerdo con los estmulos aferentes de los distintos rganos (dolor visceral, hambre, taquicardia, etc.). La mayora de los rganos torcicos (corazn, pulmn) y abdominales (intestino, hgado) tienen inervacin parasimptica cuya neurona preganglionar se halla en el nervio craneal vago (l0' par) y sus neuronas posganglionares en el efector terminal. Ms que la comprensin de las relaciones estructurales del sistema neurovegetativo, importa analizar aqu la regulacin neuroqumica, an hoy de difcil estudio. Originalmente, las especies animales primitivas tienen un sistema binario para interactuar con el medio: el trofotrpico (anablico o parasimptico cuyos mediadores son la serotonina y la acetilcolina) y el ergotrpico (catablico o simptico mediado por la noradrenalina y la dopamina). Con el desarrollo evolutivo, este tipo de respuestas pasaron a ser autnomas en la especie hasta llegar a los primates y seres humanos, donde un nuevo sistema dopaminrgico permite retardar o acelerar la respuesta, y as captar la percepcin, el aprendizaje y la memoria del mundo exterior. La adrenalina ya no tiene acceso al sistema nervioso central, al no atravesar la barrera hematoenceflica, en tanto que las clulas productoras de dopamina, a diferencia de las

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C) Acciones adversas neurovegetativas

Se denomina "sistema autnomo" a las neuronas y fibras eferentes por intermedio de las cuales llegan los impulsos nerviosos a los tejidos y rganos perifricos que no sean los

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de la noradrenalina, maduran tardamente despus del nacimiento. De esta manera, la clsica respuesta binaria (huida-enfrentamiento; contraccin-dilatacin de los vasos sanguneos; estimulacin-inhibicin de las glndulas de secrecin), representada por el sistema autnomo perifrico adrenrgico (simptico) o colinrgico (parasimptico), se transforma en una respuesta mucho ms compleja ya no binaria al poder ser valorada por un "sistema autnomo central" donde, por intermedio de neuronas y mediadores neuroqumicos, el individuo puede establecer un nuevo control sobre el mundo exte rior y sobre su propio mundo interno, frente a cada nuevo estmulo. La noradrenalina y la serotonina son ahora reguladas por otro sistema que depende de la dopamina y acetilcolina. Este tipo de regulaciones permite retrasar o acelerar, luego de una valoracin, qu tipo de respuesta ser la ms adecuada. Dentro de ciertos lmites, el sistema funciona en equilibrio con una resultante, producto de la sumatoria neuroqumica. Excedido, predominar un tipo especfico de respuesta a travs de un determinado neurotransmisor, tomando as el comando en el tipo d e respuesta. En los ltimos aos ha despertado mucho inters conocer qu tipo de respuestas perifricas desencadena el desequilibrio del sistema autnomo central. As por ejemplo, la respuesta galvnica epidrmica puede variar al alterarse las resistencias por el aumento de la sudoracin de la piel, que diferentes estados emotivos pueden provocar. Tambin el registro manomtrico de la presin intracolnica reacciona sensiblemente a estos cambios de origen central ya que aqu tambin, como en la piel, el rgano efector colinrgico se encuentra en la parte terminal (plexo mientrico de Auerbach). Los sistemas mesoestriados (ncleos putamen y amgdala) y el mesolmbico (tubrculos olfatorios) seran el lugar donde se entrecruzara toda la informacin de origen autnomo antes de llegar a la corteza y otros ncleos.

posganglionares, ocasiona fenmenos similares al bloqueo de tipo atropnico. La clozapina y la tioridazina son las que presentan mayor potencia anticolinrgica, en tanto los neurolpticos incisivos son los que determinan menores efectos. Los gerontes son muy sensibles a estas acciones. Los enfermos con glaucoma de ngulo abierto presentan pocos inconvenientes cuando se los compara con los de ngulo cerrado.

Las molestias que estos efectos causan son las siguientes: Piel y mucosas: sequedad, enrojecimiento, calor. Ojos: trastornos en la acomodacin visual, aumento de la presin intraocular. Aparato circulatorio: taquicardia, hipotensin. Aparato gastrointestinal: disminucin de las secreciones gstricas e intestinales, disminucin de la motilidad y constipacin. Aparato urinario: menor contraccin del msculo liso con retencin urinaria. Puede tratarse con agonistas colinrgicos. Aparato genital: disfunciones sexuales como a) eyaculacin retardada o retrgrada (se han usado distintos frmacos: neostigmina; b) dificultades en la ereccin y c) anorgasmia (a veces mejora, tratada con ciproheptadina (ver cap. 6, 6-18 ).

Luego de algunas semanas puede aparecer tolerancia a estos efectos perifricos, de lo contrario es conveniente contrarrestarlos con medicacin apropiada o cambiar a neurolpticosincisivos.

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Efectos perifricos

Antiadrenrgicos: congestin nasal, trastornos de la eyaculacin, hipotensin postural (especialmente en gerontes). Anticolinrgicos: El bloqueo del receptor muscarnico, que se encuentra en las neuronas

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Efectoscentrales

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El bloqueo de los receptores muscarnicos centrales produce trastornos en la memoria, sntomas confusionales y delirantes. Las alteraciones mnsicas y confusionales son susceptibles de incrementarse notablemente en enfermos de la tercera edad que ya presentaban dficit cognoscitivos atribuibles a menores disponibilidades de acetilcolina central (predemencias, pseudodemencias, demencias metablicas, etc.).

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D) Acciones adversas sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas

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Sndrome anticolinrgico agudo

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En la mujer

La asociacin de neurolpticos sedantes con antiparkinsonianos y antidepresivos tricclicos incrementa los riesgos txicos (centrales y perifricos) de los antipsicticos. La confusin, la agitacin, la desorientacin, las pupilas midrisicas, la piel seca y roja y la taquicardia denotan la gravedad txica anticolinrgica. La teraputica deber realizarse con anticolinesterasas. Las anticolinesterasas terciarias (eserina) penetran en la clula nerviosa, se combinan rpidamente de forma inestable con la colinesterasa, evitando as la destruccin de la acetilcolina. Se produce una buena oferta de acetilcolina en el receptor muscarnico y en la mdula espinal donde acta como estimulante. Por el contrario, las anticolinesterasas cuaternarias deprimen la mdula espinal, son ms estables en su combinacin con las colinesterasas pero no penetran en la neurona, actuando por contacto en la membrana. El aumento abrupto de la acetilcolina puede provocar bradicardias graves, reversibles con atropina. Se deber evaluar el tratamiento por va intravenosa e intramuscular [eserina, neostigmina] u oral [neostigmina o piridostigmina].

El sndrome de galactorrea-amenorrea se debe a un bloqueo dopaminrgico a nivel hipotalmico que produce un aumento de la liberacin de prolactina por la hipfisis anterior. Dejan de aparecer los picos normales de hormona luteinizante, estradiol y progesterona. Estas alteraciones hormonales coinciden con una disminucin de la libido sexual, generalmente ya disminuida en este tipo de pacientes. No hay demostracin de que el tratamiento crnico con neurolpticos pueda provocar cncer de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Sin embargo, se deben controlar peridicamente las mamas y los niveles de prolactina plasmtica. Valores superiores a los normales (545 ng/ml) pueden demostrar un bloqueo dopaminrgico hipotalmico efectivo. Cifras de 3 dgitos hacen sospechar la presencia de una hipertrofia o adenoma prolactnico que el especialista deber evaluar. La sulpirida es el neurolptico de accin ms intensa sobre este eje. Antes de usar bromocriptina (agonista dopaminrgico) se recomienda disminuir la dosis del antipsictico o cambiar a otro de un grupo qumico diferente.

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adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / D) Acciones adversas sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas / En el hombre
En el hombre

La ginecomastia y los trastornos sexuales en el hombre coinciden con una elevacin de los niveles plasmticos de prolactina y con un descenso de los niveles de testosterona circulante. Los pacientes describen una disminucin de la libido sexual, una dificultad en mantener la ereccin y en las molestias de eyaculaciones retardadas o retrgradas. En este ltimo caso hay orgasmos sin eyaculacin, seguida luego de emisin de orina con caractersticas "espumosas". Los antipsicticos con fuerte accin anticolinrgica, en especial la tioridazina, son los que provocan estos fenmenos.

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E) Acciones adversas cardiocirculatorias

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Hipotensin arterial

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Aumento de peso

La hipotensin arterial es ms comn durante la administracin de neurolpticos de baja potencia (los dosificables en cientos de mg), en las formas parentales y con las fenotiazinas alifticas (clorpromazina, levomepromazina). Si bien es un efecto que puede producir tolerancia, se debe prestar atencin a los enfermos con labilidad cardiovascular (hipotensos comunes o posturales) y a los gerontes. La accin hipotensora es debida a una combinacin de los efectos centrales hipotalmicos y perifricos de tipo bloqueante alfa-adrenrgico. En casos de severa hipotensin se recomiendan las siguientes medidas: 1 ) Poner al paciente en posicin decbito horizontal. 2) Dar alimentos ricos en cloruro de sodio (jamn crudo, caldos concentrados, etc.). 3) Indicar expansores plasmticos. 4) Utilizar estimulantes alfa-adrenrgicos puros (metaraminol, norepinefrina). 5) No usar estimulantes alfa y beta-adrenrgicos (tipo adrenalina) o beta-adrenrgicos puros (tipo isoproterenol), ya que la estimulacin beta puede aumentar la hipotensin.

La administracin crnica de neurolpticos produce aumento de peso corporal que se atribuye a la poca actividad corporal, al mayor sedentarismo y al incremento del apetito, probablemente de origen hipotalmico debido al efecto antihistamnico central. La molindona y la loxapina tienen, por el contrario, un efecto anorexgeno cuyo origen se desconoce. Para controlar este efecto se recomienda lograr el equilibrio diettico, de la actividad corporal y de los ejercicios fsicos lo ms adecuado posible. La clorpromazina altera la prueba de tolerancia a la glucosa y la liberacin de insulina. Las acciones sobre la glucemia y las hormonas tiroideas y de crecimiento no son relevantes. En algunos casos, puede registrarse el aumento de secrecin antidiurtica con polidipsia.

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Arritmias

Los neurolpticos pueden ser antiarrtmicos o arritmgenos. Este ltimo efecto puede llegar a producir la muerte sbita por fibrilacin ventricular, al prolongarse los perodos PR, QT y ST por aumento del perodo de repolarizacin y por efecto de tipo quinidnico txico directo sobre el miocardio. El efecto antiarrtmico se debe a una accin simptica sobre el hipotlamo y a un efecto directo sobre la membrana celular al competir, igual que el anestsico lidocana, con los lugares de fijacin del calcio y al impedir la incorporacin de fsforo a los fosfolpidos y el transporte activo de sodio y potasio. En caso de intoxicacin no deben usarse antiarrtmicos de tipo quinidnico como la procainamida, sino los similares a la lidocana, la fenitona, el propranolol o la fisostigmina. En caso de arritmias txicas graves puede ser necesario recurrir a marcapasos. La tioridazina es particularmente cardiotxica, potencindose especialmente con la amitriptilina.

Este tipo de reacciones dermatolgicas aparece con mayor frecuencia en cara, cuello, tronco y extremidades. A pacientes que desarrollan fotosensibilidad se les debe recomendar protegerse de los rayos solares para evitar quemaduras. Para los trastornos alrgicos son de utilidad las preparaciones locales con corticoides y los antihistamnicos de tipo HI (terfenadina). Las dermatitis seborreicas se asocian a los trastornos extrapiramidales.

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Oculares

La clorpromazina administrada en dosis alta y crnicamente puede ocasionar, hasta en un 20-30 % de los enfermos, depsitos pigmentarios en la crnea, el cristalino, la conjuntiva, la retina y la piel. Este fenmeno raramente interfiere con la visin.

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F) Acciones adversas alrgicas

En cambio, la retinopata pigmentaria debido al uso de tioridazina, en dosis superiores a los 800 mg/da, produce deterioro de la visin. Los efectos sobre la acomodacin y el empeoramiento del glaucoma de ngulo cerrado son debidos a la accin anticolinrgica. Los antecedentes de dolor ocular, visin borrosa con halos coloreados, deben decidir la consulta oftalmolgica inmediata a fin de iniciar tratamiento especfico, si as fuese necesario. En general la visin borrosa se debe a cierto grado de midriasis y ciclopleja, que pueden tratarse con gotas oculares colinomimticas (pilocarpina al 1 %). El glaucoma de ngulo abierto presenta menores riesgos que el de ngulo cerrado.

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Dermatolgicas

Luego de uno a dos meses de tratamiento con antipsicticos pueden aparecer reacciones maculopapulosas, dermatitis, vasculitis y sndromes oculocutneos (pigmentacin de la piel con opacidades corneanas y del cristalino, y fotosensibilidad).

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Hematolgicas

Los neurolpticos de baja potencia (los dosificables en cientos de mg) pueden producir reacciones txicas o alrgicas en la mdula sea con mayor frecuencia que los de alta potencia (los dosificables en dcimos de mg). La serie granuloctica es la ms atacada, luego de 2-3 meses de tratamiento. La clorpromazina y la clozapina son las drogas que inducen con ms frecuencia estas acciones. El control clnico sobre las infecciones y el recuento y frmula leucocitaria son los indicadores ms tiles para seguir la evolucin de estas reacciones. Se ha vinculado la clorpromazina a la aparicin de anticuerpos antinucleares, al aumento de IgM y a la prolongacin del tiempo de tromboplastina asociado o no a esplenomegalia. Todos estos efectos son reversibles con la discontinuacin de la medicacin.

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G) Sndrome de abstinencia

Como ya se seal, la tolerancia ocurre para algunos efectos colaterales como son la sedacin, la hipotensin y las acciones anticolinrgicas. Sin embargo, con discontinuaciones abruptas de antipsicticos han aparecido en algunos enfermos efectos rebote, recadas psicticas y fenmenos colinrgicos (salivacin, diarrea, retortijones, insomnio, etc.). Si estos fenmenos se deben a la hipersensibilizacin de los receptores, producida por la administracin crnica de neurolpticos o a un fenmeno de abstinencia por el aumento o hipersensibilizacin de los receptores por bloqueo dopamnico, es una hiptesis que tendr que ser demostrada.

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Hepticas

La ictericia colosttica es una mezcla de efectos txicos y alrgicos. Se manifiesta al mes de tratamiento, especialmente con los neurolpticos de baja potencia, con fiebre, nusea, dolor abdominal, prurito e ictericia. Las caractersticas en el hepatograma son las de una ictericia por obstruccin (aumento de bilirrubina directa y de fosfatasa alcalina) y aparicin de cidos biliares en el plasma. Las transaminasas pueden estar elevadas pero no llegan nunca a los valores que se encuentran en las hepatitis virales. La suspensin del antipsictico hace ceder el cuadro en algunas semanas. La presencia de trastornos hepticos o cirrosis no contraindica el uso de neurolpticos, pero se debe tener en cuenta en estos casos el factor de acumulacin al encontrarse disminuida la metabolizacin heptica.

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H) Sndrome Inadecuado de Hormona Antidiurtica (SIHAD), intoxicacin hdrica, hiponatremia

En muchos pacientes psiquitricos crnicos, y por lo tanto tambin en los pacientes esquizofrnicos se observan alteraciones de la regulacin hdrica. De un 6-17 % de los pacientes psicticos crnicos y el 70 % de los hospitalizados presentan polidipsia.

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Muchos son bebedores compulsivos de agua (20-30 litros o ms por da) y secundariamente desarrollan poliuria (sndrome Psicosis-Hiponatremia intermitente-Polidpsia (PIP). Si la hormona antidiurtica (HAD) se libera de manera inadecuada, cuando existe hiponatremia pero con volumen intravascular, normal se genera el sndrome de secrecin inadecuada de HAD (SIHAD). Tambin pueden desarrollar cardiomegalia, fallo congestivo cardaco, edemas, disfuncin urogenital (enuresis, incontinencia, hidronefrosis y fallo renal) y vmitos en chorro. El 10 % est hiponatrmico y presenta valores alterados de la HAD, con desarrollo franco de intoxicacin hdrica que puede llevar al edema cerebral con convulsiones, coma y muerte. Existe hipoosmolaridad plasmtica e hiperosmolaridad renal El tratamiento crnico con neurolpticos convencionales, bloquea el receptor D2, que est asociado a una aumento de la angiotensina 11. De all que los neurolpticos atpicos tendran menor propensin a desarrollar el SIHAD. Sin embargo la risperidona bloquea los receptores alfa-2 adrenrgicos y aumenta la HAD en respuesta a la psicosis o al estrs. El tratamiento de eleccin, que sera la restriccin lquida, no siempre es posible de respetar. Los diurticos pueden llevar a un crculo vicioso con exacerbacin de la polidipsia. Se puede intentar el tratamiento con beta-bloqueantes (propranolol), con enzimas bloqueadoras de la angiotensina (captopril, 12.5 mg/da; enalapril). La mejora de la polidipsia y poliuria se acompaa de la del cuadro psictico, por lo que cabra preguntarse si estos pacientes, que parecen refractarios al tratamiento, no lo son, en parte, debido a los efectos de la intoxicacin hdrica sobre el SNC. El litio, que antagoniza los efectos de la HAD, puede mejorar la hiponatremia, pero puede producir polidipsia y diabetes inspida. Tambin se ha intentado el bloqueo de los receptores opiceos, que producen el aumento de la ingesta acuosa, con el bloqueante naltrexona.

precauciones
Advertencias y precauciones

Las advertencias y precauciones no son contraindicaciones. Para los neurolpticos son las siguientes: a) Potencian el alcohol, los hipnticos y los analgsicos. b) Disminuyen la coordinacin motora y el alerta necesario para trabajos de precisin (choferes, actividades manuales de precisin, etc.). c) Disminuyen el umbral convulsivo (en epilpticos deber agregarse medicacin anticonvulsivante profilctica). d) Por su efecto antiemtico pueden enmascarar cuadros abdominales agudos, cuadros cerebrales y la intoxicacin por litio. e) No se ha establecido con certeza la ausencia de efectos teratgenos durante el primer trimestre del embarazo. f) Se deber prever la posibilidad de que su administracin durante el segundo y tercer trimestre del embarazo ocasione ictericia, hiperbilirrubinemia y reacciones extrapiramidales en el recin nacido. g) Pasan a la leche materna, por lo cual deber vigilarse la conducta del recin nacido. h) Por sus efectos anticolinrgicos pueden aumentarla presin intraocular en enfermos con glaucoma y provocar retencin urinaria en prostticos. i) Pueden agravar la enfermedad de Parkinson. j) Pueden exacerbar sntomas depresivos.

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Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos


3-7. 2) Neurolpticos atpicos

9) Son eficaces en un gran porcentaje de pacientes resistentes.

Se llaman as porque tienen efectos "atpicos" (comparados con los que tienen acciones "tpicas o convencionales"): a) poseen bloqueo dopaminrgico selectivo; b) producen menos efectos neurolgicos (extrapiramidalismos), y c) actan sobre sntomas negati vos y resistentes.

Es posible, que uno de los efectos teraputicos de los neurolpticos atpicos se deba al bloqueo serotoninrgico, que modula la descarga de dopamina de la va nigroestriadada. Adems son menos disrruptivos de la descarga en la zona nigroestriada, que con respecto a las proyecciones dopaminrgicas mesolmbicas. Esta aparente especificidad, basada en la diferente distribucin de subtipos de receptores permite reducir o abolir los sntomas esquizofrnicos, causando poco o nada de extrapiramidalismos. Slo son capaces de producir efectos neurolgicos cuando se han administrado en dosis muy superiores a las posologasteraputicas. Los sntomas negativos secundarios a neurolpticos, son habitualmente transitorios y variables. Por el contrario, los sntomas negativos primarios de la enfermedad son ms persistentes. Existen varios agentes en el mercado farmacutico internacional, mientras otros an se encuentran en la fase de investigacin clnica.

Clasificados por su afinidad con los receptores

1) Antagonistas 5-HT, DA2, DA1, Alfa-1:

Clozapina, Melperone, Olanzapina, Quetiapina, Savoxepina, Zotepina, Zyprasidona


2) Antagonistas 5-HT2, DA2:

Risperidona , ICI 204636, RG 5222


3) Antagonistas DA2 selectivos:

Benzamidas sustituidas: Amilsuprida, Sulpirida, Sultoprida, Racloprida


4) Antagonista 5-HT2, DA2, Alfa-1

Amperozide, Sertindole
5) Otros

Setoperone, Pimpamperone, Fluperlapina

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina
Clozapina

Se denomina as a un conjunto de frmacos antipsicticos que tienen diferentes estructuras qumicas, poseen efectos clnicos y mecanismos de accin similares, aunque se diferencian por presentar potencias distintas de sus acciones a nivel clnico y por sus afinidades por los receptores involucrados.

La clozapina era, hasta la aparicin de los nuevos antipsicticos atpicos, el de primera eleccin para el tratamiento de pacientes con sntomas negativos, con esquizofrenia resistente o con intolerancia a la medicacin neurolptica clsica. La clozapina es la N-Metil-Piperazinil-Dibenzodiacepina, desarrollada a partir de 1960, que luego de un gran entusiasmo inicial en 1970, se produjeron algunos casos de agranulocitosis en la poblacin de origen nrdico La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores DA1 y DA2, a los que bloquea de forma pareja. Comparada con los neurolpticos tpicos, muestra mayor bloqueo de los receptores DA1 Bloquea ms especficamente los DA1, DA1A, DA1B, DA5, DA2 largo, DA2 corto, DA3 y DA4. Estas particularidades de bloqueo tienen que ver con su menor propensin a producir efectos extrapiramidales y disquinesias tardas. Tiene una accin con selectividad regional, preferentemente sobre regiones mesolmbicas.

1) Poseen accin antipsictica clnica, fundamentalmente, a nivel de los sntomas negativos. 2) Poseen muy pocos efectos extrapiramidales. 3) Desarrollan mnima o ninguna disquinesia tarda. 4) Causan mnimo o ningn aumento de los niveles de prolactina. 5) Experimentalmente, producen mnima o ninguna accin cataleptognica. 6) Tienen accin antagnica sobre los receptores de serotonina 2 (5-HT2) y de dopamina 1/2 (DA1/2), en particular en el sistema mesolmbico. 7) La relacin de la constante de disociacin (pk) para los ligandos de 5-HT y DA2 debe ser mayor que 1. 8) Pueden tener accin antagnica, preferentemente dbil, sobre otros receptores (alfa-adrenrgicos, histamnicos y muscarnicos).

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Cuadro 26. Efectos de los neurolpticos sobre las reas mesolmbicas

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Area 10 Selectividad mesolibica Dosis

Neurolptico Haloperidol Clorpromazina Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Sertindole

Area 19

S S Decrece dopamina No Intensa S No

S S Aumenta dopamina Intensa Intensa S S

No No S S Leve No S

En general, se comienza con 25 mg a la noche y se incrementa hasta 25-50 mg por da cada 2-3 das, segn la tolerancia. Las dosis oscilan mayoritariamente entre 250-450 mg/d (rango extremo: 25-900 mg/d) Usualmente, es preferible suspender la medicacin anterior antes de incluir clozapina; en caso contrario, disminuir todo lo posible la medicacin anterior e incluirla en forma gradual, respectivamente. En cuanto al tiempo de utilizar la droga antes de considerarla ineficaz, algunos autores sugieren no persistir ms all de 6-8 meses si no se han obtenido resultados favorables. Otros sugieren que se debe esperar ms tiempo, porque el efecto teraputico puede aparecer despus de varios meses. El tiempo de respuesta al frmaco diferencia fundamentalmente dos tipos de respondedores: los rpidos y los lentos (6 meses o ms).

Sistema m esocorticolmbico (ver cap. 19, 19-2) A 10, rea tegmental ventral., neuronas dopaminrgicas con proyecciones al ncleo accumbens, amgdala y neocrtex (sntomas asociados a los trastornos neurocognitivos de la esquizofrenia) Sistema mesoestriado A 9, rea sustancia nigra: neuronas dopaminrgicas con proyecciones al ncleo caudado y putamen (sntomas asociados a la postura y el movimiento: extrapiramidalismo y disquinesia tarda).

Muestra una alta afinidad por receptores 5-HT2 (tambin 5-HT1), y aparentemente la combinatoria del antagonismo 5-HT2/D2, en 1.5 sera la clave de la accin atpica de la clozapina. Acta a nivel de otros neurotransmisores, bloqueando receptores muscarnicos, acetilcolnicos y alfa-adrenrgicos.

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Farmacocintica

Posee una vida media promedia de alrededor de 11 horas. Aparentemente no interacciona con receptores sigmaopioides ni tiene una accin preponderante sobre el GABA. La administracin crnica de neurolpticos tpicos reduce el turn-over del GABA en la regin nigroestriada; por el contrario, la clozapina aumenta el turn-over del GABA. El deterioro a largo plazo del turn-over del GABA puede conducir a la degeneracin de la va nigroestriada y a la consiguiente induccin o exacerbacin de la disquinesia tarda. Es posible que exista un efecto acumulativo, ya que se han reportado mejoras a partir de las 4-6 semanas en el 14 %; despus de la octava semana, en el 32 % y despus de la 12-18 semanas, en el 41 %. De todas maneras, aun usada en dosis adecuadas (por encima de 900 mg) y por ms de 6 meses, estadsticamente no es efectiva en el 40 % de los pacientes resistentes.

Cuadro 27. Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos atpicos

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Antipsictic o

Pico plasmtico (horas)

Vida media (horas)

Unin a protenas (%)

Meseta (steady state horas)

Absorcin oral (%)

Metabolitos + activos inactivos +/- dudosos

el metabolismo de la clozapina. Se ha comprobado su efectividad tambin en cuadros manacos. La clozapina ha sido combinada de forma segura con litio y antidepresivos; puede haber riesgo de excesiva depresin del SNC combinada con benzodiazepinas. Tambin se la ha empleado con efectividad en trastornos esquizoafectivos, manaco-depresivos, y como coadyuvante en el tratamiento con litio u otros antirrecurrenciales, en aquellos pacientes que no responden solamente a estos ltimos. Tambin se la usa en el tratamiento de otras psicosis severas (agitacin o cuando aparecen sntomas extrapiramidales importantes en pacientes con enfermedad de Parkinson). Por sus efectos antipsicticos y antidiscinticos tambin se la aconseja para pacientes con discinesia tarda inducida por otros agentes. Ha sido demostrada su eficacia en pacientes esquizofrnicos resistentes por lo menos a tres neurolpticos: luego de probar la falta de efectividad del haloperidol en 318 pacientes durante 6 semanas en dosis altas se asignaron en forma doble ciega, a un grupo clorpomazina (hasta 1.800 mg/da) y al otro clozapina (hasta 900 mg/da). El 30 % de los tratados con clozapina respondieron favorablemente Vs. el 4 % de los tratados con clorpromazina, y en otro estudio de 29 semanas fue superior en un 60 % frente a l haloperidol (12 %).. En los pacientes esquizofrnicos tratados con clozapina el ndice de suicidios disminuy marcadamente: del 0,4-0,8 % (neurolpticos estndares) al 0,09-0, 18 %. Tambin se ha disminuido el nmero de hospitalizaciones y paralelamente ha mejorado la calidad de vida de dichos pacientes.

Clozapina

3 +/- 1.5

92-95

92-95

4-8

12-81 (no asociado a comidas) 68 (asociado a comidas) < 57 (no asociado a comidas) 74 (no asociado a comidas) 9 +/- 4 (asociado a comidas) 59 (asociado a comidas)

+desmetilcloz. - n-xido cloz. + 9-OH risperidona N-glucornido 20H metil 4N-xido +/- dehidroertin -norsetindole + 7-OH quetiap Inactivos en receptores D2/5-HT2a

Risperidona 9-0H risperidal Olanzapina

1 - 15 3 5.1 +/- 1.2

3-24; x = 3.6 22 20-70 x: 30 24-200 x = 55-90 6.88

90 70 93

4-6

5-7

Sertindole

10.1 - 3

>99

7-14

Quetiapina

1.0 - 1.8

83

1-2

Ziprasidone

4.7 +/- 1.5

4 - 10 dosis dependient e

>99

1-3

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Uso clnico

Su utilidad ha sido comprobada tanto para sntomas positivos (delirios, alucinaciones, etc.) como para sntomas negativos (embotamiento afectivo, apata, abulia, etc.). Estudios recientes, comparativos con risperidona, mostraron mejoras similares con ambas drogas en pacientes crnicos que presentaron exacerbaciones agudas, aunque permanece en discusin la eficacia de la risperidona en sintomatologas negativas, de manera exclusiva. Es efectiva en la remisin de sntomas positivos y sntomas negativos. Raramente produce fenmenos extrapiramidales, puede elevar ligera y transitoriamente los niveles de prolactina. No produce disminucin tan marcada de dopamina en el nivel hipotlamo-hipofisario. Algunos clnicos recomiendan el uso de anticonvulsivantes cuando se la prescribe en dosis de ms de 500 mg/d y en personas con antecedentes epilpticos. El valproato sdico es una eleccin apropiada en estos casos, porque no parece alterar

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Efectos adversos

Est contraindicada en trastornos mieloproliferativos, discrasias sanguneas y leucopenias, como tambin su uso simultneo con otros agentes (como la carbamazepina) con potencia] agresivo a nivel de la mdula sea. Excepto las convulsiones (3 %), la temprana sedacin (39 %) y la hipotensin (9 %), los dems efectos no parecen aumentar en severidad con el aumento de la dosis. La hipersalivacin (presente en el tercio de los pacientes), especialmente durante el sueo, es un efecto poco explicable dada su alta accin anticolinrgica. Otro efecto

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antiparasimptico es una moderada taquicardia sinusal (25 %). Por este mismo motivo debe ser usada cuidadosamente en pacientes con leo, glaucoma o retencin urinaria. La toxicidad central anticolinrgica contribuye al riesgo de confusin y delirio. Pueden observarse pequeas elevaciones de la temperatura corporal (5 %) que deben diferenciarse de la febrcula de la infeccin asociada a agranulocitosis y al sndrome neurolptico maligno. Este ltimo ha sido reportado en pacientes que reciban clozapina con litio y/o carbamazepina. Al menos un tercio de los pacientes que son tratados con clozapina aumentan de peso por razones desconocidas (4 %). Otros efectos secundarios observados son: hipertensin (4 %), sntomas gastrointestinales (14 %), y cambios electrocardiogrficas (1 %). Se ha descrito aparicin de arritmias, anomalas plaquetarias, prpura trombocitopnica y aumento de la agregacin plaquetaria; todas ellas son raras. Ms frecuentes son la leucocitosis y la cosinofilia que no tienen significacin clnica. La agranulocitosis se detect por primera vez en Finlandia en 1975: 16 pacientes tratados con clozapina desarrollaron granulocitopenia, y trece, agranulocitosis. De estos ltimos, ocho fallecieron por infeccin sobrecargada. Estadsticas posteriores con riguroso monitoreo sanguneo bajaron la incidencia de esta complicacin al 1-2 % (10-20 veces ms que con otros neurolpticos). Algunas estadsticas norteamericanas mencionan un 0,6 % de agranulocitosis (47 de 7500 pacientes) detectada por monitoreo semanal con un solo caso fatal (2). Una severa granulocitopenia puede comenzar transcurrido el primer ao de tratamiento; sin embargo, en el 50 % de los casos aparece en los primeros doce meses, y cerca del 75 %, en los primeros 6 meses (en general, entre 6-18 semanas). Se sospechan mecanismos inmunolgicos y/o txicos similares a los de otras drogas.

La disminucin de los glbulos blancos puede ser abrupta o gradual. Una cada abrupta de alrededor de 3.000 glbulos blancos, en una semana puede preanunciar el riesgo de unaagranulocitosis. El recuento leucocitario debe realizarse una vez por semana durante los primeros cuatro meses; una vez por mes hasta el segundo ao y a partir del tercer ao, trimestralmente. Se debe vigilar o suspender la medicacin cuando la leucopenia est por debajo de 3500/ mm, o la granulocitopenia por debajo de 1500/mm'. Es conveniente la vigilancia semanal de los glbulos blancos, ya que pueden aparecer oscilaciones que se recuperan espontneamente. En pacientes con recuentos leucocitarios de 3.000/mm' o en aquellos con neutropenias de alrededor de 1.000/mm' el recuento debe ser bisemanal. Incluso, en algunos casos se aconseja realizar el conteo luego de una ingesta alimenticia abundante, dado que muchos de los pacientes presentan cuadros de alimentacin deficiente o sntomas anorxicos, que disminuyen el recuento (73). Hay poco ms de 100 casos registrados en el mundo de agranulocitosis y hasta el momento algo ms de 10 pacientes en los EEUU. De hecho no se repiti ninguna casustica similar a la finlandesa en el resto del mundo.

El riesgo mayor de agranulocitosis es entre la 6 y 18 semana de tratamiento. Es conveniente en caso de una agranulocitosis no complicada (fiebre, dolor de garganta, letargo, sensacin de debilidad, presentes o ausentes):

Las caractersticas de la agranulocitosis inducida por la clozapina: Incidencia: 1 % - 2 %. Aparentemente no relacionada con dosis total ni con duracin de la terapia, pero el perodo de riesgo sera entre la 6a y la 18 semana. Tipo de paciente ms susceptible: mediana edad, posiblemente determinados grupos tnicos (finlandeses y, judos). Mecanismo poco claro, existen evidencias de mecanismos, de tipo txico y de tipo inmune. Habitualmente, de instalacin gradual, pero puede hacerlo rpidamente.

1. hospitalizar al paciente; 2. suspender el tratamiento con clozapina; 3. derivar al hematlogo; 4. aislamiento mximo para reducir el riesgo de infeccin; 5. controlar frecuentemente la temperatura corporal; 6. hacer chequeo clnico frecuente para detectar signos o sntomas de infeccin local, y 7. monitoreo hematolgico regular hasta que aparezcan valores normales; 8. administrar estimulantes leucocitarios; 9. no medicar nunca ms al paciente con clozapina (idiosincrasia).

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Combinaciones e interacciones

Tiene una alta afinidad por el receptor alfa-1adrenrgico y por el histamnico-1, cuyo bloqueo (en dosis altas), explicara la hipotensin ortosttica, por la falta de taquicardia compensadora. El bloqueo serotoninrgico (5-HT2) aumentara los niveles de dopamina y serotonina en la corteza prefrontal especficamente provocando la mejora de los sntomas negativos Es posible que el antagonismo 5-HT, produzca un menor bloqueo del DA2 en la va nigroestriado, por un aumento de la liberacin de la dopamina, con reduccin de su efectos extrapiramidales.

En combinacin con las BZD puede producir dificultad respiratoria, habitualmente poco importante. Combinada con litio ha sido implicada en algunos casos de sndrome neurolptico maligno. Sin embargo esta asociacin slo debe ser considerada cuando los sntomas manacos o hipomanacos no son adecuadamente controlados solamente con clozapina. Las drogas que inducen el metabolismo heptico pueden disminuir los niveles plasmticos de clozapina. Esto ocurre, por ejemplo, con drogas anticonvulsivantes como la fenitona, barbitricos o antidepresivos. En estos casos, puede ser de utilidad dosificar los niveles plasmticos o aumentar la dosis de clozapina. Finalmente, asociada a otros neurolpticos, aun en pequeas dosis, puede incrementar el riesgo de sndromes extrapiramidales y/o producir disminucin de la eficacia en el tratamiento de los pacientes resistentes.

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Farmacocintica

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Risperidona

Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanza su pico plasmtico a las 2 horas. La vida media es de 3 a 24 horas, tiempo que incluye al de su metabolito activo la 9-OH risperidona. El tiempo en que logra la meseta plasmtica (steady state), es de 1 a 7 das para risperidona y de 5 das para la 9-OH risperidona (12). La eliminacin, que incluye a su metabolito activo (9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de 24 horas (cuadro 27).

La risperidona es un potente antagonista 5-HT2 (25 mayor que el haloperidol) in vivo. La afinidad por el receptor DA2 es 2,94,5 veces mayor en el tubrculo olfatorio y ncleo accumbens (sistema mesolmbico), que para el haloperidol y 5,144,3 veces menor para los del cuerpo estriado o sustancia nigra (sistema nigroestriado) ( cuadro 26). Es posible que el antagonismo 5-HT reduzca el antagonismo sobre el DA2 en la va nigroestriada, posiblemente por un aumento de la liberacin de la dopamina. Antagoniza de manera potente los receptores alfa 1 y alfa 2 adrenrgicos y el HI. A diferencia de la clozapina, no se une a receptores colinrgicos muscarnicos. Estudios realizados con tomografa por emisin de positrones (PET), han revelado que la risperidona ocupa los receptores serotoninrgicos en un 8090 %. Posee antagonismo D2, relativamente potente (haloperidol > risperidona > perfenazina > clorpromazina > clozapina).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona / Dosis
Dosis

La dosis teraputica oscila entre 4-8 mg/da. Se recomienda comenzar con 1-2 mg 2 veces/da durante 3 das; segn la respuesta clnica el incremento debe ser gradual hasta llegar a 3 mg 2 veces/da. De esta forma es posible evitar la aparicin de la hipotensin ortosttica, que puede producirse al inicio. Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanzando su pico plasmtico a las 2 horas. La vida media es de alrededor de 3 horas y la eliminacin, que incluye a su metabolito activo (9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de 24 horas.

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Se recomienda comenzar con 0,5 mg/da e incrementar diariamente la dosificacin hasta a 2-4 mg/da, a fin de reducir al mnimo el bloqueo alfa-1 adrenrgico, que puede ocasionar una hipotensin ortosttica por falta de taquicardia compensadora.

salivacin, trastornos de la miccin, diarrea, aumento de peso y alteraciones de la funcin sexual. El aumento de la prolactina es dosis dependiente. Hubo casos de priapismo (1 caso), convulsiones por hiponatremia (3 casos) y sndrome neurolptico maligno (3 casos). En dosis superiores a los 10 mg/da aparece insomnio y efectos extrapiramidales. No hay evidencia de que pueda causar disquinesia tarda (en algunos casos la risperidona disminuy o logr su remisin) (Chouinard 1995).

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Uso clnico

Cuando se la compar con el haloperidol, los efectos extrapiramidales fueron menores, pero la taquicardia, el aumento de peso y la amenorrea fueron ms notorios en el grupo con risperidona. Los extrapiramidalismos y el sndrome amenorrea-galactorrea son de baja incidencia. An no existe tina experiencia clnica importante en pacientes resistentes (53).

Su eficacia fue demostrado en pacientes crnicos y agudos. Comparada con el haloperidol con las escalas PANSS mostr mejora de sntomas positivos y en especial de los negativos en dosis de 6 mg/da vs. haloperidol 10 y 20 mg/ da. Comparando la risperidona (4-8 mg/da), con clozapina (400 mg/da) en pacientes agudos y con esquizofrenia resistente no hubo diferencias significativas en la reduccin de los valores de la BPRS, PANSS y CGI, pero s en la menor sialorrea del grupo tratado con risperidona (ver escalas, cap. 1-27). Se trataron tambin con risperidona un grupo de pacientes esquizoafectivos, subtipo bipolar y apareci un incremento de los sntomas manacos. Cuando se agreg un agente estabilizador o se disminuy la dosis de risperidona, los individuos con sntomas depresivosmejoraron. Tambin se obtuvieron mejoras en casos de depresiones psicticas, con disminucin de la ideacin paranoide. Existen estudios que demuestran su utilidad en el sndrome de Tourette. En estudios a largo plazo (un ao), en pacientes resistentes se obtuvo un descenso de los das de internacin como marcador de mejora (Addington)

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Cambio de otro neurolptico a risperidona

Es conveniente el mantenimiento del neurolptico convencional de alta potencia y realizar disminuciones graduales de la dosis durante un tiempo prudencial, que oscila entre una semana y uno o dos meses, segn el tiempo de exposicin al neurolptico. Ello se debe a la posibilidad de que pueden empeorar los sntomas extrapiramidales, lo cual no debe atribuirse necesariamente a la nueva droga, sino que puede ocurrir por la suspensin simultnea del neurolptico y/o los antiparkinsonianos. Algunos autores han reportado casos de empeoramiento de los sntomas psicticos luego de comenzar el cambio de clozapina a risperidona y otros pacientes evidenciaron un empeoramiento de efectos adversos. La supersensibilidad de los receptores o un rebote colinrgico luego de la suspensin abrupta ha sido propuesta especialmente si a sntomas de agravamiento de la psicosis se agregan: diaforesis, nuseas, vmitos, agitacin, confusin y sntomas extrapiramidales. La recomendacin es de disminuir gradualmente la clozapina, durante 2 a 4 semanas, mientras se instituye lentamente le tratamiento con risperidona.

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Efectos adversos

Los ms comunes son: prurito, taquicardia, trastornos de la acomodacin ocular,

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11) Tiene bajo potencia] para producir extrapiramidalismos.

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Olanzapina

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Farmacocintica

La olanzapina es qumicamente similar a la clozapina. Se caracteriza por: 1 ) La afinidad por receptores dopaminrgicos DI a D5, es relativamente no selectiva y menor que la del haloperidol, aunque ligeramente superior a la de clozapina. 2) Tiene gran afinidad por receptores 5-HT (ms que el haloperidol), en particular una gran afinidad por los 5-HT2 y moderada afinidad por los 5-HT3 y 5-HT6. Se diferencia de la clozapina porque carece de afinidad por receptores 5-HT7 (cuadro 13, 14, 15, 16, y 17). 3) Tiene gran afinidad por receptores muscarnicos, MI a M5, sitios en los que el haloperidol casi no acta. In vitro no es agonista de receptores muscarnicos y los bloquea con moderada potencia. No se ha observado compromiso de la memoria por efectos anticolinrgicos. 4) Tiene gran afinidad por receptores alfa-1 adrenrgicos e histaminrgicos HI. Es menos potente, in vivo, para bloquear receptores alfa-1 adrenrgicos. Tiene poca afinidad por receptores beta-adrenrgicos. Al igual que el haloperidol (pero no la clozapina), tiene baja afinidad por receptores alfa-2 adrenrgicos. 5) Tiene poca afinidad por receptores opiceos y glutamatrgicos. 6) Es un antagonista D2 en el rea mesolmbica (estriado y ncleo accumbens) (cuadro 27). 7) Bloquea receptores serotoninrgicos (in vitro, in vivo), especialmente 5-HT 2a, en relacin con receptores D2, la relacin sera de 1.4 en dosis de 5-10 mg/da (similar al clozapina), y en dosis altas actuara como la risperidona 8) Muestra selectiva actividad a nivel de receptores del rea mesolmbica (A 10). 9) No produce agranulocitosis. 10) El rango de dosis teraputica es de 10-20 mg/da.

Se absorbe bien ya sea en presencia o en ausencia de alimentos. Muestra una farmacocintica lineal y proporcional a la dosis (cuadro 27). La concentracin plasmtica mxima aparece a las 5-8 hs. despus de su administracin y tiene una vida media de 30 hs. Aproximadamente, el 93 % se une a protenas plasmticas. La variabilidad entre la concentracin plasmtica ms alta y la ms baja, a l a misma dosis, es de 4 veces. Se metaboliza en hgado por las vas de conjugacin y oxidacin. Los estudios in vitro, con microsomas hepticos humanos, han demostrado que la olanzapina tiene poca capacidad para inhibir el metabolismo, por va de los citocromos P 450, lo que sugiere un bajo potencial para interaccionar in vivo con otros frmacos, que acten como sustratos para esos citocromos. No ha demostrado interaccin con litio o biperideno, s en cambio con la carbamazepina. Las dosis mltiples de carbamazepina, indujeron el metabolismo de la olanzapina, lo que produjo a un aumento del 44 % en la depuracin y a una reduccin del 20 % en la semivida de eliminacin terminal de la olanzapina. Sin embargo estos efectos no fueron considerados lo suficientemente significativos, como para exigir ajustes de las dosis de ninguno de los frmacos. Con la combinacin con diazepam se observ un efecto farmacodinmica, con ligero aumento de la frecuencia cardaca, sedacin y sequedad de boca. La administracin de una sola dosis de alcohol etlico, a pacientes tratados con olanzapina, ocasion un aumento de la frecuencia cardaca y una acentuacin de la hipotensin postural. Es conveniente advertir a los pacientes tratados, sobre el consumo concomitante de alcohol. El 57 % se excreta por va renal y el 30 % por heces. Se observ una vida media ms prolongada en ancianos (ms de 65), en mujeres y en no fumadores.

