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Neonatal Inmunidad Innata a agentes infecciosos

László Maródi*
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Defensas del huésped a la invasión microbiana incluyen la filogenéticamente antiguas, pero en rápido desarrollo de inmunidad antígeno-independiente o innata y la inmunidad específica o adaptativa tanto desarrollar más lentamente ( 2 , 35 , 82 , 91 ). Las respuestas inmunes innatas son provocados por bacterias, virus, protozoos y hongos, como no-yo, e implican la activación no específica de los neutrófilos, monocitos y macrófagos, células dendríticas (DC), células asesinas naturales (NK), y complemento. La importancia de la inmunidad innata en la defensa contra las micobacterias se ilustra por la observación de que los pacientes con (SCID) pueden sobrevivir la vacunación inadvertida con bacilo de la vacuna celular severapositivo de células T-negativas, de células B-negativo, y NK inmunodeficiencia combinada de Calmette-Guérin ( 64 ). La fagocitosis como mecanismo de defensa inmune innata ha sido el modelo clásico para el estudio de las interacciones huésped-parásito, y se ha hecho un progreso significativo hacia la comprensión de los mecanismos moleculares de la absorción de fagocitosis y muerte microbiana ( 19 , 25 , 54 , 57 , 59 ).Recientemente, los receptores de tipo Toll (TLRs) han surgido como puntos centrales de la inmunidad innata ( 82 , 91 ). TLRs representan una familia conservada de inmunes del receptor de moléculas de detección sobre una amplia variedad de patógenos. Estos receptores reconocen patrones moleculares asociados a patógenos, lo que resulta en la activación de NF-kappa B y otros factores de transcripción incluyendo interferón (IFN) factores de regulación. TLR se expresan en la superficie de los monocitos, macrófagos, DCS, y las células epiteliales o en el citoplasma de las células de diferentes tejidos. Otros receptores inmunes implicados en las respuestas inmunes innatas son el receptor de manosa de macrófagos (MR) y dectin-1 ( 25 , 93 ). La unión a receptores innatos ligando genera señales intracelulares, inicia la activación de genes, y aumenta la liberación de citocinas y quimiocinas en el sitio de activación inmune. Reclutar células inmunitarias innatas Quimioquinas efectoras tales como granulocitos, monocitos, macrófagos, y células NK ( 32 , 63 , 65 ). Un componente importante de la inmunidad humoral innata es el sistema del complemento, que puede ser activado a través de las vías alternativas y lectina, además de la vía clásica, que conduce a la opsonización de anticuerpos independiente y opsonofagocitosis ( 55 , 75 ). La inmunidad innata es ontogénicamente mayor que la inmunidad adaptativa, pero el reconocimiento innato de patógenos es la primera etapa en la inducción de la

Estos agentes incluyen estreptococos del grupo B (GBS). y Chlamydia trachomatis ). 78 ). Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las funciones inmunes neonatales puede mejorar nuestra capacidad de prevenir y tratar las infecciones neonatales. En los vertebrados.inmunidad adaptativa ( 35 ). y son especialmente susceptibles a las infecciones por patógenos intracelulares. citomegalovirus (CMV). la inmunidad innata y adaptativa se superponen e intervenir. virus de la varicela-zóster (VZV). virus sincitial respiratorio (RSV) . virus de la hepatitis y no será discutido aquí. virus de Epstein-Barr (EBV). La última década ha traído grandes avances en nuestra comprensión de los mecanismos de inmunidad innata en los seres humanos. virus del herpes simple (HSV). GBS es la principal causa de infecciones bacterianas neonatales y mortalidad de la enfermedad invasiva por EGB en los recién nacidos sigue siendo elevada a pesar de los avances en cuidados intensivos y la susceptibilidad del patógeno a la penicilina y gentamicina ( 16 . Esta revisión describe los últimos avances y la comprensión actual de la inmunidad innata neonatal a los agentes infecciosos que se cree que son responsables de una significativa morbilidad y mortalidad en los recién nacidos. Neisseria gonorrhoeae .Toxoplasma gondii . La falta de anticuerpos maternos de patógenos específicos para . que permite la difusión temprana de las infecciones. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La infección neonatal por agentes patógenos de enfermedades de transmisión sexual ( Treponema pallidum . Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que las respuestas innatas neonatales pueden no estar completamente desarrollada. ya que los recién nacidos tienen un sistema inmune adaptativo ingenuo. no requieren reordenamiento del gen ( 35 ). Ir a: LA INMUNIDAD INNATA NEONATAL Recién nacidos humanos y los bebés pequeños son más vulnerables a los agentes infecciosos que los niños mayores y adultos. Ir a: RESPUESTAS INNATAS A PATÓGENOS NEONATALES GBS. Escherichia coli .Algunos de los agentes patógenos causantes de infecciones en el útero. y Candida especies. Una diferencia importante en la biología de los dos sistemas es que varias respuestas para el reconocimiento inmune innato son codificados en el ADN de la línea germinal y. La inmunidad innata contra estos patógenos representa la barrera de primera línea crítica de las defensas del huésped. y posparto evocan respuestas inmunes innatas fetales y neonatales. durante el parto. Listeria monocytogenes . en contraste con la respuesta inmune adaptativa.

Supervivencia de GBS en los macrófagos neonatales proporciona una explicación adicional a la gravedad de la enfermedad por GBS en la vida temprana. Los monocitos y los macrófagos tienen una rica diversidad de receptores de la superficie celular de complementación de la diversidad de moléculas microbianas que es probable que encuentre. estas células pueden llegar a ser permisiva para la replicación bacteriana. las concentraciones de anticuerpos de IgG fueron a menudo bajos y podrían no haber sido suficiente para la protección. Por lo tanto. II. lo que sugiere la modulación diferencial de la destrucción bacteriana por estas citoquinas. la ingestión por los . En consecuencia. Los neutrófilos son los fagocitos móviles predominantes de sangre circulante y pueden contribuir a la muerte de GBS incluso más que los fagocitos mononucleares hacer. Destrucción bacteriana por los macrófagos del cordón fue aumentada por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Estudios anteriores demostraron que la capacidad de los monocitos de sangre de cordón para matar GBS de suero opsonizado tipo III se redujo en comparación con la capacidad de los monocitos de la sangre de adultos ( 56 ). Es importante destacar que se encontró la exposición a IFN-γ recombinante humana para activar los neutrófilos de sangre de cordón y para resultar en la quimiotaxis mejorada y aumento de las concentraciones de calcio intracelular libre ( 31 ). pero no por el IFN-γ. De origen natural anticuerpos IgG con la capacidad de opsonizar tipo III de GBS de una manera dependiente del complemento también puede desempeñar un papel en la defensa del huésped frente a estos patógenos (22 ). Después de la fagocitosis. a menos que se activan.el antígeno polisacárido capsular se supone que contribuir a la susceptibilidad y el curso grave de la enfermedad en los recién nacidos. tales como anticuerpos y complemento. pero las bacterias ingeridas sobrevivieron el interior de las células. se creía que la vacunación efectiva sería una manera de reducir la incidencia de la enfermedad por GBS en el largo plazo. a menudo en el contexto de opsoninas solubles. Estos resultados mostraron que la médula adulta y macrófagos residentes fagocitadas eficientemente suero opsonizado GBS.Alternativamente. Sin embargo. los macrófagos pueden no matar a GBS. En un estudio que incluyó 321 recién nacidos a término sanos. GBS tipos Ia y III pueden poner en peligro los sistemas microbicidas en macrófagos murinos mediante la inhibición de la proteína quinasa C-dependiente de las vías de transducción de señales ( 17 ). Estos datos sugieren que el IFN-γ puede mejorar la propia defensa del huésped de los recién nacidos mediante la activación de los neutrófilos. y III estaban presentes en el 98 al 100% del cable de sueros ( 10 ). Las interacciones entre suero opsonizado GBS y los macrófagos derivados de los monocitos aislados de sangre del cordón umbilical también se estudiaron mediante el uso de residente y de citoquinas activada por las células ( 53 ). anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra polisacáridos capsulares de los serotipos de GBS Ia.