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Los efectos adversos ms comunes, en un relevamiento de 3100 pacientes (800 tratados por seis meses y 300 por un ao) fueron: somnolencia, sensacin de dificultad respiratoria, constipacin, faringitis (por sequedad de mucosas), incremento del apetito y ganancia de peso (entre la 61 y 81 semana de tratamiento).

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Dosis

Hubo elevacin de las transaminasas hepticas (2-9,4 %, en la 111 - 211 semana de tratamiento, sin sntomas clnicos de disfuncin heptica). No hubo evidencias de agranulocitosis y de efectos anticoinrgicos severos. Hubo moderados y transitorios aumentos de prolactina y la incidencia de efectos extrapiramidales fue baja, aunque se seala, que en dosis superiores a los 10-15 mg/da, aparece un aumento de los porcentajes de acatisia y sntomas disquinticos comparados con los controles. Slo el 20 % de pacientes, del grupo de olanzapina (10-15 mg/da), necesit de la administracin de antiparkinsonianos vs. el grupo de haloperidol (15 mg/da), que lo requiri en un 70 %, y del placebo que los necesit en el 12 %.

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/da, en una sola toma y en cualquier momento del da. Se puede ajustar la dosis, de acuerdo a la respuesta dentro del rango de 520 mg/da. Una dosis menor a los 5 mg/da slo es aconsejable en pacientes mayores de 65 aos, con disfuncin heptica o renal o cuando existan factores que pudieran conducir a una metabolizacin ms lenta del frmaco (sexo femenino, edad avanzada, no fumadores).

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Uso clnico

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina / Sobredosificacin
Sobredosificacin

En un estudio multicntrico, que abarc a 1996 pacientes, comparativo con haloperidol durante 6 semanas, la olanzapina obtuvo mejoras, comprobado por la escala BPRS, con tina menor cuota de abandonos (ya sea por mejor eficacia o menores efectos adversos ), comparado con el grupo que recibi haloperidol. Mejoraron los sntomas depresivos en la subescala de depresin y los efectos extrapiramidales fueron escasos. En dosis de 16.4 + 4 mg/da demostr superioridad en la sintomatologa negativa, frente al placebo y el haloperidol, sobre todo en la escala SANS (ver cap. 1, 1), en especial en el "aplanamiento afectivo" y en los de "volicin y apata".

La mayor sobredosis registrada fue de 300 mg/ da (15 veces la dosis mxima recomendada), que provoc somnolencia y lenguaje titubeante, sin otros efectos clnicos ni evidencias de sntomas adversos cardacos, anomalas hematolgicas o disfunciones hepticas o renales. En caso de sobredosificacin el carbn reduce, en forma significativa, la biodisponibilidad de la dosis oral. No se debe usar en estos casos, frmacos simpticomimticos con actividad agonista beta, como los derivados adrenrgicos, porque puede empeorar la hipotensin.

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Efectos adversos

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Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Melperone


Melperone

(NMDA). Su accin sobre el sistema lmbico podra deberse, en parte, a esta accin que explicara el turn-over de la noradrenalina en la corteza cerebral, cambiando el balance entre DA y glutamato en favor de este ltimo. Mejora los sntomas negativos, no es de gran utilidad para los positivos y carece de efectos extrapiramidales. Los efectos colaterales son nuseas, vmitos, somnolencia, alteracin del sueo, incremento de la salivacin y sudoracin. La dosis es de 5-20 mg/d.

Tiene una propiedad bloqueante caracterstica hit and run, es decir bloqueo no sostenido y de menor potencia. Su accin a nivel de los receptores D2 es mayor en el sistema lmbico que en el estriado. Posee alta afinidad por receptores serotoninrgicos y baja afinidad por receptores alfa-adrenrgicos y muscarnicos. Produce pocos efectos extrapiramidales, anticolinrgicos y cardiovasculares. Luego del tratamiento con melperone se ha comprobado descenso del MOPEG y del turn-over de NA, por lo que se postula que su efecto antipsictico podra originar un fuerte bloqueo del NA combinado con disminucin de la actividad dopaminrgica. Puede disminuir el umbral convulsivo. Presenta un buen efecto teraputico en estados confusionales, agitacin y ansiedad, sin disminucin del estado de vigilancia. Es menos efectivo en las alucinaciones y los delirios, pero de muy buena tolerancia en pacientes geritricos, por su baja incidencia de efectos adversos neurolgicos e hipotensivos. Puede producir distonas y parkinsonismo en dosis mayores de 200 mg/d. La incidencia de leucopenia, trombocitopenia e ictericia es baja. Dosis: 300 mg/d (rango: 25-450 mg/d).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Sertindole
Sertindole

Tiene una alta afinidad por los receptores DA2 del sistema lmbico, 5-HT2 y alfa-1 adrenrgico (cuadro 26)

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Amperozide

Es menos potente sobre el DI, alfa-2 adrenrgico, H1, sigma y muscarnico. En un estudio doble ciego en 497 pacientes comparativo con placebo y haloperidol, durante 8 semanas en dosis de 12, 20 y 24 mg/da todos los pacientes mejoraron respecto del placebo. La dosis ms eficaz fue la de 20 mg/ da. No se registraron efectos extrapiramidales con sertindole. Tiene una vida media de 55-90 horas (cuadro 27).Se debe vigilar a los metabolizadores lentos ya que acta sobre el citocromo P450 2D6, lo cual puede provocar el aumento de su concentracin plasmtica. Por sus aciones bloqueantes alfa-1 participa de los efectos adversos de cefalea, insomnio, hipotensin ortosttica y disminucin del volumen eyaculatorio

Es un derivado de la difenilbutilpiperidina y, a semejanza de la pimozida, presenta una alta afinidad por el DA2 en los sistemas mesolmbico y mesocortical. Posee un potente efecto sobre los movimientos inducidos por anfetaminas, sobre la ansiedad y sobre la agresin, como as tambin propiedades antidepresivas. A diferencia de la clozapina, carece de afinidad por el receptor DA1, es un bloqueante del receptor 5-HT2 e inhibe la recaptacin de noradrenalina. Tendra influencia en la transmisin glutaminrgica, ya que contrarresta la hipermotilidad producida por la ketamina, que es un antagonista del receptor N-Metil-D-Aspartato

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Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Zotepina


Zotepina

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Quetiapina (Seroquel, EE. UU.)

La zotepina es un antipsictico derivado de la dibenzodiazepina, til en el tratamiento de la esquizofrenia aguda y crnica desarrollado en Alemania por los laboratorios de Knoll-BASF Ha sido usado en Japn desde 1983 y desde entonces mas de 50.000 pacientes han sido tratados con este frmaco en Europa. Presenta semejanzas qumicas con las fenotiazinas, tioxantenos y las dibenzodiazepinas. Tanto la zotepina como su metabolito, la norzotepina muestran una equilibrada afinidad por receptores D1 (D1, D5) y D2 (D2, D3, D4). Esta inhibicin balanceada de los dos subtipos de receptores dopaminrgicos a nivel de la corteza lmbica, explicara la baja incidencia en la produccin de sntomas extrapiramidales. Muestra afinidad por los receptores 5-HT 1A, 1D, 2A, 2C, 3, 4, 6 y 7, a diferencia de la afinidad del haloperidol demostrada slo para el 5-HT2C. En animales de experimentacin tambin ha mostrado afinidad por receptores 5-HT. Por otra parte inhibe la recaptacin de noradrenalina y tiene baja propensin para inducir catalepsia. Ha sido ms potente que la clozapina y la tioridazina, pero menos que el haloperidol. En estudios comparativos con haloperidol la zotepina resulta ms eficaz, en la remisin de sntomas negativos. Tambin ha sido efectiva en el tratamiento de la depresin y la ansiedad de pacientes esquizofrnicos (probablemente por inhibicin de receptores NA). Ha demostrado efectividad en la remisin de sntomas positivos y negativos. Por su neto perfil atpico presenta baja incidencia en la induccin de sndromes extrapiramidales. Tampoco se han reportado casos de disquinesia tarda y/o acatisia. Algunos estudios muestran un buen efecto sobre las funciones cognitivas, incluso superior a las observaciones realizadas con clozapina y con los neurolpticos convencionales. No se han descrito anormalidades en el ECG y los efectos anticolinrgicos en general han sido escasos. Dentro de los efectos secundarios ms comunes se describe la propiedad uricosrica y el insomnio. Se absorbe rpidamente despus de la administracin oral. Su biodisponibilidad sistmica es del 7-13 %, luego del primer paso heptico. El pico plasmtico se alcanza dentro de las 3-5 hs.

Tiene afinidad por los receptores DI, D2, 5-HT 2a, 5-HT la, alfa-1 y alfa-2. Mayor afinidad por el 5-HT que por el D2 y poca por los receptores muscarnicos. Acta preferentemente a nivel del rea A10 mesolmbica (por esta selectividad tiene baja incidencia de extrapiramidalismos). En animales de experimentacin produce disminucin del nmero de receptores 5-HT2, en la corteza frontal y en perros se desarrollaron cataratas (cuadro 26). La utilidad de la dosis alta (750 mg/da) frente a las dosis bajas (250 mg/ da), fue realizada en 280 pacientes internados, con mayor efectividad en los sntomas positivos que en los negativos. La dosis ms til rondara los 300 mg/ da(cuadro 27). Los efectos adversos ms comunes fueron: somnolencia (bloqueo HI), mareos, constipacin, hipotensin postural (bloqueo alfa-1), sequedad de boca, aumento de peso, escasos extrapiramidalismos e hiperprolactinemias, aumento de la aminotransferasa heptica y de la tiroxina. Dado su metabolizacin por el citocromo P450 3A4, se recomienda vigilar las interacciones con nefazadone, fluvoxamina, antifngicos, eritromicina, por la posibilidad de incrementar las concentraciones plasmticas de quetiapina. Se recomienda iniciar el tratamiento con 25 mg/da y titularla lentamente afn de disminuir los riesgos de hipotensin postural (tabletas de 25, 100 y 200 mg) y el control oftalmolgico del cristalino para detectar cataratas por medio de lmpara de hendidura antes y durante el tratamiento (1 a, 13 a, 30 a, 61 a, 75b).

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Las dosis oscilan de 75-100 mg/d en pacientes ambulatorios, llegando hasta 450mg/d durante la internacin. Se presenta en tabletas de 25, 50 y 100 mg.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los neurolpticos atpicos / Extrapiramidalismos
Extrapiramidalismos

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Zyprasidona

Estos efectos son observables en pacientes tratados con frmacos que bloquean ms del 80 % de receptores D2 en el estriado y en los ganglios de la base (neurolpticos tpicos). En contraste, los neurolpticos atpicos, bloquean un porcentaje menor al 80 % y actan como antagonistas de receptores muscarnicos, colinrgicos y serotoninrgicos (5-HT2A), por lo cual la probabilidad de desarrollar estos efectos es mucho menor. Tanto con clozapina, olanzapina y sertindole, no se han encontrado diferencias significativas con placebo, lo mismo ha ocurrido con dosis bajas de risperidona (en dosis superiores a los 10 mg/da el consumo de antiparkinsonianos aumenta de manera significativa. La olanzapina y la clozapina, tiene bajo potencial para producir disquinesias tardas, no as la risperidona que presenta un riesgo mayor.

Es un derivado benzothiazol piperaznico desarrollado por el laboratorio Pfizer, an no comercializado. Es un potente antagonista 5-HT2A y D2 con un elevado cociente de bloqueo de la relacinserotonina/dopamina. Es un agonista 5-HT1A y antagonista 5-HT 1D y 5-HT2. Inhibe de forma moderada la recaptacin de serotonina y noradrenalina in vitro. Adems de su accin antipsictica, la prediccin es de menores efectos extrapiramidales, cardiovasculares y sobre la sedacin y cognicin en comparacin con otros antipsicticos atpicos (cuadro 27).

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Convulsiones

Muy raras de observar en pacientes tratados con neurolpticos atpicos, excepto con clozapina (dosisdependiente).

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Efectos adversos de los neurolpticos atpicos

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Sedacin

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Usualmente est asociada al antagonismo de los receptores muscarnicos, histamnicos y colinrgicos. Generalmente este efecto es buscado para tratar ciertos pacientes. La

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clozapina es el de mayor efecto, seguido por la olanzapina La risperidona y el sertindole no son sedativos.

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Sndrome Neurolptico Maligno

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Funcin heptica

Pueden elevarse y volver a valores normales en 2-6 semanas (olanzapina, quetiapina).

El mayor riesgo es con neurolpticos tpicos aunque tambin se ha observado con clozapina y risperidona. No se han reportado casos con olanzapina o sertindole.

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Hematotoxicidad

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Prolactina

Frecuentemente aumenta en tratamientos con neurolpticos tpicos. Tambin aumenta cuando se administran altas dosis de risperidona. El aumento es mucho ms moderado con clozapina, olanzapina y sertindole.

Solamente observada en pacientes tratados con clozapina.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los neurolpticos atpicos / Efectos: cardiovasculares
Efectos: cardiovasculares

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Efectosanticolinrgicos

Se ha observado hipotensin ortosttica, por antagonismo con receptores alfa-adrenrgicos, con clozapina y con olanzapina. El alargamiento del intervalo Q-T ha sido observado con neurolpticos de alta y baja potencia. Con sertindole el efecto es dosis dependiente, pero dicha alteracin no se correlaciona en general con ningn efecto clnico adverso.

Frecuentes de observar con clozapina, moderados con olanzapina (sobre todo sedacin y constipacin).

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los neurolpticos atpicos / Disfuncin sexual
Disfuncin sexual

En el 20 % de los hombres tratados con sertindole se ha observado disminucin del volumen eyaculatorio (mecanismo desconocido).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 3) Frmacos en desarrollo clnico / Neuropptidos opioides
Neuropptidos opioides

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Peso

Los neuropptidos opioides son sustancias endgenas con actividad similar a la de la morfina, con caractersticas fundamentalmente analgsicas, que pueden ser liberados a la corriente sangunea principalmente desde la hipfisis, el hipotlamo, el sistema activador ascendente, ante estmulos estresantes ligados a la ACTH y corticoides. Se han caracterizado tres tipos de receptores (mu, kappa y sigma): la morfina es agonista del receptor mu, el haloperidol antagonista del sigma y la naloxona antagonista de todos. La gran molcula de ACTH puede originar por protelisis endorfinas o encefalinas de menor cantidad de aminocidos (derivados de la pro-opio-melano-cortina, de la proencefalina y de la pro-dinorfina). An es prematuro afirmar la utilidad clnica de las beta-endorfinas o sus anlogos sintticos. La catalepsia provocada en ratas (rigidez muscular e inmovilidad en posturas anormales que se hace adoptar a estos animales) con la administracin de beta-endorfinas indicara una alteracin del balance endorfnico ms que una alteracin de los valores absolutos de estos neuropptidos. Esta accin puede ser antagonizada por la naloxona (antagonista de receptores opiceos). Si bien se han encontrado valores elevados de beta-endorfinas en el lquido cefalorraqudeo de enfermos esquizofrnicos, estas determinaciones no pueden correlacionarse con los sntomas de sedacin, catatona y abulia que estos pptidos producen en forma experimental.

Se ha constatado aumento de peso con todos ellos. El mecanismo no ha sido an del todo aclarado. Se ha especulado que el antagonismo serotoninrgico desempeara un papel muy importante.

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3) Frmacos en desarrollo clnico

La administracin intravenosa de 10 mg de beta-endorfina sinttica humana o de 1 mg intramuscular del anlogo des-tir-gamma-endorfina en su forma retardada con fosfato de zinc mostr resultados de difcil evaluacin, dados los pocos enfermos tratados (en algunos casos euforia y en otros atenuacin de la agresividad) (6, 23). La forma de actuar de este neuropptido sera a travs de la neuromodulacin de otros neurotransmisores, en especial de la dopamina.

Los frmacos antagonistas 5-HT3, antagonistas DA1 agonistas parciales DA1 no estn an en desarrollos clnicos comprobados.

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Antagonistas de receptores opiceos

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4) Frmacos coadyuvantes

La inhibicin del fenmeno de catalepsia endorfnica en ratas mediante la administracin de naloxona (antagonista del receptor opiceo) sugiri su probable utilidad clnica en enfermos esquizofrnicos con valores de endorfina elevados o con sntomas de t ipo catatnico. Sin embargo, la administracin de 10-20 mg de naloxona por va intravenosa no corrobor en general esta hiptesis.

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a) Benzodiazepinas

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Colecistoquinina (CCK)

La colecistoquinina es un pptido de 33 aminocidos descubierto en 1928 en duodeno, yeyuno, leon y colon, que produce aumento de las enzimas pancreticas, contraccin de la vescula biliar e inhibicin de la absorcin en el intestino delgado. En 1971, se comprob que existen receptores en el sistema nervioso central donde acta como modulador del metabolismo de la dopamina al reducir el turn-over de esta ltima en los ncleos candado y accumbens. El derivado octapeptdico (CKK-8) fue aislado de estructuras mesolmbicas con acciones sobre el apetito, la glucemia, la hipotermia, la analgesia, la catalepsia y la hipfisis. En 1981, se sintetiz un anlogo del CKK-8 (aislado de la piel de sapos, en Australia) denominado ceruletide que, administrado en dosis de 0,3-0,6 mg/ kg por va intramuscular, demostr tener efectos antipsicticos. Sin embargo, estudios doble ciego en 265 enfermos esquizofrnicos demostraron una mejora similar a la observada con placebos.

Es conocida la psicovulnerabilidad de los pacientes esquizofrnicos frente a los sucesos traumticos o a los cambios vitales (muerte de los progenitores o figuras sustitutas, separaciones, casamientos, nacimientos, etc.). Generalmente, la reaccin es es tresante, y produce una gran descarga de ansiedad que puede terminar en un brote psictico agudo, como mecanismo defensivo frente a una realidad no tolerada por el enfermo. Si no se controla adecuadamente el episodio desencadenante, con medidas psicoteraputicas que intervengan activamente en la problemtica y con un tratamiento psicofarmacolgico pertinente, la situacin suele agravarse. Este tipo de "ansiedad psictica" es masiva y muchas veces difcil de diferenciar de la acatisia que presentan los pacientes que se encuentran en tratamiento con neurolpticos. En ambas, la inquietud y la permanente disconformidad psquica, de no encontrarse satisfecho con nada, es progresiva, agregndose generalmente en la acatisia la imposibilidad de quedarse quieto y permanecer en un mismo lugar. Durante mucho tiempo se han utilizado las benzodiazepinas para controlar este tipo de sintomatologa, aunque, al mejorar la psicosis por producir sedacin, se pens que tambin eran eficaces en la esquizofrenia. Se ha podido demostrar que el diazepam administrado en dosis de hasta 40 mg/d puede mejorar la sintomatologa psictica en un 30 % de los enfermos esquizofrnicos, lo que equivale a una respuesta de tipo placebo. Con dosis superiores a los 100 mg/d pueden conseguirse mejoras del 33 % pero con efectos adversos, como ataxia y sedacin. En cambio, si se administran benzodiazepinas juntamente con neurolpticos es posible disminuir la dosificacin del antipsictico. As pudo reducirse de 560 mg/d a 265 mg/d de clorpromazina y al 47 % de la dosis de haloperidol en un grupo de pacientes que fue estudiado durante varios aos en las

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admisiones de un hospital. Por consiguiente, se puede afirmar que las benzodiazepinas son tiles en combinacin con los neurolpticos para: 1) controlar las conductas ansiosas de enfermos esquizofrnicos, agresivos, hostiles y con excitacin psicomotriz; 2) reducir las dosis de los neurolpticos administrados; 3) disminuir los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicticos, en special la acatisia. La eficacia teraputica demostrada clnicamente por frmacos antinoradrenrgicos (beta-bloqueantes, clonidina) en el tratamiento de enfermos psicticos agresivos hizo pensar que la esquizofrenia podra interpretarse no slo como un trastorno neuroqumico por hiperactividad dopaminrgica sino tambin catecolaminrgica. Tambin pudieron tratarse eficazmente con clonidina algunos enfermos que tenan disquinesia tarda, alteracin extrapiramidal clsicamente atribuida a una supersensibilidad postsinptica de los receptores dopamnicos, producida por el bloqueo dopaminrgico de los neurolpticos. El locus coeruleus, situado en la protuberancia, es una estructura con gran cantidad de neuronas productoras de noradrenalina y posee numerosos receptores opiceos (mu, kappa, sigma). Este ncleo es activado por la ansiedad, el miedo y la deprivacin de sustancias adictivas opiceas (morfina, meperidina, herona, etctera) y es inhibido por la clonidina y los neuropptidos opiceos (que actan sobre los receptores mu). La clonidina puede, adems, inhibir la actividad noradrenrgica provocada por la estimulacin elctrica de la va que se origina en el locus coeruleus y que termina en las clulas de Purkinje del cerebelo de la rata. El sndrome de abstinencia por opiceos provoca descargas noradrenrgicas con el aumento del turn-over de noradrenalina, producido por la hipersensibilizacin postsinptica (up regulation). En condiciones normales, esta descarga simptica se encuentra inhibida por los neuropptidos opioides (o endorfinas endgenas) que, al faltar en los sndromes de deprivacin, origina los fenmenos clnicos de hipersensibilidad del sistema simptico (sudoracin, taquicardia, hiperpnea, etc.).

Sin embargo, se debe tener en cuenta que al incrementar las dosis de benzodiazepinas se pueden obtener dos tipos de respuestas: una conocida, con sedacin y ataxia, y otra ms rara con euforia, conductas agresivas e hiperquinticas, que ms que una "reaccin paradjica" se debe interpretar como el equivalente al "switch manaco" que se observa durante la administracin de antidepresivos. En estos casos, se deber prestar atencin a los diagnsticos diferenciales entre esquizofrenia y trastornos afectivos . La "neuroleptizacin o tranquilizacin rpida" con dosis altas de neurolpticos en pacientes agresivos y violentos, en quienes es necesario conseguir una rpida sedacin, no dio los resultados esperados. A los clsicos efectos adversos de los antipsicticos (hipotensin, sedacin o sndromes extrapiramidales) se agregaron efectos secundarios muy peligrosos (distona laringoesofgica y sndrome neurolptico maligno). Estos inconvenientes hicieron preferible la administracin de benzodiazepinas asociadas a neurolpticos en este tipo de pacientes. Se puede intentar la administracin de 1-4 mg de lorazepam por va intramuscular en el da, o aprovechar la rpida absorcin por va oral del diazepam que, al metabolizarse a desmetildiazepam, permite una accin sostenida durante las primeras 48-96 horas, lapso durante el cual los neurolpticos en las dosis usuales no pueden actuar. No es conveniente administrar el diazepam por va intramuscular o intravenosa, ya que por su alto poder lipoflico forma cristales en soluciones acuosas, y puede ocasionar irritaciones musculares o tromboflebitis. Se puede intentar administrar 10-20 mg de diazepam cada hora por va oral hasta controlar los sntomas agresivos, vigilando al paciente y teniendo en cuenta la sedacin y ataxia que esta droga puede ocasionar.

La clonidina produce los siguientes fenmenos neuroqumicos: 1 ) Reduce los disparos de las clulas noradrenrgicas, actuando sobre los autorreceptorespresinpticos. 2) Deprime la actividad de los receptores alfa-1 y beta-adrenrgicos postsinpticos. 3) Estimula el receptor alfa-postsinptico (agonista) . 4) Libera, por accin agonista sobre el receptor alfa-2, hormona de crecimiento, aun en nios con dficit de crecimiento.

Estas acciones llevaron a tratar de demostrar la eficacia clnica de la clonidina en: 1) Sndrome de abstinencia opicea, alcohlica, tabquica y de otras sustancias no claramente adictivas (benzodiazepinas). 2) Crisis manaca. 3) Crisis de ansiedad generalizada con crisis de pnico. 4) Esquizofrenia.

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b) Clonidina

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La clonidina y otros anlogos como la lofexidina y el guanabenz son utilizados en el sndrome de abstinencia de los opiceos (morfina, meperidina, herona, etc.), luego de la deprivacin teraputica y antes de iniciar la teraputica con antagonistas opiceos como el naltrexone (Trexan, EE.UU.), que a diferencia de la metadona no produce fenmenos de adiccin o abstinencia. Esta caracterstica antinoradrenrgica -usada en clnica mdica como antihipertensivo- se extendi al tratamiento de cualquier sndrome de abstinencia con hiperactividad simptica (metadona, propoxifeno, meprobamato, alcohol, tabaco, benzodiazepinas, etc.). El 20-25 % de los enfermos esquizofrnicos no responde a la medicacin con neurolpticos. La clonidina result eficaz en el mejoramiento de un grupo de pacientes resistentes al tratamiento con neurolpticos, actuando tanto sobre los sntomas psicticos positivos (delirios, alucinaciones) como sobre los negativos (abulia, dificultad a la verbalizacin). Las dosis usadas fueron de 0,25 a 0,9 mg/d. Los efectos adversos ms importantes son hipotensin arterial, sedacin, sequedad de boca, edemas de tobillo y sndromes de deprivacin con exacerbacin de la psicosis o de las crisis hipertensivas, cuando se la suspende bruscamente. Tambin se ha usado la clonidina con neurolpticos y litio para el tratamiento de los episodios manacos y en los ataques de pnico. Inhibe las crisis de pnico provocadas por la infusin intravenosa de lactato; se desaconseja asociarla a antidepresivos , debido a que antagoniza sus efectos, cuya eficacia ya ha sido demostrada en estas alteraciones.

esquizofrnicos, como medicacin nica o en combinacin con neurolpticos, no consigui demostrar su eficacia. Sin embargo, se los debe considerar para pacientes esquizofrnicos que responden pobremente a los neurolpticos. Su utilidad y eficacia pudieron ser demostradas en enfermos agresivos, con ataques de ira y violencia, que pueden ser dementes o con retardo mental, pero no necesariamente psicticos. No se puede atribuir su accin exclusivamente a sus efectos perifricos, ya que el nadolol atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica por su liposolubilidad. Durante su administracin, dada la necesidad de dosificarlo de forma elevada, se deben vigilar los efectos hipotensivos y bradicardizantes, y los antecedentes de enfermedad vascular perifrica o pulmonar (bronquitis, asma, etc.).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B) Clasificacin segn la estructura qumica
B) Clasificacin segn la estructura qumica

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A) Clasificacin Clnica / 4) Frmacos coadyuvantes / C) Beta-bloqueantes
C) Beta-bloqueantes

Los derivados fenotiaznicos se constituyen a partir de dos ciclos bencnicos condensados con azufre, siendo las sustituciones ms importantes en las posiciones 2 y 10. Las sustituciones electronegativas, particularmente las sustancias halogenadas en la posicin del radical 2 (derivados alifticos, clopromazina), incrementan la eficacia, es decir que aumentan un determinado tipo de accin. Para que las fenotiazinas acten sobre determinados receptores especficos (especificidad) es necesario que se intercalen tres tomos de carbono entre el nitrgeno del anillo central en la posicin 10 y la cadena lateral. Los derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperidnica (tioridazina) poseen poderosos efectos anticolinrgicos y menores efectos extrapiramidales y antidelirantes. Por el contrario, los derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperaznica (trifluoperazina), en los cuales los nitrgenos se ciclizan en posicin 10, tienen mayores

El uso de beta-bloqueantes para atenuar los sntomas de ansiedad de tipo cardiovascular llev a algunos investigadores a creer que el bloqueo de receptores de tipo beta-1 o beta-2 podra ocurrir tambin en el sistema nervioso central. Sin embargo, no ha podido comprobarse que exista un receptor beta-1 (equivalente al que provoca la estimulacin cardaca perifrica) o beta-2 (equivalente al que provoca la estimulacin de la vasodilatacin perifrica) que estimule la produccin de dopamina. El uso del propranolol (beta-bloqueante) en pacientes ansiosos no elimina el componente psquico de la angustia, pese a que s se pueden controlar las molestias cardiovasculares (taquicardia, eretismo cardaco, etc.). La administracin, en estudios piloto, de 80 a 2400 mg de propranolol a pacientes

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efectos extrapiramidales y menores efectos anticolinrgicos.

La esterificacin con un cido graso en el hidroxilo libre permite obtener compuestos solubles en el tejido adiposo que se liberan lentamente durante 3-4 semanas, como por ejemplo el enantato de flufenazina. Reemplazando el nitrgeno en posicin 10 por un carbono se obtienen estructuras similares a las fenotiazinas, denominadas tioxantenos. Su actividad se puede incrementar sustituyendo los radicales laterales por cadenas piperaznicas (tiotixeno). En 1958 fueron descubiertas las butirofenonas derivadas del cido gammaaminobutrico. La cadena lateral piperidnica incrementa la potencia de las butirofenonas; su actividad farmacolgica es similar a la de las fenotiazinas piperaznicas. La difenilbutilpiperidina es un ismero de la butirofenona. Al cambiar espacialmente la molcula aumenta su accin antidopaminrgica y prolonga la duracin de su accin (pimozida, fluspirileno). A partir de 1966 se desarroll un grupo de sustancias que poseen un ncleo central heptagonal semejante al de los antidepresivos tricclicos, pero que al tener una cadena lateral piperaznica se comportan farmacolgicamente de forma similar a las fenoti azinas. Se conformaron as las dibenzodiazepinas ( clozapina, olanzapina), que incluyen un nitrgeno en su anillo heptagonal; las dibenzozapinas (perlapina) con un hidrgeno; las dibenzotiazepinas (loxapina) con un radical de oxgeno. La demetilacin de esta ltima en la cadena piperaznica origina el antidepresivo amoxapina que posee efectos antipsicticos y extrapiramidales. La clozapina posee intensos efectos sedantes, antidelirantes y anticolinrgicos con acciones extrapiramidales prcticamente nulas. Un nuevo derivado de los indoles se comercializa con el nombre de molindona en Estados Unidos. Su ventaja ms importante sera su menor efecto sobre el aumento de peso en los tratamientos crnicos. Las sustancias qumicas con mayor potencia (dosificables en decenas de miligramos) poseen mayores efectos extrapiramidales, en tanto que las de menor potencia (dosificables en centenas de miligramos) tienen mayores efectos sedantes y anticolinrgicos. No debe confundirse la potencia con la eficacia de un psicofrmaco. La potencia es un valor relativo comparativo en miligramos entre frmacos que registran efectos farmacolgicos similares con dosis diferentes. Es poco importante si la dosis para conseguir determinados efectos se mide en dcimos, cientos o miles de miligramos siempre y cuando estas diferencias no sean molestas en el manejo clnico. En cambio, teniendo en cuenta la eficacia, puede descalificarse un psicofrmaco por no producir las acciones esperadas en el experimento o en la clnica, independientemente de las dosis administradas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B) Clasificacin segn la estructura qumica / A. Derivados fenotiaznicos
A. Derivados fenotiaznicos 1 ) Con cadena aliftica: Acepromazina, Ciamepromazina, Clorpromazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Metoxipromazina, Promazina, Prometazina, Propiomazina, Trifluopromazina. 2) Con cadena piperidnica: Pipotiazina, Properciazina, Tioridazina. 3) Con cadena piperaznica: Butilpiperazina, Dixirazina, Flufenazina, Oxalflumazina, Perfenazina, Proclorperazina, Tioproperazina, Trifluoperazina.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B) Clasificacin segn la estructura qumica / B. Derivados de las butirofenonas
B. Derivados de las butirofenonas Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Fluanizona, Haloperidol, Lemperona, Pipaperona, Risperidona, Trifluoperidol.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B) Clasificacin segn la estructura qumica / C. Otros grupos:
C. Otros grupos: 1) Derivados difenilbutilpiperidnicos: Carpipramina, Fluspirileno, Penfluridol, Pimozida. 2) Derivados del tioxanteno: Clopentixol, Cloroprotixeno, Flupentixol, Tiotixeno, Zuclopentixol. 3) Derivados dibenzodiazepnicos: Clozapina, Olanzapina, Zotepina. 4) Derivados dibenzotiazepnicos: Clotiapina, Metiapina, Octoclotepina, Quetiapina. 5) Derivados dibenzooxazepnicos: Loxapina.

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6) Derivados dibenzozazepnicos: Perlapina, Fluperlapina. 7) Derivados de la benzamida: Amisulprida, Metoclopramida, Prosulprida, Remoxipride, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida. 8) Derivados indlicos: Molindona, Oxypertina. 9) Otros: Baclofn (no usado como antipsictico), Butaclamol, Zyprasidona.

Antipsicticos

Enzima

Interacciones con:

Clozapina Levomepromazina Tioridazina Trifluperazina Sertindole Clozapina Haloperidol Pwerfenazina Risperidona Tioridazina Zuclopentixol Clozapina Olanzapina

1A - 2

Antidepresivos tricclicos, xantinas, propranolol, zopiclona, tacrina, metoclopropamida, paracetamol, warfarina, verapamilo, odasentrona

2D - 2

Antiarrtmicos, bloqueantes, opiceos, IRSS (fluoxetina, norfluoxetina), venlafaxina, tricclicos, debrisoquina, amiflamina, guanoxam, metoclopropamida

3A - 3/4

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / Interacciones
Interacciones

Los neurolpticos potencian los efectos depresores de otros psicofrmacos, de los analgsicos y del alcohol. Los derivados fenotiaznicos, en especial la clorpromazina, disminuyen los efectos antidiabticos de la tolbutamida e imponen un ajuste de las dosificaciones habituales de agentes antihipertensivos (debrisoquina, guanetidina, etc.). Aumentan la tolerancia a los anticoagulantes (en caso de discontinuarlos, se debe disminuir la dosificacin de los anticoagulantes, a fin de evitar hemorragias). Los anticidos que contienen aluminio y magnesio impiden la absorcin gastrointestinal de la clorpromazina. Los antiparkinsonianos disminuyen la concentracin plasmtica de los neurolpticos, en pacientes jvenes y casos agudos (41 %), y en menor proporcin en ancianos y crnicos. Tambin se ha descrito el empeoramiento del cuadro psictico cuando se agrega un agente anticolinrgico (la benzotropina puede provocar ideacin paranoide en dosis de 4mg./d, en combinacin con haloperidol o clorpromazina) Las dems interacciones se pueden observar en los siguientes cuadros:

Antiarrtmicos, anticonvulsivos, antidepresivos (nefazodone, trazodone, sertralina, fluoxetina, algunos tricclicos, velafaxina, bupropion), benzodiazepinas (midazolam, diazepam, clonazepam, bromazepam), analgsicos (paracetamol, dextrometorfano, alfentanil, codena), esteroides, bloqueantes clcicos, antihistamnicos (astemizol, terfenadina, lortadina), macrlidos, antiestrgenos, zolpidem, cafena, midazolam.

Cuadro 31. Interacciones medicamentosas de los antipsicticos

Cuadro 30. Interacciones de los antipsicticos con otros frmacos, por interferencia a nivel de los citocromos

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Frmacos

Interacciones con antipsicticos

Antidepresivos Alcohol El alcohol potencia el efecto desativo de los neurolpticos.bloquea la accin parkinsoniana de las fenotiazinas Las fenotiazinas aumentan la sensibilidad del SNC al alcohol, por no inhibir la oxidacin alcohlica Analgsicos Anestsicos Los neurolpticos potencian los efectos depresores de anestsicos y analgsicos

Se potencian recprocamente los efectos sedantes y anticolinrgicos (en especial hipotensin, glaucoma, retencin urinaria, etc) Pueden contribuir al desarrollo de disquinesias tardas La nortriptilina puede aumentar los niveles de clorpromazina Puede empeorar el cuadro psictico al agregarse antidepresivos, sobre todo cuando se administra en el perodo agudo La fluoxetina aumenta los niveles de haloperidol. Puede causar extrapiramidalismos hasta en un 20%

Anfetaminas

Los neurolpticos antagonizan la accin estimulante central de las anfetaminas por inhibicin de la recaptacin noradrenrgica Los anticidos de AI y Mg inhiben la reabsorcin gatrointestinal de los antipsicticos, especialmente de fenotiazinas. La cimetidina inhibe el metabolismo de la clozapina, con el incremento de sus niveles plasmticos y efectos adversos

Antidiabticos orales

Anticidos

Las fenotiazinas pueden disminuir el efecto antidiabtico o potenciar el efecto hipoglucemiante en algunos casos

Antihipertensivos

Los neurolpticos potencian la accin de los antihipertensivos (la fenotiazinas bloquean los receptores alfa-adrenrgicos) La clorpromazina antagoniza el efecto hipotensor de la guanetidina por bloqueo de la recaptacin noradrenrgica. El haloperidol agregado a un tratamiento con metildopa puede ocasionar sntomas demenciales transitorios

Anticoagulantes orales

Los neurolpticos inhiben la accin de los anticoagulantes orales. Por eso se necesitan dosis elevadas para ejercer su accin por el aumento de la actividad microsomal heptica producida por loa antipsicticos Las fenotiazinas potencian ms que las butirofenonas la accin anticolinrgica de los antiparkinsonianos (biperideno, benzotropina, trixihexifenidil, etc) Los anticolinrgicos reducen el extrapiramidalismo de los antipsicticos, pero disminuyen su concentracin plamtica Los antipsicticos disminuyen el umbral convulsivo. En pacientes susceptibles se debe incrementar la dosis del Anticonvulsionante. La carbamazepina puede disminuir los niveles de haloperidol en plasma hasta en un 60%, por induccin del sisstema microsomal heptico con empeoramiento del cuadro psictico. La difenilhidantona puede disminuir los niveles plasmticos de haloperidol y clorpromazina

Anticolinrgicos (antiparkinsonianos)

Aspirina

La aspirina potencia los efectos depresores de los antipsicticos sobre el SNC Los neurolpticos inhiben la midriasis y los efectos estimulantes de los alucingenos La clorpromazina aumenta el nivel plasmtico del propranolol y viceversa. Las fenotiazinas en dosis altas inhiben la accin anticoagulante de la heparina Los IMAO pueden incrementar los efectos hipotensivos de las fenotiazinas Los IMAO en combinacin con ciertas fenotiazinas pueden producir hipertensin y extrapiramidalismos. Los IMAO disminuyen el metabolismo de las butirofenonas y potencian su accin sedante

Alucingenos

Anticonvulsionantes

Beta-bloqueantes

Heparina

IMAO

Anticonceptivos orales

Los acticonceptivos orales potencian las fenotiazinas

Insulina

Las fenotiazinas potencian la accin hipoglucemiante de la insulina

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Levodopa

Los antipsicticos inhiben la accin de la levodopa por inhibicin de la sntesis y bloqueo dopamnico Las fenotiazinas y el litio potencian sus efectos hiperglucemiantes Las butirofenonas que actan sobre receptores dopamnicos-adenilciclasa sensibles y el litio que inhibe la adenilciclasa potencian mutuamente (en dosis altas) los efectos sobre el SNC (encefalopata, dao neurolgico central y disquinesia tarda)

Tranquilizantes

Se potencian mutuamente los efectos depresores y anticolinrgicos. El alprazolam y la buspirona aumentan los niveles plasmticos de haloperidol y flufenazina.

Litio

Meperidina Morfina Metildopa

La clorpromazina potencia el efecto depresor, en especial respiratorio de la meperidina; debe reducirse la dosis intravenosa Las fenotiazinas bloquean la accin antihipertensiva de la metildopa, por inhibir la recaptacin del falso neurotransmisor catecolaminrgico que produce la metildopa. El haloperidol en combinacin con la metildopa puede producir un sndrome demencial reversible La noradrenalina, por su accin sobre los receptores alfa-adrenrgicos, bloquea el efecto hipotensivo de las fenotiazinas. Las fenotiazinas disminuyen o aumentan el efecto presor de los adrenrgicos segn tengan efecto alfa-beta. La adrenalina no impide la hipotensin de las fenotiazinas, porque predomina su efecto beta (de vasodilatacin), al ser inhibida la accin alfa por la clorpromazina Aumenta el clearance de haloperidol y flufenazina. El cigarrillo tambin puede afectar la accin de los neurolpticos, por su accin sobre el sistema central colinrgicos y dopaminrgicos. La administracin de nicotina aguda libera dopamina en el cerebro de ratas (por accin de los receptores locales nicotnicos, en neuronas dopaminrgicas) En la poblacin general los fumadores se asocian epidemiolgicamente con la poblacin con bajo riesgo de Parkinson idioptico y los esquizofrnicos fumadores muestran menor parkinsonismo medicamentoso, pero mayor riesgo de disquinesia tarda. Tambin hay evidencias adicionales de efectos beneficiosos de la nicotina sobre la memoria, la atencin, el humor y la ansiedad. En los pacientes esquizofrnicos que dejen de fumar se debe disminuir la dosis de neurolptidos.

Noradrenalina

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos
3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos

Simpaticomimticos

Tabaco

A diferencia de otras medicaciones que se administran en pacientes con integridad de su aparato psquico y comprenden la importancia de su curacin, los antipsicticos deben darse a quienes padecen patologa psquica y pueden no comprender dicho acto. De all la importancia de responsabilizar tambin a la familia, de la administracin de los antipsicticos, ya que el objetivo es la evitacin de la recidiva de la enfermedad, causa de los incrementos del deterioro neurocognitivo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / A) Relacin con la familia del enfermo esquizofrnico
A) Relacin con la familia del enfermo esquizofrnico

Existe consenso en que el tratamiento combinado de psicoterapia y farmacoterapia tiene mayores posibilidades de xito que cualquiera de las dos modalidades por separado.

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Es frecuente que el paciente psictico que concurre a la consulta no se sienta egodistnico en relacin con el delirio. En cambio s lo est para otros aspectos que lo obligan a solicitar ayuda psicolgica. Es comn que el paciente psictico sea trado por otros, en los intervalos intercrisis. Muchas veces, en entrevistas preliminares o ya iniciada la psicoterapia los contenidos delirantes aparecen asociados a otros que, hasta ese momento, no eran reconocidos como tales. Entonces, empiezan a ser rechazados por el paciente los pensamientos que subyacen a ciertas conductas, vistas como bizarras, por el observador. En realidad no son delirios clsicos, pero despiertan rechazo por el paciente, especialmente cuando traen consecuencias en su desempeo laboral o bien se convierten en motivo de continuos y prolongados anlisis en la psicoterapia, debido a la constante asociacin con otros contenidos. Es en realidad por este reconocimiento y, a partir de otras ideas, que se puede reconocer algo diferente de la certeza, certeza que siempre acompaa al delirio en las psicosis. Ser consciente podra considerarse como un proceso psquico que permite reconocer las sensaciones subjetivas del medio exterior o interior a travs de los procesos mnmicos. En el psictico es donde precisamente este proceso falla. "Rechazar o filtrar" estas sensaciones subjetivas es difcil (parte psictica ?) o imposible (psicosis?). La cantidad de estmulos subjetivos (el medio externo o interno) no permite discriminar cualitativamente dichas sensaciones, a travs de palabras, que puedan ser asociadas por la memoria. Dado que este proceso puede llevar mucho tiempo, resulta ms efectivo medicarlo que realizar el intento de interpretar un delirio, ya que ste carece de carcter simblico que, como dira Lacan, implicara la pertenencia a una cadena significante. Es precisamente el sujeto psictico quien dice que su delirio tiene significacin; por eso es conveniente no intentar, en los momentos agudos, su comprensin, ya que es lo que en forma permanente realiza el paciente. Es conveniente comunicar a la familia cul ser el proceso teraputico que se seguir de acuerdo con la fase en que se encuentre el paciente: 1 ) Fase aguda o de brote 2) Fase subaguda o de recuperacin 3) Fase crnica o de remisin 4) Fase de recadas o rebrotes 5) Fase residual

semanas, con el paciente internado y protegido con frmacos antipsicticos en dosis ms altas que en las fases siguientes. Se informar sobre los riesgos de que el enfe rmo pueda daarse o atacar a terceros, y de los delirios y alucinaciones que lo pueden incitar a acciones que no dependan de su juicio consciente. Se aclarar que la fase subaguda puede durar de 6 a 12 meses; comienza con cierta conciencia de enfermedad y cooperacin, y produce confusin o miedo por lo sucedido. En este perodo, al igual que en los siguientes, el paciente ser muy vulnerable al es trs, incluso frente a situaciones vitales o prdidas objetales que no son traumticas para un observador adecuado. En la fase crnica o de remisin, deber seguir tomando medicacin. Este perodo se caracteriza fundamentalmente porque el enfermo se reconecta con su vida habitual. Se aprecia una prdida de inters o de motivaciones de vida. La negacin de lo sucedido ("todo es igual a como estaba antes") har necesario vigilar estrechamente al enfermo, por el peligro de abandono del tratamiento. Se debe aclarar que el tratamiento abarca diferentes aspectos, de los cuales los ms importantes son el psicofarmacolgico, la psicoterapia individual, grupal y/o familiar y la estructuracin y organizacin de las actividades diarias, en especial mediante tcnicas de aprendizaje social que faciliten una adecuada reinsercin sociofamiliar. Para ello, el paciente deber concurrir a una clnica de da organizada como una comunidad teraputica de caractersticas estructuradas hasta su completa adaptacin. Se sealar a la familia que la desorganizacin diaria produce una desestructuracin en el endeble andamiaje yoico del enfermo, con la posibilidad de desencadenar un nuevo rebrote. La familia deber organizar la actividad del enfermo juntamente con los terapeutas que, sin llegar a una sobreproteccin, deben vigilarlo para que al sentirse mejor no abandone el tratamiento ni comience con el uso de sustancias adictivas como sustitutos (drogas, alcohol, caf, etc.) (fase residual).