Después de 12 a 18 h de incubación. coli es una de las principales bacterias gram-negativas que causan la meningitis y sepsis neonatal ( 84 ). las proteínas de estreptococos localizadas en la superficie de las bacterias pueden unirse al factor H del complemento. además de la falta de madurez de linfocitos. La tasa de mortalidad y el chillido neurológicas siguen siendo . coli . CspA se encontró que se requiere para GBS escisión de fibrinógeno humano. que pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de GBS como un factor de superficie antifagocítica se describe ( 28 ). La cápsula de GBS está bien caracterizado como uno de los factores de virulencia de estreptococos. se muestra una virulencia disminuida de manera significativa en un modelo de rata neonatal de infección por GBS y un aumento de la sensibilidad a la muerte opsonofagocítica. Recientemente.Deterioro de la interleucina-12 (IL-12) de producción por GBSexpuestos los fagocitos mononucleares se ha propuesto recientemente para ser vinculado a IFN-γ deficiencia en los recién nacidos. la cinética de acumulación de GBS-estimulada de IFN-γ ARNm y ARNm de IL-12 se compararon en el cordón y células adultas. por lo menos cuando estas células son estimuladas con GBS. el gen que codifica para CspA. una proteasa de superficie localizada. Esta observación también sugiere que las estrategias para mejorar la defensa del huésped contra neonatal por GBS pueden incluir la administración de IL-12.Además de la caracterización de la expresión y función de las proteínas de GBS de superficie localizados y enzimas nos ayudará a entender mejor cómo GBS que evadir la respuesta inmune del huésped innata causar infecciones graves en los recién nacidos. Además. Las concentraciones de IFN-γ e IL12 en suspensiones de células mononucleares de la médula GBS-expuestos también fueron significativamente más bajos que en los adultos en 12 y 18 h. E. GBS activa vigorosamente respuestas inflamatorias de citoquinas por las células inmunes innatas ( 36 ). Mediante el uso de PCR de transcriptasa inversa y los ensayos cuantitativos de densitometría.macrófagos de opsonizado GBS puede no sólo mejorar sino también interferir con la eliminación de estas bacterias en el sitio de infección de los tejidos. IFN-γ deficiencia en los recién nacidos puede estar ligado a la disminución de la producción de IL-12 por el cable de fagocitos mononucleares. conservando su capacidad para regular a la baja la activación del complemento ( 6 ). GBS mutantes que no pudieron expresar cspA . La cápsula protege GBS de opsonización por C3 a través de la inhibición de la vía alternativa del complemento en ausencia de anticuerpos específicos de tipo ( 76 ). disminuyó significativamente la acumulación de mRNA tanto para IFN-γ e IL-12 se detectó en las células del cordón en comparación con los adultos. Se estudiaron la acumulación de mRNA GBS-estimulado y la secreción de proteínas tanto de IFN-γ e IL-12 en células mononucleares de sangre de cordón y adultos ( 36 ). E. Estos datos sugieren que. CspA.