Con respecto a la medicacin, los familiares responsables deben ser informados (en menor grado el enfermo) de que los neurolpticos producen: a) Sedacin b) Sntomas anticolinrgicos (boca seca, constipacin, etc.) c) Sntomas endocrinolgicos (galactorrea, amenorrea) d) Sntomas musculares (calambres, rigidez, inquietud) e) Disquinesia tarda (ante la posibilidad de que los neurolpticos se administren durante lapsos prolongados). f) Tiene un costo econmico, por lo prolongado del tratamiento

Se indicar que cada uno de estos inconvenientes podr tratarse con una medicacin que los corrija, el mdico administrador debe infundir confianza en el sentido de que conoce los riesgos y beneficios de cada medicamento. Ante las preguntas evolutivas normales (estudio, casamiento, hijos, trabajo, etc.) se

Con palabras sencillas se explicar que la fase aguda se superar despus de das o

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aclarar que todo ello conlleva naturalmente cargas estresantes y que debern evaluarse atentamente, ya que la vulnerabilidad es extrema, aun despus de transcurridos varios aos del ltimo brote: siempre existe la probabilidad de recadas que pueden dar lugar a que se reinicie el tratamiento. La posibilidad de tener hijos implica en la mujer la suspensin de la medicacin, como mnimo durante el primer trimestre. La enfermedad puede ser adquirida por los hijos en un 7-16 % en el caso de que exista un progenitor esquizofrnico; se eleva hasta el 68 % en caso de que la padezcan los dos. Se alertar sobre las "curas milagrosas" (medicamentos no probados cientficamente, psicoterapias "parapsicolgicas") que pueden llevar a agravar y empeorar la evolucin del cuadro. Se insistir en que la esquizofrenia es una enfermedad como cualquier otro padecimiento somtico, cuyo origen se desconoce pero que existe una predisposicin transmitida, posiblemente de origen neuroqumico, a la que se agregan factores estresantes que el paciente no pudo resolver adecuadamente a nivel personal, familiar y social, durante la bsqueda de su independencia e identidad adolescente. No se debe olvidar de mencionar los costos de los medicamentos, ya que comenzar con neurolpticos convencionales ser econmico y que frente a resistencias, intolerancias o necesidades de orden clnico el pasaje a los atpicos ser costoso (precios esti mativos en el mercado argentino en dlares estadounidenses):

Es conocida la dificultad que tienen los esquizofrnicos para establecer un marco referencial en el tiempo y en el espacio. Uno de los primeros objetivos ser, pues, el de definir estos aspectos del encuadre teraputico (por ejemplo, el lugar y la hora de las visitas o sesiones). Los arreglos hechos en este sentido deben respetarse, ya que es habitual que un cambio de hora o de da desencadene descompensaciones o ansiedades psicticas no previstas (efectos colaterales). Estos principios son vlidos tanto para la psicoterapia com o para los controles psicofarmacolgicos. El neurolptico que se utilizar debe ser elegido cuidadosamente, de acuerdo con la sintomatologa que queremos tratar o que ms moleste al enfermo.

Cuadro 32. Ventajas y desventajas de los neurolpticos tpicos o convencionales

Ventajas

Desventajas

Tpicos: Trifluoperazina: 20 mg/da, U$A 9/mes; Levomepromazina 75 mg/ da, U$A 48/mes; Haloperidol 20 mg/da, U$A 70/mes. Atpicos: Clozapina: 300 mg/da, U$A 170/mes; Risperidona: 6 mg/da, U$A 200/mes; Olanzapina 10mg/da, U$A 270/mes.

Muy buena efectividad en sntomas positivos (alucinaciones, delirios, excitacin, etc) Diversas formas de administracin (oral, im, depot) Poca probabilidad de la aparicin de nuevos efectos adversos, dado su largo tiempo de uso

20-40 % respuesta teraputica dbil o refractaria Baja efectividad en sntomas negativos (disfunsin social y rehabilitacin) Inefectivos en esquizofrenia resistente Mala adherencia (compliance) en tratamientos prolongados por efectos: - neurolgicos (extrapiramidalismo, disquinesia tarda) - endocrinos (aumento de peso y prolactina) - anticolinrgicos (sequedad de mucosas)

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento c on antipsicticos / B) Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento
B) Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento

Cuadro 33. Ventajas y desventajas de los neurolpticos atpicos

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Antipsictico atpico Clozapina

Ventajas Muy efectiva en sntomas negativos Muy efectiva en esquizofrenia resistente Pocos efectos extrapiramidales Mejora la disquinesia tarda

Desventajas Efectiva luego de dosis altas y en tiempos prolongados Agranulocitosis (0.8 %) Sialorrea, hiperorexia, hipot. Ortosttica

El tipo de preparacin farmacutica (forma, color, tamao) se seleccionar teniendo en cuenta la actitud favorable o desfavorable hacia la medicacin. La resistencia a la medicacin debe analizarse para establecer si proviene de una negacin de la enfermedad por parte del enfermo y/o de los familiares responsables. En algunos casos ser necesario recurrir a los neurolpticos de accin prolongada. La resistencia a la medicacin no siempre se manifiesta abiertamente: a veces el enfermo, sumiso en apariencia, recurre al ardid de colocar el comprimido entre el carrillo y la mejilla para no ingerirlo. Si el hecho se descubre, o si el mdico prev la posibilidad de que suceda, se debern prescribir gotas y aconsejar que sean mezcladas con agua tomada en presencia de quien sea responsable de la administracin de la medicacin. Al igual que en el tratamiento psicoteraputico, en el psicofarmacolgico resulta difcil establecer desde un comienzo cules sern sus modalidades. Las modificaciones no claramente explicitadas en lo que se refiere a aumento o disminucin de dosis, cambios de preparados comerciales, etc., pueden desencadenar descompensaciones. Sin embargo, el encuadre debe ser suficientemente plstico, evitando la rigidez. De esta forma se pueden efectuar correcciones y cambios de dosificacin, que en general se harn e n plazos largos y de manera gradual. La reduccin de la dosificacin apunta a utilizar dosis bajas una vez superada la crisis aguda y a conseguir una "dosis efectiva mnima" durante un tiempo prolongado. As, por ejemplo, el haloperidol, cuya vida media es de 12 a 38 horas, alcanza su equilibrio plasmtico entre el sexto y el sptimo das de tratamiento. Dado que no tiene metabolitos, la respuesta clnica puede correlacionarse bastante bien con las concentraciones plasmticas (8-15 mg/ml con una dosificacin de 10~20 mg/da). La duracin del tratamiento con neurolpticos se fijar de forma aproximada al instituirlo. Cualquier modificacin que se realice deber ser gradual. Si despus de una reduccin de la dosis se observa un recrudecimiento de la sintomatologa, se volver a la dosis inmediatamente anterior.

Risperidona

Ms efectivo que neurolpticos tpicos Pocos efectos extrapiramidales (dosis menores a 6 mg/d)

Menor efectividad en s. Negativos Menor efectividad en esquizofrenia resistente Extrapiramidalismos (dosis+ de 6 mg/d) Igual potencia sobre D2 y 5-HT 2a.

Olanzapina

Ms efectiva en sntomas negativos que neurolpticos tpicos Una toma diaria No presenta agranulocitosis

No hay an estudios comparativos con otros neurolpticos atpicos Interacciones (carbamazepina, CYP 3a; fluvoxamina CYP 1A2) Mayor potencia sobre receptor Ac M1. Elevacin de transaminasas iniciales

Quetiapina

Potente bloqueo 5-HT 2a/D2 Buen efecto en sntomas positivos Escasos efectos extrapiramidales, anticolinrgicos y sexuales

Larga titulacin de la dosis Somnolencia y sedacin Aumento de peso

Sertindole

Potente bloqueo 5-HT 2a/D2 Buen efecto en sntomas positivos Escasos efectos extrapiramidales

ECG: prolongacin del Q-T Larga titulacin de la dosis Aumento de peso, trastornos eyaculatorios

Zyprasidona

Potente bloqueo 5-HT 2a/D2 Buen efecto en sntomas positivos y negativos Escasos efectos extrapiramidales, aumento de peso y sexuales Forma intramuscular disponible

Somnolencia Sedacin Faltan estudios a largo plazo

Cuadro 34. Recomendaciones teraputicas durante la fase de mantenimiento con antipsicticos

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Eleccin del antipsictico

Elegir el antipsictico en la dosis y va de administracin que permita la aceptacin del paciente y reducir los efectos adversos

enfermo". El concepto de que las descompensaciones o "brotes" esquizofrnicos de ms de un ao de duracin o las formas crnicas deben medicarse de por vida est en revisin. Quiz la mejor forma de decidir acerca de la duracin de un tratamiento psicofarmacolgico siga siendo aquella que se basa en la observacin del enfermo y en la evaluacin de sus antecedentes clnicos. La agresividad, las tendencias suicidas u homicidas, la regresin provocadas por las crisis sern los ndices para planificar la dosificacin, duracin y suspensin de la medicacin administrada. Adems, debern tomarse en cuenta las ventajas y desventa jas (efectos secundarios) de un tratamiento prolongado. Las ventajas de cubrir con neurolpticos cualquier eventualidad de descompensacin quedan desdibujadas por las desventajas de la medicacin a largo plazo. Las desventajas son los efectos secundarios a largo plazo de la medicacin neurolptica:

Duracin del tratamiento antipsictico

De 12 a 24 meses en el primer episodio y en pacientes en remisin despus de la resolucin del episodio agudo Prolongar el tratamiento (si es necesario de por vida) cuando hubo mltiples episodios y/o persistencia de la sintomatologa

Dosis de mantenimiento del antipsictico

Continuar con las dosis mximas hasta que desaparezca la sintomatologa Reducir gradualmente la dosis, una vez controlada la sintomatologa, a intervalos de 2 a 4 semanas, durante varios meses, controlando la reaparicin de los sntomas, hasta llegar a una dosis mnima de mantenimiento

Con abuso de sustancias

Mantener las dosis teraputicas, aun cuando el paciente consuma sustancias adictivas

a) Aumento de peso. b) Sndromes extrapiramidales. c) Disquinesia tarda.

La reduccin de la dosificacin puede realizarse de diferentes formas, que se indican a continuacin; todas ellas tienden a que los sntomas secundarios sean mnimos y a evitar la disquinesia tarda. a) Reduccin semanal: Consiste en disminuir un porcentaje de la dosificacin de forma semanal, hasta encontrar la dosis efectiva mnima. b) Reduccin por dosificacin intermitente: Consiste en suspender la medicacin un mes de cada dos, o bien durante los fines de semana. c) Reduccin utilizando un "perodo de vacaciones medicamentoso". Consiste en utilizar las vacaciones como mes libre de psicofrmacos. En una relacin transferencial positiva, la toma del medicamento puede significar para el paciente un sustituto oral del terapeuta y obrar as, en el perodo de vacaciones, como elemento de contencin. Por lo tanto, antes de recurrir a esta forma de reduccin debern evaluarse las caractersticas del enfermo.

Cuando se acepte el mal pronstico de un paciente, el tratamiento psicofarmacolgico prolongado deber preverse desde los comienzos del tratamiento global del enfermo. De presentarse efectos indeseables, se corregirn con medicacin sintomtica apropiada. De cualquier forma, el psicoterapeuta y/o el mdico que tengan a su cargo la medicacin deben tener en cuenta los momentos ms lgidos del enfermo, a fin de estar en condiciones de reiniciar la medicacin si ha sido suspendida. En general, se continuar con la medicacin doce meses despus de la remisin de la crisis. Si aparece una "descompensacin" al suspenderse el neurolptico, se debe hacer el diagnstico diferencial con: a) Sntomas precoces de disquinesia tarda. b) Sntomas de rebote anticolinrgicos: sudoracin, diarrea, insomnio, temblor, agitacin. c) Recidiva de la enfermedad.

De hecho, en la prctica el tratamiento prolongado con neurolpticos no tiene otro objetivo que impedir la aparicin de crisis agudas (descompensaciones, rebrotes, etc.) o bien atenuar los sntomas cronificados y "considerados", como inherentes a la enfermedad. Lamentablemente, pese a los numerosos estudios realizados, no se ha podido demostrar de forma categrica la eficacia profilctica de la medicacin neurolptica. Estos resultados discordantes se deben a que los diferentes autores toman diferentes variables que muchas veces resulta difcil evaluar simultneamente: psicoterapia, dosis mnima o mxima efectiva, otros tipos de contencin referidos a la reinsercin sociofamiliar del enfermo (laborterapia, musicoterapia, etc.) y que constituyen medidas que "mejoran al

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o brote
1) Fase aguda o brote

Es conveniente diferenciar en esta fase cules son los sntomas que se han de controlar en primera instancia. Si se desea dominar la excitacin psicomotriz, la agresividad, la hostilidad, la hiperactividad, etc., se dar prioridad a la tranquilizacin o sedacin. Si, por el contrario, lo importante es el control de sntomas delirantes, alucinatorios y trastornos del pensamiento, se indicar la neuroleptizacin. A continuacin se har referencia a las medidas psicofarmacolgicas, dejndose de lado las dems medidas psicoteraputicas (internacin, contencin con medios verbales o paraverbales, enchalecamiento preventivo, etc.). El control de la sintomatologa debe realizarse lo ms precozmente posible, ya que la celeridad en el control sintomatolgico har que la recuperacin hasta lograr la cooperacin del enfermo en los programas de rehabilitacin y reinsercin sea ms rpida y las dosis de antipsicticos sern menores durante el perodo de mantenimiento o remisin.

40-60 mg/d) o el lorazepam (0,05 mg/kg), por va intramuscular (14 mg/da). En general, su uso asociado con neurolpticos disminuye las dosis de estos ltimos. Su principal inconveniente es la ataxia, pues la sedacin es el efecto buscado. Se debe tener en cuenta que en un porcentaje de pacientes puede producir un efecto desinhibitorio de tipo paradjico. d) Anestesiar en casos de imposibilidad de controlar la agresividad y la peligrosidad del enfermo. Se puede utilizar el droperidol, que es farmacolgicamente similar al haloperidol, pero de accin ultrarrpida por va intramuscular. Una ampolla de 2,5 mg repetida 2 veces con un intervalo de 15 o 20 minutos es suficiente para controlar la agresividad. No se debern sobrepasar los 45 mg/d. Los efectos colaterales son los fenmenos extrapiramidales e hipotensivos, que son raros en dosifi caciones bajas. Prcticamente se han dejado de lado los barbitricos por producir tolerancia y sndrome de abstinencia, y carecer de un margen adecuado entre las dosis txicas y teraputicas. En casos graves se puede recurrir al tiopental sdico diluido, por va intravenosa, hasta dormir al enfermo. En el caso de neuroleptizacin en la fase aguda puede indicarse: a) El pasaje a la va oral una vez que el paciente haya terminado con la 'tranquilizacin o sedacin", es decir que coopere, se encuentre sedado y duerma adecuadamente. La dosis oral ser igual a la necesaria empleada por va parenteral 24 horas antes, comenzndose 12-24 horas despus de la ltima inyeccin intramuscular. b) La administracin de neurolpticos sedativos o incisivos en forma directa, si el estado clnico lo permite, en dosis crecientes hasta el 4o a 7 da, ya que el incremento de dosificacin constante no repercutir favorablemente sino por el contrario puede ser deteriorante, porque la efectividad clnica es de tipo sigmoidal.

En el caso de recurrir a la tranquilizacin se pueden intentar diversos procedimientos. a) Utilizar el clsico "cctel ltico" con clorpromazina, levomepromazina y promazina por va intramuscular o goteo intravenoso. Los efectos adversos ms importantes de este tipo de neurolpticos sedativos de baja potencia (dosificables en cientos de mg) s on la hipotensin arterial y los fenmenos de irritacin en los sitios de inyeccin. Si existe hipotensin ortosttica o postural ser necesario colocar al enfermo en posicin de Trendelenburg, corregir la volemia y administrar sustancias presoras alfa-adrenrgicas (noradrenalina, metaraminol). Los beta-adrenrgicos (isoproterenol) o alfa y beta-adrenrgicos (adrenalina y similares) pueden incrementar la hipotensin. b) Administrar haloperidol o Zuclopentixol acuphase o equivalente por va intramuscular, ya que la va intravenosa no ha demostrado ser ms rpida. Generalmente son suficientes 5-20 haloperidol mg/24 hs.; se pueden administrar hasta 15-20 mg durante las p rimeras 6 horas sin que se afecten la presin arterial o el electrocardiograma. Los neurolpticos de alta potencia incisivos (dosificables en dcimos de mg) tienen menores efectos sedantes y pueden desencadenar fenmenos extrapiramidales luego de 24 horas. El empleo de antiparkinsonianos profilcticos se debe reservar para pacientes con antecedentes de extrapiramidalismo, miedo o rechazo a la medicacin, y sntomas paranoides que puedan agravar el cuadro agudo. Es preferible administrar difenilhidramina (50 mg), biperideno (5 mg por va intramuscular) o benzotropina (1-2 mg por va intravenosa) en caso de ser necesario, ya que debe reservarse el uso de anticolinrgicos para los casos de distona aguda con laringoespasmo. c) Emplear benzodiazepinas juntamente con neurolpticos. Las ms utilizadas son el diazepam por va oral (aprovechando su rpida absorcin), 5-10 mg cada hora (hasta

En general, es preferible mantener un esquema fijo luego del 7' da, tratando de buscar una dosis ptima para todo el perodo agudo. En psicticos con dao cerebral orgnico, especialmente en gerontes con demencia, la administracin de neurolpticos puede empeorar el delirio y aumentar la confusin debido a sus efectos anticolinrgicos. En estos casos, por tratarse de pacientes con trastornos cerebro-cardiovasculares, los neurolpticos sedativos estn contraindicados y son preferibles los atpicos. Si la agresividad es muy fuerte, se recomienda sedar con benzodiazepinas (en especial clonazepam) o beta-bloqueantes (propranolol, 60 mg/d con vigilancia cardiocirculatoria). La clozapina en dosis crecientes y rpidas es de suma utilidad, siempre que la situacin de monitoreo hematolgico y el consentimiento hagan factible su indicacin. An no se cuenta con suficiente experiencia de la olanzapina para esta indicacin.

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Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 3) Fase crnica o de remisin
3) Fase crnica o de remisin

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento c on antipsicticos / B) Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 2) Fase subaguda o de recuperacin
2) Fase subaguda o de recuperacin

Durante esta fase el paciente experimenta habitualmente prdida de inters y apata en relacin con el tratamiento. A veces persisten los sntomas negativos y puede verse motivado por ellos a continuarlo, pero tambin son estos sntomas los que favorecen la retraccin y tambin el abandono del tratamiento. Se debe informar al paciente y a la familia de que durante los dos primeros aos de tratamiento los ndices de recada son mayores si la medicacin es interrumpida. En general, los pacientes que han presentado un solo episodio agudo, y con pronstico favorable, deben permanecer medicados durante un lapso mnimo de dos aos. En cambio, para aquellos que han tenido dos o ms episodios se recomienda un tiempo mnimo de tratamiento de cinco aos. Aun as, algunos pacientes (subgrupo no establecido) deben estar medicados permanentemente, si bien puede practicarse una reduccin de la dosis cada 4 o 5 aos. La experiencia indica que en pacientes crnicos con sntomas residuales (4050 aos) la medicacin con antipsicticos clsicos o tpicos no es efectiva. Si los sntomas negativos son predominantes y los neurolpticos tpicos y/ o de depsito resultan ineficaces, se aconseja comenzar con los neurolpticos atpicos, siendo en general la clozapina de primera eleccin, continuando con la risperidona y otros.

Esta etapa se caracteriza por desaparicin de la agudeza de los sntomas de la etapa anterior, que dur varias semanas. Los pensamientos comienzan a organizarse, las alucinaciones desaparecen, y el sueo y el apetito se normalizan. En este perodo de alrededor de 6-12 meses es conveniente tratar de lograr una dosificacin permanente, en lo posible fija, de los antipsicticos. Se deber hallar una dosis mnima efectiva que alcance para controlar la agitacin y la agresividad, y facilite la reinsercin sociofamiliar adecuada del enfermo. Pueden indicarse neurolpticos de depsito en dosis equivalentes a las orales. En este momento, pueden aparecer sntomas depresivos (consecuencia o insight de la conciencia de enfermedad?); no se recomiendan los antidepresivos, hasta alcanzar la etapa crnica. De ser necesario se administrarn antiparkinsonianos para contrarrestar los fenmenos extrapiramidales, y bromocriptina para los sntomas de galactorrea-amenorrea, ya que en dosis bajas (2,5-10 mg/d) la bromocriptina puede inhibir la secrecin de prolactina sin afectar el efecto del antipsictico sobre los receptores dopamnicos DI y D2.

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a) Recadas o rebrotes

El antiguo concepto de "rebrote" debe revisarse en la actualidad, porque debido a las diferentes teraputicas psico-socio-familiares es posible atenuar y controlar sntomas que antes afloraban en forma aguda. La medicacin tranquilizante y antipsictica, combinada con frmacos utilizados por los mdicos clnicos, permite desarrollar en el paciente una suerte de "inmunizaciones activas", que de no presentarse una causa estresante o traumtica grave logran que el

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paciente siga desenvolvindose en su medio sin que se desarrolle un "episodio agudo", aunque se observen sntomas como apata, humor depresivo, dificultades de adaptacin que aparecen en forma larvada cada tanto, sin que lleguen a conformar las clsicas definiciones del DSM-III. Existe hasta un 20 % de pacientes que pueden discontinuar la medicacin luego de 2-4 aos sin que despus de 2 aos aparezca sintomatologa aguda. En el 80 % restante, en un estudio que abarc a 60 pacientes, fue necesario reiniciar la administracin de neurolpticos en dosis mayores que en pocas anteriores.

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3-9. Depresin en la esquizofrenia

Quiz los estudios deban encarar, primero, la caracterizacin de esos grupos de enfermos esquizofrnicos que pueden suspender la medicacin sin volver a tener episodios agudos o subagudos y, segundo, lograr una "minidosis" til con neurolpticos de depsito mensual sin efectos colaterales, que permitan proteger al enfermo durante perodos prolongados antes de arriesgar la discontinuacin precoz de la medicacin.

La depresin secundaria a un episodio esquizofrnico productivo (distante hace ya un ao), se asocia a un pronstico menos favorable con mayor ndice de recadas. La asociacin de neurolpticos con antidepresivos puede ser de utilidad, si ella es usada d e manera alejada al episodio agudo. Por el contrario, pretender tratar con la combinacin los sntomas negativos o deficitarios de la esquizofrenia, puede agravar la enfermedad.

En los ltimos 20 aos numerosos estudios describen algn tipo de sintomatologa depresiva con diferentes criterios diagnsticos y, utilizan diferentes intervalos llamados post-psicticos

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b) Fase residual

El porcentaje de depresin secundaria en pacientes esquizofrnicos vara entre 7 y 70 %, con un valor medio del 25 %. Valor importante dado el alto ndice de muerte por suicidios en esquizofrnicos (10 %). El ICD-10, describe la depresin post-esquizofrnica, en cambio otros autores propusieron el trmino de depresin secundaria para ser incluido en el DSM IV, por sus implicancias en el tratamiento. Esta categora es preferible a la de depresin post-esquizofrnica del ICD10, que sugiere un desarrollo menos prolongado de la esquizofrenia. Un problema con la adopcin de este ltimo criterio es el requerimiento de que un episodio psictico productivo ha ocurrido en los ltimos 12 meses. Diversos estudios dan datos de intervalos sustancialmente mayores. El DSM-IV incluye la depresin post-psictica, como trastorno depresivo no especificado: Se cumplen los criterios diagnsticos para un episodio depresivo mayor. El episodio depresivo mayor se superpone y aparece exclusivamente durante la fase residual de la esquizofrenia. El episodio depresivo mayor no se debe a los efectos fisiolgicos directos de la sustancia o enfermedad mdica.

Se denomina residual cuando el enfermo presenta sntomas "negativos" que persisten despus de haber pasado la fase aguda. La astenia, la abulia, el embotamiento afectivo con trastornos formales del pensamiento, remedan un cuadro depresivo profundo. Algunos autores postulan el uso de psicoestimulantes al considerar este tipo de fase estrechamente relacionada con la esquizofrenia de tipo II (orgnica o verdadera) y con un dficit importante en la neurotransmisin dopaminrgica. El uso de 0,5 mg/kg de d-anfetamina y otros psicoestimulantes noradrenrgicos plantea un nuevo camino de investigacin en esta etapa crnica de la enfermedad.

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sntomas negativos durables, resistentes y que no responden a los neurolpticos tpicos, ni al tratamiento con antidepresivos en general. A veces es necesario diferenciarla de un trastorno bipolar, en el perodo depresivo

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Diagnstico diferencial

El primer diagnstico diferencial es con la patologa mdica como alcoholismo, abuso de sustancias, y otras causas orgnicas de depresin. Probablemente la mayor confusin diagnstica, sea con la acatisia y la aquinesia inducidas por neurolpticos. Estos cuadros son fcilmente reconocibles cuando se acompaan de otros sntomas extrapiramidales. La aquinesia puede semejar la depresin por su estado de nimo abatido, compromiso motor, ausencia de gestos espontneos, anergia y anhedonia. La acatisia se manifiesta bsicamente por la inquietud motora de miembros inferiores, se acompaa frecuentemente de intensa disforia y puede ser causa de suicidio. La aquinesia remite con medicacin antiparkinsoniana, por el contrario la acatisia no responde a ella y s lo hace relativamente a las benzodiazepinas y a los beta bloqueantes. Ambos sndromes pueden mejorar con la disminucin de la dosis o con el cambio por neurolpticos de menor potencia, como las fenotiazinas o los atpicos, La respuesta especfica al tratamiento no debiera ser el criterio diagnstico, de todas maneras lo ms efectivo es la observacin luego de suspender el neurolptico. Sin embargo esto es a veces impracticable. Persiste tambin la controversia sobre la posibilidad de que los neurolpticos puedan producir depresin. En relacin a este aspecto del tratamiento, pacientes agudos con y sin sntomas depresivos, mejoraron con neurolpticos aunque los primeros, un poco menos. Por otro lado en pacientes no tratados con estas drogas, fueron encontrados mayor cantidad de sntomas depresivos. Un estudio retrospectivo de pacientes crnicos de la era pre-neurolptica, mostraron una alta incidencia de sintomatologa depresiva. Otro diagnstico diferencial, es con la depresin pre-psictica, que se evidencia durante el curso de una descompensacin. En este caso un breve perodo de control y de espera puede ser suficiente para dejar que se declare su verdadera identidad. Tambin existen reacciones de frustracin, con nimo disfrico, en pacientes esquizofrnicos. Los sntomas negativos de la esquizofrenia (anergia, anhedonia y afecto embotado) tambin deben ser diferenciados, as como el sndrome deficitario esquizofrnico, con

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Comparacin entre Pacientes esquizofrnicos con y sin depresin secundaria
Comparacin entre Pacientes esquizofrnicos con y sin depresin secundaria

Trabajos iniciales postulaban que la sintomatologa depresiva en la esquizofrenia era un predictor de pronstico favorable. Estudios ms recientes pusieron en evidencia que la sintomatologa depresiva que sigue a una descompensacin psictica, se asocia a un pronstico menos favorable y a un mayor nmero de recadas. Estas observaciones no pueden aplicarse a aquellos pacientes cuya sintomatologa depresiva aparece en los estadios tempranos del proceso de descompensacin esquizofrnica. Estos trabajos son coincidentes en el hallazgo de depresin post-psictica y pobre sintomatologa premrbida, rasgos esquizoides y neurticos, comienzo insidioso de los primeros brotes y una historia familiar de depresin en parientes cercanos. El porcentaje de suicidios en pacientes esquizofrnicos es aproximadamente de un 10 %, muchos de ellos han tenido una historia de depresin o sintomatologa de tipo depresivo. Se han practicado estudios biolgicos tendientes a diferenciar pacientes con y sin depresin secundaria: 1. Prueba de inhibicin a la dexametasona. 2. Prueba de estimulacin a la TRH. 3. MAO plaquetaria.

Una prueba de inhibicin a la dexametasona positiva (no supresora) no es concluyente. Sin embargo, una causa de error en estos ensayos podra ser que los antiparkinsonianos y otras medicaciones anticolinrgicos pueden interferir con el resultado del test. En cuanto a la posibilidad de que exista predisposicin gentica, se ha observado que pacientes esquizofrnicos con parientes de primer grado con depresin unipolar, parecen ms susceptibles de padecer depresin secundaria, luego de la resolucin de su episodio

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psictico. Los neurolpticos se han asociado con la emergencia de sntomas depresivos, en pacientes que tenan familiares con depresin. Por otro lado dos estudios especficos no han encontrado diferencias significativas en lo que se refiere a la aparicin de desrdenes afectivos en familiares de pacientes esquizofrnicos con y sin episodios recurrentes de depresin.

serotoninrgico. Fue efectiva en el tratamiento de los sntomas negativos. La dosis utilizada fue de 50 mg/da al inicio y de 100 mg./da en la segunda semana de tratamiento. No se observaron exacerbacin de sntomas psicticos. La administracin de, fluoxetina a pacientes resistentes y esquizoafectivos mejor los sntomas positivos y negativos. Dos de ellos presentaron agitacin y otros dos interrumpieron el tratamiento por somnolencia. La interaccin de fluoxetina con neurolpticos puede incrementar los efectos extrapiramidales. El litio no ha sido bien estudiado en relacin con el tratamiento de los sntomas de la depresin secundaria. En un estudio limitado a 11 pacientes, con sntomas depresivos luego de una crisis aguda, 6 de ellos mejoraron de su depresin con tratamiento de litio solamente, con concentraciones plasmticas de 0,7 a 1,3 mEq/1 Van Kammen y colab. 1980).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Tratamiento combinado (neurolpticos con antidepresivos)
Tratamientocombinado (neurolpticos con antidepresivos)

Los resultados ms convincentes son los de Siris (75a). Los pacientes fueron rigurosamente seleccionados en fase post-psictica. Actualmente, estos pacientes entraran en la clasificacin de depresin post-psictica del DSM-IV. Se agreg imipramina, en dosis de 150 a 200 mg/da, a la administracin del decanoato de flufenazina. Los resultados fueron favorables, evaluados por diferentes escalas. No hubo diferencias entre los grupos placebo y tratado con imipramina, en cuanto a aumento de efectos adversos o al empeoramiento de sntomas psicticos. Tambin se utiliz trazodone en dosis de 300 mg/da, combinado con neurolpticos. Este estudio tambin fue favorable, y fue muy preciso en cuanto a los criterios de inclusin. De 14 estudios controlados, doble ciegos en comparacin con placebo, 6 muestran resultados favorables. Otro estudio que trat 40 pacientes con amitriptilina (100 a 200 mg/da), en combinacin con neurolpticos, mostr mejora de la depresin a los 120 das que desapareci a los 180 das. A pesar de que us dosis de desipramina de 250 mg/da y de amitriptilina de 230 mg/da, no se hallaron diferencias significativas entre los tratados y los del grupo control, en cuanto a la mejora de la depresin. El grupo tratado present un incremento de los trastornos del pensamiento. Por otro lado no hubo diferencias entre los pacientes tratados con desipramina y los tratados con amitriptilina en cuanto a cambios en los sntomas depresivos. Un estudio con tranilcipromina (20 mg/da) durante 6 meses, que incluy 30 pacientes estables de su sintomatologa esquizofrnica, con sntomas depresivos, encontr mejora uniforme en los temes del BPRS. En otro con fluvoxamina, 30 pacientes clasificados como esquizofrenia crnica, se pudo demostrar que acta especficamente en el sistema

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Interacciones del tratamiento combinado

Los neurolpticos pueden incrementar las concentraciones sricas de los antidepresivos tricclicos hasta un 70 %, porque inducen mecanismos de inhibicin enzimtica. Las dosis iniciales del antidepresivo se deben incrementar de manera paulatina y realiza r el monitoreo de los dosajes de concentracin plasmtica. Asimismo la concentracin de neurolptico puede incrementarse en un 50 %, citando se agrega un tricclico al tratamiento, con la posibilidad de la aparicin de sntomas extrapiramidales y anticolinrgicos, especialmente si se incluye un agente antiparkinsoniano. No est estandarizada la concentracin plasmtica til para pacientes esquizofrnicos con depresin tratados con neurolpticos, no conviene en ese sentido hacer ninguna generalizacin. No obstante la dosis aconsejada de imipramina es de alrededor de 200 mg, pudindose incrementar segn la aparicin de efectos anticolinrgicos. Aproximadamente 7 mg de amitriptilina, 50 mg de imipramina, o 125 mg de desipramina pueden producir efectos anticolinrgicos similares a los de 1 mg. de benzotropina. Es importante sealar que el reemplazo de un antiparkinsoniano, por un tricclico, no controla los efectos extrapiramidales pero puede reducirlos.

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cerebrales llevaron a la discusin de la idea de diferentes subtipos de esquizofrenia.

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Conclusiones

Dada la similitud entre los pacientes esquizofrnicos severamente deteriorados y el progresivo deterioro de la demencia precoz, descripta por Kraepelin, se design a estos pacienteskraepelinianos". Varios temes se han asociado al mal pronstico: ausencia de respuesta al tratamiento neurolptico clsico, mayores tiempos de hospitalizacin, comienzo temprano, anormalidades cerebrales, sntomas negativos, ausencia de sndrome afectivo, desrdenes fa miliares del espectro esquizofrnico, etc. Por otra parte no est del todo determinado si estos pacientes constituyen un grupo que merece una categora diferente como subgrupo o forma parte de un continuum hacia la cronicidad y la severidad. Esto ha llevado a investigar sobre factores fenomenolgicos, demogrficos y/o biolgicos que pudieran estar asociados a la pobre respuesta teraputica y, por otra parte, a la exploracin de estrategias teraputicas alternativas que ofrezcan algn beneficio a este subgrupo de pacientes. En realidad la respuesta a los neurolpticos tpicos ha sido en general eficaz a nivel de sntomas positivos pero resta en muchos pacientes un severo dficit cognitivo que parece ser primario, que es altamente incapacitante y parece responder mejor a los neurolpticos atpicos. La clozapina por ejemplo es un poderoso agonista M4, accin que aumenta la actividad colinrgica, por lo que podra mejorar los dficit cognitivos. Desde el punto de vista clnico, se considera que un paciente esquizofrnico es resistente cuando manifiesta sntomas positivos de manera continua o reiteradas reinternaciones en lapsos cortos, siempre y cuando se conozca que el tratamiento psicofarmacolgico haya sido medianamente adecuado. Son considerados resistentes aquellos pacientes que presentan:

A pesar de que no existe un criterio comn para el diagnstico de los desrdenes afectivos de la esquizofrenia, hay suficientes evidencias de que la combinacin de neurolpticos con antidepresivos puede ser eficaz cuando no hay sntomas activos de la enfermedad. El cuadro de depresin post-psictica (DSM-IV es el que responde a esta alternativa de tratamiento.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos antipsicticos / 3-10. Esquizofrenia resistente


3-10. Esquizofrenia resistente

Aun con "criterios blandos" de resistencia a neurolpticos convencionales, debe efectuarse siempre el pasaje a los atpicos, antes de intentarse otras combinaciones. Hasta el presente la clozapina ha tenido mayor eficacia en pacientes resistentes, frente a clorpromazina y haloperidol. Quedan an por demostrar las diferencias de efectividad (en estos pacientes) entre clozapina y risperidona u otros nuevos frmacos.

1. Falta de respuesta o persistencia de: Los pacientes que se mantienen psicticos de manera prolongada, pese al tratamiento neurolptico, han sido un grupo en general poco investigado. Esta falta de inters se ha debido a considerar la esquizofrenia como una nica enfermedad y a que los pacientes que no mejoran no seran diferentes de otros, sino que estaran enfermos ms severamente. La teora de la esquizofrenia como nica enfermedad y la hiptesis dopamnica, como causa primaria, contribuyeron poco al desarrollo psicofarmacoteraputico. En la ltima dcada la habilidad de los investigadores para realizar estudios no cruentos a) un sntoma positivo de forma marcada; b) varios sntomas negativos y positivos de forma leve o moderada, luego del empleo de por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos en dosis equivalentes a 1000 mg o ms de clorpromazina por da, durante un perodo de por lo menos seis semanas cada uno. 2. Reacciones adversas severas o intratables, de tipo neurolgico. Los criterios propuestos por Kane y otros en 1988 son ms rigurosos: a) Histrico: no hubo perodo de buen funcionamiento durante cinco aos, empleando por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos en dosis equivalentes a 1000 mg por da de clorpromazina durante un perodo de seis

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semanas cada uno. b) Sincrnico: puntaje en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) de por lo menos 45 y puntaje de 4 en la Clinical Global Impression Scale (escala de impresin clnica global: moderadamente enfermo), o por lo menos 4 puntos en dos de los siguientes cuatro temes de BPRS: desorganizacin conceptual, ideacin paranoide, contenido inusual del pensamiento, conducta alucinatoria. 3. Prospectivo: descenso menor del 20 % en el puntaje total de BPRS, respecto del nivel basal, o un puntaje mayor de 35, o mayor de 3 en CGIS, despus de seis semanas de tratamiento con 60 mg/da de haloperidol.

turn-over de dopamina u otras, que no se visualizan con mtodos de medicin de alteraciones estadsticas (ocupacin de receptores). Antes de determinar que un paciente es resistente al tratamiento, deberan profundizarse por medio de la historia clnica y los exmenes complementarios los diagnsticos diferenciales con los trastornos afectivos, de ansiedad, obsesivo-compulsivos y las patologas orgnicas, como tumores frontales y la epilepsia temporal, y finalmente revisar las predicciones clnico-biolgicas de respuesta neurolptica. Entre los exmenes ms especficos, las variaciones del nivel de eliminacin urinaria de cido homovanlico (HVA) son tiles como predictoras y para la orientacin diagnstica. Por otro lado, si bien los niveles plasmticos de la droga en sangre no siempre son correlativos a la respuesta teraputica, las concentraciones muy por debajo del nivel inferior del rango considerado teraputico, especialmente en pacientes considerados resistentes, deben conducir al incremento de la dosis; esta conducta debe adoptarse en pacientes resistentes, aun cuando presenten concentraciones que se encuentren dentro del rango teraputico. En los casos de concentracin muy baja o no detectable, otra conducta posible es recurrir a las drogas de depsito, que mantienen estable la concentracin plasmtica. Una causa posible de baja concentracin es el uso concomitante de drogas con actividad inductora enzimtica, como la clorpromazina. Por ltimo, una vez confirmado el carcter de resistencia al tratamiento, la indicacin es administrar drogas neurolpticas atpicas, siendo la clozapina de primera eleccin. De no ser posible su prescripcin por los riesgos de efectos adversos, el esquema posible es intentar otra droga atpica y ensayar alguna de las combinaciones con anticonvulsivantes, antidepresivos o benzodiazepinas.

En realidad, esta exagerada puntillosidad para determinar la resistencia sirvi para que este tipo de pacientes se tratase con clozapina y se demostrase su eficacia. Corroborado hoy por nuevos estudios comparativos con haloperidol luego de 29 semanas de tratamiento la mejora fue del 60 % vs del 12 % comparado en el grupo que recibi haloperidol. Por el contrario los estudios comparativos con risperidona mostraron eficacias similares. El criterio para evaluar la respuesta deficiente al tratamiento en aquellos pacientes que no pueden ser considerados resistentes no es absoluto: es una decisin tomada entre el paciente, su familia, el equipo tratante y el testeo de la funcin neuropsicolgica: memoria, atencin, etc. Si se justifica una diferencia entre ambas determinaciones, la conducta teraputica apuntara, en el caso del paciente con respuesta deficiente, a tener ms en cuenta los factores anteriormente enumerados. En general, se apunta a evaluar y modificar el factor psicofarmacolgico. En cuanto a los mecanismos implicados, los hallazgos no son decisivos. Existen diferencias entre pacientes en cuanto a la correlacin entre la concentracin plasmtica y la respuesta teraputica a la droga.

Cuadro 35. Tratamiento combinado con otros psicofrmacos en la esquizofrenia resistente

Ello dio lugar a la hiptesis de que a pesar de una buena biodisponibilidad de la droga, habra diferencias individuales en la ocupacin de receptores dopaminrgicos (DA). Sin embargo, existe una correlacin lineal entre el aumento de concentracin plas mtica de la droga y el porcentaje del bloqueo de receptores. Se observa una escasa diferencia, que no es significativa, entre pacientes con buena y mala respuesta en el porcentaje de disminucin de disponibilidad de receptores (bloqueo) en una zona de importancia como es el cuerpo estriado. Por lo tanto, no se han podido justificar las diferencias por el nivel de ocupacin de receptores. Es posible que existan diferencias biolgicas entre subgrupos de pacientes esquizofrnicos, en los que la actividad dopaminrgica no es crtica para la fi siopatologa. Otra hiptesis es que existan alteraciones funcionales del sistema dopaminrgico en el

Sntomas

Tratamiento con:

Positivos severo Negativos severos Depresivos Ansiedad Impulsividad, agresividad, anomalas EEG

Valproato, BZD, TEC Ledop, BZD, anfetamina Antidepresivos, litio BZD Carbamazepina, valproato

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El uso de anfetaminas se encuentra en investigacin. Los antidepresivos deben utilizarse luego de la fase subaguda de la enfermedad, es decir, al ao de la crisis aguda. Deben administrarse concomitantemente con antipsicticos y aun as controlar posibles reactivaciones agudas. Existen trabajos que han estudiado los beneficios del lorazepam en la catatona. En relacin con la electroconvulsivoterapia, existen evidencias de su valor en el tratamiento de la esquizofrenia aguda, especialmente en pacientes con catatona y sntomas suicidas. Son mnimas las pruebas de su utilidad en pacientes resistentes, ya sea como nica indicacin o combinada con neurolpticos, aun cuando produzca mejora sintomtica, la respuesta es transitoria y seguida de recadas. Dado que se necesitan mltiples aplicaciones de mantenimiento para llegar a una sustancial mejora, se aumenta el riesgo de prdida de memoria importante. Las combinaciones con benzodiazepinas, si bien no tienen accin, al provocar la inhibicin de la activacin del estrs, por actuar en el sistema dopaminrgico cortical prefrontal, serviran como ayuda sintomtica.