altos a pesar de los avances en la terapia antimicrobiana. el componente principal de E. Las células inmunes innatas neonatales se caracterizan por disminución de las respuestas a los estímulos derivados de patógenos o fisiológica como lipopolisacárido (LPS) e IFN-γ. E. 46 ). coli ( 85 ). la IgG no se une eficientemente a la superficie de E. Listeria . Activación de los macrófagos es de vital importancia para un asesinato eficiente de Listeria . Otros autores encontraron que las células mononucleares neonatales producen una mayor cantidad de TNF-α en respuesta a LPS o GBS ( 102 ). Proteína de la membrana externa A expresión (OmpA) en la superficie de las bacterias juega un papel importante en la unión a y la fagocitosis por los macrófagos en ausencia de opsonización. coli representa uno de los mecanismos de patogenicidad importante. la entrada y la supervivencia dentro de los macrófagos podrían jugar un papel importante en el desarrollo de bacteriemia y el curso de la infección meníngea por E. La deficiencia de la vía alternativa del complemento en la sangre del cordón contribuye aún más al defecto de opsonización en los recién nacidos contra E. coli ( 55 ). y la activación del complejo de ataque a la membrana ( 69 ). 106 ). y la activación de los macrófagos in vivo por el IFN-γ es una condición sine qua non para la protección ( 9 . Bajo tales condiciones. coli y otras bacterias gram-negativas. además de la disminución de la opsonofagocitosis. La eficacia de la inmunidad innata en la defensa del huésped contra la Listeria se ha ejemplificado por los estudios . Además. Estos resultados están de acuerdo con el aumento de la sensibilidad de los recién nacidos al choque inducida por el TNF. Infecciones perinatales causadas principalmente por L. E. que causa la meningitis en los recién nacidos. La supervivencia intracelular de E. 106).monocytogenes son generalmente secundaria a la infección o la colonización materna. pero disminución de la señalización de TLR-4 mediada por ligando y la liberación inducida por factor de necrosis tumoral α (TNF-α) por estas células expuestas a LPS ( 44 .LPS. coli que expresan OmpA es capaz de unirse a la proteína regulador de fase líquido-clásica del complemento de unión a C4b para evitar la deposición de C3 y C5. La investigación reciente ha demostrado la expresión normal de ambos TLR-4 y CD14 moléculas sobre las células mononucleares de sangre de cordón umbilical. Estos datos sugieren que el riesgo de infección abrumadora por E. subsiguiente fagocitosis por los granulocitos. respectivamente ( 44 . coli K1. permitiendo que las bacterias para evitar el reconocimiento a través de los receptores Fc gamma de granulocitos. induce la inflamación mediante la unión al complejo TLR4/MD2/CD14 en los macrófagos ( 35 ).coli K1. es capaz de entrar y sobrevivir en macrófagos y monocitos humanos de sangre periférica ( 85 ). coli en neonatos humanos pueden estar relacionados con una respuesta anómala a TLR-4-mediada por los macrófagos. Listeria infección en humanos ocurre más comúnmente en los recién nacidos y en los niños y adultos inmunodeprimidos ( 45 ).

las células de bazo de ratones recién nacidos tratados con CpG producen grandes cantidades de citocinas y óxido nítrico cuando se expone ala Listeria in vitro. una respuesta inmune adecuada. Estudios de transferencia adoptiva mostraron un papel decisivo de las células CD4+ y CD8 + células T en el aumento de las defensas del huésped antibacterianos innatos y asegurar la supervivencia a largo plazo de Listeria ratones adultos por el VIH ( 11 ). e infiltrados de neutrófilos que ocurre principalmente en el hígado ( 11 ). los aumentos inducidos FL en números de DC. requiere la inmunidad específica. y TNF-α. la listeriosis en ratones SCID con una mutación da lugar a una infección crónica que se caracteriza por granulomas abundantes. pueden responder a la estimulación por el ODN con CpG. es decir. macrófagos. que indican que los ratones recién nacidos tratados con este factor de crecimiento hematopoyético tienen una clara ventaja sobre los compañeros de camada no tratados para controlarListeria infecciones. lo que reduce la susceptibilidad del huésped a patógenos infecciosos. Estos estudios mostraron que países en desarrollo. así como la IL-12 de producción por estas células ( 96 ).Aunque estos estudios no se definen claramente las respuestas diferenciales a FL por adultos frente a ratones neonatales. a pesar de la inmunidad innata es efectiva para proporcionar una protección. los recién nacidos tratados con CpG ODN fueron protegidos de la letal