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-1. Angustia y ansiedad


4-1. Angustia y ansiedad

La angustia es un estado de atencin sensorial y motor. Es sentida como una amenaza o temor, de la cual no es posible precisar el objeto que la provoca. Esta estrechez de garganta u opresin visceral, Angst (alemn), angoisse (francs)], referida al espectro somtico, se la denomin ansiedad cuando pas al plano psquico. En la actualidad, ambas sirven de manera indistinta, para expresar las tensiones psquicas y somticas. En el miedo, es posible precisar el objeto o la causa que lo provoca.

La ansiedad y la angustia son experiencias humanas universales. Son inherentes a la cultura, motivadas por ella y, a su vez, sus motores. En Inhibicin, sntoma y angustia, Freud dice:
Parece como si para cada sujeto existiese un lmite ms all del cual fallase su

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aparato anmico en el dominio de la descarga de magnitudes de excitacin que se necesitan utilizar [ ... ] de dnde procede el factor que hace durar estas reacciones, el peligro y de dnde la prerrogativa que la angustia parece gozar sobre los otros afectos, de ser el nico que provoca reacciones que se diferencian anormalmente de los dems y se oponen como inadecuados a la corriente vital?

El 15 % de la poblacin presenta el ms comn de los trastornos psiquitricos "Trastornos por ansiedad".

La informacin relevante para la experiencia del miedo o ansiedad incluye a vas aferentes, a los sistemas sensoriales exteroceptivos del cerebro (auditivo, visual, somatosensorial), organizados como canales en serie, que transmiten en forma directa o a travs de vas multisinpticas. La informacin sensorial contenida en un estmulo inductor de miedo o ansiedad, es transmitida desde clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal. Una excepcin es el sistema olfatorio, cuyos principales blancos en el cerebro son la amgdala y la corteza entorrinal. Vas aferentes viscerales alteran la funcin del locus coeruleus y de la amgdala, ya sea a travs de conexiones directas, o por va de los ncleos paragigantocelularis (PG1) y del tracto solitario. El tlamo transmite informacin sensorial a las reas receptivas sensoriales primarias de la corteza. Estas regiones sensoriales primarias proyectan hacia reas de asociacin corticales polimodales y unimodales adyacentes. Las reas de asociacin corticales de los sistemas visual, auditivo y somatosensorial envan proyecciones a otras estructuras cerebrales, incluyendo la amgdala, corteza entorrinal, corteza orbitofrontal y girus cingulado. El hipocampo recibe impulsos integrados, convergentes, desde to dos los sistemas sensoriales por va de proyecciones desde la corteza entorrinal. Mucha de la informacin sensorial del estmulo inductor de miedo y ansiedad es procesada primero en la corteza sensorial. Luego es transferida a estructuras subcorticales, las cuales estn ms involucradas en respuestas afectivas, comportamentales y som ticas. La amgdala tambin recibe informacin sensorial directamente desde el tlamo. El ncleo geniculado medio del tlamo enva proyecciones a la amgdala y al hipotlamo. Las reas talmicas asociadas con el sistema visual tambin inervan la amgdala. Estos datos avalan que la amgdala es un pilar en la transmisin e interpretacin de informacin sensorial inductora de miedo y ansiedad. La amgdala recibe aferencias desde los sistemas exteroceptivos cortical y talmico y de las vas aferentes viscerales subcorticales. Las interacciones neuronales entre la amgdala y las regiones corticales, tales como la corteza orbitofrontal, habilitan al individuo para iniciar conductas adaptativas basadas en la naturaleza de la amenaza y de la experiencia previa. Las vas eferentes del circuito ansiedad- miedo, que median respuestas motoras esquelticas, neuroendocrinas y autonmicas incluyen: amgdala, locus cocruleus (LC), hipotlamo (HPT), sustancia gris periacueductal (PAG) y estriado. Muchos de los cambios autonmicos debidos a estmulos inductores de ansiedad-miedo son producidos por los sistemas simptico y parasimptico. Si se estimula el hipotlamo lateral se produce activacin del sistema simptico (se incrementa la presin sangunea, la frecuencia cardaca, la sudoracin, la piloereccin, la dilatacin de las pupilas). La activacin del ncleo paraventricular del hipotlamo

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad
4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad

La informacin relevante para la experiencia del miedo o ansiedad incluye: -vas aferentes, a los sistemas sensoriales exteroceptivos del cerebro, que transmiten desde clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal -vas eferentes del circuito ansiedad miedo, que median respuestas motoras esquelticas, neuroendocrinas y autonmicas (amgdala, locus coeruleus, hipotlamo, sustancia gris periacueductal y estriado).

Existe un circuito neuronal funcional relacionado con el miedo y la ansiedad. El mismo estara determinado por: 1. Un estmulo sensorial aferente (externo o interno), con la intensidad suficiente para producir miedo o ansiedad. 2. Estructuras neuronales, que permiten incorporar una experiencia previa del individuo (memoria), con una apreciacin cognitiva del estmulo. Esta interaccin es importante para poder ligar un significado afectivo al estmulo especfico y generar respues tas adaptativas. 3. Proyecciones eferentes de dichas estructuras neuronales, capaces de mediar respuestas motoras, autonmicas y neuroendocrinas, que facilitan la supervivencia. Tambin pueden generar la aparicin patolgica de sntomas y signos relacionados con la ansiedad.

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promueve la liberacin de una variedad de hormonas y pptidos. El hipotlamo integra la informacin que recibe de varias estructuras cerebrales coordinando las respuestas simpticas. La activacin simptica y liberacin de hormonas asociadas con el miedo y la ansiedad, se produce por estimulacin del hipotlamo va proyecciones desde la amgdala y el locus cocruleus. EL PGI regula, tambin, la funcin simptica. Los nervios vago y esplnico constituyen importantes proyecciones del sistema nervioso parasimptico. Aferencias al vago incluyen: hipotlamo lateral, ncleo paraventricular, LC y amgdala. Hay conexiones aferentes al nervio esplnico desde el LC. As se explican los sntomas viscerales relacionados con la ansiedad, tales como los trastornos gastrointestinal y genitourinario. El control del musculoesqueltico, por el cerebro, en respuesta a emociones es complejo. Probablemente involucre vas entre las reas de asociacin corticales, de la corteza motora, del estriado y de la amgdala. La amgdala es una estructura del lbulo temporal, idealmente situada de manera anatmica, para coordinar respuestas y conductas de miedo en los mamferos. Enva proyecciones eferentes a un amplio rango de estructuras blanco (corticales y subcorticales). Las principales proyecciones eferentes son a la corteza: sensoriales primaria y de asociacin; prefrontales; olfatoria e hipocampo; estriado ventral (ncleo accumbens, implicado en la recompensa condicionante); ncleo de la estra terminalis (va principal del factor liberador de corticotrofina ligado al condicionante contextual); hipotlamo y tlamo. Las proyecciones extensivas (casi enteramente desde el ncleo central de la amgdala) conducen a estructuras del tronco cerebral: ncleo motor dorsal del vago (para el control regulatorio cardiovascular); ncleo parabraquial (involucrado en la regulacin respiratoria); locus coeruleus y ncleo dopaminrgico A8, A9, y A10 localizado en el rea tegmental ventral (relevante para la recompensa condicionante). Desde una perspectiva anatmica, la amgdala parece ser una estructura central para coordinar los componentes cognitivos, afectivos, neuroendocrinos, cardiovasculares, respiratorios y musculoesquelticos, de las respuestas de ansiedad y miedo (ver cap. 1). La amgdala recibe proyecciones aferentes desde varios sistemas cerebrales relevantes del miedo, hacindola un rea clave para la interpretacin y procesamiento de los estmulos de miedo. Muchas de estas aferencias estn conectadas recprocamente, desde las estructuras mencionadas anteriormente. Las proyecciones aferentes a la amgdala incluyen entonces: 1) las cortezas de asociacin y sensorial (n euro transmisin aminocida excitatoria); 2) tlamo; 3) hipotlamo; 4) ncleo monoaminrgico (locus coeruleus, ncleos dopaminrgico y del rafe dorsal); 5) ncleo parabraquial, el cual proyecta al ncleo central.

6) las aferencias interoceptivas, que proyectan desde estructuras viscerales.

La amgdala tiene informacin sensorial encauzada hacia ella, desde mecanismos interoceptivos y exteroceptivos. Los datos sensoriales de orden superior son transmitidos hacia ella desde las cortezas sensoriales. Estos inputs le permiten evaluar e interpretar el significado de una amenaza dada. Varios estudios han proporcionado datos que vinculan a la amgdala directamente a las conductas de ansiedad y miedo. La estimulacin elctrica de la amgdala despierta conductas de miedo en animales, cambios fisiolgicos asociados (incremento en la respiracin, presin arterial, frecuencia cardaca, movimientos faciales relacionados con el miedo, ciertas conductas reflejas (tal como el reflejo de sobresalto) y tambin los niveles de corticosteroides plasmticos. Los pacientes con epilepsia del lbulo temporal han mostrado que la estimulacin elctrica de la amgdala despierta estados de miedo complejos, que parecen tener un flashback cualitativo. La amgdala juega un rol importante en recuperar de la memoria la carga afectiva, almacenada en estructuras corticales. Las lesiones de la amgdala en distintas especies animales se hallaron asociadas a que las lesiones reducen de forma sustancial las conductas de miedo. Ayuda a determinar las respuestas emocionales a los estmulos sensoriales. La amgdala tiene fuertes proyecciones a muchas reas del estriado, incluyendo el ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, y regiones del caudado y putamen. La porcin del estriado que es inervado por la amgdala, tambin recibe eferencias desde la corteza orbitofrontal y del rea tegmental ventral. Las proyecciones amigdalocorticales y amigdaloestriadas estn organizadas topogrficamente. reas individuales de la amgdala pueden integrar informacin de los sistemas plido-estriado-cortical. La importante inervacin del estriado y la corteza prefrontal por la amgdala indica que la amgdala es un regulador poderoso de estos sistemas. Estas interacciones entre la amgdala y el sistema motor extrapiramidal son importantes para desarrollar respuestas a estmulos amenazantes, especialmente los relacionados a experiencias adversas previas. La ablacin de la amgdala (particularmente el ncleo central) tambin interfiere con la adquisicin del miedo condicionado.

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo
4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-4. El rol de la experiencia previa


4-4. El rol de la experiencia previa

Una vez que un estmulo sensorial inductor de miedo o ansiedad es transmitido a travs del tlamo a los circuitos neurales de la corteza, hipocampo y amgdala, se estimulan trazos de memoria relevante, de experiencias post-traumticas.

Este modelo incluye estructuras y vas involucradas en la transmisin de datos sensoriales a las reas procesadoras de seales en las cortezas [entorrinal, lmbicas (amgdala, hipocampo) ] y en las estructuras del tronco cerebral (PGI, locus coeruleus). Una vez que una amenaza o un estmulo de miedo es evaluado, a travs de un proceso integrador de experiencias pasadas y presentes, las reas procesadoras (corteza orbitofrontal, amgdala) formulan y seleccionan una respuesta de miedo o ansiedad. Las estructuras clave que implementan la respuesta incluyen: - Locus coeruleus (LC): activacin noradrenrgica con respuestas neuroendocrinas y autonmicas por va hipotalmica y la activacin autonmica perifrica paralela, por va del ncleo paragigantocelularis (PGI); - Hipotlamo: activacin de componentes neuroendocrinos y autonmicos como respuesta al miedo a travs del ncleo motor dorsal del vago (activacin del sistema nervioso parasimptico), del parabraquial (hiperventilacin inductora de miedo), del trigmino y del motor facial (expresin facial de miedo) y del estriado (activacin motora); - Sustancia gris peracueductal (PAG): activacin motora o esqueltica inductora de miedo, ej.: respuesta lucha o huida".

Dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio,la sensibilidad emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo estn organizadas de forma separada. Existe una importante interaccin entre el almacenamiento de la memoria y el afecto. La transferencia de la memoria almacenada en la corteza representa una transferencia desde la memoria consciente representacional, a procesos de memoria inconsciente, que de manera indirecta afectan el comportamiento.

La memoria y las conductas aprendidas previamente influyen en las respuestas a la ansiedad o al miedo, por va de mecanismos neurales como son el miedo condicionante, la extincin y la sensibilizacin. Pese a que, dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio, la sensibilidad emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo, estn organizadas de forma separada, existe una importante interaccin entre el almacenamiento de la memoria y el afecto. El hipocampo y la amgdala son sitios de proyecciones recprocas, convergentes desde reas de asociacin corticales polimodales y unimodales. Es probablemente, a travs de estas interacciones, que las memorias almacenadas en la corteza son intensificadas y se desarrollan con mayor coherencia. El sistema de memoria del hipocampo es esencial para la memoria a corto plazo. Sin embargo, el almacenamiento de la memoria a largo plazo puede ser organizado de tal forma que, mientras el tiempo pasa, con oportunidades de recuperacin adicionales subsecuentes y la adquisicin de material relacionado, el rol del hipocampo va disminuyendo hasta que puede no ser necesario para la memoria. La. reposicin de la memoria a largo plazo puede ser que se efecte en las mismas reas de la corteza donde tuvieron lugar las impresiones sensoriales iniciales. La transferencia de memoria almacenada en la corteza puede representar una transferencia desde la memoria consciente representacional, a procesos de memoria inconsciente que indirectamente afectan el comportamiento. Por lo tanto, una vez que un estmulo sensorial inductor de miedo o ansiedad es transmitido a travs del tlamo dentro de los circuitos neurales involucrando a la corteza, al hipocampo y a la amgdala, trazos de memoria relevante de experiencias post-traumticas son estimuladas.

En este modelo, la amgdala se sita en el centro de las respuestas al miedo y la ansiedad. Ello se debe a las extensas conexiones -aferentes y eferentes-, a estructuras neuronales relevantes para el miedo que la ligan a procesos neurales pertinentes para conductas de ansiedad y miedo, tales como el miedo condicionante, la sensibilizacin y la extincin.

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La potencia de las respuestas somticas y cognitivas a los estmulos ser fuertemente correlacionada con experiencias previas, debido al fortalecimiento de conexiones neuronales dentro del circuito. Estas relaciones neuroanatmicas funcionales pueden explicar cmo un simple estmulo sensorial, tal como una visin o un sonido, puede despertar una memoria especfica. Ms an, si la visin o el sonido fue asociada con un evento traumtico particular, una cascada de sntomas relacionados con ansiedad y miedo sobrevendr, mediada por el brazo eferente del circuito.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-6. Extincin


4-6. Extincin
Es la prdida de una respuesta emocional condicionada, previamente aprendida, siguiente a presentaciones repetidas de un estmulo de miedo condicionante, en la ausencia de un evento traumtico contiguo. Sin embargo, las asociaciones originales estn intactas an, luego de la extincin.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-5. Miedo condicionante


4-5. Miedo condicionante

Es posible que la habilidad del estmulo condicionante para despertar un espectro de conductas de ansiedad y miedo, resulte de un dficit en los mecanismos neurales involucrados en la respuesta de reduccin o extincin. La extincin ha sido explicada en trminos de la desaparicin de las asociaciones originales, que llevan a la produccin de la respuesta condicionada. Tambin la adquisicin de nuevas asociaciones compite o "enmascara" la expresin de asociaciones que todava permanecen intactas, y son productoras de respuestas. Prevalece el concepto de que las asociaciones originales estn intactas luego de la extincin. La representacin del estmulo incondicionado, aun por encima de 1 ao despus de la extincin, es suficiente para reintegrar la respuesta extinguida, a un nivel de preextincin. Este fenmeno puede ayudar a explicar que memorias traumticas pueden permanecer inactivas por muchos aos, solamente para ser despertadas por un evento estresante subsecuente o inexplicablemente por un estmulo de largo tiempo, asociado con el trauma original. A pesar de que la extincin puede ser superada, en animales normales la extincin resulta en una reduccin de la respuesta al miedo condicionada. En humanos sanos, muchos miedos de la niez se extinguen y no interfieren diariamente en la edad adulta. Los pacientes con una variedad de fobias o con TSPT describen memorias traumticas persistentes, que no desaparecen. Algunos pacientes con trastorno de ansiedad tienen dficit en sistemas cerebrales involucrados en la extincin. La amgdala puede ser necesaria para la extincin. Los antagonistas de los aminocidos excitatorios (N-Metil-D-Aspartato), inyectados en la amgdala, previenen la extincin del sobresalto potenciado por el miedo. La actividad en la amgdala, durante las presentaciones del estmulo, puede ser esencial para la extincin del estmulo del miedo condicionado.

Hay evidencias que indican que es necesario un sistema noradrenrgico intacto, para la adquisicin de respuestas de miedo condicionante (memorias vvidas de un evento traumtico).

Memorias vvidas de un evento traumtico, hiperactividad autonmica y aun flashbacks, se desencadenan por diversos estmulos sensoriales y cognitivos, que se asocian con el trauma original. Pacientes con trastornos de ansiedad como son el trastorno de pnico con agorafobia, las fobias simples y el trastorno por estrs post-traumtico (TSPT) pueden presentarlos en forma habitual. Consecuentemente, los pacientes comienzan a evitar esos estmulos en su vida diaria, o aparecen respuestas de aturdimiento, torpeza y enlentecimiento. Varios paradigmas de la conducta indican un importante rol para los sistemas neuronales noradrenrgicos en los procesos involucrados en el miedo condicionante. En experimentacin, estmulos neutrales producidos con shock, incrementan el metabolismo cerebral noradrenalnico y dficit conductuales similares a aqullos despertados por el trauma.

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Esto puede resultar de procesos en la amgdala o por va de estructuras que se proyectan a la misma (hipocampo, corteza prefrontal, rea septal). La extincin de respuestas al miedo condicionadas puede representar una supresin activa por la corteza de circuitos neurales subcorticales (tlamo, amgdala), que mantienen asociaciones aprendidas por largos perodos de tiempo.

Se ha podido demostrar que los componentes condicionados de sensibilidad estn relacionados con la liberacin incrementada de dopamina en el ncleo accumbens y con la funcin noradrenrgica. Animales previamente expuestos a un estresante, exhiben liberacin incrementada de noradrenalina en el hipocampo, hipotlamo y corteza prefrontal, en re-exposicin al estresante. Antagonistas del receptor dopaminrgico (D2), bloquean el desarrollo, pero no el mantenimiento de la sensibilidad. Antagonistas del receptor alfa-2 adrenrgico y agonistas benzodiazepnicos, bloquean el mantenimiento, pero no el desarrollo de la sensibilidad. Las lesiones de la amgdala o del ncleo accumbens, bloquean el desarrollo de la sensibilidad del comportamiento inducida por cocana. En contraste, las lesiones del hipocampo y de la corteza frontal no tienen efectos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-7. Sensibilizacin


4-7. Sensibilizacin
Es el incremento en la sensibilidad fisiolgica o comportamental que ocurre luego de la exposicin repetida a un estmulo. Exposiciones intermitentes repetidas producen mayor sensibilidad. Por ello los pacientes, con trastornos leves o graves de la ansiedad, deben atravesar los eventos estresantes (aun las situaciones vitales), tratando de que los mismos sean nicos/agudos y no continuos/crnicos.

La sensibilizacin puede ser, generalmente, dependiente del contexto o condicionada.


Sin embargo, si la intensidad del estmulo o dosis de la droga es lo suficientemente alta, la sensibilidad de comportamiento ocurrir aun si el entorno cambia.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo
4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo

En adicin a la intensidad del estmulo y a la dosis de droga, el nmero y secuencia temporal de exposiciones son determinantes importantes del grado de sensibilidad producida. Exposiciones intermitentes repetidas producen mayor sensibilidad. Otra variante crtica involucra el tiempo del intervalo entre el estmulo inicial y la exposicin subsecuente. Un simple estmulo puede despertar sensibilidad del comportamiento, proporcionando que suficiente tiempo ha transcurrido entre la presentacin inicial y la re-exposicin subsecuente. Existe la sensibilizacin cruzada. La exposicin simple o repetida a un estresante potencia la capacidad de un evento estresante subsecuente para incrementar la funcin de la dopamina en el cerebro anterior, sin alterar aparentemente el turn-over basal del neurotransmisor.

El estrs crnico incrementa los disparos del locus coeruleus. Este incremento est acompaado por la activacin del sistema simptico. Puede existir una intensidad del umbral al estmulo para la co-activacin del sistema noradrenrgico central y perifrico. Tambin estn implicados otros sistemas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema noradrenrgico

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Sistema noradrenrgico

presta atencin a estmulos sensoriales externos o a eventos vegetativos internos. El sistema puede ser importante en la facilitacin del planeamiento y ejecucin de comportamientos para la supervivencia.

Estmulos estresantes producen un marcado incremento en la funcin noradrenrgica cerebral. El estrs produce: - incremento regional selectivo en el turn-over de noradrenalina (NA), en regiones del cerebro identificadas como parte del circuito neural de ansiedad (locus coeruleus, hipotlamo, hipocampo, amgdala, y corteza cerebral); - incrementa los niveles de tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus; - disminuye la densidad de receptores alfa-2 adrenrgicos, en el hipocampo y la amgdala; - los ansiolticos cambian los efectos del estrs en el metabolismo noradrenrgico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema noradrenrgico / Efectos del comportamiento Por estimulacin del locus coeruleus
Efectos del comportamiento Por estimulacin del locus coeruleus

La estimulacin elctrica del LC produce una serie de eventos conductuales, similares a una respuesta por miedo, que se observa en forma natural o experimental. Estas conductas tambin pueden provocarse por la administracin de frmacos como la yohimbina y la piperoxona. Estas drogas activan el LC por bloqueo de los autorreceptores alfa-2 adrenrgicos. En cambio molculas que disminuyen la funcin del LC inhiben las conductas del miedo. Ellas interactan con la inhibicin opicea (morfina), con el GABA (benzodiazepinas ) y con los receptores alfa-2 adrenrgicos ( clonidina). El aumento de la actividad del LC puede inducir formas de ansiedad o miedo patolgico, dependiendo de las condiciones ambientales.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema noradrenrgico / Actividad del locus coeruleus y estados de conducta asociados al estrs y al miedo
Actividad del locus coeruleus y estados de conducta asociados al estrs y al miedo

El locus cocruleus (LC) es el principal ncleo contenedor de noradrenalina cerebral de los mamferos, del neuropptido Y y de la galanina. Estos ltimos, co-localizados con la NA en las neuronas del LC actan como neuromoduladores de la funcin noradrenalnica. El LC recibe informacin aferente desde los sistemas sensoriales que monitorean los ambientes interno y externo. La informacin interoceptiva est encauzada a travs de varios ncleos del tronco cerebral, incluyendo el ncleo paragigantocelularis (M). Una activacin paralela de neuronas del LC y de los nervios simpticos esplnicos es producida por un estmulo nocivo. El LC, como la actividad esplnica simptica, son altamente sensibles a los eventos cardiovasculares perifricos (alteraciones en el volumen sanguneo o en la presin sangunea). Los eventos internos, que deben ser adaptados para la supervivencia, como los trastornos termorregulatorios, la hipoglucemia, el aumento de la pCO2, la disminucin en la presin sangunea, causan grandes incrementos y de larga duracin en la actividad del LC. Hay tambin influencias viscerales perifricas sobre la actividad del LC (distensin de la vejiga urinaria, colon distal, recto). El sistema LC-noradrenalina, puede ayudar a determinar si, bajo amenaza, un individuo

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Sistemadopaminrgico

El estrs agudo incrementa la liberacin y metabolismo de la dopamina en un nmero especfico de reas cerebrales. La influencia dopamnica en la corteza prefrontal media (CpFM) parece que es muy vulnerable al estrs. Los ansiolticos de tipo benzodiazepnico previenen los incrementos selectivos en la utilizacin de dopamina por la CpFM, siguiente al estrs moderado.

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noradrenrgicascerebrales. Por el contrario los agonistas inversos a las benzodiazepinas ejercen un efecto opuesto. La activacin selectiva de las neuronas dopamnicas en la CpFM puede ser inducida por la inyeccin intraventricular de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), que tiene propiedades ansiognicas. El estrs favorece el metabolismo y la liberacin de dopamina en otras reas que reciben inervacin dopamnica. La inervacin dopamnica en la CpFM es activada por el estrs (el rea mesolmbica parece ser ms sensible al estrs que el estriado). Los receptores benzodiazepnicos estn presentes en todo el cerebro, en especial en la sustancia gris. Las benzodiazepinas potencian y prolongan las acciones sinpticas del neurotransmisor inhibitorio GABA. Los receptores benzodiazepnicos centrales y los receptores GABA son parte de un mismo complejo macromolecular. Estos receptores tienen distintos sitios, a pesar de que estn acoplados funcionalmente y se regulan unos a otros de una manera alostrica. La fisiopatologa de los trastornos de ansiedad est en relacin con las alteraciones de la funcin de receptores benzodiazepnicos:

La administracin de agonistas inversos de receptores benzodiazepnicos, como el B-carbonil-3-carboxi-etil-ster (B-CCE) produce efectos comportamentales, similares a los de la ansiedad (aumento de la frecuencia cardaca, presin arterial, cortisol plasmtico y catecolaminas). La administracin de beta-carbolinas (FG 7142) produce un aumento de la utilizacin de la glucosa cerebral local (en estructuras cerebrales involucradas en la memoria: ncleo septal lateral, cuerpos mamilares y ncleo talmico anterior). Los efectos de las beta-carbolinas son bloqueados por accin de las benzodiazepinas . Usando el modelo animal de estrs incontrolable, un modelo animal putativo para los trastornos de ansiedad, se observan alteraciones en la funcin de receptores benzodiazepnicos asociadas a este tipo de estrs. Animales expuestos a estrs inescapable agudo, desarrollan una disminucin en la unin de receptores benzodiazepnicos (en la corteza cerebral frontal e hipocampo y sin cambios en el estriado, cerebro medio, tlamo, cerebelo y protuberancia). El estrs crnico ha sido asociado con la disminucin de ligandos a receptores benzodiazepnicos (en corteza frontal, hipocampo e hipotlamo; con resultados mixtos en cerebelo, cerebro medio y estriado; y sin cambios en la protuberancia). El decremento de los ligandos a los receptores benzodiazepnicos est asociado con alteraciones en la memoria (dficit en conductas de escape de laberinto, en animales de experimentacin).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema serotoninrgico
Sistema serotoninrgico

La serotonina tiene efectos inhibitorios sobre la funcin noradrenrgica en el LC y en la corteza. El estrs activa el turn-over de la serotonina por medio de un sistema, que tiene vas ansiolticas y ansiognicas en el cerebro anterior. Una diferencia primaria, de los efectos cualitativos de la serotonina, es entre el ncleo del rafe medio y dorsal. El ncleo del rafe dorsal inerva la amgdala y el hipocampo por va serotoninrgica, a travs de los receptores 5-HT2. En contraste, la inervacin del rafe medio del hipocampo, los receptores 5-HT1A facilitaran la desconexin de asociaciones previamente aprendidas con eventos aversivos. Tambin suprimiran la formacin de nuevas asociaciones, proporcionando elasticidad para eventos aversivos. El estrs crnico aumenta la densidad de receptores 5-HT2 corticales y reduce los receptores 5-HT1A hipocmpicos. El estrs inducido incrementa el metabolismo de la serotonina y el triptfano cerebral, segn la actividad del sistema nervioso simptico. El aumento de la densidad de los receptores 5-HT2 corticales por el estrs depende de la integridad de las neuronas

Los cambios en la funcin de receptores benzodiazepnicos parecen ser especficos para el estrs incontrolable y pueden ser bloqueados por la preadministracin de benzodiazepinas.

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema neuroendocrino
Sistema neuroendocrino

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de pptidos opiceos
Sistema de pptidos opiceos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema neuroendocrino / Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)

Un efecto de la conducta primaria del estrs incontrolable es la analgesia, la cual resulta de la liberacin de opiceos endgenos (endogenous morphine-like factors). Existen evidencias de que la sensibilizacin ocurrida por reexposicin a shocks menos intensos, en ratas previamente expuestas a shock incontrolable, produce tambin analgesia. Estos efectos estn mediados por una liberacin inducida, por el estrs, de los opiceos endgenos. La analgesia puede ser bloqueada por la naltrexone y muestra tolerancia cruzada a la analgesia con morfina. Los pptidos opiceos aumentan, luego del shock incontrolable agudo, pero no en el shock controlable.

La CRH (Corticotrophin Releasing Hormone), que activa el eje hipotlamohipofiso-adrenal, acta tambin como neurotransmisor en sitios cerebrales extra-hipotalmicos. Tiene propiedades ansiognicas, cuando se lo inyecta centralmente. Parece jugar un rol m i portante en las respuestas comportamentales, autonmicas y neuroendocrinas al estrs (ver cap. 2-2). Los factores estresantes severos producen incremento en las concentraciones de CRH en la amgdala, hipocampo y LC. Ha sido demostrado que traumas de la vida temprana pueden producir cambios persistentes en los receptores a CRH. De una manera dosis-dependiente, el CRH aumenta la frecuencia de kindling de las neuronas noradrenrgicas-LC. Un factor estresante, que active neuronas adrenrgicas, incrementa las concentraciones de CRH, en el LC. La infusin de CRH en el LC tiene actividad ansiognica y produce significativo incremento en el metabolito noradrenrgico 3,4-metoxidihidroxifenilglicol (MOPEG) en reas del cerebro anterior (amgdala e hipotlamo). Las lesiones bilaterales de la amgdala disminuyen selectivamente las concentraciones de CRH en el LC. El alprazolam disminuye selectivamente las concentraciones de CRH en el LC. En condiciones estresantes, regiones ricas en CRH y NA, como el LC, pueden participar mutuamente reforzando el feedback. El CRH tiene importantes efectos sobre la funcin neuronal de la dopamina. La administracin intraventricular del pptido aumenta el metabolismo de la dopamina en la corteza prefrontal, en forma similar al estrs. Sin embargo, no est claro si el mecanismo por el cual el sistema dopamnico de la corteza prefrontal es activado es el mismo al que est subordinado por efecto del estrs.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de neuromodulacin peptidrgica
Sistema de neuromodulacin peptidrgica

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de neuromodulacin peptidrgica / Colecistoquinina
Colecistoquinina

La colecistoquinina (CCK), un octapptido originariamente descubierto en el tracto gastrointestinal, ha sido hallado en altas concentraciones en la corteza cerebral, amgdala, hipocampo de los mamferos. Tiene efectos ansiognicos y acta como un neurotransmisor o neuromodulador en el SNC. Las BZD antagonizan la excitacin neuronal y los efectos ansiognicos de la CCK- Los antagonistas CCKB tienen acciones ansiolticas en modelos animales.

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Estudios en sujetos humanos sanos han demostrado que la CCK4 induce ansiedad severa o ataques de pnico. Este efecto es reducido por el lorazepam.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de neuromodulacin peptidrgica / Neuropptido Y
Neuropptido Y

4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad

Bajas dosis de neuropptido Y, administradas intraventricularmente, tienen efectos ansiolticos en varios modelos animales de ansiedad. Estas acciones pueden estar mediadas por el neuropptido Y en la amgdala. El neuropptido Y endgeno podra ser ansioltico por activacin de receptores Y1. Esta transmisin alterada del neuropptido Y parece tener un rol importante en los sntomas de ansiedad.

No slo los factores estresantes y panicognicos pueden producir efectos agudos en el organismo. Por alteraciones en el proto-oncogn, estas eventualidades pueden dejar memoria, transcripta genticamente, que afecte la reaccin del organismo de manera permanente.

Se ha encontrado un aumento en la frecuencia de crisis de angustia, en familiares de individuos con trastornos por angustia, en relacin con normales. Estudios en mellizos muestran una mayor frecuencia de concordancia para el trastorno por angustia entre gemelos monocigticos, que en mellizos dicigticos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de neuromodulacin peptidrgica / Agonistas a los receptores de adenosina
Agonistas a los receptores de adenosina

Mientras una cantidad de factores panicognicos inducen proto-oncogenes en reas comunes del cerebro, como el gyrus dentado y el hipocampo, otros agentes parecen activar proto-oncogenes en diversas reas cerebrales. Estos hallazgos son considerados como etiolgicos de los trastornos de pnico. Es posible que sustancias panicognicas activen diferentes estratos neuronales en el cerebro, aunque haya un camino final comn, como el gyrus dentatus y el hipocampo, que son siempre activados, Los proto-oncogenes son componentes normales de la clula, como el c-fos y el c-jun, factores de transcripcin en el ARNm, que afectan la transcripcin gentica (ver cap. 1-22).

La adenosina es una purina que disminuye la liberacin de otros neurotransmisores, como por ejemplo la acetilcolina, la noradrenalina, el glutamato, la dopamina- ' la serotonina y el GABA (ver cap. 1-14). La adenosina favorece la apertura de los canales de potasio e inhibe la apertura de los canales de calcio, acciones mediadas por la protena G. Por sus efectos centrales, la adenosina es sedativa, anticonvulsivante, analgsica y ansioltica. Las metilxantinas (cafena, teofilina) actan como antagonistas de los receptores Al (se localizan pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G de manera inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima generadora de AMP cclico). La cafena es ansiognica en sujetos normales, pero puede producir un franco ataque de pnico en pacientes con ese trastorno.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-10. Clasificacin de los ansiolticos


4-10. Clasificacin de los ansiolticos

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Las principales propiedades de las benzodiazepinas son:


Sin duda, son las benzodiazepinas los ansiolticos de eleccin. Han desplazado a todos los otros tranquilizantes. Nuevos grupos (azapironas, beta-carbolinas), que actan sobre el mismo receptor, se estn ensayando clnicamente.

Los ansiolticos pueden clasificarse desde el punto de vista clnico en: 1) Benzodiazepinas a) de accin prolongada b) de accin intermedia c) de accin corta d) de accin ultracorta 2) No-benzodiazepinas a) azapironas b)imidazopiridinas c) B-carbolinas

1) Accin sedante. Este efecto se refiere a la capacidad de tranquilizacin psquica y de provocar la atenuacin o disminucin de la actividad fsica o motora. El poder de sedacin est vinculado a una disminucin de la coordinacin motora, de la capacidad intelectual y del estado de vigilia. Esta propiedad se traduce clnicamente por somnolencia, alargamiento de los tiempos de reaccin (fsicos y mentales) y una "borrachera" residual al da siguiente. Todo ello requiere que se tomen precauciones cuando se realizan actividades laborales, manuales o psquicas, que impliquen riesgos (choferes, torneros, ejecutivos, etc.). 2) Accin ansioltica. La accin ansioltica supone el control de la angustia o ansiedad consiguiente disminucin de la tensin y sus repercusiones somticas. cantidad (externo o interno) puede desbordar el manejo yoico del necesario el efecto ansioltico a fin de que este desequilibrio no incapacidad.

psquica, con la El incremento de paciente, siendo se traduzca en

3) Accin facilitadora del sueo (hipnfora). Las benzodiazepinas no son hipnticas. Su accin sobre el sueo se debe a su efecto ansioltico y miorrelajante, que se ejerce en la fase IV del sueo (ver cap. 5). El inconveniente de los derivados benzodiazepnicos que poseen una vida media larga es que al ser administrados por la noche provocan el denominado efecto residual (hang-over) al da siguiente, caracterizado por una sensacin de somnolencia o borrachera con entorpecimiento de la coordinacin psicomotora. 4) Accin anticonvulsivante. El diazepam, el flunitrazepam y el clonazepam se caracterizan por presentar un mayor efecto anticonvulsivante que las dems benzodiazepinas. 5) Accin miorrelajante central. 6) Accin inhibidora de los reflejos condicionados y de los reflejos medulares polisinpticos. 7) Accin desinhibidora de conductas estresantes ("angustia experimental") en animales de laboratorio. Si se condicionan animales de laboratorio (ratas, monos, etc.) a una situacin con doble mensaje, los animales se deprimen y dejan de responder. Por ejemplo, se puede condicionar a un animal de modo que al or una seal acstica presione una palanca y obtenga as alimento. Cada respuesta es seguida por un refuerzo positivo (alimento) y simultneamente por un refuerzo negativo (shock elctrico). Al poco tiempo el animal deja de responder. Si se le administran benzodiazepinas previamente en la alimentacin, el animal incrementa las respuestas hasta llegar al nivel anterior a la experiencia como si no hubiesen existido los refuerzos negativos. En cambio, los neurolpticos y las anfetaminas no influyen sobre la depresin del animal ni, por lo tanto, sobre la falta de respuestas provocada por la experimentacin.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1) Benzodiazepinas


4-11. 1) Benzodiazepinas

Las BZD tienen diversas acciones farmacolgicas [desde la ansiolisis (agonismo parcial) hasta la hipnosis, miorrelajacin, inhibicin de las convulsiones, trastornos mnsicos (agonismo completo)], segn sea su grado de ocupacin del receptor gabrgico. C ada BZD se liga de diferentes maneras a las subnidades proteicas del receptor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1) Benzodiazepinas / Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas
Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas

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El correlato a nivel humano es difcil de explicar. Cabra preguntarse si el efecto sobre la tolerancia a la frustracin no implica diferentes niveles de angustia. Estos niveles en el ser humano no pueden solucionarse nicamente a nivel neuroqumico sin su correspondiente correlato a nivel del sistema consciente. 8) Accin antiagresiva. Si bien las benzodiazepinas producen este efecto en algunas especies animales, provocan en otras un aumento de la agresividad. Esta accin se debera a un bloqueo de la inhibicin cortical que permite que el control sea ejercido por niveles subcorticales. Este efecto se puede comprobar en el hombre (especialmente en gerontes), donde se observa un aumento de la hostilidad y agresividad en aquellos pacientes que no toleran la frustracin. 9) No presentan accin antipsictica. A diferencia de los neurolpticos, las benzodiazepinas no tienen accin antidelirante ni alucinoltica.

Propiedad

Acciones clnicas

Ubicacin del receptor GABA

Sedante

Disminucin de la actividad fsica, motora, de la concentracin, de la atencin y de las funciones cognitivas

Corteza Hipotlamo

Ansioltica

Antiagresiva, ansioltica, anticonflicto (prueba de Geller), reaccin paradojal

Amgdala Hipocampo

Anticonvulsiva

Provocadas por TEG o por efecto kindling

Corteza

Miorrelanjante

10) Potenciacin de sus efectos por el alcohol. 11) Efectos sobre la conducta durante la administracin crnica. Los efectos de las benzodiazepinas durante su administracin crnica pueden dividirse en efectos persistentes (tranquilizacin), transitorios (alteraciones en el proceso de consolidacin de la memoria) y permanentes o que producen tolerancia (sedacin, alteraciones psicomotoras).
Hipnfora

Relajacin muscular de origen central

S. reticular ascendente Por polsinapsis medular (?)

Inductor del sueo

S. reticular ascendente

Amnsica

Acciones sobre la memoria reciente Acciones sobre la consolidacin antergrada

S. reticular ascendente Hipocampo

Cuadro 2. Acciones clnicas de las benzodiazepinas

Las alteraciones en la memoria pueden tambin presentarse en pacientes que han usado circunstancialmente las benzodiazepinas. Estas alteraciones de la memoria antergrada se manifiestan durante el proceso de aprendizaje. La informacin es registrada pero no puede ser almacenada. Si en cambio se realizan pruebas de memoria despus que se ha aprendido la informacin, no se observan alteraciones. Sigue siendo tema de controversia si las benzodiazepinas de accin intermedia (lorazepam) y corta (triazolam) pueden producir amnesia por actuar ms rpidamente y no permitir que se consolide la informacin ms reciente. Sin embargo, las benzodiazepinas de accin prolongada (diazepam, flurazepam) tambin pueden producir los mismos efectos. Esta alteracin de la memoria reciente representa la memoria de sucesos especficos (antes, durante y despus de los hechos), que difiere de la memoria de consolidacin o del "conocimiento", donde interviene la memoria de hechos anteriores, del lenguaje y del

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aprendizaje. Seguramente estas diferencias tienen expresin neuroqumica: los anticolinrgicos como la escopolamina alteran ambos tipos de memoria y se puede observar en las demencias seniles de tipo Alzheimer. Las amnesias de los sndromes cerebrales orgnicos (sndrome de Korsakoff, encefalitis), al igual que las amnesias producidas por las benzodiazepinas, los barbitricos y el alcohol, tienen un marcado dficit de la memoria antergrada. Es probable que la memoria reciente se relacione con el sistema reticular ascendente y el hipocampo, donde existen vas noradrenrgicas con receptores benzodiazepnicos que son inhibidos. Por otra parte, la memoria de esfuerzo, es decir, aquella que necesita de la participacin del sujeto, como en la depresin o en la demencia de la enfermedad de Parkinson, no es afectada por las benzodiazepinas. Se deber prestar atencin, entonces, a pacientes que necesitan adquirir nueva informacin durante el tratamiento con benzodiazepinas. El efecto sedante y los tiempos de reaccin aumentados en la administracin aguda de benzodiazepinas no se presentan en la administracin crnica (fenmeno de tolerancia). Pacientes adictos a otros frmacos que llegaron a tomar hasta 450 mg/d de diazepam durante diez aos, mostraron un estado paranoide confusional durante el perodo de abstinencia casi sin signos de dependencia fsica.

ste fue el primero que se defini con un perfil de accin caracterizado por la relajacin muscular y el efecto ansioltico. Descubierto en 1954, comenz a comercializarse en 1957. De all en adelante, la industria farmacutica contina lanzando al mercado las diferentes molculas de benzodiazepinas, apuntando a una mayor especificidad con menores efectos adversos. Las BZD ejercen su accin a travs de su interaccin con el sistema GABA. Al incrementar la inhibicin, mediada por el cido gammaminobutrico (GABA), sobre el receptor, producen ansiolisis, sedacin, miorrelajacin y un efecto anticonvulsivante. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio, el ms extendido en el sistema nervioso central, ya que aproximadamente un tercio de las sinapsis son gabargicas. Interacta con otros neurotransmisores: dopamina, serotonina, noradrenalina y acetilcolina; se sintetiza a partir del cido glutmico que deriva de la glucosa, con la participacin de la enzima glutmico-decarboxilasa (GAD) presente en el sistema nervioso central y rganos perifricos (hgado, rin y pncreas) (ver el cap. l). Su metabolizacin se realiza a travs de la gabaaminotransferasa (GABA-T), enzima de localizacin mitocondrial, especfica del SNC. Este sistema cuenta con tres tipos de receptores: GABA-A, GABA-B y GABA-C. El receptor GABA-A es el que ms interesa, ya que existen suficientes evidencias de que es el implicado en la ansiedad: 1) El lugar de unin a las BZD est localizado en este receptor; y los ligandos que se unen a ese lugar pueden aumentar o disminuir la ansiedad. 2) Las BZD agonistas son ansiolticos, los agonistas inversos beta-carbolinas son ansiognicos (pueden precipitar pnico). La beta-carbolinas monometilamida ha cansado severa ansiedad en voluntarios humanos. 3) El antagonista flumazenil desplaza a ambos, agonistas y agonistas inversos, del sitio de unin benzodiazepnicos, antagonizando sus acciones. Todo esto demuestra que el receptor GABA-A modula la ansiedad en los humanos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1) Benzodiazepinas / Mecanismos de accin


Mecanismos de accin

Todas las benzodiazepinas se originan de la unin de un ncleo bencnico con otro ncleo heptagonal que posee dos tomos de nitrgeno en posicin 1 y 4 o 1 y 5, conocidas desde 1891 en la literatura alemana y desde 1933 en la polaca como heptoxdiazinas. Antes del descubrimiento del clordiazepxido (1959), los barbitricos eran administrados en bajas dosis, como inductores del sueo. Su escaso rango teraputico, y la aparicin de hbito y adiccin, hicieron que la industria farmacolgica centrara su bs queda en el primer eslabn de la cadena, ligado a los tranquilizantes de nuestros das, el mephenesine, cuyas acciones son la relajacin muscular, la sedacin y el sueo. Su escasa vida media, determinante de su corta duracin de accin, llev a seguir la bsqueda hasta el meprobamato.

Este subtipo de receptor es una subunidad compuesta por protenas. Hasta el momento, en los mamferos ha sido identificada una variedad de subunidades: 6 del tipo alfa, 4 del tipo beta, 4 del tipo gamma, una del tipo delta y dos ro, que se han clonado y secuenciado. Dentro de las clases de subunidades, llegan a tener entre un 30 y un 40 % de aminocidos homlogos. Dentro de cada clase de subunidad, la homologa entre las

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secuencias de los aminocidos llega al 60-80%. Cada subunidad est codificada por un gen diferente y los distintos genes que codifican una subunidad individual estn, en parte, localizados en diferentes cromosomas. La heterogeneidad del receptor GABA-A y su amplia distribucin en el cerebro, la necesidad de estar formada por 5 subunidades para un receptor intacto, y las recientes evidencias que sugieren que puede haber otros receptores con 2, 3 o 4 subunidades explicaran las acciones farmacolgicas y electrofisiolgicas. Existen diferentes localizaciones de ARNm de subunidades en clulas individuales, y diferente composicin y distribucin de receptores, indicando que la composicin del receptor GABA es diferente, no slo en distintas regiones del cerebro, sino tambin en diferentes clulas de esa regin, y tambin en el cuerpo y las dendritas de una misma clula. La sola sustitucin de un aminocido en la subunidad alfa 3, incrementa 10 veces la afinidad de unin de algunos compuestos. Una variacin en la unin de la gamma 2, le confiere la posibilidad de unin al etanol. Los efectos del etanol en el receptor, dependen de un sitio de desfoforilacin adicional, y puede existir una sensibilidad genticamente aumentada para el deterioro de la funcin motora frente a dosis moderadas de alcohol, que dependen de la mutacin de un nucletido de una subunidad del receptor GABA-A en cerebelo. Otra mutacin natural en la subunidad alfa-6 confiere una sensibilidad anormal a ciertas BZD. La parlisis familiar peridica que asemeja un trastorno de pnico, se debe a variaciones en el voltaje que disparan los canales inicos. La regulacin de la funcin del receptor vara ampliamente con los ligandos BZD, neuroesteroides GABA, segn la subunidad alfa que forme el receptor. Una variante adicional la aportan los diferentes subtipos de gamma. No queda claro el rol de la subunidad beta, aunque podra tener que ver con la sensibilidad del receptor.

El receptor BZD perifrico, que se localiza en la membrana mitocondrial de tejidos perifricos, est compuesto por tres subunidades: un sitio de unin de isoquinolina, un canal aninico voltaje dependiente y un carrier nucletido de adenina. El rol ms importante de este receptor es la regulacin de la biosntesis de esteroides. Existen evidencias de una nueva clase de esteroides con actividad neuronal. Estos esteroides tienen alta especificidad por el complejo GABA-A central, y no actan en receptores hormonales clsicos. Los que interactan con los receptores GABA-A son los mejor estudiados. Lo hacen en un sitio especfico diferente al de las BZD y los barbitricos. Los ejemplos ms conocidos son metabolitos de la progesterona y deoxicorticosterona. La accin de estos esteroides consiste en potenciar alostricamente la accin del GABA sobre el ionforo de cloro, en un sitio de unin nico. Estos neuroesteroides fueron denominados epalons (abreviatura de epialopregnanolona), metabolito endgeno de la progesterona con potente accin sobre el complejo GABA-A. Sus acciones farmacolgicas son similares a las de las BZD. Podra pensarse en un fu turo como una nueva clase de agentes ansiolticos anticonvulsivantes e hipnticos. Su eficacia es menor que las de las BZD. Hasta el momento, se desconoce si su limitada eficacia se debe a la selectividad del subtipo de receptor, a su actividad como agonistas parciales o a ambas. El estrs ha demostrado afectar los receptores benzodiazepnicos perifricos en dos sentidos: el estrs agudo est asociado con el aumento en la densidad de estos receptores y el crnico con la down regulation. El colesterol y sus derivados, que abundan en el SNC, sirven como precursores de diferentes neuroesteroides, que modulan la excitabilidad neuronal a travs de los receptores GABA-A. Esta regulacin de los receptores por esteroides centrales o perifricos puede constituir una evidencia de comunicacin entre el cerebro y el cuerpo para dar una respuesta integrada a distintos estmulos externos y seales internas. La alteracin de la modulacin del GABA-A por estos neuroesteroides, se los relaciona con la memoria, el estrs, la ansiedad, la depresin, las convulsiones, etc. Las alteraciones en su biosntesis, por la dicta o por psicofrmacos, pueden afectar la excitabilidad de las neuronas. Las diferencias hereditarias en el nivel de sntesis y catabolismo de los diferentes neuroesteroides pueden ser una razn subyacente a variantes individuales de excitabilidad del SNC, contribuyendo a las diferencias en las tendencias personales, incluyendo la susceptibilidad a las adicciones. La estructura del subtipo de receptor GABA-A est formada por varias subunidades que delimitan el canal de cloro. El in, al ingresar en la clula, produce una hiperpolarizacin de la membrana, que

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1) Benzodiazepinas / Receptor BZD perifricos Esteroides Neuroactivos "Epalons"
Receptor BZD perifricos Esteroides Neuroactivos "Epalons"

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determina la disminucin de su excitabilidad y, por lo tanto, su inhibicin. Este receptor, denominado tambin complejo receptor-benzodiazepnico, tiene una estructura que le permite, segn el sitio donde interacte con las diferentes sustancias, lograr modificar su estructura. Bsicamente pueden describirse el canal del cloro, el sitio de unin del GABA y el sitio de unin de la BZD. En este ltimo, no slo actan las BZD sino tambin otras drogas. Han sido descritos varios subtipos de receptores designados con la letra griega omega (o, con diferentes localizaciones y funciones. Los distintos receptores omega estn determinados por las subunidades que conforman el canal de cloro (alfa, beta, gamma, delta, psilon, cada uno con subndices numricos). Segn la combinacin entre estas subunidades, se determina el tipo de receptor omega. Por ejemplo, el receptor omega 1 est compuesto por las subunidades alfa 1, beta 2 y gamma 2. Han sido descubiertos 6 tipos diferentes de receptor omega. A su vez, los distintos receptores omega tienen diferente localizacin en el sistema nervioso: en el cerebelo predominan los omega 1; en el cerebro los omega 1 y 2, y tienen localizacin perifrica los omega 3. Otro modo de alterar la fisiologa del receptor gabargico depender del tipo de sustancia que acte sobre l. Hay sustancias, como las benzodiazepinas, que son agonistas completos de este sistema, es decir que, en presencia de la droga y segn su potencia, el sistema responde con el mximo de su capacidad. Hay otras drogas que, frente al mismo receptor, desencadenan una respuesta menos intensa; es el caso de los agonistas parciales, por ejemplo, las imidazopiridinas (alpidem, zolpidem). Otras son agonistas inversos, como algunas betacarbolinas, que actan sobre el receptor desencadenando una respuesta contraria al disminuir la afinidad del GABA por su sitio de unin (proconvulsivante, ansiognica). Tambin existen antagonistas competitivos y no competitivos. El flumazenyl es un antagonista competitivo de las BZD y otras sustancias, es decir que las desaloja de su sitio de unin al receptor, lo que resulta de utilidad en los casos de intoxicacin a guda por BZD, ya que de este modo se revierte el cuadro clnico de la depresin del SNC. La bicuculina y la picrotoxina son tambin antagonistas competitivos, pero por diferentes mecanismos: la primera, por inhibicin competitiva del GABA; la segunda, por su accin directa sobre el ionforo de cloro. A partir de preparados acuosos de cerebros de ratas, bovinos y seres humanos pudieron aislarse ligandos endgenos, que son sustancias agonistas del receptor BZD. Pudieron

detectarse en cortes cerebrales humanos conservados en parafina desde 1940, lo que descarta la contaminacin industrial o por ingestin de preparados comerciales, ya que las BZD fueron sintetizadas aos ms tarde. Estas sustancias agonistas fueron identificadas cromatogrficamente como diazepam, desmetildiazepam y oxazepam. Fueron encontradas en la leche vacuna, en numerosas especies vegetales -que se utilizan como alimentos- y en microorganismos que contaminan e sos vegetales. Existe la posibilidad de que podran haber sido sintetizadas en el cerebro, ya que se encontraron almacenadas en vesculas presinpticas y en el citoplasmaneuronal. Se hallaron tambin sustancias con efecto agonista inverso, como el inhibidor de la unin del diazepam (DBI), el octadecaneuropptido (ODN), la endozepina (EP) y la N-butil--carbolina-3-carboxilato(-BCC). El balance resultante entre estas "BZD-naturales" y los receptores determinara el nivel de ansiedad o estrs y las respuestas correspondientes en cada individuo. En sntesis, existen bsicamente dos modos de interaccin con el sistema GABA: 1) segn el tipo de receptor omega estimulado; 2) segn las caractersticas especficas de la droga que acte.

Las BZD aumentan la afinidad del neurotransmisor GABA por su sitio de accin, sin diferenciar el subtipo de receptor omega, y se comportan como un agonista completo, es decir que en bajas concentraciones de GABA potencian la accin inhibitoria de este ltimo. Si bien todas se comportan como agonistas completos, hay algunas ms potentes que otras (clonazepam > lorazepam > diazepam. > oxazepam).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas


4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas

Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una menor duracin de la accin. En general, es ms rpido el ingreso a la sustancia gris -desarrollando una fase ms lenta- que a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la acumulacin de las BZD, principalmente en las de

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accin prolongada.

se requiera una accin rpida o que la va intravenosa sea desaconsejable o impracticable, y en el tratamiento de las convulsiones en la infancia, pues permiten ser aplicados por los familiares como medida de urgencia. Otra va de administracin, que resulta til por su rpida absorcin, es la sublingual. Existen formulaciones especficas de lorazepam de 1 mg en tabletas sublinguales. Tambin pueden indicarse gotas de clonazepam por esta va, lo que permite un rpido suministro de la dosis adecuada para calmar crisis graves de ansiedad o pnico.

Desde hace varios aos se clasifica a las BZD por sus diferencias farmacocinticas, dado que, desde el punto de vista de su efectividad, son todas casi equivalentes. A partir del desarrollo de los conocimientos sobre el sistema gabargico, los subtipos de receptores, las distintas potencias de las BZD, las diferencias en su afinidad por los receptores, la aparicin de tranquilizantes no-BZD y de los agonistas parciales(completos e inversos), se agregan nuevos elementos para considerar cul BZD elegir en el momento de la prescripcin. Sin embargo, las caractersticas farmacocinticas continan siendo los factores fundamentales en la eleccin adecuada de una BZD para cada situacin clnica.

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Distribucin y metabolismo Luego de una dosis nica de BZD, la duracin de su accin depende, en gran parte, de sus caractersticas de distribucin, pero despus de tomas repetidas, como ocurre habitualmente, entra en juego otro factor que adquiere suma importancia: su metabolizacin. La mayora de las BZD muestran un alto grado de unin a protenas, pero hay diferencias entre ellas. Por ejemplo, la fraccin libre del diazepam es de aproximadamente el 2 %, mientras que la del clonazepam alcanza el 15 %. El alto grado de unin a protenas impide la eficacia de la dilisis en caso de sobredosis del tranquilizante. La concentracin plasmtica de estos ansiolticos no permite establecer una correlacin con sus efectos clnicos, dado que depende de la cantidad y calidad de la droga presente a nivel de los receptores. Las BZD atraviesan la barrera hematoenceflica para poder ejercer su accin farmacolgica. Las propiedades fisicoqumicas que determinan su grado de acceso al SNC y LCR son: - el grado de unin a las protenas; - la liposolubilidad, y - la constante de ionizacin.

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Vas de administracin

Las BZD tienen una muy buena absorcin administradas por va oral, con excelente tolerancia digestiva. Las diferencias en el tiempo de absorcin, es decir, el comienzo de su accin, dependen del tipo de formulacin: los preparados tipo retard y la presencia de alimentos en el estmago retardan su absorcin. Con respecto al diazepam, una dosis ingerida por va oral se absorbe aproximadamente en 30 minutos, mientras que otras, como el clonazepam, pueden demorar hasta dos horas y media. El clorazepato es bsicamente una prodroga, ya que debe pasar por el tracto gastrointestinal para convertirse en N-desmetildiazepam, a fin de producir su efecto clnico. La va intramuscular no es ms rpida ni ms segura, particularmente en el caso del diazepam, que muchas veces se utiliza en la urgencia. Aun ms, al no ser hidrosoluble puede precipitar en forma de cristales. En cambio, el lorazepam ha demostrado una buena absorcin por esta va, ya que es hidrosoluble. La va parenteral puede ser considerada una alternativa vlida en caso de trastornos gastrointestinales. La va intravenosa puede presentar complicaciones del tipo de las tromboflebitis en el caso del diazepam. Se han descrito casos de apnea por inyeccin rpida del lorazepam por esta va. En Inglaterra, se producen supositorios de diazepam para aquellas circunstancias en que

Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una menor duracin de la accin. En general, es ms rpido el ingreso a la sustancia gris -desarrollando una fase ms lenta- que a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la acumulacin de las BZD, principalmente las de accin prolongada. Las BZD atraviesan la placenta y llegan a la leche materna. La biotransformacin se realiza por oxidacin y glucuronizacin a nivel heptico. El diazepam, el clordiazepxido, el clorazepato, el cloxazolam, el estazolam, el alprazolam, el oxazolam y el prazepam, al

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pasar por el proceso oxidativo, generan uno de los metabolitos activos ms importantes: el N-desmetildiazepam, cuya vida media oscila alrededor de las 100 horas. Este metabolito tiene una potencia menor que las "drogas madres", pero mantiene su actividad sobre los receptores y, por lo tanto, su accin farmacolgica. Esta caracterstica influye tambin en el fenmeno de acumulacin. Estas drogas son susceptibles de interacciones medicamentosas con aquellos compuestos que modifican las enzimas oxidativas hepticas (cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos orales), y pueden disminuir el metabolismo oxidativo -potenciando los efectos de las BZD-, si bien clnicamente no resultan tan importantes. Un aspecto a tener en cuenta respecto de los metabolitos activos, en algunos casos, es la posibilidad de desarrollar tolerancia, como las drogas de origen y a veces hasta el fenmeno de tolerancia cruzada entre BZD y sus metabolitos. Se ha demostrado que la tolerancia cruzada -producida por un tratamiento previo con BZD capaz de desarrollarla fcilmente- puede reducir el efecto farmacodinmico de la administrada posteriormente, que en s misma tenga un menor potencial de desarrollar ese fenmeno. La capacidad de inducir tolerancia estara ms relacionada con la eficacia intrnseca de la droga que con sus parmetros farmacocinticos, como es la vida media. La metabolizacin del nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, oxazepam y temazepam no depende de la suficiencia heptica, ya que se eliminan por nitrorreduccin, hidroxilacin y glucuronizacin. Por estos motivos, se las considera de utilidad en gerontes, en pacientes con dao heptico y en aquellos que consumen medicamentos que alteren la metabolizacin a travs del hgado, ya que en estos casos se registra una modificacin de las enzimas oxidativas. La mayora de las BZD se eliminan por la orina en forma de metabolitos hidroxilados y conjugados glucurnidos. La excrecin de las BZD de accin ultracorta, como el triazolam y el midazolam, que implican la formacin de metabolitos hidroxilados, se encuentra disminuida en pacientes aosos. Esto parece ser menos pronunciado para el midazolam y en el caso de gerontes de sexo femenino (se cree que esto ltimo se debera a la modulacin estrognica sobre los receptores).

Adems de las mencionadas interacciones a travs de las enzimas oxidativas, la administracin conjunta de medicamentos que modifiquen el pH gstrico puede retrasar la absorcin de las BZD. Si bien est establecido que la utilizacin de otras drogas puede alterar las caractersticas farmacocinticas de estos tranquilizantes, no est claro que modifiquen sustancialmente sus efectos farmacodinmicos. Por ltimo, las interacciones con otros agentes psicofarmacolgicos pueden ocurrir no slo a nivel farmacocintico sino tambin por su antagonismo, competitividad o potenciacin a nivel de los receptores. En el caso del alcohol, ste tambin acta sobre los receptores gabargicos, as como puede ser modificado el metabolismo de las BZD por las alteraciones hepticas alcohlicas. El flumazenil, antagonista del receptor omega de las BZD, tiene una accin ultracorta. En algunos casos, cuando es suministrado para contrarrestar los efectos de una intoxicacin por BZD de accin prolongada, existe el riesgo de que los efectos depresores vuelvan a aparecer, una vez metabolizado el flumazenil.

Cuadro 6. Interacciones medicamentosas de las benzodiazepinas

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Interacciones farmacocinticas

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Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las benzodiazepinas

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las benzodiazepinas

Alcohol

Accin central. Mayor ingreso de clora a la neurona?

Se potencian recprocamente los efectos sedantes y la disminucin de la coordinacin motora sobre el sistema nervioso central. La interaccin aparece a los 90 minutos de la administracin conjunta, persiste luego de 3 horas y puede aparecer hasta 10 horas despues de la ltima dosis de las benzodiazepinas. - Las benzodiazepinas de accin corta y ultracorta presentan menos intensidad en las interacciones. - Los pacientes detectan este empeoramiento del rendimiento psicofsico, que se puede tornar peligroso para la conduccin de automviles o trabajos de precisin

Macrlidos

Inhibe el citocromo P450-3A4. Disminuce el clearance midazo lam y triazolam

Se deben disminuir las dosis del midazolam y triazolam.

Anticoagulantes orales

Las BZD incrementan el metabolismo microsomal heptico de los anticoagulantes

Las benzodiazepinas potencian el efecto de los anticoagulantes orales.

Anticonvulsionantes

Acido Valproico

Desplaza a las BZD de su unin a protenas e inhibe su metabolismo.

Potencia el efecto de las BZD. Se deben disminuir las dosis de BZD.

Carbamazepina

Induccin enzimtica

Puede requerir aumento de las dosis de BZD.

Fenitona o

difenilhidatona
Analgsicos

Las benzodiazepinas (diazepam) pueden inhibir o aumentar la concentracin plasmtica de la fenitona.

Propoxifeno

Inhibicin P450-3A 4

Prolonga la vida media del alprazolam


Antidepresivos

Antibiticos

Potencia los efectos de las benzodiazepinas. Mayor vida media. Disminuye el clearance del diazepam. Se deben disminuir las dosis de diazepam. Amitriptilina y otros tricclicos Compiten con el alprazolam por los mismos citocromos

Se potencian recprocamente los efectos sedantes y anticolinrgicos.

Isoniazida

Potencian la sedacin. Menor rendimiento psicomotor.

Rifampicina

Aumento del metabolismo microsomal heptico. Incrementa la fase I de degradacin de las BZD.

Se deben aumentar las dosis de diazepam.

Fluoxetina

Inhiben el citocromo P450 2D6 y 3A4

Disminuye el clearance de alprazolam y diazepam, no de clonazepam ni de triazolam.

Ketoconazol

Inhibe el citocromo P450-3A4.

Se deben reducir las dosis de triazolam.

Fluvoxamina

Induccin enzimtica

Disminuye el clearance y aumenta la vida media del diazepam

Nefazodone

Disminuye metabolismo del triazolam

Menor rendimiento psicomotor

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Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las benzodiazepinas

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las benzodiazepinas

IMAO

Pueden producir edemas solos o en combinacin con las benzodiazepinas.

Levodopa

Antihistamnicos H2

Inhiben los citocromos P450. Los antihistamnicos H2 inhiben el metabolismo microsomal heptico, lo que retarda en un 100% la eliminacin de las benzodiazepinas, con el consiguiente aumento de su concentracin plasmtica.

La interaccin es mayor entre las benzodiazepinas que se metabolizan en fase I (oxidacin y N-deal-kilacin) como el diazepam, clordiazepxido, clobazam, etc., sque aquellas sque se metabolizan por fase II (conjugacin glucornica), como por ejemplo el lorazepam u oxazepam. La ranitidina posee menos potencia de interaccin que la cimetidina.

Las benzodiazepinas, en algunos casos, disminuyen el efecto antiparkinsoniano de la levodopa, probablemente por aumento de la acetilcolina central, que antagonizara la respuesta dopaminrgica de la L-dopa.

Lidocaina

La administracin de diazepam IV potencia el efecto antiarrtmico de la lidocana.

Litio

La interaccin produjo hipotermia en un caso.

Relajantes musculares

Cimetidina

Inhibicin isoenzimas P450

Potencia las acciones de las benzodiazepinas.

Omeprazol

Inhibicin P450-2C

Alteracin del diazepam en metabolizadores rpidos

Antidespolarizantes : tubocurarina, galamina Despolarizantes: succinilcolina, deametonio

Betabloqueantes

Propanolol

Disminuye la oxidacin del diazepam

Potenciacin. No interfiere con el alprazolam ni con el lorazepam

El diazepam IV potencia la accin de los relajantes neuromusculares antidespolarizantes e inhibe el bloqueo del sistema acetilcolina acetil - colinesterasa que producen las drogas despolarizantes sobre la placa neuromuscular esqueltica. En muy altas concentraciones el diazepam ejerce una accin depresora sobre la placa neuromuscular que puede provocar relajacin y parlisis.

Digoxina

Las benzodiazepinas potencian el efecto de la digoxina

Estimulantes

Antagonismo en el receptor

Xantinas (cafena, teofilina)

Antagonizan la disminucin del rendimiento psicomotor

Fenobarbital

Induccin enzimtica

Efectos opuestos. Ajustar la dosis

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Clasificacin y caractersticas de las benzodiazepinas

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Las distintas BZD tienen en comn ciertas caractersticas farmacocinticas. ste es el fundamento por el cual una de las clasificaciones ms prcticas para su uso clnico se basa en su vida media (cuadro 7). Se las divide en cuatro grupos: De accin prolongada De accin intermedia De accin corta De accin ultracorta Las de accin prolongada tienen una vida media mayor que 24 horas y suelen tener metabolitos activos. La mayora de este grupo (diazepani, elorazepato, clo rdiazep xido, cloxazolam, etc.) se transforma en desmetildiazepam, cuya vida media oscila entre 5 0 y 120 horas. El flurazepam, que tambin pertenece a este grupo, tiene un metabolito activo, el desalkilflurazepam, cuya vida media es superior a 100 horas. Este grupo de drogas tiene la ventaja de que pueden ser administradas en una sola toma diaria, e incluso ingeridas por la noche pueden tener un resto de accin ansioltica al da siguiente. Esto ltimo debe tenerse en cuenta, ya que su efecto farmacolgico puede transformarse en efecto adverso al disminuir el rendimiento de las actividades psicomotoras. Estas BZD se acumulan a travs del tiempo y con dosis repetidas. En pacientes aosos o con funcin heptica alterada es conveniente la disminucin de la dosis, a fin de evitar la acumulacin y la toxicidad consiguiente. Las de accin intermedia son aquellas cuya vida media oscila entre 12 y 24 horas (alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, lorazepam, nitrazeparn, etc.). Este grupo se caracteriza por una menor acumulacin y por poseer menores metabolitos activos, es decir que la accin farmacolgica es ejercida, bsicamente, por la droga madre. El hecho de que varios de los compuestos de este grupo son eliminados por los mecanismos de conjugacin con glucurnidos hace que sean ms tiles en pacientes con su funcin heptica disminuida (lorazepam, flunitrazepam, nitrazepam). Por su vida media ms corta, se aconseja repartir la dosis diaria en varias tomas. Las de accin corta poseen una vida media entre 6 y 12 horas. La mayora no presenta metabolitos activos; prcticamente no existe la acumulacin. A este grupo pertenecen el loprazolam, el oxazepam y el temazepam. Las de accin ultracorta tienen una vida media de eliminacin menor que 6 horas. Dada esta caracterstica, su principal indicacin sera como hipntico. El midazolam y el triazolam pertenecen a este grupo. No presentan metabolitos activos ni fenmenos de acumulacin.

Cuadro 7. Clasificacin de las benzodiazepinas por su vida media y comienzo de accin.

Benzodiazepinas Tipo de accin (hs)

Dosis equivalentes mg/da

Comienzo de accin

Vida media (hs)

Metabolitos activos ms importantes (vida media en hs)

Prolongada (ms de 24 hs)

Clobazam Clonazepam Clorazepato Diazepam Flurazepam Ketazolam

10 0.5 7.5 5 15 30

Intermedio Intermedio Rpido Rpido Rpido Intermedio

12-60 18-50 30-100 30-100 50-100 40-50

Desmetilclobazam Desmetildiazepam (48-120) Desmetildiazepam (48-120) Desalkilflurazepam (50-100) Desmetildiazepam (48-120)

Intermedia (12-24 hs)

Alprazolam Bromazepam Estazolam Flunitrazepam Lorazepam Lormetazepam

0.5 3 2 2 1 1

Intermedio Intermedio Intermedio Rpido Intermedio Rpido

6-20 10-20 12-30 12-24 12-14 10-12

Alfa-hidroxialprazolam 3-hidroxibromazepam 7-amino-f lunitrazepam (13-16) Lorazepam (12-14)

Corta ( 6-12 hs)

Loprazolam Oxazepam Temazepam

Rpido Lento Lento

Rpido Lento Lento

6-12 5-21 8-15

Oxazepam (6-18)

Ultracorta (menos de 6 hs)

Midazolam Triazolam

Rpido Rpido

Rpido Rpido

2 1.7-3

Alfa-hidroximidazolam (1-2) 7-alfa-triazolam (3-5)

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos


4-13. Efectos adversos

Existe una relacin directa entre la ocupacin de receptor omega y los efectos de las BZD. Cualquier condicin farmacocintica que modifique la biodisponibilidad de la droga a ese nivel determinar no slo los efectos clnicos deseados sino tambin la aparicin de los efectos colaterales. El efecto ansioltico de las BZD se logra con una baja ocupacin del receptor o su equivalente, que depende de un agonismo parcial a ese nivel. A medida que se produce una mayor ocupacin del receptor omega o se administran frmacos de mayor potencia (agonistas completos) que tengan mayor liposolubilidad o menor vida media, aparecen los efectos antiepilptico, hipntico, amnsico, miorrelajante y sedante, en ese orden, y que dependen de la mayor ocupacin del receptor. A la inversa, puede afirmarse que cuanto mayor sea el nmero de receptores libres, se observar un mayor efecto ansioltico, frente a los dems efectos clnicos de las BZD.

De todos los efectos adversos, las alteraciones mnsicas constituyen los de mayor importancia. Dado que se administran durante lapsos prolongados, es un efecto secundario que puede evitarse, si se las indica por plazos adecuados, con un monitoreo continuo por parte del mdico administrador y no por parte del paciente. Las BZD que renan mayor potencia, mayor liposolubilidad y menor vida media, son potencialmente favorecedoras del efecto mnsico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / a) Alteraciones de la memoria
a) Alteraciones de la memoria

Cuadro 9. Acciones farmacolgicas de los agonistas y antagonistas del receptor omega(1)

En agosto de 1991, una crnica policial conmocion el mundo cientfico: en Estados Unidos, una mujer de 57 aos asesin a su madre, de 83, en un estado paranoide y fue declarada inimputable. Este estado clnico, con el aparente olvido de lo sucedido, fue atribuido a la ingesta crnica de triazolam, y dio por resultado la demandajudicial al laboratorio UpJohn por 21 millones de dlares. En una apresurada reaccin, las autoridades sanitarias de nuestro pas -imitando lo realizado por Inglaterra- decidieron retirar del mercado todos los productos que contenan triazolam, por considerarla "una droga peligrosa". Desde hace tiempo se observ la accin deletrea que ejercen las BZD sobre la memoria. Ya en 1968 aparecen los primeros informes acerca de importantes alteraciones de la memoria antergrada, consecutivas a la administracin de diazepam por va intravenosa. Son varios los mecanismos atribuidos a este fenmeno, y que pueden sintetizarse en: - los que dependen de la dosis, la farmacocintica y las vas de administracin, y - los que dependen de las modificaciones a nivel de los ligandos endgenos del complejo receptor omega.

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Ligandros del receptor omega

Potencia

(2)Agonistas < < < < < Antagonistas > > > > > Agonistas inversos
Efectos clnicos por facilitacin gabargica Efectos clnicos por deplecin gabargica

Vida media prolongada (ms de 24hs) Benzodiazepinas Dosis equivalentes (mg/da)

Vida media corta-ultracorta (6-12hs) Benzodiazepinas Dosis equivalentes (mg/da)

- Ansioltico - Anticonvulsivante - Hipntico


Agonista:

- Amnsico - Miorrelajante - Sedante

- Ansiognico - Proconvulsivante - Alerta

- Promnsico - Miotnica - Hiperreflxico

Alta potencia

Clonazepam

0.5-4

Alprazolam Lorazepam Triazolam Oxazepam Temazepam

1-6 1.6 0.125-0.5 10-120 15-30

Es la estimulacin de un receptor por un ligando. Luego de esta accin continan una serie de reacciones, que comienzan con la activacin de la protena G, la unidad cataltica y los segundos mensajeros: Alta potencia: (mayor ocupacin del receptor) (efectos anticonvulsivante, hipntico, anmsico, miorrelajante y sedante (efectos ordenados de menor a mayor ocupacin). Baja potencia: (menor ocupacin del receptor) efecto ansioltico.

Baja potencia

Clordiazepxido Clorazepato Diazepam Flurazepam

15-40 15-60 5-40 15-30

Agonista parcial

Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su accin sobre el receptor es ms dbil. El agonista parcial tambin es bloqueado por los antagonistas, de la misma forma que un agonista mayor (mayor efecto ansioltico: beta-carbolinas, abecarnil).

Es por ello que estas diferencias, tanto individuales como interpersonales en los efectos clnicos de una misma BZD, se observan cuando se vara la dosis, situacin emprica, buscada por los adictos consumidores de altas dosis de BZD ("buscadores de sntomas", ver cap. 14-5). Un adecuado equilibrio entre agonistas y agonistas inversos en el SNC sera determinante para la percepcin de la ansiedad y del estrs con sus reacciones consecutivas, as como para una buena modulacin de los mecanismos que intervienen en la consolidacin de la memoria. Las alteraciones de la memoria, consecutivas a la administracin exgena de las BZD, se explican sobre la base de los siguientes hechos 1) Demostracin de la existencia de BZD endgenas. 2) Hallazgos de que diferentes procedimientos de entrenamiento con animales liberan BZD en varias regiones del cerebro (septum, amgdala e hipocampo). 3) La demostracin de que la microinyeccin del antagonista de la BZD flumazenil en esas regiones cerebrales produce una facilitacin selectiva de la memoria, segn el tipo de prueba y de la regin . 4) La comprobacin de que la microinyeccin del agonista gabargico muscimol, en las mismas regiones, causa amnesia retrgrada, mientras que el antagonista bicuculina produce facilitacin de la memoria.

Antagonista:

Es el bloqueo de la accin de todo tipo de agonistas. Por s mismo un antagonista no tiene actividad. Es necesaria la presencia de un agonista para que el antagonista bloquee su accin (flumazenil).

Agonista inverso:

Provoca la accin opuesta al agonista. No bloquea al agonista desde la apertura del canal, como lo hace un antagonista. Sin embargo, la ms clara diferencia con un antagonista es que el agonista inverso nunca abre los canales inicos sino, por el contrario, produce su cierre. Por otra parte un antagonista puede actuar sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre un agonista (FG-741).

Cuadro 10. Relacin entre la vida media y la potencia benzodiazepnica (a mayor ocupacin del receptor omega, mayor potencia)

Para comprender estos fenmenos es necesario acordar una cierta terminologa: -Adquisicin: es el proceso por el cual la informacin, que ser eventualmente incorporada, entra al SNC. Las situaciones en las que esto ocurre se denominan experiencia de aprendizaje o sesiones de entrenamiento.

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-Consolidacin: es el proceso inmediatamente posterior, por el cual algunas de las experiencias sern almacenadas. Este paso est modulado por distintos sistemas de neurotransmisin de hormonas. Se encuentran involucrados la amgdala, el septum y el hipocampo. -Tratamiento preentrenamiento: se denomina as al administrado antes de la sesin de entrenamiento, con lo que se influye as primordialmente sobre la adquisicin. -Tratamiento posentrenamiento: es el que se realiza unos pocos segundos despus de la experiencia de aprendizaje, por lo que se acta principalmente sobre la consolidacin.

en que se requiera un mayor rendimiento.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin
b) Tolerancla, dependencia y supresin

Las sesiones de entrenamiento que se realizan con animales de laboratorio son de dos tipos: las de habituacin o de acostumbramiento, acompaadas por un bajo nivel de estrs, y las de evitacin, en las que el animal intenta huir o evitar un dolor u otro estmulo displacentero. La evitacin puede lograrse mediante la accin (evitacin activa) o la inhibicin de la accin (evitacin pasiva o inhibitoria); en todas estas situaciones experimentales el animal es sometido a un elevado nivel de estrs. Cuando se administran dosis bajas del antagonista flumazenil (5 mg/kg) a ratas en un tratamiento preentrenamiento, se incrementan la retencin de habituacin a una chicharra y el comportamiento de evitacin activo e inhibitorio.

La dificultad de los pacientes en interrumpir los tratamientos con BZD y los cuadros desencadenados por su discontinuacin rpida o lenta ha llevado a una controversia en la que los trminos de adiccin, abuso y dependencia no son claramente distinguibles (cuadro 14)

Cuadro 14. Supresin de benzodiazepinas: sintomatologa clnica

Anmica

Perceptiva Visuales (oscilacin) Auditiva (hiperacusia) Tctil (fasciculaciones) Cerebelosa

Cognitiva Dificultad en la concentracin Alteraciones de la memoria

Delirante Prdida de la percepcin Prdida del entorno Ideas delirantes Neurolgica

La administracin preentrenamiento del agonista inverso -BCC tambin incrementa la retencin de comportamiento de habituacin y de evitacin, con dosis 5 a 20 veces menores que las ansiognicas o proconvulsivantes. Este efecto de la -BCC, es antagonizado por bajas dosis de flumazenil (2 mg/kg), inefectivas por s mismas. Esta misma dosis de flumazenil antagoniza el efecto deletreo sobre la memoria que producen el diazepam y el triazolam en el preentrenamiento. La facilitacin de la memoria observada con la administracin de flumazenil sugiere que el aprendizaje en estas pruebas es pasible de un fenmeno de regulacin descendente (down regulation) por un mecanismo que involucra al GABA y a los agonistas benzodiazepnicos. En aquellas pruebas de evitacin donde existe un estrs agudo con liberacin de BZD endgenas, es significativamente mayor el efecto favorecedor de la memoria que ocasiona el flumazenil en contraste con las pruebas de habituacin (cuadro 10). Las BZD que renan mayor potencia, mayor liposolubilidad y menor vida media sern potencialmente ms favorecedoras del efecto amnsico. La presencia de la amnesia antergrada durante un tratamiento con BZD no necesariamente implica su suspensin. Deber evaluarse si los beneficios del tratamiento superan los inconvenientes provocados por la amnesia. En estos casos, se aconseja disminuir la dosis e idear estrategias para paliar el dficit mnsico, tratando de realizar un registro escrito y evitar que el pico plasmtico de la BZD se alcance durante los momentos

Ansiedad nerviosismo

Gastrointestina l Anorexia Nuseas Vmitos

Motora-somtica

Agitacin,inquietud, sudoracin Temblor, fatiga Letargo, prdida de energa Alteraciones en la coordinacin

Convulsionantes

Se denomina dependencia a la in capacidad para discontinuar una droga debido a la aparicin de un cuadro de supresin. Se debe distinguir quin lo recibi por una indicacin mdica de quien se la autoadministra por su cuenta. Los pacientes que reciben la BZD por indicacin mdica rara vez entran en una escalada de aumento de dosificacin. La tolerancia se manifiesta ms bien a ciertos efectos clnicos, y aparecen primero los efectos sedante y miorrelajante, presentndose en sentido inverso a la ocupacin del receptor.

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Es frecuente ver a pacientes medicados durante aos con trastornos cognitivos ms o menos visibles en los que se evidencia el fenmeno de dependencia consecutivo a la discontinuacin abrupta del tratamiento. Se deben distinguir tres fenmenos ligados a la discontinuacin: 1. El efecto recada, que es un recrudecimiento de los sntomas originales, de comienzo gradual, si no se instaura nuevamente el tratamiento.

e) Caractersticas del paciente, ya que aquellos que presentan antecedentes de dependencia, con trastornos fronterizos de la personalidad o con enfermedades crnicas, presentan mayores riesgos.

Los mecanismos subyacentes al fenmeno de dependencia se pueden clasificar en: 2. El efecto rebote se caracteriza por la rpida aparicin de sntomas similares a los originales, pero ms severos, que tienen tina duracin transitoria y se manifiestan con insomnio, sueo con caractersticas ansigenas, aumento del REM, cefaleas, temblor y ansiedad. 3. El fenmeno de supresin consiste en la aparicin de sntomas nuevos de intensidad variable, segn el grado de dependencia, y que de forma habitual aparecen entre el primero y sptimo das luego de la discontinuacin, y pueden durar hasta cuatro semanas sin tratamiento.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 1. Modificaciones en los ligandos endgenos
1. Modificaciones en los ligandos endgenos

Cuadro 15. Discontinuacin de benzodiazepinas: Rebote, recada y supresin

Se postula que luego de la administracin prolongada de frmacos con efecto agonista sobre los receptores omega ocurren cambios compensatorios a nivel de las sustancias endgenas con efecto agonista inverso. Es decir que cuanto mayor sea la potencia del agonista utilizado y mayor el tiempo de administracin, la discontinuacin abrupta llevar a una situacin de desequilibrio a favor del agonista inverso, con manifestaciones clnicas variadas que pueden ir desde la aparicin de ansiedad hasta la de cuadros convulsivos.

Sntomas Rebote Recada Supresin

Severidad

Curso

+/+/Nuevos

> +/Variable

Comienzo rpido y transitorio Comienzo gradual y persistente Comienzo variable. Duracin 2-4 semanas o mayor

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 2. Mecanismos compensatorios de sistemas no gabargicos
2. Mecanismos compensatorios de sistemas no gabargicos

Dado que la dependencia no aparece con el uso de BZD a corto plazo y los estudios metdicos a largo plazo son escasos, es necesario identificar los siguientes factores de riesgo, en la administracin crnica de BZD durante largos perodos de tiempo:

Las acciones farmacolgicas de las BZD son atribuibles primariamente a cambios en la funcin gabargica, pero existen alteraciones secundarias en diferentes sistemas de neurotransmisin. A nivel de la serotonina existen evidencias de cambios en la funcin serotoninrgica durante la administracin de BZD, por lo que se infiere que las neuronas gabargicas controlan directamente el sistema serotoninrgico a nivel del rafe dorsal, y producen una reduccin inicial de la actividad serotoninrgica por inhibicin presinptica. Mecanismos de regulacin ascendente (up-regulation) compensatorios determinan un aumento relativo del tono serotoninrgico despus de la suspensin abrupta, con aparicin de sntomas clnicos en el cuadro de supresin que obedecen a esta causa. Con las catecolaminas ocurre algo similar. Altas dosis de BZD disminuyen el turn-over de noradrenalina y la actividad del locus coeruleus, aumentada en el estrs. Existe tambin evidencia de rebote de la actividad noradrenrgica durante la supresin. Los hallazgos de

a) Diagnsticos errneos y teraputicas inapropiadas: Se hall un alto porcentaje de otras patologas (20 % de pacientes con depresin mayor, 30 % de pacientes con trastorno de pnico tratados solamente con BZD). b) Tendencia al uso de dosis altas. c) Incorrecta eleccin farmacolgica por desconocimiento de la farmacocintica. d) Excesivo tiempo de tratamiento.

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MOPEG incrementado en la orina de pacientes con supresin de BZD confirman estas hiptesis. Es muy probable que las alucinaciones y las ideas paranoides, que pueden presentarse en el sndrome por supresin, se deban a la hiperactividad de proyecciones dopaminrgicas centrales . Algunas de las acciones de las BZD sobre el apetito estn mediadas por procesos que involucran a los pptidos opioides. Es probable que la prdida del apetito en la supresin se correlacione con la disminucin de su funcin, que podra tambin contribuir a los cambios en el humor y a la disforia. Es menos conocida la interrelacin con el sistema purinrgico. Las BZD incrementan la liberacin de adenosina en la corteza cerebral e inhiben su recaptacin en los sinaptosonias. Existen evidencias de que las BZD modulan la actividad del sistema purinrgico, con el que comparten efectos anticonvulsivantes, sedativos y atxicos, pero no los ansiolticos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / e) Reacciones paradjicas
e) Reacciones paradjicas

Se denominan as a las respuestas que se obtienen con dosis habituales, y que se caracterizan por alteraciones del carcter y de los procesos intrapsquicos, que limitan la capacidad del enfermo y son opuestas al objetivo teraputico buscado. Su mecanismo es desconocido y son muy difciles de predecir. Son ms frecuentes en nios, en gerontes y en pacientes con profundas alteraciones de su sistema de neurotransmisin (adictos a sustancias psicoactivas, trastornos cerebrales orgnicos). Presentan sintomatologa variable: depresin, reacciones paranoides e hipomanacas, hostilidad, irritabilidad, agresividad y ataques de furia. En nios se han descrito cuadros con alucinaciones y gran labilidad emocional.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 3. Modificaciones a nivel de los receptores
3. Modificaciones a nivel de los receptores

Sin embargo, en ciertos pacientes se han podido predecir estos efectos. Se trata de aquellos que presentan una historia con un bajo nivel de tolerancia a la frustracin y un escaso control de sus impulsos autodestructivos y agresivos. Los agonistas completos (diazepam) pueden desencadenar ataques de agresividad en estos casos; no se han podido comprobar estos efectos con los agonistas parciales (oxazepam). Tambin se han observado reacciones paradjicas en enfermos con severos trastornos renales y cardiovasculares, cuya intolerancia a la frustracin fsica probablemente haya sido desinhibida por las BZD. Por ello, puede considerarse, en estos casos, como un efecto teraputico que deber evaluarse dentro del tratamiento psicoteraputico general del paciente.

A nivel de los receptores GABA se pudo verificar un aumento de la eficacia de los agonistas inversos y una disminucin de la eficacia de los agonistas . Esto se producira por un deslizamiento global de la funcin del receptor en el sentido de los agonistas inversos. Esta hiptesis se ve reforzada por el hallazgo de que el antagonista flumazenil puede provocar convulsiones en ratones tratados previamente con flurazepam. Adems, la administracin a ratones de un agonista inverso parcial, con efectos meramente ansiognicos, produjo convulsiones Iuego de un tratamiento prolongado con BZD, por lo que se evidencia un aumento de eficacia en esas condiciones . Estos efectos se manifiestan entre la semana 10 y 14 debidos a un cambio en la configuracin proteica en el receptor ms que a la sntesis de nuevos receptores. Pareciera as que este deslizamiento del receptor en la direccin del agonista inverso puede contribuir a generar muchos de los elementos de la tolerancia y supresin benzodiazepnica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / d) Efectos neurolgicos
d) Efectos neurolgicos

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En altas dosis o en pacientes con marcada sensibilidad se observan a veces disartria, ataxia, vrtigos y nistagmo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / g) Acciones sobre el embarazo
g) Acciones sobre el embarazo

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / e) Efectos anticolinrgicos
e) Efectos anticolinrgicos

Es preferible evitar su administracin durante el primero y segundo trimestre del embarazo, dado el riesgo de malformaciones congnitas. Durante el tercer trimestre puede pasar a la sangre fetal una cantidad importante, por lo que pueden observarse cuadros de supresin posligadura de cordn. El recin nacido puede presentar irritabilidad, temblor, aumento del tono muscular e hiperreflexia o convulsiones. Por lo tanto, es precisa una cuidadosa historia de la medicacin recibida por la madre en el preparto y posparto. La administracin de BZD como miorrelajantes uterinos durante el trabajo de parto puede producir el nacimiento de nios hipotnicos y con crisis apneicas.