Listeria desafío ( 34 ). formación de granulomas con linfocitos. Estos datos sugieren que los elementos celulares del sistema inmunitario neonatal. y células B de ratones de 3 días de edad respondieron a la estimulación con CpG mediante la secreción de IFN-γ. monocytogenes debido a una respuesta rápida de neutrófilos seguido por la activación de los macrófagos y fueron capaces de controlar la infección durante varios días ( 18 ). el aclaramiento de bacterias. El aumento de la producción de IL-12 puede ser crucial en la defensa contra la Listeria en vivo a través de la estimulación de IFN-γ liberación por las células T y las células NK y muy probablemente explica el aumento de la supervivencia de ratones recién nacidos tratados con FL. Además. similares a los de los ratones adultos. IL-12. Estos ratones fueron notablemente resistentes a la infección con L. En concierto con estos hallazgos.que utilizaron ratones SCID que carecen tanto de células T y la inmunidad de células B. La capacidad de CpG oligodesoxinucleótidos (ODN) para estimular las respuestas inmunes protectoras de Listeria fue estudiada recientemente en ratones recién nacidos ( 34 ). Sin embargo. . y la desaparición de microabscesos. El factor de crecimiento hematopoyético ligando de Flt3 (FL) fue encontrado para inducir un aumento de> 100 veces en la resistencia innata a la Listeria infección en ratones recién nacidos ( 95 ). microabscesos. Por lo tanto. En particular.

Esta observación indica que la inmunidad innata fue decisivo en la defensa contra el VHS y que la manipulación del sistema inmune innato por tratamiento con . mientras que 30 a 40% de los ratones tratados sobrevivieron FL-HSV-1 infección por más de 21 días ( 95 ). y TLR-5) han sido implicados en ratones y seres humanos como receptores de señalización para L. pero no con las células control HEK o células HEK TLR-4transfectadas ( 40 ). En particular. los ratones TLR-2-deficientes eran más susceptibles a la infección sistémica por Listeria que eran ratones de tipo salvaje. 94 . El efecto de FL en la inmunidad innata a la infección por HSV neonatal se ha estudiado recientemente en ratones ( 95 ). la naturaleza y la calidad de la resistencia se analizaron para el efecto innata a corto plazo y para la supervivencia de los ratones neonatales. Además. 98 ). Los estudios en ratones mostraron que TLR-2 juega un papel crítico en el control de Listeria infección ( 94 ).TLR (TLR-2. el HSV-1 y HSV-2 activado por NF-kB en TLR-2-transfectadas las células HEK 293. Estos resultados están de acuerdo con los datos publicados previamente que indican que los bebés a término como prematuros producen mayor producción de IL-6 e IL-8 y que las manifestaciones clínicas de la infección por HSV se asocia con aumento de la producción de citoquinas inflamatorias ( 79 ). el vínculo entre la in vitro e in vivo. 80 . Sin embargo. los datos sólo es indirecta. HSV. con una supervivencia reducida y un aumento de la carga bacteriana en el hígado. Análisis de la IL-6 y IL-8 respuestas reveló que las células de sangre de cordón produjeron cantidades significativamente mayores de estas citocinas en respuesta a la estimulación con HSV-1 que hicieron las células sanguíneas adultas ( 40 ). y se necesita más investigación para determinar si la producción excesiva de citoquinas inflamatorias en curso es un componente constante de HSV patología en los recién nacidos. Un número significativo de ratones que carecen de T maduras y las células B murió después de la exposición con HSV-1. La infección se adquiere durante el proceso de nacimiento como el recién nacido entra en contacto con el virus durante el paso a través de un canal de nacimiento infectado o a través del contacto con las personas con lesiones activas por VHS. TLR-4. que pueden ser responsables de la rápida progresión de la enfermedad ( 14 . Los datos mostraron que FL indujo una respuesta inmune IFN-α/β-associated en animales recién nacidos mediante la expansión de las células del linaje DC. 86 ). HSV es un patógeno formidable causando enfermedad del sistema nervioso central o diseminada con una alta tasa de mortalidad en las primeras semanas de vida ( 101 ). Después del tratamiento FL. monocytogenes ( 23 . Estudios recientes han demostrado que tanto el HSV-1 y HSV-2 inducida por la secreción de IL-6 e IL-8 a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs adultos) de una manera dependiente de la dosis ( 41 ). Las respuestas inmunes celulares mediadas por las células T están alteradas en los recién nacidos en comparación con los niños y los adultos mayores.