Son mucho ms benignos y de menor cuanta que los provocados por los neurolpticos y por los antidepresivos. La retencin urinaria y la precipitacin de accesos de glaucoma son los ms importantes. El acceso glaucomatoso depende de la influencia de la BZD sobre la dilatacin pupilar. El bloqueo colinrgico del iris, de los msculos ciliares del cristalino, provoca midriasis y parlisis de la acomodacin, determinando as el aumento de la presin intraocular. Sin embargo, se han descrito en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho episodios glaucomatosos agudos cansados por desequilibrios neurticos y psicticos. En estos casos, las BZD podran estar indicadas si no es posible controlar el desequilibrio psquico del enfermo con otras medidas psicoteraputicas. Deber acompaar a la medicacin con BZD un seguimiento oftalmolgico adecuado, que incluya controles peridicos de la presin intraocular y la medicacin antiglaucomatosa apropiada.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / h) Manejo de la discontinuacin
h) Manejo de la discontinuacin

Es conveniente considerar todas las variables en juego antes de discontinuar la medicacin de un paciente que ha tomado por largo tiempo BZD. Deber evaluarse el riesgo/beneficio de la discontinuacin. Ciertamente que es preferible la administracin durante perodos breves, pero en ocasiones ello es imposible, como en los trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pnico, etc.; situaciones en las que hay que sopesar la probabilidad de una dependencia, frente a la certeza de una sustancial mejora clnica, que el paciente confirma (cuadros 14 y 15). La discontinuacin debera intentarse slo en ptimas circunstancias, cuando el paciente est con un mnimo de estrs posible, y saludable tanto emocional como fsicamente. Una forma recomendable de discontinuar la medicacin benzodiazepnica consiste en disminuir las dosis diarias en un 25 % en la primera semana y otro 25 % en la segunda. En general, muchos pacientes toleran hasta ese momento el retiro de la medicacin sin necesidad de administrar otro frmaco. El otro 50 % resulta siempre ms difcil, por lo que se sugiere extremar las precauciones: retiro de 12,5 % semanal si es tolerado, para llegar idealmente a la suspensin total en 6 semanas (ver cap. 14).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13. Efectos adversos / f) Aumento del apetito y del peso corporal
f) Aumento del apetito y del peso corporal

An no se ha podido determinar si estos efectos se deben a la accin ansioltica o a una accin directa a nivel hipotalmico, pues a veces se presentan juntamente con galactorrea y amenorrea.

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grado de absorcin es el mismo que tomada en ayunas. Es agonista de los receptores GABA-benzodiazepnicos. En la polisomnografa nocturna, de forma similar a lo que hacen los antidepresivos, alarga el perodo de latencia REM. Este tiempo de latencia, que se mide desde el comienzo del sueo hasta la aparicin del primer REM, dura alrededor de 90 minutos en sujetos normales. En los pacientes depresivos este tiempo disminuye hasta valores inferiores a los 60 minutos, constituyendo, para algunos investigadores, un marcador biolgico de la depresin mayor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14. Benzodiazepinas de alta potencia


4-14. Benzodiazepinas de alta potencia

El triazolam y el alprazolam son las nicas BZD que, adems de alargar el perodo de latencia (caracterstica de las drogas antidepresivas), disminuyen la frecuencia y la aparicin de perodos REM. Entre los pacientes con fobias y/o pnico que responden al tratamiento con alprazolam, la sensibilidad de respuesta a la dosis es sumamente variable. La metabolizacin depende del clearance y de las enzimas citocromos P450-lID6 y P450-HIA hepticas, para la conjugacin con glucurnidos de la droga madre y sus 4 metabolitos ms importantes (alfa-hidroxi-alprazolam, 4-hidroxialprazolam, alfa-4-hidroxialprazolam y benzofenona), todos ellos con afinidad por el receptor GABA-A. Con el citocromo P450-IID6, que est genticamente determinado, el alprazolam compite con algunos antidepresivos tricclicos (desimipramina, nortriptilina) y con bloqueantes beta-adrenrgicos (propranolol, timolol). Este citocromo es el que determina la existencia de poblaciones de "metabolizadores lentos o rpidos" . El citocromo P450-IIIA es ms inespecfico y no tiene determinacin gentica; se lo puede encontrar tambin en la mucosa intestinal. Metaboliza numerosas drogas (midazolam, triazolam, verapamil, lidocana, etc.). El hecho de poseer mayor liposolubilidad y una eliminacin relativamente rpida, lo situara como agonista BZD total, con los mecanismos de mayores riesgos de tolerancia, aunque en estudios a corto plazo no ha podido ser comprobado. Diversos investigadores concuerdan en que 1 mg/oral de alprazolam es equivalente a una concentracin plasmtica de 10 ng/mi. Para que la sintomatologa de los ataques de pnico (con o sin fobia) pueda ser yugulada por el alprazolam, son necesarios niveles plasmticos superiores a los 40 ng/mI (ideal, por encima 60 ng/ml). Sin embargo, se ha podido observar que cuanto mayor es la concentracin plasmtica (dosis orales superiores a los 6 mg/d), si bien existen mayores xitos teraputicos tambin aumentan en frecuencia los efectos adversos. Sin embargo, se calcula que estos ltimos se presentan en el 50 % de la poblacin con niveles plasmticos muy elevados.

La alta potencia est dada por el mayor agonismo (u ocupacin) de la BZD con el receptor. Este tipo de BZD presenta el efecto tranquilizante y las dems acciones farmacolgicas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14. Benzodiazepinas de alta potencia / Triazolobenzodiazepinas: Alprazolam
Triazolobenzodiazepinas: Alprazolam

El agregado de un anillo nitrogenado a las 1-4 benzodiazepinas dio origen a las triazolobenzodiazepinas. La adicin de 1 o 2 radicales cloro origina el alprazolam o el triazolam, respectivamente. Es difcil pensar que esta pequea modificacin origine cambios tan importantes en el perfil farmacocintico y clnico. Sin embargo, los datos experimentales indican una vida media de 12-15 horas y efectos antipnico del alprazolam, y una vida media de 1,5-5 horas con efecto hipnoinductor rpido del triazolam. El alprazolam es una BZD con propiedades ansioltica, hipntica, relajante y anticonvulsiva. En dosis equivalentes es de 5 a 15 veces ms potente que el diazepam. Posee un comienzo de accin ms rpido y una accin ms reducida que el diazepam. La absorcin de la droga, administrada por va oral, es rpida y compleja; las concentraciones mximas en plasma se alcanzan entre la primera y segunda horas. A las 96 horas se obtuvo en orina el 80 % de la dosis marcada. La biodisponibilidad es de 92 %. El tiempo de absorcin es ms lento si se la ingiere junto con alimentos, pero el

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Lgicamente, los efectos colaterales dependern de la capacidad individual de eliminacin de la droga y sus metabolitos, de cada paciente. Los efectos secundarios que requieren mayor farmacovigilancia son la impulsividad (hacia s o terceros), los fenmenos de dependencia y los de abstinencia. Sin embargo, en un metaanlisis realizado que abarc a 3574 pacientes, no se encontraron diferencias para estas acciones con otras BZD, pese a ser la cuarta droga recetada en 1992 en Estados Unidos. Su uso tambin es comn en la ansiedad de la mana, la esquizofrenia y la depresin, ya que tiene un dbil efecto antidepresivo. No se ha podido demostrar que el alprazolam induzca ms que otra BZD crisis de agresin o suicidio.

Su potente accin sedativa resulta til en combinacin con los neurolpticos en casos de agitacin psicomotriz. De este modo, se obtienen resultados satisfactorios, con menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales al disminuir las dosis de los antipsicticos. Resulta especialmente efectiva para la tranquilizacin en pacientes aosos, en quienes el uso de neurolpticos provoca mayores efectos secundarios, pese a que tiene que ser vigilada su accin sobre los trastornos mnsicos y la ataxia, que en esta edad son ms frecuentes. Una de las principales indicaciones actuales del clonazepam es el tratamiento de los trastornos por pnico solo o en combinacin con antidepresivos, dado que en comparacin con el alprazolam generara menor tolerancia al tener el clonazepam menor liposolubilidad y mayor vida media. Asimismo, ha demostrado ser eficaz en el control o disminucin de los sntomas de las crisis manacas. Su utilizacin profilctica en los perodos intercrticos de estos trastornos afectivos es muy controvertida.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14. Benzodiazepinas de alta potencia / Clonazepam
Clonazepam

Debido a sus caractersticas farmacocinticas, a su afinidad por los receptores gabargicos y a su accin antiadrenrgica se la utiliza en el tratamiento de las adicciones a distintas sustancias o cuando se ha desarrollado tolerancia a otras benzodiazepinas, a fin de facilitar la deshabituacin. Se la ha utilizado, entre otros agonistas gabargicos, en pacientes que padecen disquinesia tarda con resultados positivos. Los efectos adversos corresponden a los de este grupo de tranquilizantes, presentndose con mayor frecuencia sedacin, mareo, ataxia y somnolencia. El "efecto paradjico", al igual que con las dems BZD, es ms habitual en los nios y los gerontes.

El clonazepam es una benzodiazepina que, desde su aparicin, hace ms de 20 aos, fue habitualmente prescrita como anticonvulsivante e indicada en otras afecciones neurolgicas. En los ltimos aos, se ha extendido su uso a la prctica clnica en diferentes trastornos psiquitricos. Es considerada de alta potencia, debido a que su eficacia es mayor que la de otras BZD, a igual dosis. Comparte las acciones farmacolgicas especficas del grupo (sedativo, anticonvulsivante, miorrelajante, etc.) al incrementar la inhibicin mediada por el GABA. Posee adems otros mecanismos de accin que la diferencian: - incrementa la concentracin de serotonina en el espacio intersinptico; - perifricamente acta de forma similar a la glicina y - produce, adems, un bloqueo de tipo alfa-2 agonista del receptor noradrenrgico.

Se caracteriza por una prolongada vida media de eliminacin (19-60 horas), lo que permite tina administracin en 1 o 2 tomas, en una dosis diaria usual de 0,5 a 4 mg. Su tiempo mximo de absorcin es de 2,5 horas, que puede variar en funcin de la presencia o ausencia de alimentos en el estmago.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2) No benzodiazepnicos

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4-15.2) No benzodiazepnicos

embargo, otros autores demostraron que posee un perfil ansioltico similar al del diazepam y el lorazepam. Comparndolo con el lorazepam, no se observ taquifilaxia luego de 12 meses de tratamiento, ni tampoco ansiedad rebote luego de suspenderlo, despus de 6 meses de tratamiento. Tendra una especial indicacin en gerontologa por sus escasos efectos nocivos sobre el desempeo psicomotor, cognitivo y de la memoria. Los estudios efectuados sobre la memoria inmediata y diferida se han visto poco alterados en dosis de 75 a 150 mg/d . La afinidad del alpidem por los receptores de tipo omega 3 es mayor en los hombres que en las mujeres. Por esta razn, se cree que tendran una modulacin de tipo estrognico.

Las imidazopiridinas actan selectivamente sobre diferentes subtipos del receptor omega. Se las postula como de mayor especificidad para la ansiedad o el insomnio. La azapironas actuaran a travs de la serotonina y las beta-carbolinas (agonistas parciales), en estudio, aparecen con un buen efecto ansioltico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2) No benzodiazepnicos / a) Imidazopiridinas


a) Imidazopiridinas

Constituyen una nueva clase qumica y teraputica de frmacos, con efectos sobre el sueo y la ansiedad. Poseen selectividad para los subtipos de receptores omega del complejo receptor GABA-A. Las dos imidazopiridinas que existen actualmente para el uso clnico son el alpidem (Ananxy1, NR, Francia) y el zolpidem (ver cap. 5). El zolpidem es altamente selectivo para el subtipo receptor omega 1, por lo cual estara indicado como hipntico. Poseen este tipo de receptor la sustancia gris y el cerebelo. En cambio, el omega 2 tendra una distribucin mayor en la mdula espinal. El alpidem, en cambio, tiene una afinidad para los subtipos omega 1 y 3, y no para el omega 2. Su selectividad por el receptor omega 1, con una muy baja actividad intrnseca, parece asociarse con su accin ansioltica selectiva. Tiene una gran afinidad por el receptor omega 3, pero el rol de ste permanece an desconocido. Desde el punto de vista farmacocintico, tiene una amplia distribucin en los tejidos ricos en lpidos, incluyendo el SNC. Despus de una dosis de 3 mg/ kg por va oral o intravenosa, ms del 80 % es excretado por las heces, en un perodo que supera los 6 das. El 74 % se excreta por va biliar a las 7 horas de su administracin. Se encontraron tres metabolitos activos, con accin farmacolgica similar a la de la droga madre, que se eliminan con vida media similar. Los niveles cerebrales, una vez que atraviesa la barrera hematoenceflica, son 2,5 a 4 veces mayores que los hallados en el plasma. La dosis diaria habitual oscila entre 25 y 150 mg. Algunos autores encontraron que su efecto ansioltico es superior al de la buspirona y comparable al del diazepam, el lorazepam, el alprazolam y el clordiazepxido. Sin

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2) No benzodiazepnicos / b) Azapironas


b)Azapironas

Comprende un grupo de molculas entre las que se encuentra la buspirona, gepirona, isapirona y tandospirona. Ejercen su efecto sobre las vas serotoninrgicas actuando fundamentalmente en tres niveles: a) sobre los autorreceptores presinpticos somatodendrticos 5-HT1A, con acciones de agonistas completos (en el rafe dorsal); b) por regulacin descendente, luego de dos semanas de latencia y c) sobre los receptores postsinpticos 5-HT1A, localizados (fundamentalmente en hipocampo) por un mecanismo adenilciclasa dependiente.

Con dosis de 20 mg/da se observa una vida media de 5-7 horas. Los efectos ansiolticos son similares a los de las BZD, pero no comparten ninguno de los dems efectos de stas. Requieren un perodo de latencia variable para ejercer su accin, que puede extenderse ms all de las 2 semanas. En animales de experimentacin, poseen una potente accin antiagresiva y desinhibidora de las conductas estresantes. Los efectos adversos ms comunes son vrtigos, nuseas y cefaleas; pueden presentarse ms raramente efectos neuroendocrinos: aumento del cortisol plasmtico y de

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la ACTH, hiperprolactinemia, aumento de somatotrofina y descenso de la temperatura corporal. No se han descrito casos de dependencia a la buspirona, experimentales ni en humanos. En especial, se la compar, en pacientes adictos, con otros frmacos a travs de una escala que valora 102 temes de adiccin (ARCI, Addiction Research Center Inventory), demostrando tener el menor ndice adictivo, incluso en dosis altas (40 mg/d). Podra ser particularmente til en ansiedades en las que se requiera un uso prolongado. Algunos autores indican su empleo en la depresin mayor (por su efecto antidepresivo) en combinacin con IRSS.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas
4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2) No benzodiazepnicos / c) Beta-carbolinas. Abecarnil


c) Beta-carbolinas. Abecarnil

Es un derivado de una clase de compuestos conocidos como -carbolinas, las cuales se ligan selectivamente y con alta afinidad al receptor benzodiazepnico. Es un agonista parcial. Los modelos animales sugirieron que el abecarnil es un potente ansioltico. Comparado con las benzodiazepinas, tiene menores interacciones con el etanol. En el primer ensayo doble ciego controlado con placebo de abecarnil, se encontr que con dosis de 3 -9 mg/da, los pacientes mostraron mejora en ratings globales, comparados con dosis ms altas (7,545 mg/da y 15-30 mg/da) y placebo. Con dosis ms altas, los pacientes experimentaron efectos sedativos del SNC y leves a moderados sntomas de abstinencia con una prdida de eficacia. Ha demostrado una potente actividad ansioltica y anticonvulsivante. Resulta seguro, en dosis superiores a 90 mg/da, con efectos adversos similares a las BZD (fatiga, mareos, alteraciones en la marcha, inseguridad al conducir), que aparecen tambin con la dosis usual. En un estudio multicntrico se ha comprobado su utilidad en el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), en dosis de 3-9 mg/da. Comparado con alprazolam y placebo en un estudio doble ciego se lo encontr especialmente eficaz en el tratamiento del TAG. A largo plazo y en forma intermitente present menos sntomas de supresin que el alprazolam.

Pese a su inocuidad, es uno de los pocos tratamientos psicofarmacolgicos, en que el mdico administrador, debe esclarecer exhaustivamente con el paciente la bondad y riesgos del mismo. Se debe diferenciar a los pacientes que no cumplen con las directivas impartidas para el tratamiento, de aquellos otros que no lo hacen por caractersticas de personalidad (riesgo adictivo). En estos ltimos se deben aumentar los controles y disminuir la cantidad de medicacin que se prescribe por receta. De cualquier forma, siempre se medir la ecuacin riesgo/beneficio, ya que por ejemplo la "dependencia" a las benzodiazepinas ser de menores riesgos, frente a otras sustancias adictivas (alcohol, cocana, opiceos, etc.).

Mdicos y pacientes tienden a utilizar las benzodiazepinas como sustitutos, cuando "no es posible" realizar un tratamiento psicoteraputico, en situaciones vitales o estresantes que producen ansiedad, o ante la incapacidad para adecuarse a circunstancias que hasta ese momento aparecan como normales o "sanas" y que ahora se consideran anormales o "enfermas". Esta indicacin o uso debe discutirse con el paciente, a quien hay que advertir sobre los probables efectos adversos del frmaco, como somnolencia, efecto residual al da siguiente (hangover), la potencializacin con el consumo de bebidas alcohlicas y el peligro de la sobre o subdosificacin por interacciones medicamentosas (especialmente antihistamnicos como la cimetidina y anticoagulantes orales). Se ha de comunicar a los pacientes sobre los efectos paradjicos, y la posibilidad de que, en algunos casos, se produzcan amnesias antergradas, debindose evaluar las expectativas puestas por cada enfermo en el tratamiento. Se deber realizar una prueba de tratamiento durante 1-2 meses como metodologa para valorar la eficacia del medicamento indicado en el perodo agudo de la enfermedad y otra prueba de administracin intermitente del frmaco (con perodos libres de medicacin) durante el perodo crnico.

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Las benzodiazepinas de accin prolongada (en general con metabolitos activos producidos por la biotransformacin en dos fases de excrecin: oxidacin y glucuronizacin) alcanzan la estabilizacin de sus niveles plasmticos luego de 1 a 2 semanas. Durante este lapso pueden producirse perodos de mayor o menor concentracin plasmtica. En el primer caso aparecern sntomas de sobredosificacin (somnolencia, ataxia) y, en el segundo caso, de inefectividad teraputica. Si no se controla con cuidado esta situ acin, el paciente desechar la medicacin por intil. Esta alternativa se puede evitar modificando adecuadamente las dosis e investigando las interacciones farmacolgicas durante las primeras semanas. Las benzodiazepinas de accin intermedia o corta (en general con pocos metabolitos activos producidos por la biotransformacin en una fase nica de excrecin por glucuronizacin) tienen efectos menos duraderos y alcanzan niveles plasmticos rpidamente, por lo cual se administran varias veces al da. La discontinuacin en la administracin de ambos tipos de benzodiazepinas debe hacerse muy lentamente, en especial con las de accin corta por la posibilidad de generar fenmenos de rebote, ya sea de ansiedad o de insomnio, como se ha observado con el triazolam, con el agravante de producir alteraciones de la amnesia de retencin y/o antergrada. Las principales diferencias diagnsticas que deben establecerse para utilizar benzodiazepinas y/o antidepresivos es si existen crisis de ansiedad generalizada (ataques de pnico) acompaadas o no de alteraciones fbicas y sndromes obsesivo-compulsivos (vanse captulos especiales sobre pnico y trastorno obsesivo-compulsivo). Estas diferencias permitirn indicar medicaciones adecuadas que en un 5080 por ciento resultan efectivas en estos trastornos neurticos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-1. Sueo - vigilia


5-1. Sueo - vigilia

El dormir es un proceso reparador y activo, tanto desde el punto de vista neuroqumico como psicolgico. El mantenimiento del ritmo circadiano sueo-vigilia saludable es un factor de adaptacin fundamental a lo largo del ciclo vital. Cambios en el sueo, en la calidad del mismo, en el estado de alerta diurno, tienen una enorme importancia para un buen funcionamiento cotidiano y una adecuada performancecognitiva.

Los elementos implicados en la alteracin del sueo normal se relacionan con las afecciones mdicas, con los eventos de la vida cotidiana (en especial los factores estresantes crnicos), los relacionados con el trabajo y las preocupaciones financieras. Todos ellos contribuyen al aumento de la patologa psiquitrica, en especial la depresin, la ansiedad y el consumo de alcohol. Los duelos y las prdidas significativas disminuyen la eficacia del sueo, acortan la latencia del REM (Rapid Eye Movements) y disminuyen la cantidad de ondas lentas en una gama que va, del duelo normal a la depresin. Siendo el REM el buffer que modula esta situacin. Los estudios del sueno, en pacientes en duelo, sugieren que las modificaciones del REM (aumento de la densidad) podran ser tiles como marcadores biolgicos del proceso de adaptacin. En contraposicin, el adecuado soporte social modula el impacto de los factores estresantes crnicos. En la medida que disminuye este soporte social, el impacto del estrs se hace ms notorio y comienzan los trastornos del sueo.

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Existe una estrecha relacin entre el sueo y el sistema inmunolgico, demostrado por la capacidad de los mediadores del sistema inmunolgico de alterar la actividad del sueo en animales de laboratorio. La interleuquina 1 (IL-1), el interfern a-2 y el FNT (Factor de Necrosis Tumoral), tienen la capacidad de aumentar el sueo de ondas profundas. En los seres humanos, la IL-1 est muy relacionada con el sueo y los anticuerpos anti IL-1 inhiben el sueo en ratones normales. El receptor especfico, antagonista IL-1, bloquea el efecto somnognico de la IL-I. El receptor antagonista para la IL-1 reduce la cantidad de sueo no-REM transitoriamente (ver cap. 2-1). Existe una amplia distribucin de ARN mensajero (ARNm) y de receptores IL-1 en el cerebro. Se ha detectado la presencia de IL-1 en las neuronas del hipotlamo, as como tambin secrecin de IL-1 en LCR y plasma durante el ciclo sueo-vigilia. Otros factores que hablan de esta relacin son que la IL-1 regula otras sustancias que inhiben y favorecen el proceso del sueo. Puede aumentar la liberacin de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y ste, en cambio, inhibe el proceso del sueo normal. El FNT y el interfern son somnognicos si se los administra intraventricularmente. Es muy probable que el sueo modifique la respuesta inmunolgica, probablemente por favorecer la secrecin de interleuquinas durante el mismo. Existe una asociacin temporal, entre el comienzo del sueo de ondas lentas y la secrecin de IL-1 e IL-2, ligadas a la activacin de los linfocitos natural killer (NK). Por otra parte, la deprivacin del sueo altera la inmunidad: 48 lis. de deprivacin del sueo reduce la respuesta proliferativa de linfocitos a la fitohemaglutinina, si se la compara con niveles basales. Despus de 40 lis. de vigilia hay una disminucin de la actividad de las clulas NK. Incluso, pequeas reducciones del sueo, producen modificaciones en la inmunidad temprana. El efecto de deprivacin del sueo, que se produce en la depresin y el estrs sugiere que probablemente exista una relacin entre insomnio, trastornos del sueo, alteraciones inmunolgicas y depresin. La actividad ltica de las NK se observa durante el sueo de sujetos normales. Existe entre el insomnio y las clulas NK un correlato negativo en el duelo (en particular mujeres), en situaciones de severo estrs, en la depresin mayor y en la comorbilidad entre depresin y alcoholismo. Cuando se produce la disminucin del sueo en la depresin (ondas lentas), se asocia con una disminucin de la secrecin de IL-1 e 11,2 alternativamente. Dado que el sueo se asocia a una disminucin del flujo simptico, la disminucin del tiempo total del dormir -o la prdida de su eficacia-, provoca un aumento de la actividad simptica, que contribuye a una reduccin de la inmunidad celular. Desde la antigedad, el hombre ha intentado encontrar sustancias que le permitiesen

dormir. As, el cannabis, se utiliz por sus propiedades sedativas e hipnticas: en Europa, en el siglo XIX; en Francia, Moreau de Tours la recomendaba como hipntico y calmante en patologas psiquitricas; en Gran Bretaa fue prescrita por largo tiempo como somnfero, y vino de los mdicos de la reina Victoria refiri haberla recetado durante ms de 30 aos a pacientes insomnes. Numerosas sustancias vegetales sedativas fueron utilizadas como hipnticos (belladona, adormidera, valeriana, pasionaria). La adormidera (siglo IV ac), fue la preferida de Hipcrates y de Celso (siglo I ac), mdico del emperador Augusto). Aristteles utilizaba las propiedades hipnticas del alcohol; Galeno (siglo II) fue el primero en hablar de la higiene del sueo y en considerar que los hipnticos no eran suficientes para el tratamiento de los trastornos del dormir. A partir de 1804, con el desarrollo de la industria, se aislaron alcaloides de las sustancias vegetales sedativas. El alcaloide extrado de la adormidera por Seturner, en 1817, fue bautizado por Gay Lussac "morfine", en alusin al dios del sueo. Desde esa poca se describen, tambin, los riesgos de la dependencia de los alcaloides. En 1826, se comienzan a utilizar las propiedades sedativas de los bromuros y, al mismo tiempo, se descubren los trastornos diurnos por su acumulacin. A mediados del siglo XIX, Von Bascyer, obtiene la sntesis del cido barbitrico y a partir de 1903, cuando Fischer sintetiza el barbital, comienza su reinado. Largo tiempo considerado como un excelente somnfero, fue poco a poco suplantada por los nuevos derivados de accin ms corta, a fin de evitar sus efectos negativos sobre la vigilia hasta mediados de los '60 en que se empieza a conocer el efecto nocivo de los barbitricos. Se sintetizan otros agentes, que son utilizados como hipnticos: prometazina, clorpromazina, antihistamnicos, meprobamato, talidomida, metaqualone. En 1957, Sternbach sintetiza el clordiazepxido, inaugurando el reinado de las benzodiazepinas, que perdura hasta el da de hoy, a las que se agregaron las imidazopiridinas (zolpidem) y las ciclopirrolonas (zopiclona), en los ltimos aos.

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5-2. Neurofisiologa del sueo

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El dormir tiene dos estadios: la etapa de sueo sincronizado o no-REM con 4 etapas de profundizacin y la etapa desincronizada o REM, que se asemeja a la vigilia fisiolgica y se caracteriza por poder soar.

Se caracteriza por presentar en el EEG ondas de bajo voltaje similares a las de la vigilia. La movilidad ocular es la caracterstica del oculograma; hay aumento de presin arterial y de la frecuencia respiratoria, relajacin muscular y ereccin del pene. El 80 % de las personas que son despertadas durante este perodo pueden evocar un ensueo creado a partir de las fantasas y pensamientos del sujeto que est soando. Su contenido se vincula a deseos, temores y actividades de su pasado inmediato.

Basndose en la informacin aportada por el electroencefalograma (ECG) de las distintas zonas de la corteza cerebral, por el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los msculos antigravitacionales (habitualmente los mentonianos), es posible diferenciar de la vigilia los siguientes tipos de sueos:

La movilidad ocular es caracterstica en el oculograma. Se observa aumento de la presin arterial y de la frecuencia respiratoria, relajacin muscular, ereccin del pene y sueos. Cada fase dura alrededor de 20 minutos, presentndose alrededor de cinco veces durante la noche. En el recin nacido, el sueo paradjico ocupa el 50 % del tiempo que pasa durmiendo, en tanto que en el geronte esta proporcin disminuye a valores inferiores al 15 %. La circulacin cerebral se encuentra aumentada en comparacin con la de la vigilia, lo cual indica su intenso metabolismo cerebral. La duracin del sueo se prolonga de forma compensatoria durante varios das, cuando previamente se ha impedido esta fase. En pacientes que han tomado barbitricos o anfetaminas este perodo compensatorio, con mayor cantidad de fases REM, puede extenderse a ocho semanas. Esta compensacin posterior podra indicar la necesidad del cerebro de sintetizar durante esta etapa determinadas protenas vinculadas al aprendizaje y a la memoria, sin las cuales no puede seguir funcionando adecuadamente. La sustancia reticular, que se extiende desde el bulbo hasta los ncleos talmicos pasando por el hipotlamo, recibe impulsos de vas somatosensoriales, los que son transmitidos al cerebro, que pasa as al "estado de vigilia". Si se destruye la formacin reticular, los animales de experimentacin duermen de forma permanente. Normalmente una persona se duerme a los quince minutos de haber apagado la luz, y entre siete y ocho horas diarias; el 20-25 % de este tiempo corresponde a la fase REM.

1) El sueo ortodoxo, sincronizado (S) o no-REM (non-Rapid Eye Movements: sin movimientos oculares). Se caracteriza por ondas lentas y amplias. En el EOG no hay movilidad ocular, la circulacin cerebral es similar a la de la vigilia y el ritmo cardaco es regular. Tiene cuatro etapas de profundizacin: - La etapa 1 es de transicin entre la vigilia y el sueo. El ritmo alfa de la vigilia en el EEG es sustituido por un ritmo theta. - La etapa 2 est definida por la presencia de usos de sueo y complejo K. El complejo K est constituido por una onda negativa de gran amplitud seguida de forma inmediata por una onda positiva. Es tpica la desaparicin de estos complejos en la enfermedad de Alzheimer. - Las etapas 3 y 4, dominadas por ondas lentas (slow waves sleep; SWS) aparecen rpidamente al comenzar el proceso de dormir, en las personas que se han cansado intensamente durante el da. Estos estadios estn vinculados a la sntesis de protenas y del ARN. Durante este perodo se pueden registrar valores elevados de hormona del crecimiento, prolactina y hormona luteinizante. La hormona del crecimiento acelera los procesos de regeneracin y crecimiento en todos los tejidos. Estas etapas se prolongan si durante el da se realizaron ejercicios fsicos intensos, se sinti hambre o se ingirieron anfetaminas u otros anorexgenos. El incremento de la secrecin de la hormona tiroidea produce iguales efectos.

Un adulto joven pasa en una noche por las siguientes etapas: 1 ) 4 y 5 % (20'-25') en etapa 1; 2) 46-50 % (220--24V) en etapa 2; 3) 6-8 % (30'-38') en etapa 3; 4) 10 al 16 % (48'-77') en etapa 4, y 5) 20 al 28 % (95'-135') en la etapa REM.

2) El sueo paradjico, desincronizado (D) o REM (Rapid Eye Movements: movimientos oculares rpidos, con actividad onrica).

Cuando un adulto joven concilia el sueo, ste transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2 y 3 hasta la etapa 4. El primer perodo de sueo REM tiene una duracin de 5 minutos; el ciclo se repite 3 o 4 veces y en cada repeticin la duracin del REM se va prolongando.

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Cada ciclo de alternancia sueo REM/no-REM dura 90 minutos. La profundidad del sueo aumenta progresivamente a medida que transcurren las etapas. El sueo es ms profundo cuanto mayor es el estmulo necesario para despertar a un individuo. Durante las etapas de sueo profundo 3 y 4 se producirn la restauracin tisular y la sntesis de protenas, asociadas a la sensacin de un sueo ms reparador. El tiempo total del sueo alcanza sus valores elevados (14-16 horas diarias) en el recin nacido y en el lactante, luego disminuye hasta 10 horas a los 8 aos y 7-8 horas diarias a los 10 aos. El sueo comienza con el perodo de no-REM, progresa desde los estadios ms superficiales hasta los ms profundos, interrumpido cada 90 minutos, aproximadamente, por perodos REM. El perodo no-REM es ms comn al comienzo de la noche, en tanto que el REM es ms prolongado al final de la noche.

La serotonina (5-HT), localizada al nivel de los ncleos del Rafe, es prohipntica e interviene en la formacin de un pptido endgeno inductor del sueo -por lo tanto, es hipntica por s misma y por su contribucin a la sntesis de este ligando endgeno- e inhibe la accin postsinptica de la dopamina. La noradrenalina, por su accin sobre los receptores alfa-1, alfa-2 y beta-2, es prohipntica. La dopamina tiene una actividad provigilia, lo que explica en parte el efecto hipnoinductor de algunos antipsicticos (bloqueantes dopaminrgicos). La histamina es provigilia (los antihistamnicos, al bloquear los receptores H1, producen somnolencia). El gabaaminobutrico (GABA), inhibidor del SNC, acta sobre el receptor gabargico A o B y facilita la accin presinptica de la serotonina. En la actualidad, se conocen subtipos de receptores GABA-A (ligados al ionforo de cloro), que son fracciones alostricas ligadas al receptor; una de ellas denominada omega 1 es la que se define como hipnoselectiva (ver cap. 4-10). El subtipo de receptor omega 1 est anatmicamente, en un mayor porcentaje, en la corteza cerebral y el cerebelo. Los hipnticos que actan a travs del receptor gabargico lo afectan, y producen un mayor nmero de aperturas del canal de cloro en la unidad de tiempo. Los barbitricos, en cambio, producen una apertura persistente del canal del cloro, lo que explica sus efectos de alta tolerancia y toxicidad. Los pptidos opioides son prohipnticos, mientras que se cree que la colescistoquinina, al ser ansiognica-panicognica, es provigilia. La melatonina tiene mayor liberacin nocturna, es prohipntica y capaz de revertir el efecto jet-lag (insomnio producido por una alteracin cronobiolgica en aquellas personas que efectan viajes intercontinentales). Los neurotransmisores purinrgicos ( adenosina), que interactan sobre los receptores Al y A2, generan interaccin con el sistema dopaminrgico. El estmulo de los receptores Al produce tina inhibicin presinptica de la DA (efecto smil neurolptico) . La deprivacin del sueo incrementa la densidad de los receptores a la adenosina Al en la corteza y el estriado. La administracin de adenosina en el cerebro provoca en el EEG un perfil similar al del sueo profundo. La cafena bloquea los receptores Al, y tiende a suprimir el REM y el tiempo total de sueo. La sustancia productora de sueo (SPS), es endohipntica, se cree que se sintetiza en la glia (considerada hasta hoy, una partenaire silenciosa de la neurona). El sistema inmunolgico tambin participa de algunas relaciones con el sueo. Los

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5-3. Neurotransmisin y sueo

Las interacciones entre diferentes neurotransmisores permiten el dormir adecuado. Su modificacin puede lograrse por sustancias endgenas o exgenas (hipnticos).

La membrana celular es un mosaico de diferentes receptores sobre los que actan distintos neurotransmisores. El receptor se modifica por la accin de los ligandos endgenos (sustancias naturales productoras de sueo [SPS]), sustancia delta o exgenos (frmacos hipnticos), que cambia la interpelacin de stos con otros neurotransmisores. Son numerosos los neurotransmisores que estn relacionados con el proceso del sueo. Durante el sueo REM hay una descarga tnica de las neuronas colinrgicas del SARA (subsistema del sueo paradjico, ON), mientras se suspende la descarga de las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas (subsistema del sueo paradjico, OFF).

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liposacridos y el muramilpptido, presentes en las paredes bacterianas, inducen un aumento del sueo no-REM y un descenso del sueo REM. Las citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (FNT), la interleuquina (IL1) y los interferones aumentan el sueo no-REM y disminuyen o no afectan el sueo REM. Las prostaglandinas modifican el sueo, y su bloqueo, producido por la cafena, sera otro de los factores por los cuales tiene su efecto provigilia.

relaciona con su edad cronolgica. En consecuencia, las modificaciones que se van produciendo en el sueo estn acotadas a la estructuracin del sueo no-REM, la que se completa antes del primer ao de vida, as como a la disminucin en la cantidad de sueo REM, el que se estabiliza en 20-25 % del total del sueo nocturno hacia el final de la adolescencia. La modificacin de los patrones polisomnogrficos por el estrs y las alteraciones del estado de nimo, no impide que, adems, otras enfermedades ejerzan su efecto directo sobre el sueo. Esto resulta claro con relacin a neurocircuitos y neurotransmisores implicados en el proceso de sueo. La disminucin en la accin serotoninrgica acompaa varias de las manifestaciones clnicas de la depresin: - disminucin del estado de nimo - insomnio - disminucin latencia REM - alteraciones del ritmo circadiano

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos. La polisomnografa
5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos. La polisomnografa

Los agonistas colinrgicos causan un acortamiento de la latencia REM y un aumento del mismo, particularmente en pacientes con trastornos afectivos e historia familiar de trastorno afectivo. Estos cambios en el sueo de pacientes depresivos reflejan anomalas en la neurotransmisin, particularmente con incremento de la accin colinrgica y noradrenrgica. Contrariamente, la disminucin del REM que se observa en el Alzheimer se debera a un dficit en el sistema colinrgico. En los pacientes esquizofrnicos se sugiere que la prdida del sueo de ondas lentas y la evidencia de atrofia en la TAC y la PET se correlacionan con la severidad de los sntomas negativos. A su vez, la reduccin en la latencia REM aumenta el riesgo de recurrencia. La disminucin de la actividad del sueo de ondas lentas en un paciente deprimido, en remisin clnica, es un factor premonitorio de recurrencia, a tal punto, que si fuera posible testear a estos pacientes con polisomnografas, la presencia de disminucin de ondas lentas indicara la necesidad de continuar con tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico, a pesar de la remisin sintomtica (cuadro 3).

La arquitectura del sueo (porcentajes de sus diferentes etapas) puede ser modificada por la edad y por diferentes trastornos. Para alguno de ellos la polisomnografa puede constituirse en un marcador biolgico.

El sueo ocupa casi el 70 % del da de un nio, y de ese sueo del 40 al 50 % est dedicado al sueo REM. Es casi imposible diferenciar el estado vigilia del estado de sueo, cuando el beb se encuentra en vigilia tranquila, sta slo podra identificarse por medio de un registro polisomnogrfico. El sueo REM ya se identifica como tal desde el nacimiento, an en el nio prematuro, pero no antes de las 28-30 semanas de vida intrauterina. En cambio, el sueo no-REM se va estructurando con el correr de los meses, siguiendo las pautas de la maduracin cerebral. En la medida en que stas se definen van cambiando las proporciones del sueo no-REM, REM y vigilia. Esta condicin es de tal importancia que, en la actualidad, quienes trabajan con estudios polisomnogrficos de neonatos y lactantes, pueden sugerir con gran aproximacin si la maduracin neurolgica de un nio se

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insomnio medio (despertar durante la noche).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo
5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo

Existen medidas inespecficas y frmacos para poder lograr dormir. Los psicofrmacos tienen indicaciones y maneras diferentes de uso, que debern tenerse en cuenta, para poder indicarlos por cortos o largos perodos de tiempo.

5. Posicin de relajacin en la cama. Un da cargado de situaciones psicolgicamente "no resueltas" puede dar origen a contracciones musculares, localizadas o generalizadas. La posicin habitual ser suficiente si no impide la relajacin: de lo contrario se recomendar la posicin de espalda. La msica suave, la luz tenue y la lectura de un libro no ansigeno contribuirn a aumentar la relajacin. 6. No se debern tomar sustancias o medicamentos estimulantes por la noche. El caf o el t despus de la cena, si bien constituyen una necesidad para muchos pacientes, debern eliminarse y cambiarse por infusiones digestivas o sedantes (por ejemplo, t de tilo). Los medicamentos psicoestimulantes, como los antidepresivos desinhibidores, las gotas nasales con efedrina o sustancias similares, los antiasmticos o antigripales que contengan vasoconstrictores, se administrarn con la merienda como ltima toma. En el se enumeran algunas drogas que pueden alterar el sueo. 7. El ejercicio fsico es conocido vulgarmente como un buen inductor del sueo. Se lo puede cuantificar de acuerdo con respuestas ergomtricas. La actividad fsica se realizar preferentemente por la maana o en horas tempranas de la tarde, especialmente si son realizadas en el mbito competitivo o resultan estresantes. A diferencia de las actividades deportivas que son estimulantes, la actividad sexual no slo sera un esfuerzo fsico moderado sino que actuara por otros mecanismos de descarga energtica que provocaran relajacin y necesidad de restaurar la energa a travs de un sueo reparador. Se denomina equivalente metablico (EMT) al consumo basal de un individuo en estado inactivo y sentado, que es de 3,5 m1 de oxgeno/ kg/minuto: Posicin sentada inactiva: 1 EMT Actividad sexual: 5 EMT Tenis no profesional: 7 EMT Nadar 120 metros en 3 minutos: 9 EMT Competencia de ftbol: 12 EMT

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Tratamientos inespecficos facilitadores del sueo

Luego de la evaluacin y diagnstico del trastorno mdico y/o psiquitrico subyacente al trastorno del sueo, adems del tratamiento especfico deben incluirse ciertas recomendaciones al paciente. Estas medidas no resolvern por s mismas probablemente el insomnio, pero es importante que el paciente conozca cul conducta puede brindarle un beneficio adicional y cul puede perjudicarlo.

1. El dormitorio no debe ser utilizado para trabajar, comer, leer o mirar televisin. Si no puede conciliarse el sueo despus de 15-20 minutos deber trasladarse a otro ambiente, leer con luz suave, evitar mayor estimulacin y retornar a la cama slo cuando tenga sueo nuevamente. La intencin es restablecer la conexin psicolgica entre dormitorio y dormir, ms que dormitorio-insomnio-ansiedad. 2. Factores ambientales: la temperatura ambiental, la ventilacin, la luz, el colchn y la cama son factores que deben contribuir al confort para facilitar el dormir. 3. Mantener ritmos diurnos similares: Despertarse a la misma hora, actividad, alimentacin, etc. Evitar o disminuir siestas. 4. Se recomienda cenar con frugalidad a la hora habitual. Si bien el alcohol ingerido en un ambiente tranquilo es inductor del sueo, en un medio de excitacin induce una estimulacin por desinhibicin. Se ha podido comprobar que su ingestin provoca un

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin
5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin

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La sntesis qumica del clordiazepxido en 1960, una heptoxdiazina (unin de un ncleo bencnico con un heptagonal, que posee nitrgeno), conocida desde 1891, inaugura el reinado de las benzodiazepinas. En los ltimos aos se agregaron las imidazopiridinas (zolpidem), las ciclopirrolonas (zopiclona), los antidepresivos y neurolpticos con propiedades sedativas y la melatonina, cuyo uso popular, extendi sus indicaciones ms all de las especficas.

utilizada ocasionalmente, pese a que su vida media de eliminacin es de aproximadamente 30 horas. Pero cuando se la administra diariamente a lo largo del tiempo, pueden producirse fenmenos de acumulacin, como con cualquier otra BZD de accin prolongada. Por lo tanto, es aconsejable que al prescribir BZD hipnticas, stas posean una distribucin y eliminacin continua. Aquellas cuya eliminacin sea ultrarrpida (menor de 3 horas) sern muy efectivas para la induccin del sueo, mientras que las que se e liminen de forma rpida (menor de 5 horas) favorecern su mantenimiento (triazolam, midazolam). El loprazolam, que posee una vida media corta (6-8 horas), se absorbe en menos de 60 minutos. En los rendimientos cognitivos e intelectuales no mostr alteraciones significativas en dosis de 1-2 mg/noche. En un estudio multicntrico, que abarc a 430 pacientes con una edad promedio de 55 aos, se pudo comprobar que la mayora de los pacientes se durmieron por espacio de 4-8 horas, sin que apareciesen efectos residuales (hang-over) por la maana. El diazepam, flunitrazepam, flurazepam y otras tienen un rpido comienzo de accin, una amplia distribucin y una vida media de eliminacin ms prolongada, provocarn, al ser ingeridas crnicamente, fenmenos de acumulacin. Las diferencias farmacocinticas pueden no ser tan notables entre distintos individuos sanos y/o jvenes. Pero en pacientes de edad o en aquellos que presentan dao o alteracin del metabolismo heptico, los efectos adversos pueden adquirir importancia durante el da. Las BZD de accin ultracorta, como el triazolam, pueden ser una buena alternativa como inductores del sueo, pero se necesitan dosis ms altas para mantenerlo, incrementndose las posibilidades de desarrollar efectos adversos a la maana siguiente, incluyendo amnesia antergrada, ansiedad diurna y fenmenos de rebote. Las de accin intermedia y prolongada (lorazepam, diazepam, clonazepam, flunitrazepam) pueden resultar ms tiles a los efectos de sostener el sueo durante la noche y ms an en los casos en que se requiera una accin sedante diurna adicional. Este pos ible beneficio debe ser evaluado en funcin de la probabilidad de que se transforme en una mayor incidencia de efectos adversos y fenmenos de acumulacin. El desarrollo de la tolerancia depender, entonces, de las caractersticas de la farmacocintica (absorcin, distribucin, eliminacin) y de la accin que cada BZD desarrolle en el nivel de los receptores.

Los frmacos hipnticos pueden clasificarse de la siguiente forma:

1) Hipnticos benzodiazepnicos a) de accin prolongada b) de accin intermedia c) de accin corta d) de accin ultracorta 2) Hipnticos no benzodiazepnicos a)ciclopirrolonas b)imidazopiridinas c) antidepresivos sedativos d) neurolpticos sedativos e)antihistamnicos f) barbitricos y otros g) melatonina

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 1) Hipnticos benzodiazepnicos
1) Hipnticos benzodiazepnicos Las caractersticas de la absorcin de una benzodiazepina (BZD) determinan la rapidez del comienzo de su accin. En los hipnticos, se considera rpida la absorcin que se lleva a cabo dentro de los 30 minutos de ingerida la droga. Aquellas que tardan alrededor de una hora se las considera adecuadas. Las que presentan un rango de absorcin ms prolongado (hasta 2 horas) son consideradas inefectivas como hipnticos, pero tiles como ansiolticos. Para evaluar un hipntico, debern tenerse en cuenta, sus caractersticas de absorcin, de distribucin, su duracin de accin y la vida media de eliminacin. Una dosis nica de diazepam es efectiva y sin producir efectos adversos, cuando es

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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos
2) Hipnticos no-benzodiazepnicos

suspender la zopiclona se comprob incremento de ansiedad, aumento del tiempo de latencia del sueo y disconformidad matinal, que disminuyeron espontneamente al cuarto da. Mediante ensayos teraputicos realizados con distintas dosis de zopiclona se lleg a la conclusin de que la dosis hipntica ptima es de 7,5 mg, ya que los efectos beneficiosos sobre el sueo en cuanto a la latencia, la cantidad de despertares nocturnos, la duracin y la calidad se mantienen prcticamente constantes con dosis entre 6 y 9 mg por noche. Por encima de estos valores, no es tan marcado el aumento de su eficacia como el de los efectos adversos, con excepcin de los resultados obtenidos en pacientes psiquitricos internados que requirieron dosis mayores (10-15 mg/ noche).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / a) Ciclopirrolonas
a) Ciclopirrolonas

En relacin con los efectos mencionados sobre las funciones psicomotoras, se detect un mnimo deterioro de los tests experimentales con dosis de 7,5 mg, siendo ms significativo con dosis mayores de 10 mg. Comparativamente, la disminucin del rendimiento psicomotor fue menor que con dosis habituales de flurazepam y flunitrazepam, y similar al producido por nitrazepam. El deterioro de la memoria, tanto inmediato (una hora despus de la ingesta del hipntico) como a la maana siguiente, es un efecto indeseable del tratamiento del insomnio. A la hora de haberla ingerido, la zopiclona afecta a los procesos de la memoria del mismo modo que las benzodiazepinas. Los resultados de los tests efectuados al da siguiente, transcurridas diez horas a partir de la toma, fueron significativamente menores o no se detect amnesia. El efecto ansioltico de la zopiclona es mucho menor que el producido por el diazepam. En trabajos comparativos, con pacientes prequirrgicos, este ltimo demostr ser mucho ms eficaz en la ansiedad preoperatoria. Como anticonvulsivante, los estudios en animales demostraron una menor actividad que las benzodiazepinas , al igual que el efecto miorrelajante, que result similar al del clordiazepxido, pero menos potente que el del nitrazepam. Se han realizado estudios con zopiclona en voluntarios sanos y en pacientes cirrticos y con insuficiencia renal. Una dosis oral de 7,5 mg se absorbe rpidamente; en el 95 % de los casos la absorcin se lleva a cabo una hora despus de la ingestin. El pico de concentracin plasmtica se alcanza entre media y una hora y media. Existe una relacin lineal entre la concentracin plasmtica y la dosis de 5 a 15 mg La biodisponibilidad en seres humanos es del 80 %, lo que sugiere un poco significativo efecto "primer paso", independientemente de la dosis administrada. Su distribucin es rpida y generalizada en los tejidos, incluidos el cerebro, la placenta, la leche materna y la saliva. La alta concentracin hallada en esta ltima explicara uno de sus efectos adversos ms frecuentes: el sabor amargo. Su rpida distribucin est relacionada con el bajo grado de unin a protenas sricas (en el 45 % de los adultos). La zopiclona se metaboliza por tres vas principales: decarboxilacin (la ms importante),

Las ciclopirrolonas son una nueva clase de drogas con accin hipnosedativa. La primera de ellas que est disponible para uso clnico es la zopiclona. Qumicamente, tiene una estructura diferente de la de las benzodiazepinas ; sin embargo, tambin tiene actividad hipntica, ansioltica, anticonvulsivante y miorrelajante. Su sitio de accin es el complejo receptor benzodiazepnico. Acta sobre la neurotransmisin gabargica y el ionforo de cloro, pero en un lugar diferente al de las benzodiazepinas. Tambin se diferencia de estas ltimas por la localizacin de los receptores, donde ocurre la unin. La zopiclona acta sobre los localizados en el cerebro, principalmente en la corteza, el cerebelo y el hipocampo, y no sobre los perifricos. Su efecto clnico ms til e importante es el hipntico: acorta el tiempo de latencia del sueo, aumenta su duracin, mejora su calidad y disminuye el nmero de despertares nocturnos. En estudios comparativos, la eficacia clnica es similar a la del nitrazepam (5 mg), flurazepam (15-30 mg), triazolam (0,5 mg), ligeramente inferior a la del flunitrazepam de 2 mg y superior al de 1 mg. En cuanto a la arquitectura del sueo, la zopiclona acorta el estadio 1 y alarga la duracin de los estadios 2, 3 y 4. El sueo REM no se ve afectado significativamente en su duracin, si bien est retrasada la aparicin del estadio 1 del perodo REM. Dosis mayores a 7,5 mg pueden disminuir el nmero total de perodos REM. En este punto, hay diferencias con respecto a los barbitricos y las benzodiazepinas , en particular sobre las fases 3-4 y el sueo REM. El fenmeno del insomnio rebote, frecuente al abandonar la medicacin hipntica, fue menor que con benzodiazepinas. En un estudio con voluntarios, al segundo da de

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demetilacin y oxidacin. Esta ltima va es la nica que presenta un metabolito activo (aunque menor que la droga original); todos los dems son inactivos y se excretan por va renal. La decarboxilacin produce metabolitos inactivos que son eliminados en parte por el pulmn, como el dixido de carbono. El 4-5 % de la dosis se excreta sin cambios y el 100 % entre las 24-48 horas. La vida media promedio de eliminacin es de 5 horas; en ancianos con fallas hepticas se extiende hasta 8 horas. Esto estara relacionado con el descenso de los niveles sricos d e la albmina. En pacientes con fallas renales leves, no se requiere una modificacin de la dosis. Los efectos adversos ms frecuentes son el sabor amargo y la sequedad bucal, que son dosis-dependientes. En los estudios clnicos se hall una baja incidencia de somnolencia, embotamiento intelectual y cansancio matinal, correlacionados con la rpida eliminacin del frmaco. No se detectaron alteraciones de parmetros respiratorios ni cardiovasculares, salvo un estudio, con pacientes aosos, en que el 24 % se quejaron de palpitaciones. En un estudio de farmacovigilancia que incluy a 10.000 pacientes con edad promedio de 52 aos (63 % mujeres y 37 % hombres), el 93 % completaron el estudio, un 8,2 % present efectos adversos, que provocaron la discontinuidad del tratamiento en el 2,8 % de ellos. En la evaluacin global, el frmaco result eficaz para ms del 80 % de los pacientes. En un test de evaluacin de tolerancia, de hasta 17 semanas, no se registr tendencia al aumento de dosis de la zopiclona. Se realiz un trabajo de investigacin para estudiar el desarrollo de dependencia fsica. En este estudio, se suministr a distintos grupos de ratas benzodiazepinas y ciclopirrolonas (zopiclona y zuriclone). Al interrumpir el tratamiento, se estudi en cada grupo la sensibilidad de los receptores mediante un agonista inverso parcial, no habindose encontrado modificaciones en las ratas tratadas con ciclopirrolonas. De acuerdo a estos datos, no induciran dependencia fsica en las ratas. Al evaluar el potencial abusivo de la zopiclona en pacientes alcohlicos y adictos a sustancias psicoactivas, stos se mostraron "insatisfechos" con la droga y poco interesados en su consumo. No hubo interacciones con el alcohol. Las drogas que afectan el vaciamiento gstrico pueden influir sobre la actividad hipntica de la zopiclona. Con respecto a las dosis y a su administracin, lo habitual es un comprimido de 7,5 mg de zopiclona, 30-60 minutos antes de acostarse. Dosis mayores que 10 mg incrementan los efectos adversos sin aumentar significativamente la eficacia. Los pacientes psiquitricos internados pueden requerir dosis mayores. En caso de dao heptico, debe reducirse la dosis, mientras que no sera necesario

disminuirla en pacientes con fallas renales moderadas o leves. Si bien los efectos de hang-over son mnimos, se ha de advertir a los pacientes sobre posibles fallas en su alerta y su rendimiento psicomotor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / b) Imidazopiridinas
b) Imidazopiridinas

Las imidazopiridinas constituyen una nueva clase qumica y teraputica de frmacos, con efectos sobre el sueo y la ansiedad. Poseen selectividad para los subtipos de receptores omega del complejo receptor GABA-A. Las dos imidazopiridinas que se utiliza n actualmente en la clnica son el zolpidem y el alpidem. El zolpidem es altamente selectivo para el subtipo receptor omega 1. Poseen este tipo de receptor la sustancia gris y el cerebelo. En cambio, el omega 2 tendra una distribucin mayor en la mdula espinal. Este tipo de accin sobre los receptores omega determina el perfil farmacolgico del zolpidem. Tiene acciones predominantemente hipnticas y sedantes, ms que miorrelajantes y anticonvulsivantes. La selectividad del zolpidem para el subtipo de receptor omega 1, junto con una actividad altamente intrnseca, sugiere que la activacin de este tipo de receptores puede ser importante para la actividad de las drogas hipnticas. El alpidem, en cambio, tiene una afinidad para los subtipos omega 1 y 3, y no para el omega 2. La selectividad por el receptor omega 1, con una muy baja actividad intrnseca, parece asociarse a su accin ansioltica selectiva. Tiene una gran afinidad por el receptor omega 3, pero el rol de ste permanece an desconocido, Se diferencia de las BZD hipnticas por sus propiedades hipnoselectivas especficas. El efecto sedativo no se asocia a una actividad miorrelajante o atxica (1, 25). No se produce taquifilaxia con la administracin prolongada. El zolpidem reduce el tiempo de latencia y aumenta la duracin total del sueo. Prolonga el estadio 2 (de sueo leve), el 3 y 4 (profundo) de la fase no-REM. En comparacin con otras BZD, prolonga la duracin de los estadios 3-4 del no-REM y no influye sobre el estadio 1. En un estudio efectuado en pacientes psiquitricos internados, se observ que no modifica la cantidad de despertares nocturnos, en comparacin con el placebo administrado. Desde el punto de vista farmacocintico, presenta una biodisponibilidad del 70 %, y su

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concentracin plasmtica mxima vara entre media y tres horas. Su vida media es de 2,4 horas. La fijacin a las protenas plasmticas es del 92 %. Es excretado, como metabolito inactivo, en un 53 % por orina y en un 37 % por las heces. En los ancianos con reduccin del clearance, se recomienda utilizar la mitad de la dosis. Los efectos colaterales son dosis-dependientes y predominan principalmente los sntomas de astenia, nuseas, vmitos, cefaleas, temblores y sensacin de ebriedad. Pasa a la leche materna. Comparando los efectos de 10 mg de zolpidem con 0,5 mg de triazolam, se ha demostrado que son efectivamente seguros y que ambos aumentan la duracin del sueo durante el perodo de tratamiento, sin disminuir su eficacia hasta los 90 das. Los hipnticos de corta duracin zolpidem y triazolam no tienen efectos importantes sobre los gases en la sangre arterial, ni tampoco influyen sobre el control de la respiracin de los pacientes conscientes con severo EPOC, en comparacin con los hipnticos de vida media larga que llevan, generalmente, a un deterioro de la funcin respiratoria. La dosis de 5 mg de zolpidem para los gerontes ha demostrado ser eficaz en comparacin con la de 0,25 mg de triazolam.

La mianserina es un tetracclico bloqueante alfa-2 presinptico, antagonista 5-HT 1,2 y 3 y posee actividad antihistamnica. Aumenta los estadios 3 y 4 del sueo. Carece de los efectos anticolinrgicos de los tricclicos, siendo su efecto adverso ms comn la sedacin. Han sido reportados casos de discrasias sanguneas y ms raramente artralgias y edemas. La dosis como hipntico es menor que la indicada como antidepresivo. Se utilizan entre 7,5 y 30 mg., por noche. Su pico plasmtico se produce a las 3 h oras. El trazodone es un antidepresivo serotoninrgico que suele ser utilizado con buenos resultados como inductor del sueo. Se usa en dosis inferiores a las utilizadas para el tratamiento antidepresivo. No parece haber tolerancia al efecto hipntico. El trazodone y la amitriptilina pueden prolongar los estadios 3 y 4 del sueo. Se absorbe bien y rpidamente por va oral. Sus efectos adversos ms frecuentes son: la sedacin, la hipotensin, los mareos y los malestares gastrointestinales. Est contraindicado su uso en el perodo inmediato posterior al infarto agudo de miocardio. Puede incrementar los niveles plasmticos de digoxina y fenitonas. Otro efecto secundario poco habitual pero potencialmente grave es el priapismo. Algunos autores lo indican como hipntico para el insomnio producido por agentes antidepresivos como la fluoxetina o los IMAO. En estos casos debe controlarse estrictamente al paciente por el riesgo de un sndrome serotoninrgico. Se lo utiliza en dosis entre 25 y 100 mg por la noche. La amitriptilina es un tricclico sedativo que suele ser utilizado como hipntico en dosis de 25-75 mg por noche. Es el que presenta mayores efectos anticolinrgicos de los antidepresivos tricclicos. En pacientes aosos, sus efectos anticolinrgicos, pueden potenciarse con otros medicamentos (antiparkinsonianos, antipsicticos) facilitando, a veces, un cuadro de confusin. Su uso es habitual como coadyuvante en los tratamientos del dolor. La trimipramina es un antidepresivo tricclico sedativo con buena respuesta hipntica. Este ltimo, como el trazodone y los IRSS, tienden a suprimir el REM slo en dosis altas y de modo inconsistente. En general, todos los antidepresivos retrasan la aparicin del primer perodo REM y disminuyen su tiempo total, es decir, que en general tienden a ser supresores del REM. Por el contrario slo el bupropion y el nefazodone tienden a aumentarlo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / c) Antidepresivos sedativos
c)Antidepresivossedativos

Los trastornos del sueo se presentan en el 80-90 % de Los pacientes con algn tipo de depresin y muchas veces es su sntoma de presentacin. Adems, el riesgo de recurrencias y recadas es mayor en aquellos que presentan anormalidades del dormir en forma pertinaz. En la mayora de los casos, esta alteracin consiste en: despertares nocturnos , interrupcin del sueo en la madrugada, sensacin de no haber descansado o ni siquiera dormido durante la noche, es decir, en una mala calidad y cantidad del sueo. El tratamiento del trastorno afectivo se realiza con antidepresivos y la expectativa es que el insomnio se corrija con el mejoramiento del cuadro clnico general. En otras situaciones se recurre a antidepresivos sedativos an cuando no exista un trastorno depresivo. Este uso se ha ido extendiendo, y hoy es habitual la prescripcin de antidepresivos sedativos en dosis bajas para el tratamiento del insomnio, cuando se desea evitar el uso de benzodiazepinas (abusadores de sustancias, trastornos respiratorios severos, etc) . Tambin suelen utilizarse en el tratamiento del insomnio de rebote tras el abandono de los hipnticos benzodiazepnicos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / d) Neurolpticos sedativos
d) Neurolpticos sedativos

Los antipsicticos en dosis significativamente menores que las habituales, pueden ser

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una alternativa vlida como teraputica del insomnio, cuando han fracasado otras estrategias o con pacientes psicticos. Los neurolpticos sedativos como la clorpromazina o la levomepromazina son antagonistas D2, bloqueantes alfa adrenrgicos, anticolinrgicos y antihistaminrgicos. Tamibn se usan lo incisivos como el haloperidol y el bromperidol (0,5-3 mg) o la trifluoperazina (1-2 mg). En pacientes psicticos, puede aumentarse la dosis nocturna del atpico ( clozapina), para aprovechar su efecto sedativo como hipntico. La risper idona puede, por el contrario, en algunos casos provocar ansiedad e insomnio. Deben evaluarse los riesgos y beneficios de la utilizacin de neurolpticos como hipnticos en cada caso. Los efectos adversos son un punto central a considerar, en especial en el caso de los pacientes de la tercera edad. En el caso de los sedativos los ms importantes son la hipotensin ortosttica, la sedacin, la taquicardia y la visin borrosa, entre otros; mientras que para los incisivos debe evaluarse la aparicin de sntomas de extrapiramidalismo (temblor, rigidez, disquinesias, etc.).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / f) Barbitricos y otros
f) Barbitricos y otros

Los barbitricos actan sobre el receptor omega pero en un sitio distinto que las benzodiazepinas, facilitando la accin del GABA y la hiperpolarizacin de la membrana. El uso de los barbitricos como hipnticos es muy limitado debido a la induccin de tolerancia, su bajo rango teraputico, sus efectos adversos y las dificultades para su interrupcin. Otras drogas como la glutetimida y el meprobamato tambin han cado en desuso para el tratamiento del insomnio. Lo mismo ocurre con el hidrato de cloral, que tiene una vida media corta (4-6 horas) y cuyo uso prolongado puede llevar al desarrollo de tolerancia y ocasionalmente dependencia fsica. Sus efectos adversos incluyen malestar epigstrico, nuseas, ataxia y pesadillas entre otros. En sobredosis, provocan, como los barbitricos depresin respiratoria y cardiovascular.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / e) Antihistamnicos
e) Antihistamnicos

Los antihistamnicos clsicos, como la difenhidramina, por su capacidad bloqueante HI provocan una disminucin en el estado de alerta y vigilancia, favoreciendo la sedacin. En dosis de 50 mg puede resultar til como hipnoinductor. Su eficacia para el m antenimiento del sueo es relativa. Sus efectos adversos ms frecuentes son: la sedacin, los mareos, la hipotensin, la incoordinacin motora y a veces, agitacin. Los pacientes gerontes, y en especial cuando estn polimedicados, pueden incluso llegar a l a confusin. Se absorbe rpidamente y tiene un pico mximo de accin entre 1-4 horas. Potencia la accin de otros depresores del sistema nervioso central y en particular, con los IMAO presenta interacciones farmacocinticas que pueden determinar la aparicin de mayo res efectos anticolinrgicos y prolongar la sedacin. La prometazina, que es un derivado fenotiaznico, potente antihistamnico, clsicamente utilizado como sedativo. Se utiliza en dosis de 25~50 mg. Se absorbe fcilmente y tiene un rpido comienzo de accin, la cual se extiende por 4-6 horas. En ancianos, es ms frecuente que se presenten marcos, sedacin, hiperexcitabilidad, boca seca y retencin urinaria, por lo tanto, deben iniciar el tratamiento con dosis menores.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin / 2) Hipnticos no-benzodiazepnicos / g) Melatonina
g) Melatonina

La melatonina se sintetiza, a partir del triptfano, en la glndula pineal a travs de la hidroxilacin y descarboxilacin a serotonina, y por N-acetilacin y O-metilacin de la serotonina a melatonina. Se secreta hacia la circulacin, donde presenta un ritmo circadiano con mximos durante el perodo de oscuridad. Su sntesis no es exclusiva de la glndula pineal, tambin est presente en la retina, glndula harderiana, intestino y glndulas lagrimales. Sin embargo, la pinealectoma en mamferos, as como tambin en pacientes con pinealomas, resulta en niveles plasmticos indetectables de melatonina. Esto ha llevado al concepto de que la produccin extrapineal de la hormona tiene un efecto probablemente local (paracrino). La actividad biosinttica y secretoria de la glndula pineal responde primariamente a estmulos lumnicos (regulacin neural) y secundariamente a estmulos hormonales

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provenientes de los tejidos perifricos (regulacin hormonal). La funcin metablica de la glndula est regulada por la longitud del fotoperodo. En los mamferos, la informacin fotosensorial es captada por los fotorreceptores retinianos y se trasmite al ncleo supraquiasmtico (NSQ) anterior va el haz retinohipotalmico. Desde all un segundo grupo de fibras viaja hacia la regin periventricular y tuberal media y, luego, al hipotlamo lateral, cuyas neuronas finalmente se proyectan a la columna intermediolateral de la mdula espinal. All se originan las conexiones preganglionares que llegan a los ganglios cervicales superiores, para finalmente arribar a la glndula pineal, a travs de fibras postganglionares noradrenrgicas que interactan con receptores adrenrgicos postsinpticos. El esquema sobresimplificado de regulacin pineal, noradrenalina (NA)receptores adrenrgicos 1-aumento de AMPc-sntesis y liberacin de melatonina, ha sido reemplazado recientemente por un modelo ms complejo, "multi-seal", del control de la secrecin de melatonina. Receptores 1 postsinpticos, los cuales potencian el efecto 1a travs de activacin de fosfolipasa C, movilizacin de calcio citoslico, activacin de protena-quinasa C y fosfolipasa A2 y liberacin de los eicosanoides (cidos grasos polisaturados): prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. A todos ellos se los llama hormonas locales o autacoides por tener acciones autocrina o paracrina. En segundo trmino, existen investigaciones neuroanatmicas y electrofisiolgicas que avalan la existencia de una inervacin central que contribuye al control secretorio de la glndula. Esto se correlaciona con el hallazgo de varias poblaciones de terminales nerviosas en la pineal, adems de las clsicas catecolaminrgicas. Se trata de terminales que contienen vesculas grandes, que corresponden a fibras peptidrgicas y otras vesculas pequeas, que podran corresponder a terminales colinrgicos y/o aminoacidrgicos. Se han determinado numerosos sitios aceptores para neurotransmisores o neuromoduladores en la glndula pineal de mamferos, entre ellos binding de glutamato, receptores para GABA tipo A y B, de BZP -centrales y perifricos-, 5-HT, acetilcolina (muscarnicos), sustancia P, VIP, dopaminrgicos, neuropptido Y y diversas hormonas. En tercer trmino, existen evidencias claras acerca de un control paracrino de la actividad pineal. Un caso recientemente identificado es el del sistema gabargico, que cumple con una serie de requisitos para ser considerado una seal paracrina. El GABA pineal: los receptores para GABA tipo A y B caracterizados farmacolgicamente, producen respectivamente inhibicin de la liberacin de melatonina inducida por NA (efecto postsinptico) y de la liberacin de NA de las terminaciones nerviosas (efecto presinptico). Si bien las seales neurales constituyen el principal regulador de la funcin pineal, distintas observaciones indican que la glndula pineal, ms que constituir un componente abierto del sistema neuroendocrino, posee tina retroalimentacin hormonal por losdistintos rganos efectores cuyas funciones afecta. Tal observacin constituye la base bioqumica para los cambios en la amplitud del ritmo diario de melatonina detectables durante el ciclo

estral de la rata, la oveja, y en la mujer, superpuestas a los cambios pineales circadianos producidos por el ciclo luz-oscuridad. La hormona se secreta por un mecanismo de difusin simple primariamente hacia la sangre, penetrando en diversos humores corporales, como el lquido amnitico. La melatonina no se almacena, de tal forma que la variacin diaria en su biosntesis o contenido pineal es un indicador de la secrecin glandular. La concentracin intrapineal de melatonina en humanos vara entre los valores diurnos y nocturnos de 50 y 40000 ng/g, respectivamente. La melatonina circula en plasma unida en un 80 % a albmina y el res to en forma libre, presentando un ritmo circadiano, con valores mximos nocturnos que oscilan alrededor de unos 100 pg/mI en humanos. El pico de secrecin se halla entre las 2 y las 6 de la maana, sin relacin clara con las fases del sueo.

La amplitud del ritmo de melatonina est influida por: 1. La edad. 2. La estacin del ao: en verano, por lo general se adelanta una hora, y en invierno se retrasa. 3. El ciclo menstrual. 4. Estilos de vida, tipos de trabajo que condicionen diferentes tiempos de exposicin al sol. 5. Drogas que disminuyen la amplitud del pico nocturno, tales como los bloqueantes. 6. Efecto de la luz: la luz brillante artificial de intensidad mayor de 2500 lux (similar a la hallada en el medioda de un da de verano) anula el pico noc turno dentro de los 10 a 20 minutos de la exposicin. La misma intensidad lumnica aplicada por l a maana adelanta el pico secretorio y, por la tarde, en las ltimas horas de luz, lo retrasa. La luz fluorescente presente en los hogares y lugares de trabajo (200 lux) no suprime la secrecin de la hormona. 7. Estrs: diferentes tipos de estrs inducidos en animales, tales como ciruga, hipoglucemia e inmovilizacin, aumentan el contenido pineal y/o la secrecin de melatonina. El ejercicio en el hombre puede incrementar su secrecin.

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- Trastorno del sueo por cambio frecuente en los turnos de trabajo (Shiftwork).

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Mecanismo de Accin

Estudios recientes han demostrado que la pinealectoma o la administracin de melatonina alteran el ritmo circadiano en sitios aceptores para GABA y benzodiazepinas en el sistema nervioso central de roedores. La administracin de antagonistas de los receptores benzodiazepnicos bloquea la accin de la melatonina sobre diversos ritmos, la actividad cronobiolgica central y la resincronizacin del ritmo circadiano. Se han identificado tres subtipos de receptores para la melatonina, que se denominan: ML1, ML2 y ML3. La complejidad de la accin hormonal hace difcil la formulacin de un esquema coherente sobre el sitio y el mecanismo de accin. Para ejercer sus efectos, la hora en que se administra la melatonina es crtica.

Contraindicacionesrelativas - Pacientes que reciben esteroides. - Mujeres embarazadas. - Mujeres que amamantan. - Pacientes con enfermedades autoinmunitarias. - Pacientes con leucemia o linfoma. - Nios.

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Interaccionesmedicamentosas

Presenta interacciones con: BZD, retrasan 45-50 minutos el pico de concentracin nocturna; carbidopa, interfiere en la produccin; triptfano, aumenta la sntesis en el tracto gastrointestinal; beta-bloqueantes, disminuyen la secrecin; antidepresivos; agentes noradrenrgicos, aumentan la secrecin.

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Farmacocintica

La va de utilizacin ms comn es la oral. La concentracin pico ocurre a la hora y su vida media es de 30 a 50 minutos. Su absorcin es influenciada por la ingesta, con picos ms evidentes luego de una ingesta copiosa. Se elimina por metabolizacin heptica. Si bien el tratamiento con melatonina tiene un amplio margen de seguridad, existe en la actualidad la tendencia a aconsejar su uso especficamente en los trastornos del sueo relacionados con alteraciones del ritmo cronobiolgico.

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Efectos Adversos

Indicaciones - Sndrome de adelanto de fases. - Sndrome de atraso de fases. - Trastorno del sueo en pacientes ciegos. - Trastorno del sueo por cambio del huso horario (jet lag).

Somnolencia, mareos, nuseas, visin borrosa.

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La depresin mayor y la distimia depresiva se caracterizan polisomnogrficamente por un acortamiento de la latencia del sueo REM y un aumento de la densidad de los movimientos oculares. Hay disminucin del sueo de ondas lentas, aumento de latencia para el comienzo del sueo no-REM y aumento del nmero de despertares nocturnos. En la ansiedad generalizada, la fobia simple, la fobia social, el sndrome obsesivo-compulsivo y el sndrome de estrs postraumtico el paciente presenta insomnio junto con su restante sintomatologa y, con menos frecuencia, somnolencia diurna excesiva. El trastorno del sueo tiene una evolucin temporal paralela a la de la afeccin psiquitrica. Desde el punto de vista polisomnogrfico se observa aumento del sueno y de la frecuencia y duracin de los despertares. Clnicamente, no existe evidencia de coexistencia de una afeccin somtica, o de otros trastornos psiquitricos que los ya sealados. Los ataques de pnico pueden acompaarse por despertares bruscos durante el sueo, o de insomnio. El trastorno del sueo vinculado al uso crnico de hipnticos se caracteriza por la presencia de insomnio y de somnolencia diurna excesiva. Se observa en pacientes que han utilizado hipnticos durante perodos relativamente prolongados, y se vincula al desarrollo de tolerancia a su efecto teraputico. La tolerancia se debe a un cambio en el receptor, que aumenta su afinidad por las sustancias agonistas parciales y la disminuye por los agonistas totales, haciendo necesarias dosis ms altas para lograr un mismo efecto teraputico. Ese cambio en el receptor comenzara a los 21 das de iniciado el tratamiento con hipnticos de tipo benzodiazepnico. Tambin puede deberse a la suspensin brusca de un hipntico (sndrome de abstinencia), especialmente con las BZD. El insomnio vinculado al alcoholismo crnico se caracteriza por aumento de la duracin y del nmero de despertares nocturnos, los cuales se inician especialmente durante los perodos de sueo REM. El insomnio relacionado con el uso de psicoestimulantes se observa en pacientes adictos a las anfetaminas, la cocana y los anorexgenos. Es de ndole severa y se puede acompaar de somnolencia diurna excesiva. El insomnio por apnea obstructiva del sueo se caracteriza por episodios frecuentes de obstruccin de la va area superior durante el sueo, asociado a una disminucin de la oxigenacin de la sangre. Son frecuentes los ronquidos y la cefalea matinal. Su incidencia es mayor en hombres adultos (40-60 aos) con sobrepeso. En la mujer se observa habitualmente durante el climaterio. En el nio, la presencia de apneas del sueo estn frecuentemente vinculadas a patologas orofarngeas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-7. Los trastornos del sueo
5-7. Los trastornos del sueo

Existen insomnios "fisiolgicos" vinculados a la formas de vida y tipo de personalidad y otros que se perpetan en el tiempo con o sin somnolencia diurna.

Dentro de los Trastornos del Inicio y del Mantenimiento del Sueo (TIMS), en el insomnio psicofisiolgico existe un estado de alerta interno sin psicopatologa concomitante. Difiere, por lo tanto, del vinculado a la ansiedad generalizada, la fobia, el sndrome obsesivo-compulsivo, los ataques de pnico, la depresin mayor o las distimias. El paciente reacciona al estrs con aumento de alerta que se traduce en agitacin, tensin muscular y vasoconstriccin cutnea. Hipervalora su capacidad para dormir. Se establece un crculo vicioso, donde la incapacidad para conciliar el sueo incrementa la agitacin y el alerta fisiolgico. Se observa en el 15 % de los pacientes que consultan por dificultad para conciliar o mantener el sueo. Cuando no es tratado, puede persistir y hacerse crnico. En el insomnio de la niez, el trastorno se vincula a una alteracin del control neurolgico del sueo y la vigilia. No hay, inicialmente, alteracin psicolgica ni psiquitrica. Con frecuencia, se halla asociado a dislexia e hiperquinesia durante la infancia y/o adolescencia. Esta forma de insomnio persiste durante toda la vida y se acompaa por alteraciones del humor, de la concentracin y de la atencin. Puede haber fatiga durante las horas del da. Estos pacientes suelen usar cantidades excesivas de hipnticos y alcohol p ara conciliar el sueo. Los insomnios asociados a afecciones psiquitricas pueden, a veces, presentar asociada una somnolencia diurna excesiva. En general, existe una marcada dificultad para conciliar el sueo, especialmente en la psicosis. Suelen observarse inversiones en el ciclo da-noche. En la depresin mayor, la distimia depresiva y el sndrome manaco-depresivo tiende a predominar el insomnio. En la depresin atpica hay hipersomnia.

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El insomnio por movimientos peridicos de los miembros durante el sueo es provocado por sacudimientos repetitivos y estereotipados de los miembros inferiores, que pueden persistir durante horas y se acompaan de despertares frecuentes. El motivo de consulta habitual de estos pacientes es la somnolencia diurna excesiva. La narcolepsia es una afeccin que se caracteriza por somnolencia diurna excesiva o catalepsia, y otros sntomas vinculados al sueo REM, como atona y alucinaciones hipnaggicas. Tiene una latencia de comienzo de sueo disminuida, siempre menor que 20 minutos. Los ltimos hallazgos indican que su etiologa podra estar vinculada a una disminucin en el nmero de receptores noradrenrgicos alfa-1 en la corteza frontal y en la amgdala. Sera una afeccin por alteracin gentica, donde estara implicado el MHC-Clase Il gen. La hipersomnia recurrente se caracteriza por episodios de hipersomnia, separados por perodos de semanas o meses. La forma ms conocida es el sndrome de Klein-Levin, donde los episodios de hipersomnia se acompaan por consumos compulsivos de grandes cantidades de alimentos, hipersexualidad, agresividad, desorientacin, confusin y alucinaciones. Los TIMS y los sndromes por somnolencia diurna excesiva constituyen las disomnias que pueden presentarse clnicamente como insomnio o somnolencia. Es frecuente que el paciente con insomnio crnico acuse tambin cierto grado de somnolencia diurna excesiv a. Esta diferenciacin es importante para determinar el tratamiento, ya que los hipnticos estarn indicados en el insomnio psicofisiolgico y en el idioptico, pero contraindicados en la narcolepsia, en la hipersomnia de origen postraumtico o vinculada a una apnea del sueo. Los trastornos del sueo vinculados a su inadecuada higiene se caracterizan por aumento de la latencia para el comienzo del sueo y aumento de despertares. Se los vincula frecuentemente al uso de bebidas con cafena (caf, mate, t, bebidas tipo cola) y tabaco poco antes de ir a la cama. El ejercicio fsico intenso en las ltimas horas de la noche puede producir insomnio, no as la actividad sexual, que es un buen inductor del sueo. El dormir en un ambiente poco confortable (colchn inadecuado, temperatura alejada de la franja de confort trmico, ruido, luz excesiva, mudanzas recientes) suele dar origen a los trastornos del inicio y mantenimiento del sueo transitorio. Otra clasificacin til es la que ordena los trastornos del sueo segn su duracin: a) El insomnio transitorio en personas con sueo normal. No persiste ms de tres das, vinculado a situaciones como jet lag y a dormir en un ambiente extrao.

b) El insomnio de corta duracin. No se extiende ms all de tres semanas. Relacionado, por lo general, con dolencias de tipo somtico, situaciones recientes de estrs, duelo o cambios de trabajo. c) El insomnio de larga duracin o crnico. Se mantiene durante meses o aos. Es el que se vincula a las afecciones psiquitricas, la dependencia al uso de psicofrmacos o al alcohol, y a las afecciones mdicas como la diabetes, el hipertiroidismo y la fibromiositis.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-7. Los trastornos del sueo / Tratamiento de los trastornos del inicio y mantenimiento del sueo (TIMS)
Tratamiento de los trastornos del inicio y mantenimiento del sueo (TIMS)

Ante un paciente con quejas subjetivas de TIMS, la entrevista es el instrumento idneo para efectuar el diagnstico. La entrevista deber completarse siempre con informacin de la pareja, si es posible. La evaluacin puede realizarse tambin con un esquema, que incluye mltiples datos fundamentales para la evaluacin y seguimiento del insomnio. Debe considerarse: a. Diferenciacin entre insomnio de conciliacin, de mantenimiento, despertar precoz o combinacin de ellos. b. Circunstancias en que comenz el trastorno. c. Duracin, progresin y frecuencia de los sntomas. d. Factores que agravan o mejoran el cuadro. e. Sntomas diurnos (fatiga, somnolencia, disminucin del rendimiento). f. Caractersticas de la higiene del sueo. g. Repercusin del trastorno en la vida del sujeto, intentos teraputicos y respuestas a ellos.

Si todos estos sntomas han aparecido tres semanas antes de la evaluacin como mximo se estar frente a un TIMS transitorio; si tienen ms de tres semanas de evolucin ser un TIMS persistente. Dentro de stos encontramos los pseudoinsomnios, que constituyen entre el 5 y 10 % de las unidades intensivas. La confirmacin de un TIMS debe ir seguida de la determinacin

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de sus factores causales. Si se trata de un TIMS con causa determinada (uso o abuso de sustancias, afecciones mdicas, mala higiene del sueo) el tratamiento ser causal. De lo contrario, si no existiera causa, se proceder a la administracin de un hipntico benzodiazepnico (imidazopiridina o ciclopirrolona de forma indistinta), elegido de acuerdo con su vida media, efectos colaterales y afecciones acompaantes del trastorno. Se debe reevaluar al paciente a los 15 das, y se aconseja un tratamiento de alrededor de tres semanas, evitando exceder los tres meses, por los fenmenos de tolerancia (ver cap. 4). Lo importante es dejar que el hipntico siga siendo hipntico. Una forma de evitar la dosis plena cada noche es sostener un esquema de posologa variable. Por ejemplo, primera y segunda noche, un comprimido; tercera noche, medio comprimido; cuarta noche, un cuarto de comprimido; quinta y sexta noche, sin medicacin. Despus se repite la secuencia. Lo importante es evitar el aumento de la dosis y la asociacin de somnferos. Si las dosis son excesivas, prescriptas por largo tiempo, y se emplean varios tipos de hipnticos, el tratamiento debe hacerse con wash out y antidepresivos sedativos (mianserina, amitriptilina). La suspensin debe ser siempre gradual, cambiando en primera instancia los hipnticos benzodiazepnicos por benzodiazepinas de alta potencia, como el clonazepam. El objetivo ser llegar, gradualmente, a la suspensin de la asociacin de hipnticos. En el insomnio crnico, ya tratado y resistente, es til recurrir a los antidepresivos sedantes, como la mianserina y el trazodone. En los ancianos, una dosis baja de neurolpticos sedativos (prometazina, levomepromazina) suele ser til y previene los efectos paradjicos de las benzodiazepinas, frecuentes a esa edad. En el insomnio agudo reaccional conviene utilizar los hipnticos ms nuevos. El tratamiento psicofarmacolgico de la hipersomnia es sintomtico con antidepresivos IMAO (ver cap. 6) En la mujer, un cuadro de hipersomnia peridica y bulimia ligado a la menstruacin es el equivalente femenino del sndrome de Klein-Levin. Se puede intentar su tratamiento psicoteraputico, por su estructura conversiva, combinado con anovulatorios. Una de las causas ms comunes de hipersomnia diurna puede ser la apriea del sueo. El sndrome de apnea del sueo se caracteriza por episodios repetitivos de obstruccin de las vas areas superiores que ocurre durante el sueo, usualmente asociado con una reduccin en la saturacin del oxgeno sanguneo. El sitio de obstruccin es el pasaje farngeo, el farinx (nariz a glotis) es anormal en tamao, configuracin, y/o en adaptacin efectiva. Suele asociarse a ronquidos fuertes, usualmente asociados con respiracin dificultosa, La SDE es la presencia de sueo que interfiere en horas no deseadas. En primera instancia es necesario discriminar si se trata de una autntica hipersomnia, comprobando cul es el tipo de ciclo que presenta el paciente. El ciclo es la duracin de los episodios smnicos patolgicos y el intervalo entre ataques sucesivos. As la SDE puede presentarse:

- con ciclo corto (crisis desde minutos hasta pocas horas e intervalo libre no ms largo de 24 horas), y - con ciclo largo (los episodios de hipersomnia duran desde un da hasta varias semanas, y el intervalo libre desde varias semanas hasta varios aos).

En el diagnstico de una SDE de ciclo largo es primordial establecer la etiologa orgnica o funcional. Es tpica la patologa cerebral orgnica, por lo cual se deben practicar estudios por radioimgenes (tumores del tercer ventrculo, antiguos traumatismos craneoenceflicos, procesos meningoencefalticos antiguos, alteraciones cerebrovasculares). Todas e llas son de tratamiento etiolgico y, por lo tanto, de interconsulta neurolgica. Las SDE de ciclo largo, sin organicidad, deben estudiarse psicopatolgicamente. En el hombre debe descartarse el sndrome de Klein-Levin. Son sntomas clave para el diagnstico, el inicio en la segunda dcada de la vida, bulimia, polidipsia, desinhibicin sexual compulsiva. Suele evolucionar hacia la remisin espontnea en la tercera dcada.

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Tratamiento de los trastornos por somnoliencia diurna excesiva (SDE)

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episodios de silencio durante el sueo y somnolencia excesiva durante el da.

Otros sntomas pueden ser: despertares/ respiracin dificultosa despertares por razones inciertas sueo dificultoso sueo no reparador alteracin de la memoria y funciones cognitivas irritabilidad/cambiosdepersonalidad dolores de cabeza matinales/confusin

- Farmacolgico: Se utiliza protriptilina (suprime el REM; incrementa la actividad muscular de las vas areas superiores; estimulante del SNC; su eficacia es impredecible y efectos colaterales anticolinrgicos limitan su uso); oxgeno (mejora la desaturacin de la oxihemoglobina; disminuye la frecuencia de apnea; en apneas prolongadas, previene los bajos niveles de oxgeno; medroxiprogesterona (es un estimulante respiratorio), puede ser de cierto uso en el sndrome de apnea del sueo moderado sin obstruccin significativa de las vas areas superiores). - Mecnico: Es el tratamiento de eleccin inicial, en pacientes con sndrome de apnea del sueo moderado a severo; la presin requerida debe ser determinada individualmente; y requiere un prolongado tiempo de adaptacin. - Como medidas coadyuvantes: prdida de peso, correccin de la posicin corporal, evitar el uso de depresores del SNC, evitar irritantes de las vas areas superiores.

Generalmente se trata de un paciente obeso, de cuello grueso corto, con vula larga, paladar blando bajo, adenoides, micrognotia/retrognatia, pudiendo tener algn tumor en las vas areas superiores. El hipotiroidismo suele ser uno de los factores predisponentes. Algunas veces el tratamiento del hipotiroidismo puede reducir el trastorno respiratorio del sueo y puede eliminar la necesidad de una terapia ms agresiva. La evaluacin de la funcin tiroidea es prioritaria en todo paciente con apnea del sueo. Se denomina apnea cuando la interrupcin de la ventilacin es mayor a 10 segundos, hipopnea cuando hay slo disminucin en la ventilacin y desaturacin de la oxihemoglobina, que motivan despertarse.

- Quirrgico: Traqueotoma, tonsilectoma/adenoidectoma, ciruga nasal, uvulopalatofaringoplastia, ciruga maxilofacial.