funcionalmente maduras CD8 + respuestas citotóxicas se documentaron en los lactantes durante la infección primaria con el VRS ( 61 ). El CMV es la causa más común de infección intrauterina.3 a 2. como un cofactor. Algunos estudios han sugerido que el aumento de la susceptibilidad del feto a la infección por CMV puede estar relacionada a un defecto en la inmunidad mediada por células ( 26 . cabe destacar que las células CD4 + células T juegan un papel esencial en la promoción de la activación a largo plazo y la diferenciación terminal de las células CD8 + células T y en la reactivación de las células CD8 + células de memoria. respectivamente. Las tasas acumulativas de infección por CMV en un período de 48 meses se mantuvo significativamente más alta entre los niños VIH-1 por el VIH. y la tasa de transmisión del virus de madres a hijos era especialmente alto en los primeros 12 meses ( 38 ). sino que también se puede transmitir incluso cuando la infección materna se produjo años antes de la concepción ( 24 . en contraste con CD4 + células T. 27 . Pertinente a este hallazgo. lo que era más alta que las tasas de 0. sigue siendo poco clara. La infección congénita por CMV es la causa principal de la pérdida auditiva neurosensorial.5%. Un estudio prospectivo de cohorte basado se realizó para examinar la posible asociación de la infección por CMV con la progresión de la infección por VIH en los niños que nacieron de madres infectadas por el VIH-1 y cuya CMV se conocía el estado ( 38 ). 96 ). El virus puede ser transmitido al feto durante la infección materna primaria durante el embarazo. Recientemente. sin embargo.2% en la población general.Sin embargo.3% de los niños no infectados.citocinas puede proporcionar una herramienta para mejorar los resultados clínicos de la infección por HSV neonatal. CMV. afectando 0. a los 6 meses de edad.3 a 2.3% y 4.Estos datos sugieren que los niños VIH-1 por el VIH tienen una tasa más . En el nacimiento. la expresión eficiente de las células CD8 + función efectora en los recién nacidos puede ser preservada. Este hallazgo sugiere que la estimulación antígeno intrauterina tiene el potencial para provocar inmunidad protectora en el feto y que. deterioro cognitivo y visual.2% de los nacidos vivos ( 4 ). La eficiencia global de la función de células T CD8-dependiente en la vida fetal o neonatal. La evidencia sugiere que neonatal CD4 + células T son deficientes en la activación asociadas a la señalización intracelular y requieren altos niveles de coestimulación para lograr la activación máxima ( 2 . y parálisis cerebral. la presencia de funcionalmente maduras citolíticas CD8 + se informó de los linfocitos T en los recién nacidos con infección congénita por CMV ( 47 ). puede estar implicada en la patogénesis de la infección por el VIH y el SIDA (72 ). la frecuencia de la infección por CMV en los lactantes VIH-1-infectados y en los bebés no infectados por el VIH-1 fue de 4. 67 ). CMV.9% de los niños VIH-1-infectados y en sólo el 15. la infección por CMV se diagnosticó en el 39. En este sentido. 81 ).

si la infección primaria se retrasa hasta la adolescencia o la edad adulta. que son capaces de inhibir transformadas con EBV linfoblastoides B crecimiento de la línea celular ( 89 . Este concepto está de acuerdo con IM fulminante que ocurre en pacientes con enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. una deficiencia inmune hereditaria caracterizada por defectuosas las respuestas inmunes a la infección por VEB. IM se puede esperar que ocurra cuando la infección primaria por EBV no está controlada adecuadamente. Es probable que el CMV y el VIH-1. Sin embargo.alta de infección por CMV adquirida después del nacimiento y que la infección por CMV se asocia con un mayor riesgo de VIH-1 de progresión de la enfermedad. VZV. Cualquiera que sea el mecanismo. células T y no pueden explicar los fenotipos inmunológicos y clínicos de la infección por VEB en diferentes grupos de edad. que explica la falta de manifestación clínica de la infección en los primeros años de vida. lo que sugiere un papel para la inmunidad mediada por anticuerpos (68 ). una alta proporción de individuos afectados desarrollan mononucleosis infecciosa (IM). Sin embargo. y la vacunación de mujeres con VZV susceptibles antes del embarazo puede prevenir tanto la transmisión vertical y horizontal de la varicela. Infección por VZV en recién nacidos pueden resultar de la transmisión vertical u horizontal. que se caracteriza por el aumento del número de células B infectadas con EBV en la sangre periférica y la expansión masiva de oligoclonales VEB específicos CD8 + T las células ( 88 ). 70 ). dos virus inmunosupresores. estas observaciones sugieren que las estrategias para prevenir la infección por CMV vertical y horizontal en lactantes y niños VIH-1-infectados se debe aplicar con el fin de disminuir y prolongar la progresión de la enfermedad y la enfermedad del sistema nervioso central. Recientemente. ha habido un número de estudios de CD4 + células T. VZV puede causar morbilidad y mortalidad en los fetos y recién nacidos significativa. que se producen durante las primeras 20 semanas de gestación ( 68 . pueden actuar sinérgicamente para acelerar la progresión de la enfermedad. CD8 + respuestas de células T a las células B infectadas con EBV puede ser peor en los recién nacidos y lactantes. Infección por VEB se produce en la primera infancia no suele ser asociado con ninguna enfermedad clínica definida ( 87 ). lo que lleva a una estimulación posterior de CD8 + células T por las células B infectadas con EBV. Estas células B transformadas pueden activar células CD4 +células NK de sangre tanto para adultos y fetales y células T. Perinatal varicela se presenta . Las diferencias en las actividades de los CD4 + células NK. Síndrome de varicela fetal se presenta en aproximadamente 2% de los casos de varicela materna. 103 ). Sin embargo. EBV. esto también implica que la infección por EBV puede controlarse mejor en recién nacidos y niños que en adolescentes o adultos.