Si la SDE es de ciclo corto es necesario diferenciar una autntica narcolepsia de una hipersomnia no narcolptica. En la narcolepsia, las crisis hipersmnicas son incoercibles, de poca duracin, con antecedentes familiares y presencia de sntomas de disociacin REM (catalepsia, parlisis de sueo, alucinaciones hipnaggicas e hipnopmpicas, comportamiento automtico, sueo nocturno alterado). Muy a menudo, suele relacionarse con factores estresantes del ciclo dormir/despertar: deprivacin del sueo, alteraciones del ritmo sueo-vigilia, trabajo. Otros posibles factores son el estrs psicolgico, el trauma cerebral, las infecciones menores, la fiebre y el abuso de drogas. Raramente, la narcolepsia puede ser sintomtica de otros trastornos neurolgicos. Dentro de las recomendaciones generales para su tratamiento se encuentran: higiene del sueo, disuadir al paciente de trabajar con horarios rotativos, alentar la incorporacin de siestas peridicamente. Desde el punto de vista farmacolgico, se aconseja el uso de estimulantes: metilfenidato, pemolina, anfetaminas, mazindol. Se puede efectuar un test de latencia mltiple del sueo, que en los casos de narcolepsia presenta una latencia media de sueo de 4 minutos o menos, y como mnimo dos episodios de inicio de sueo en fase REM. La determinacin del HLA-DR2 es positiva en el 100 % de los casos. La hipersomnia se trata con antidepresivos IMAO y la catalepsia con tricclicos.

Se clasifica en: a. Obstructiva: la ausencia de flujo de aire produce un esfuerzo ventilatorio persistente. b. Central: la ausencia de flujo de aire debida a la deficiencia del esfuerzo ventilatorio. c. Mixta: apnea con ambos componentes, central y obstructivo.

Se conoce como apnea obstructiva al evento respiratorio obstructivo asociado con una disminucin en el flujo de aire, con presencia de pesadillas: suave (5-20 apneas/hora); moderado (21-40 apneas/hora) y severo (> 40 apneas/ hora). Dentro de las consecuencias fisiolgicas ms importantes se puede incluir: asfixia-hipoxemia, hipercapnia, acidosis; disritmias cardacas; hipertensin-sistmica, pulmonar arterial; hipotensin en pacientes ancianos.

Para su tratamiento se pueden adoptar alguna de las siguientes opciones: - Modificacin de pautas de comportamiento

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presupuestos etiolgicos, patognicos y evolutivos). El sndrome depresivo se caracteriza por un humor triste o disfrico, por un cambio psicomotor -que oscila desde la inhibicin de la iniciativa y de los pensamientos hasta la agitacin o inquietud ansiosa-, y por sentimientos de autorreproche. Puede estar acompaado o no por sntomas somticos (constipacin, cefaleas, etc.) y, en ocasiones, por crisis psicticas, con ideas delirantes y alucinaciones. A lo largo del tiempo los estados depresivos han recibido diversas denominaciones: melancola; depresin endgena, reactiva, psicgena, neurtica, psictica; enfermedad manaco-depresiva, unipolar, bipolar, etctera.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Antidepresivos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Antidepresivos / 6-2. Depresin


6-2. Depresin

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Antidepresivos / 6-1. Introduccin


6-1. Introduccin

El episodio depresivo mayor (aunque sea leve), debe ser tratado siempre con frmacos antidepresivos. Efectuado el diagnstico, omitir el tratamiento psicofarmaclogico constituye un acto de negligencia profesional, debido alconocimiento cientfico comprobado de que la medicacin adecuada disminuye el sufrimiento del paciente y la mortalidad de la enfermedad.

Pese a todas las teoras psiconeurobiolgicas, genticas y sociales, sigue siendo difcil saber por qu ciertos individuos, frente a determinadas prdidas (duelos), reaccionan con una depresin persistente, que puede incluso llevarlos al suicidio, mientras que la mayora de las personas, transcurrido un lapso, superan la crisis continan normalmente su vida, sin necesidad de tratamiento. Un grupo muy importante de pacientes depresivos (an con "depresin menor o distimias") mejoran con el tratamiento de antidepresivos

Hay un amplio uso del trmino "depresin", dentro y fuera del mbito de la salud mental. En el lenguaje lego muchas veces se lo considera sinnimo de "tristeza"; en fisiologa suele indicar disminucin de una funcin dada (por ejemplo, depresin respiratoria); pero tambin se encuentran significados topogrficos, econmicos, etctera. En psiquiatra se lo puede entender como sntoma (trastorno afectivo orgnico o depresin en una esquizofrenia), como sndrome (conjunto de signos y sntomas que se supone evolucionan interrelacionadamente) o como enfermedad (interrelacin de

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Consideraciones etiolgicas

Pese a la gran difusin de esta patologa, se carece an de un modelo etiolgico que d cuenta, de forma satisfactoria, de su multiplicidad clnica y evolutiva.

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Adems, la depresin severa que sucede a tina prdida a menudo no se diferencia -sintomatolgicamente- de la depresin farmacolgicamente inducida. Se sabe que se puede producir en los monos rhesus el mismo sndrome al separarlos de sus pares o al inyectarles sustancias que disminuyen las monoaminas lmbicas. La literatura psicolgica sobre la depresin es muy abundante. En cambio, desde el punto de vista neuroqumico, recin a partir de 1960 se produce un gran auge en el estudio de las hiptesis biolgicas, debido, fundamentalmente, al descubrimiento de pos ibles mecanismos de accin de los antidepresivos. As, se comenz postulando que ciertos enfermos con depresin tenan niveles bajos de catecolaminas o de serotonina en el sistema nervioso central, lo que poda ser revertido, justamente por los antidepresivos. Desde ya que aproximaciones como la relata da resultan demasiado simplistas, aunque se las evale desde la misma perspectiva biolgica. Son insostenibles los enfoques que se basan en pretender que factores de un nico dominio (biolgico, psicolgico o social) son los responsables de la aparicin del trastorno. Desde el punto de vista biolgico, por ejemplo, la reserpina, conocido reductor del pool de catecolaminas, en cuya accin depresgena se basaron los primeros enfoques tericos sobre la biologa de la depresin, no la produce en el 85 % de los sujetos sometidos a su accin. Desde el punto de vista psicolgico se conoce que una gran proporcin de los duelos por fallecimiento de familiares queridos no se complica con depresin; la prdida de vino de los padres en la infancia falta en 2/3 de las depresiones. Desde el punto de vista social, no se puede determinar con facilidad si el descenso en la escala social es cansa o consecuencia de los prdromos depresivos, y as sucesivamente se puede continuar sin hallar una causa que sea necesaria y suficiente. No obstante, la tasa de recuperacin con tratamientos biolgicos es alta (60 a 80 % segn el tipo de tratamiento), lo que implica que este tipo de terapias acta sobre un denominador ms o menos comn, a pesar de la diversidad de maneras o caminos etiolgicos probables. La teora etiopatognica de Akiskal y McKinney, que representa un serio intento de integracin, explica la depresin como el resultado -o contracara clnica- de varios procesos que se interrelacionan dinmicamente entre s y convergen en una "va final comn psicobiolgica" en aquellas reas del diencfalo que modulan el humor, la activacin o arousal, la funcin psicomotora y la motivacin. En esta va final comn efectuara el antidepresivo su accin correctora.

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Clasificacin

Las clasificaciones de las depresiones han implicado, histricamente, una toma de posicin ante dos cuestiones interrelacionadas: la existencia de uno o varios trastornos depresivos y la delimitacin del aspecto endgeno. Sin considerar las depresiones sintomticas, durante largo tiempo se ha discutido la unicidad de las depresiones, entre dos posturas o modelos principales: - El modelo continuo o dimensional supone que las distintas exteriorizaciones clnicas representan meramente diferencias de gravedad de un solo trastorno. Este modelo estuvo defendido, en principio, por la escuela psiquitrica inglesa, por las corrientes psicodinmicas y, ms tarde, por los enfoques cognitivistas. Para este tipo de orientacin, la diferencia entre una depresin psictica -manifiestamente delirante- y una depresin reactiva o neurtica es que la primera es ms grave. - El modelo categrico o tipolgico postula que distintas presentaciones clnicas implican diferentes trastornos. Prefigurado por Kraepelin, aparece con fuerza dogmtica en la escuela alemana de Heidelberg, y da pie a la dicotoma entre depresiones endgenas o vitales y reactivas. Ambas posturas derivan, en ltima instancia, de la aeja controversia psiquitrica entre nominalismo y realismo.

El concepto "endgeno" indicaba que la aparicin de los sntomas no estaba ligada a factores externos sino en relacin directa con factores internos, presumiblemente biolgicos, complementndose con la nocin de que su cuadro clnico deba ser ms o menos caracterstico, por lo comn ms severo. La distincin categorial entre depresiones unipolares y bipolares, ha terminado por conquistar una mayoritaria aceptacin internacional, debido a sus caractersticas clnicas, evolutivas y teraputicas. La discusin entre los modelos dimensional y categrico se traslad, entonces, al campo de las depresiones unipolares. Sin embargo, el concepto de lo "endgeno" se torn muy complejo de delimitar en el caso de los trastornos unipolares. Alrededor del 40 % de las depresiones llamadas endgenas reconocen precipitantes psquicos, y esto sin tener en cuenta los fenmenos inconscientes (como duelos antiguos reactivados por cualquier tipo de situacin vital). De all la aparicin de trminos como "distimia endorreactiva" de Weitbrecth o "depresin endogenomrfica", de Donald Klein. Slo a partir de 1980, con la publicacin del DSM-III, donde no se postulan los trastornos mentales con lmites cerrados, se pudo comenzar a hablar de una fenomenologa comn en la psicopatologa y la psiquiatra internacional de la depresin. Pretendidamente aterico, es en realidad empiricista: hace abstraccin de los fenmenos psicodinmicos (es

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decir, del conflicto o procesos entre las distintas instancias del aparato psquico -yo, supery, ello- o consciente vs. inconsciente), pero ha permitido que, pese a las diferencias tericas, los psiquiatras se pongan de acuerdo en lo que describen. Desde el punto de vista de la psicofarmacologa, fue un avance sustancial al poder comparar las investigaciones clnicas de distintos pases. Cabe acotar que la inmensa mayora de los trabajos de investigacin clnica sobre efectos de los antidepresivos utiliza los criterios del DSM-IV en vigencia. Los DSMs a partir del III-R reconocen la biparticin entre unipolares y bipolares, con lo que postulan una perspectiva categrica. En lo que respecta a las unipolares, se tornan decididamente dimensionales: la diferencia entre depresin mayor y distimia es slo de grado, y la "melancola" queda meramente como una notacin adicional. El ICD-10, para cuya redaccin los expertos europeos realizaron un esfuerzo considerable, muestra aceptacin por los principios clasificatorios norteamericanos y divide a las depresiones unipolares en severas y leves. Con respecto a la delimitacin de lo endgeno, prcticamente desaparece, limitndose a consignar, en las depresiones "severas", que estn acompaadas de los llamados sntomas biolgicos o endogenomrficos".

Teora de las aminas bigenas

La teora que sostiene la deplecin de noradrenalina y/o serotonina como fisiopatognesis de la depresin est basada en que las drogas que inducen deplecin monoamnica, como la reserpina y la alfa-metil-paratirosina, pueden generar estados depresivos en humanos. Por otra parte, otros frmacos son capaces de incrementar la disponibilidad de dichos neurotransmisores en la sinapsis y mejorar o inhibir sntomas depresivos. Estos efectos pueden provocarse por los tricclicos clsicos, por los inhibidores de la recaptacin serotoninrgica o por la inhibicin de la MAO. Schildkraut la denomin "hiptesis catecolamnica de los desrdenes afectivos", suponiendo que las depresiones, o buena parte de ellas, estaban asociadas a una deficiencia de catecolaminas, particularmente noradrenalina. Adelant que tal disminucin podra deberse a diversos factores como fallas en la sntesis, exceso del catabolismo o prdida de la sensibilidad de los receptores. El mayor metabolito de la noradrenalina (NA) en el cerebro humano es el MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol). Se lo puede detectar en orina, habiendo llegado a suponerse que el MOPEG urinario tena procedencia cerebral en una proporcin de alrededor del 50 % al 80 %. Las primeras determinaciones en pacientes bipolares arrojaron resultados disminuidos en la fase depresiva y ms altos que los controles en la fase manaca. En el caso de los unipolares, se encontraron pacientes con niveles altos y otros con MOPEG bajo, como si existiera una subdivisin. La hiptesis serotonnica o indolamnica de la depresin ha sido formulada de diversas maneras. Adems del modelo equiparable al del dficit noradrenrgico, se ha propuesto tambin que su deficiencia aumenta la vulnerabilidad tanto a la depresin como a la mana, ms precisamente de tina hiptesis "permisiva", en la que su dficit hara factible la descompensacin psquica ante un aumento de NA (mana) o su disminucin (depresin).

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6-3. Teoras biolgicas de la depresin

Los primeros estudios post mortem de cerebros de deprimidos suicidas dieron pruebas de tina disminucin del contenido de serotonina (5-HT), lo cual ha sido confirmado en las investigaciones ulteriores, aunque, como se ver, ello result ser independiente de la presencia o no de depresin. Las mediciones del cido 5-hidroxi-indol-actico (5-HIAA, principal metabolito de la 5-HT) en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con depresin permitieron determinar que estaba disminuido en un grupo de ellos. Las evidencias que apoyaban esta hiptesis eran las siguientes:

A fines de la dcada del '70 se haba perfilado, pese a mltiples crticas de tipometodolgico, la divisin entre depresiones "noradrenrgicas" y "serotoninrgicas" segn el presupuesto respectivo de su hipofuncin. Pasaron ms de 20 aos para incorporar el concepto del efecto de largo plazo de los antidepresivos, a travs de las modificaciones no slo de los neurotransmisores sino tambin de la transcripcin gentica.

1. Los pacientes con 5-HIAA bajo en el LCR tendan a presentar niveles altos de MOPEG en orina y viceversa. 2. El MOPEG bajo (hipottico dficit de NA) pareca predecir buena respuesta a la imipramina, predominantemente noradrenrgica in vitro, y mala respuesta a la amitriptilina, conocida como serotoninrgica.

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autores slo del 20 %. 3. Se haba encontrado que un nivel bajo de 5-HIAA en LCR (hipottico dficit en 5-HT) se asociaba a buena respuesta a la clomipramina (inhibidor de la recaptacin de 5-HT). Inversamente, el 5-HIAA alto podra predecir respuesta a la nortriptilina (de accin predominante sobre NA). 4. La administracin de dextroanfetamina, potente inhibidor de la recaptacin NA, produca una mejora transitoria en los deprimidos, que se correlacionaba con una buena respuesta ulterior a la imipramina o a la desimipramina. Tambin se inform sobre tina correlacin entre este tipo de respuesta y MOPEG bajo.

Lamentablemente, ms adelante aparecieron investigaciones que no permitieron sostener esta versin, tal como se la formulaba, y actualmente se hace bastante difcil describir un corpus terico biolgico coherente, tramado y de suficiente consenso.

De investigaciones posteriores, en las que se utiliz espectroscopia de masa y medicin concomitante de noradrenalina, surgen indicios opuestos a la suposicin inicial: la funcin noradrenrgica podra estar en realidad aumentada. En estudios de lquido cefalorraqudeo efectuados en pacientes que luego cometieron suicidio por medios violentos se hall, adems de una concentracin reducida de 5HIAA, elevacin del MOPEG. Estos hechos slo tienen explicaciones conjeturales: las mediciones ms nuevas se han hecho en pacientes que al acudir a centros terciarios son en realidad ms resistentes. Otra posibilidad es que exista heterogeneidad biolgica. De hecho, la reduccin del MOPEG urinario es ms caracterstica de las depresiones de los pacientes bipolares 1, mientras que para el caso de los bipolares 11 y los unipolares se encuentra una gran dispersin de las cifras, mayor que en los controles, existiendo valores tanto altos como intermedios y bajos. Para los cuadros bipolares la NA y sus metabolitos se encuentran aumentados en la fase manaca con respecto a la depresiva (4). Los antidepresivos, sin tener en cuenta su perfil bioqumico, inducen una reduccin de la excrecin urinaria del MHPG. Esta reduccin se produce tanto en los pacientes que responden como en los que no responden al tratamiento. Sobre las pruebas psiconeuroendocrinolgicas ver captulo 2.

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Noradrenalina y depresin

Se supuso que en la depresin haba un dficit funcional de noradrenalina, y en la mana, un exceso. Se puede medir la funcin noradrenrgica a travs de la misma NA y sus metabolitos, as como a travs de la respuesta de sus receptores. El MOPEG, como s e lo supona de origen predominan teniente central, ha sido el metabolito ms estudiado. Los problemas metodolgicos relacionados con la produccin del MOPEG han sido numerosos, debido a los factores inespecficos que median en ella:

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Teora de la disregulacin noradrenrgica

su elaboracin en el lquido cefalorraqudeo depende, mayoritariamente, de la mdula espinal, por lo que su determinacin depender de la altura a la que se realice la puncin; su nivel plasmtico requiere de determinaciones mltiples por sus variaciones circadianas; el dato aislado en la orina de 24 horas pareca ser un buen ndice, pero resulta afectado por el sexo, la edad, la dieta, el consumo de tabaco y de cafena, de la posicin corporal, del monto de ejercicio fsico y de la hipotensin ortosttica. Todo ello contribuye a disociar la produccin central de la perifrica ya que una parte, que proviene del cerebro, se convierte en cido vanilmandlico (VAM) en la periferia, por lo que la contribucin de produccin central, medida en la orina, sera para algunos

Esta teora intenta salir del enfoque cuantitativo ("demasiada o poca" NA) para entrar en una perspectiva sistmica: la dinmica noradrenrgica podra perturbarse no en ms ni en menos, sino en cmo est regulada. La disregulacin implicara alta variabilidad, inestabilidad, respuestas inapropiadas a los estmulos y desincronizacin en relacin con los biorritmos. Su modelo sera similar al de la diabetes de tipo II, en la que la insulinemia no est necesariamente disminuida sino que puede encontrarse tam bin normal o aumentada, por lo que la cantidad de insulina de forma aislada no puede dar cuenta de la fisiopatogenia. Las alteraciones se encuentran en la regulacin de la funcin (capacidad de respuesta,

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sensibilidad y nmero de receptores insulnicos, etc.). Los receptores alfa-2 presinpticos inhiben la liberacin de NA, lo cual es una respuesta regulatoria o buffer ante la concentracin creciente de NA en la sinapsis, producto del proceso de liberacin. La disminucin de su sensibilidad podra conducir a una menor amortiguacin de la liberacin (respuestas pobremente moduladas ante el estrs), y una capacidad disminuida para retornar a los niveles basales una vez desaparecido el estmulo. El MOPEG, en lugar de estar aumentado o disminuido, tendra una excrecin errtica, con mayores fluctuaciones y variaciones diarias. La respuesta del sistema noradrenrgico a los estmulos ambientales se puede hacer menos selectiva: la NA plasmtica aumenta menos, ante estmulos dolorosos, en los deprimidos que en los controles. Por el contrario, el ejercicio fsico, irrelevante en sujetos normales, aumenta el monto de excrecin urinaria de MOPEG en pacientes con depresin mayor. Esto podra ser anlogo a una prdida de la capacidad de discriminar entre "ruido" y "seal", capacidad en la que se sabe interviene el locus coeruleus, principal concentracin de neuronas noradrenrgicas. Las implicancias de este modelo son especulativas: el sistema noradrenrgico intervendra en las respuestas afectivas a los estmulos ambientales significativos, en la respuesta al estrs, en la generacin de activacin (arousal), en las vivencias de placer, etc. En la vulnerabilidad a la depresin estara involucrada una inestabilidad del sistema (hiposensibilidad alfa-2) con escasa capacidad de discriminacin. Los estmulos depresgenos generaran un aumento de la frecuencia de disparo de las clulas noradrenrgicas del locus coeruleus, con una disminucin secundaria de la cantidad de NA por impulso en respuesta a la consiguiente deplecin del pool, lo que a s u vez tiende a incrementar los disparos a la manera de un feedback positivo. El aumento de actividad podra generar hiperarousal y la cada del pool, sntomas vegetativos y anergia. Disminucin presinptica de la disponibilidad de 5-H7: -Niveles plasmticos disminuidos de L-triptofano, en relacin a los aminocidos que compiten por su pasaje al lquido cefalorraqudeo. -Aumento del catabolismo perifrico del L-triptofano. El lanzamiento al mercado de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS), el descubrimiento de mltiples subtipos de receptores serotoninrgicos y la posibilidad de correlaciones psicopatolgicas de cada uno de ellos estn marcando en la actualidad una gran aceleracin en la investigacin sobre el papel normal y patolgico de esteneurotransmisor. Varios estudios apoyaron la posibilidad de una disminucin de la cantidad de 5-HT en el sistema nervioso de los pacientes con depresin. A investigaciones que determinaban concentraciones bajas de 5-HIAA en LCR, se les contraponan otras de igual metodologa y resultados normales. Posiblemente, la explicacin de las discrepancias est dada por la relacin entre cantidad de serotonina y otros aspectos de la conducta, como el suicidio. Asberg y sus colegas encontraron, de forma inesperada, en 1976, un incremento de los suicidios en un subgrupo de deprimidos con 5-HIAA bajo en LCR. La disminucin del 5-HIAA se repiti en otros grupos diagnsticos asociados a conducta suicida, por lo que se concluy considerando a la serotonina como un marcador biolgico de riesgo de suicidio, status que hasta hoy mantiene: rasgo bioqumico predictivo de un bajo umbral de disparo de la conducta suicida, independientemente del contexto nosolgico en el que se efecte. Sin embargo, el dficit del 5-HIAA era proporcional al grado de violencia con el que se haba efectuado el suicidio, lo que ha llevado a su estudio en la violencia heteroagresiva, donde tambin los ndices de funcin 5-11T parecen encontrarse disminuidos. La lista de desrdenes en los que se supone una funcin serotoninrgica disminuida ha sido considerablemente ampliada. Las alteraciones que se estn encontrando en el sistema serotonrgico de los pacientes con depresin, y cuya presencia puede tener valor patognico o ser marcador de vulnerabilidad pueden agruparse como sigue:

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Serotonina y depresin

Aumento del nmero o sensibilidad del receptor 5-HT2:

Se especula desde hace tiempo con que parte de la patogenia de la depresin puede tener que ver con alteraciones en la neurotransmisin serotonrgica. De hecho, esta indolamina interviene en la regulacin de una serie de funciones que se encuentran alteradas en la depresin: apetito, sueo, actividad sexual, nimo, etctera.

- Aumento del nmero de receptores 5-HT2 plaquetarios en pacientes condepresin.

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- Aumento del nmero de receptores 5-HT2 en corteza frontal de pacientes suicidas con depresin. - Disminucin de la capacidad de los antagonistas 5-HT2 para inducir sueo de ondas lentas. - Aumento de la secrecin de cortisol inducida por L-triptofano. - Disminucin del nmero o sensibilidad del receptor 5-HT 1A: - Disminucin de la secrecin de cortisol inducida por ipsapirona. - Respuestas prolactnicas aplanadas al triptofano, fenfluramina o clomipramina. - Disminucin del nmero de receptores 5-HT1 en tejido hipocmpico en estudios postmortem.

podra estar disminuida en algunas formas de depresin y aumentada en la mana, aunque el soporte experimental es de menor envergadura, en comparacin con los neurotransmisores anteriores. Los indicadores que aparecen alterados, como el metabolito cido homovanlico (AHV) en LCR, estaran ms bien en relacin con el grado de agitacin o retardo psicomotor. La L-dopa tiene un moderado efecto antidepresivo, sobre todo en pacientes que presentan retraso psicomotor, lo cual pareca correlacionarse con niveles bajos de AHV en LCR. El grupo de Van Praag encontr que la respuesta estaba relacionada ms con el funcionamiento motor y el nivel de iniciativa, que con el nimo y la capacidad de experimentar placer. Tanto la bromocriptina como el piribedil (agonista postsinptico) mostraron en algunos estudios respuestas antidepresivas. Estos agonistas pueden inducir switch manaco y, por el contrario, los bloqueantes dopaminrgicos pueden generar depresin. Antidepresivos eficaces, como el amineptino y el bupropion, resultan inhibidores de la recaptacin de dopamina, y se considera que varios tratamientos antidepresivos mejoran la transmisin dopaminrgica mesolmbica.

Se suele considerar como prueba de la hiptesis serotoninrgica el hecho de que todos los frmacos inhibidores de la recaptacin de serotonina que se conocen son antidepresivos. Sin embargo, esto no resulta una verdadera prueba sino slo un indicio, ya que son tambin antiobsesivos. Sin embargo, los antidepresivos, ya que tienden a aumentar la funcin 5-HT 1A y disminuir la 5-HT2, producen modificaciones de largo plazo que parecen oponerse a aquellas alteraciones detectadas en los receptores. Como sntesis, puede decirse que varios indicios apuntan a la existencia de un mal funcionamiento de la neurotransmisin serotoninrgica en la depresin, aunque la complejidad de dicho sistema impide por el momento la dilucidacin de tina fisiopatologa clara. Como ejemplo, una teora coherente deber explicar por qu la facilitacin de la transmisin 5-HT tiene efectos antidepresivos (ver cap. 6-17), y el bloqueo de algunos receptores, como el 5HT2 y el 5-HT3, efectos ansiolticos, pese a que es frecuente la asociacin entre depresin y ansiedad.

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Acetilcolina y depresin

Janowsky propuso que la depresin podra ser un resultado del predominio de la actividad colinrgica en relacin con la adrenrgica. En la mana sucedera el disbalance opuesto. La fisostigmina (agonista colinrgico) indujo en pacientes manacos un descenso importante -si bien breve- de la sintomatologa. Ello se asoci a que los antidepresivos en uso en aquella poca tenan propiedades anticolinrgicas. El "rebote" colinrgico, por su suspensin brusca, induca tambin la depresin. Por el contrario, la administracin de colinomimticos, como la arecolina, produce un acortamiento de la latencia REM e induce respuestas de ACTH y cortisol. La aparicin de muchos antidepresivos eficaces que no son anticolinrgicos, e informes que desacreditaban el presunto efecto antimanaco de la fisostigmina, han hecho que este modelo pierda popularidad. Actualmente, algunos indicios de una supersensibilidad de los receptores muscarnicos

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Dopamina y depresin

Algunas investigaciones conducen a la suposicin de que la actividad dopaminrgica

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en la depresin, reportes (no del todo replicados) de que el cerebro de los suicidas tiene ms receptores muscarnicos, as como el conocimiento de que las drogas colinomimticas producen un aumento de la liberacin de CRH, han puesto un cierto nuevo inters en esta teora.

corticotrpica que escapa de la reduccin del influjo CRH. La clula CRH est normalmente inhibida por el cortisol circulante en exceso, pero la produccin de ACTH contina igual. En la enfermedad de Cushing la respuesta ACTH de la clula corticotropa a la infusin de CRH est aumentada. Los efectos que se han observado del neuropptido CRH indican claramente su participacin en la respuesta de estrs, as como prefiguran la alteracin depresiva. Justamente, muchos de los sntomas biolgicos de la depresin se asemejan a una respuesta c rnica de estrs que no encuentra contrarregulacin (ver cap. 2). El exceso de la produccin de CRH sera facilitado por el estrs crnico. Las prdidas o situaciones reiteradas de estrs agudo, en la poca del desarrollo, incidiran en la disfuncionalidad del eje, provocando, por ejemplo, prdida de los receptores de glucocorticoides. Esto implicara un dao en el feedback negativo que debe frenar la produccin de CRH, conduciendo a su hipersecrecin crnica y tambin al aumento de la cosecrecin de arginina-vasopresina, para producir la sobrecarga del eje hipotlamo-hipofisosuprarrenal caracterstica de la depresin. Asimismo, dado el papel obvio (aumento del alerta e inhibicin vegetativa) que tiene el locus coeruleus en la generacin de la misma respuesta, se ha postulado que dicho ncleo se retroalimentara positivamente con el eje CRHhipfisis, coordinando uno la preparacin conductual y el otro, la fsica. En este modelo, el locus coeruleus debe estar en hiperfuncin crnica, al igual que el eje adrenal, lo que es uno de sus puntos an no suficientemente validados. La acetilcolina estimula a ambos. Hay estrechas relaciones recprocas con las otras aminas bigenas. El GABA inhibe al locus coeruleus, cuyo principal transmisor es la noradrenalina. Los corticoides desensibilizan al receptor 5-HT 1A y aumentan la funcin del 5-HT2, as como aumentan el catabolismo del triptofano. La deplecin de serotonina reduce la retroalimentacin negativa sobre la clula CRH. No debemos olvidar que la ansiedad es frecuentemente una manifestacin predominante de la respuesta al estrs. Algunos asocian este exceso de CRH a un sustrato comn de la depresin y la ansiedad .

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Disregulacin neurobiolgica del estrs

El eje lmbico-hipotalmico-hipofiso-suprarrenal es foco de mucha especulacin, no slo por la alteracin demostrable en el test de supresin de la dexametasona, sino porque la hipercortisolemia es uno de los hallazgos biolgicos ms constantes en el episodio depresivo mayor. A partir de 1980, comenzaron a aparecer modelos tericos integrados, que vinculaban los mecanismos de regulacin biolgica del estrs a la perturbacin depresiva. En la depresin hay hipercortisolemia, pero el ACTH no est elevado. Se encontr que la respuesta de ACTH a la infusin de CRH est aplanada, mientras que de forma paralela la respuesta del cortisol es normal (o sea, exagerada en relacin con el estmulo por ACTH). Este extrao equilibrio, caracterstico de la depresin, en el que la ACTH es poco reactiva y el cortisol hiperreactivo, se explica porque, en un principio, existe una produccin excesiva de CRH, con una hipersecrecin de ACTH secundaria a dicho aumento de CRH. La glndula suprarrenal termina por hacer una hiperplasia o hiperreactividad al ACTH. El feedback inhibitorio, a nivel GRH, no es operante y la clula corticotrpica de la hipfisis termina siendo tomada entre influjos adrenales inhibitorios (cortisol) e hipotalmicos excitatorios (CRH que contina alimentado), resultando en un valor normal, pese a la hipercortisolemia. El hallazgo de concentraciones elevadas de CRH en LCR de pacientes depresivos apoya esta posibilidad. La elevacin aparece en alrededor del 50 % de los pacientes, y resulta aparentemente especfica del trastorno. Otras evidencias son que los receptores de CRH se encontraron disminuidos en el lbulo frontal de suicidas y que la terapia electroconvulsiva disminuy la concentracin de CRH en el LCR de pacientes que respondieron al tratamiento. En contraste, en la enfermedad de Cushing existe una hiperproduccin de la clula

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6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos

Los mecanismos agudos de los antidepresivos sobre los receptores son "fenmenos de iniciacin, y la "adaptacin" de determinado sistema neuronal es lo que produce la respuesta teraputica. Se ha encontrado que el tratamiento crnico con antidepresivos altera la distribucin subcelular de proteinoquinasas A, dependientes de AMPc, de una manera que sugiere que se han traslocado del citoplasma al ncleo (transcripcin gentica de largo plazo).

la inhibicin de la recaptacin de monoaminas es un fenmeno que se produce en agudo (horas), mientras que los antidepresivos demoran semanas en actuar, por lo que los patrones temporales de la accin teraputica antidepresiva y del presunto mecanismo no coinciden. Los estudios posteriores sobre efectos a largo plazo de los antidepresivos no demostraron ningn patrn consistente de accin de los tricclicos clsicos sobre el turn-over de NA o 5-HT. Los IMAO son capaces de aumentar la NA y 5-HT cerebrales en tratamiento agudo, pero no en 21 das de administracin Las anfetaminas, la cocana y la clorpromazina son inhibidores de la recaptacin monoamnica y no son antidepresivos eficaces. Inversamente, drogas no inhibidoras de la recaptacin como el iprindol, actan sin que se haya podido demostrar que incrementen la disponibilidad de neurotransmisores, su cantidad o afecten su metabolismo. El nfasis pas de los neurotransmisores a los receptores, de los fenmenos presinpticos a los postsinpticos. Las primeras modificaciones que se encontraron involucraban a los receptores, y los estudios realizados determinaron dos tipos de farmacodinamismos, que son los que cuentan con ms consenso en la actualidad: la desensibilizacin-despoblamiento de los receptores y el aumento de la eficacia de la va serotonrgica mediada por alteraciones en los receptores.

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Teoras presinpticas

Cuando se conoci la propiedad farmacodinmica de los tricclicos de inhibir la recaptacin de monoaminas y se estableci que los MAO interferan con su catabolismo, se generaron las primeras teoras acerca del mecanismo de accin de los antidepresivos: induccin de una mayor disponibilidad de aminas bigenas en la sinapsis. En este modelo, los antidepresivos "reponen" un neurotransmisor que se supone disminuido, actuando sobre la neurona presinptica. Como lgica consecuencia de las primeras teoras biolgicas farmacocntricas, surgieron las siguientes hiptesis:

- Algunos antidepresivos aumentan la disponibilidad de NA en las sinapsis. - Algunos antidepresivos aumentan la disponibilidad de 5-HT en las sinapsis. - Los antidepresivos restauran el balance acetilcolino-monoaminrgico.

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Acciones sobre los receptores adrenrgicos

El primer cambio adaptativo que se identific como producto de la administracin crnica de antidepresivos fue que los receptores beta terminaban generando menos AMP cclico ante su ocupacin por NA. Esto es lo que se entiende por desensibilizacin o subsensibilizacin del receptor, que de esta manera se vuelve menos potente en estimular la produccin del segundo mensajero.

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Teoras de los receptores

Al tiempo aparecieron datos que contradecan un enfoque as de simple. En primer lugar,

Luego, se encontr una disminucin del nmero de receptores en el cerebro de ratas tratadas crnicamente. Esta disminucin del nmero de receptores se conoce con el trmino de "down-regulation" (podra traducirse como "despoblamiento") y no debe confundirse con lo anterior. Ambas modificaciones, como se ve, redundan en el mismo resultado que es tina menor amplificacin de la seal a nivel postsinptico. Aqu s se trata de acciones que presentaban tina latencia ms larga, cumplindose mejor la cronologa de

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la accin clnica. Se hall posteriormente que el mecanismo era compartido por antidepresivos que no influan sobre la recaptacin de NA como el iprindol y la zimelidina, as como por el electroshock y la deprivacin del sueo REM', lo que implicaba que la accin se poda cumplir tambin sin aparente intencin del lado presinptico. Si bien este mecanismo de despoblacin-desensibilizacin es comn a una mayora de drogas antidepresivas, no se cumplen todas las predicciones del modelo:

Muchos antidepresivos originan un despoblamiento del receptor 5-HT2. Varios de ellos son an ms potentes en el bloqueo de este receptor que para la inhibicin de la recaptacin (ejemplos de la trimipramina, trazodone y nefazodone). Curiosamente, el receptor 5-HT2 tiene la propiedad de despoblarse al sufrir bloqueo persistente. Esta accin puede ser de importancia para la cualidad antidepresiva de una molcula, pero se sabe que el electroshock produce un cambio opuesto. El gran nmero de receptores a la serotonina descubiertos en los ltimos aos ha complicado enormemente la farmacologa de este neurotransmisor. Se habla de al menos 15, con distintas localizaciones pre y postsinpticas. La familia 5-HT1 est acoplada en forma negativa a la adenililciclasa y los receptores 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 en forma positiva. Por lo tanto, estos subtipos controlan los niveles de AMP cclico. La familia 5-HT2 activa la fosfolipasa C (PLC), que cataliza la hidrlisis del fosfatidilinositol, generando otros segundos mensajeros como inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Los 5-HT3 son los nicos que estn unidos en forma directa a ni] ionforo. No se conoce bien todava la funcin de los dems subtipos. El estudio con microinstrumental de la neurofisiologa de las neuronas serotonrgicas del rafe y sus eferentes postsinpticos ha permitido establecer otra de las teoras ms aceptadas del mecanismo de accin de los antidepresivos: la facilitacin de la funcin de vas serotonrgicas. Este efecto fue descubierto por el grupo de De Montigny estudiaron la respuesta de la neurona piramidal del hipocampo -eferencia postsinptica- la microinyeccin de serotonina o a la estimulacin de la va aferente (neurona serotonrgica propiamente dicha) cuyo origen est en los ncleos del rafe. Despus de tratamiento prolongado con antidepresivos, aparece como modificacin adaptativa una mayor respuesta fisiolgica a la serotonina. Lo que se registra no se debe en principio a un receptor en particular, sino al interjuego de varios tipos de receptores. Estudios posteriores confirmaron este efecto en otras zonas cerebrales y en un raudal de tratamientos antidepresivos. El estudio del mecanismo de accin de los IRSS ha permitido conocer ms en profundidad lo que sucede en este sistema de neurotransmisin. La presencia de serotonina en el medio extracelular presinptico desencadena mecanismos de contrarregulacin que tienden a disminuir su liberacin. Se conocen al menos tres de ellos:

a) Si estos receptores estuvieran hipersensibles en la depresin, como puede deducirse, los beta-bloqueantes produciran mejora en cuestin de horas y empeoramiento en el largo plazo. Lo primero no est de acuerdo con la experiencia clnica y la incidencia de depresin entre quienes son tratados con bloqueantes es muy baja. b) El mecanismo no es siempre necesario: la fluvoxamina, bupropin y trimipramina no inducen desensibilizacin ni despoblamiento beta. El citalopram y la paroxetina producen, por el contrario, superpoblacin beta. c) Tambin puede no ser suficiente: la clorpromazina y la anfetamina ocasionan despoblamiento beta, y no son antidepresivos

Estudios ms modernos sobre los efectos adaptativos de largo plazo, al menos en relacin a los tricclicos, van delineando un panorama ms completo de lo que sucede tras semanas de tratamiento en las sinapsis noradrenrgicas. El receptor alfa-I presinptico es inhibitorio; acta deteniendo la liberacin de NA cuando es estimulado por la misma, por lo que la disminucin de su funcin aumenta el bombardeo sinptico de NA. No se conocen las implicancias funcionales de la up-regulation del receptor alfa-I (postsinptico), aunque se supone que podra representar una adaptacin a la accin de bloqueo que tienen los tricclicos. No todos los antidepresivos incrementan su funcin.

a) Los receptores 5-HT 1A ubicados en las dendritas y soma de las neuronas (autorreceptores somatodendrticos) de los ncleos del rafe inducen una disminucin de la frecuencia de disparo, estado basal).

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Acciones sobre los receptores serotoninrgicos

b) Los receptores 5-HT 1B (5-HT 1D en el hombre) de localizacin en el botn presinptico inhiben la liberacin de serotonina, que se produce a cada disparo. c) Receptores 5-HT 1A y otros no bien identificados producen una cada en la actividad de la triptofano-hidroxilasa.

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en agudo del antidepresivo. Al inhibirse la recaptacin, aumenta la concentracin extracelular de serotonina. La mayor presencia de serotonina activa estos receptores inhibitorios, con lo que la frecuencia de disparo y la cantidad de 5-HT liberada por impulso disiminuyen, equilibrndose nuevamente el sistema. De tal modo, en agudo se detecta slo un pequeo y transitorio aumento de serotonina en las reas diana. En el largo plazo la situacin cambia radicalmente, porque se produce una desensibilizacin de estos receptores (5-HT 1A somatodendrtico y 5-HT 1D beta). El resultado es que la inhibicin de la recaptacin prosigue pero se ha debilitado el feedback negativo. Se ha recuperado la frecuencia de disparo y la cantidad de neurotransmisor que se libera, por lo que la neurona presinptica aumenta en forma neta su actividad de modo que, por ejemplo, la concentracin extracelular de 5-HT se multiplica hasta 6 veces en la corteza frontal de los animales de experimentacin. Los IMAO, a la par de interrumpir la degradacin intracitoplasmtico del neurotransmisor, genera tambin en el largo plazo una desensibilizacin de los receptores 5-HT 1A somatodendrticos, no as la de los 5-HT 1D, exclusiva de los IRSS. Tambin disminuyen la sensibilidad del heterorreceptor 5-HT 1A presinptico, otro inhibidor de la liberacin de serotonina. Los tricclicos clsicos, los antidepresivos que no inhiben recaptacin como la mianserina y el iprindol parecen facilitar la funcin serotonrgica directamente en la postsinapsis, tras 2 o 3 semanas de administracin. El electroshock produce lo mismo, tras varias aplicaciones (como lo muestra la clnica, uno solo no es efectivo). La deprivacin del sueo sensibiliza la postsinapsis a la serotonina en una noche, tambin en paralelo con lo que sucede clnicamente. Por lo que se sabe, todos estos tratamientos son capaces de ejercer esta accin fisiolgica a travs de la induccin de una supersensibilidad de los receptores 5-HT 1A postsinpticos. Este receptor, adems de estar conectado, en forma inhibitoria a la adenililciclasa, cierra canales de calcio tipo L por intermedio de la protena Go, lo que implica un efecto hiperpolarizante (la serotonina es inhibitoria a nivel lmbico, o sea que se facilita su accin fisiolgica). La mianserina actuara adems de postsinpticamente bloqueando al heterorreceptor IA presinptico de la terminal serotoninrgica. El receptor 5HT2 produce, adems de activacin del ciclo del inositol fosfato, cierre de canales de potasio dependientes de voltaje, lo que aumenta la electropositividad de la clula diana. Su bloqueo primero, y su despoblamiento luego, tiene consecuencias hiperpolarizantes, lo que se suma a la accin del receptor anteriormente mencionado. Datos ms recientes implicaran tambin al receptor 5-HT2, cuya sensibilidad para inducir aumento del AMPc aumentara en la corteza frontal, con cualquier perfil farmacodinmico En conclusin, las evidencias disponibles apuntan a que una importante mayora de los tratamientos estudiados comparte la propiedad de facilitar la transmisin serotonrgica. Se conoce el papel que cumplen algunos receptores en este cambio, pero no se sabe qu sucede con la mayora de los mismos, que a veces parecen tener algunas acciones que se oponen, como por ejemplo las acciones facilitadas para la produccin del AMPc, del 5-HT2 7 y para la inhibicin de su formacin por parte del 5-HT IA. Ha quedado claro desde la experimentacin animal que el despoblamiento de los receptores beta-adrenrgicos necesita como prerrequisito un sistema serotonnico intacto y que las lesiones del sistema noradrenrgico, impiden la accin de los antidepresivos sobre los receptores 5-HT en el largo plazo (22, 23), lo que introduce en algo largamente conocido, como que los sistemas de neurotransmisin funcionan en forma muy interrelacionada por ms que se trate de estudiarlos por separado.

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Accin sobre otros receptores

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Dopamina

El inters por los mecanismos dopaminrgicos fue posterior al nacimiento de los tricclicos, que tienen una accin menor sobre la recaptacin de DA. Surge a partir de la aparicin de un antidepresivo eficaz, el nomifensin, que resultaba un potente bloqueador de la recaptacin DA. Se constat que los antidepresivos, tras algunas semanas de tratamiento, potencian el efecto sobre la motilidad de los agonistas dopaminrgicos como el quinpirol, sin potenciar la aparicin de estereotipias, Esto quiere decir que sensibilizan la va mes olmbica en forma selectiva (las estereotipias se originan en el estriado). Hubo alguna discusin sobre si este efecto se deba a una desensibilizacin del autorreceptor D, o a una supersensibilidad de los receptores D2/D3 pero la tendencia actual es a pensar en esto ltimo. No se trata de una superpoblacin sino de un aumento de la sensibilidad.

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En sntesis, la mayora de los tratamientos antidepresivos, sin tener en cuenta el sitio en el que inician su accin, potencian la neurotransmisin dopaminrgica en el sistema mesolmbico. Como la incapacidad de experimentar placer y el retraso psicomotriz son sntomas principales en las depresiones, los mecanismos por los cuales los antidepresivos interactan con este sistema podran ser importantes.

Tenindose un mayor conocimiento sobre este neurotransmisor, van surgiendo hiptesis que lo involucran en diversas patologas neuropsiquitricas. Los antagonistas NMDA tienen la propiedad de despoblar al receptor beta. Se demostr que los antidepresivos, tras 14 das de administracin, producen una disminucin de la potenc