71 ). Afección de órganos viscerales y una alta tasa de mortalidad son rasgos característicos de la varicela perinatal ( 13 ). Un análisis de PCR de transcripción inversa en tiempo real de IFN-γ expresión mRNA mostró que VZV indujo una significativamente mayor ARNm de IFN-γ en PBMCs que en cable de MC sangre. Infección por VRS es una de las enfermedades virales humanas más comunes en todo el mundo. Estos datos indican una pobre respuesta Th1 y una respuesta inmune innata deteriorada para VZV en recién nacidos. lo que sugiere que una respuesta Th1 con IFN-γ producción puede ser importante en la defensa del huésped contra VZV temprana ( 7 . no sólo hicieron anticuerpos neutralizantes maternos no para prevenir la infección con RSV. Por lo tanto la inmunidad innata en el período de ventana "anticuerpo libre" es fundamental para controlar la infección. . tales como la principal glicoproteína de superficie (G) y la de fusión (F) de proteínas. Se encontraron PBMCs de los adultos para producir una gran cantidad de IFN-γ en respuesta al antígeno de VZV. 42). A pesar de la presencia a través de los primeros meses de la vida de los anticuerpos antivirales maternos transferidos pasivamente al feto. Sorprendentemente. una observación intrigante en lo que se refiere a la inmunidad pasiva neonatal ( 39 . Por el contrario. sino también la gravedad de la neumonía estaba inversamente relacionada con el nivel de anticuerpos neutralizantes.principalmente después de la aparición de la viremia materna pero antes de que los anticuerpos maternos se desarrolla.30 ). RSV. y son importantes en la iniciación de la respuesta inmune ( 66 . que es una gran glicoproteína de la envoltura. Los datos recientes sugieren que VZV no upregulate de T-bet ARNm significativamente en cable de MC sangre en contraste a su efecto en PBMCs adultos. Estos datos indican claramente que se necesitan más estudios para definir el papel de los anticuerpos específicos de la inmunidad antiviral en la enfermedad por VRS en la vida temprana. IFN-γ producción está regulada por la expresión de T-bet mediada por STAT-1 (transductor de señal y activador de transcripción 1) ( 3 . Proteínas de RSV. la administración de inmunoglobulina específico de RSV o preparaciones de anticuerpos monoclonales para bebés de alto riesgo puede prevenir la bronquiolitis y la hospitalización (33 . son esenciales para la unión del virus y la penetración. Sin embargo.Tanto las glicoproteínas G y F son capaces de inducir respuestas de anticuerpos neutralizantes e inmunidad a largo plazo. y la infección se exquisitamente restringida a la mucosa respiratoria. 73 ). VZV no conducía células mononucleares de sangre de cordón umbilical (MC) para liberar IFN-γ producción significativa ( 107 ). la prevalencia de las formas más graves de la enfermedad por VRS es mayor en los niños pequeños. En una cohorte de lactantes. 99 ). y prácticamente todos los niños se infectan por el tercer cumpleaños ( 66 ). en los niños pequeños la inmunidad mediada por anticuerpos podría contribuir a la patología pulmonar también. respectivamente. El virus no se replica normalmente fuera del árbol broncopulmonar.

las respuestas de citoquinas de adaptación pueden ser requeridas para una respuesta inmune innata eficaz para el RSV. Si las respuestas a quimiocinas son protectores o contribuyen a la patogénesis de la enfermedad de RSV necesita ser determinado. En los ratones sensibilizados con el vector recombinante del virus vaccinia. Los estudios de niños con bronquiolitis por RSV han demostrado un aumento de la producción de quimiocinas incluyendo CXCL8. los bebés pueden permanecer altamente susceptibles al virus hasta que se desarrolle la inmunidad celular adaptativa. 65 ). mientras que las citoquinas tanto innata y adaptativa son producidos por las células adultas. Se reportaron hallazgos recientes intrigantes sobre la producción de quimiocinas en el tracto respiratorio inferior en niños con bronquiolitis por VSR ( 63 ). quimiocinas también se inducen en las vías respiratorias después de la infección natural. In vitro. la proteína F indujo la secreción de IL-2 e IFNγ. Los seres humanos nacen con la capacidad para montar las respuestas de citoquinas innatas al VRS. y CXCL2 en el tracto respiratorio superior ( 32 . uno de los pocos quimiocinas capaces de receptores de unión de diferentes clases (tanto CXCR3 y CCR3). En contraste con las células adultas.Varios informes sugieren respuestas de citoquinas innatas detectables de RSV en el nacimiento. Quimiocinas CXC (CXCL10 y CXCL8) se encontraron para ser el más abundante. las glicoproteínas G y F regulados diferencialmente las respuestas de citoquinas ( 5 ). En consecuencia. Otros encontraron que las células mononucleares de la médula no mostraron respuesta proliferativa a la exposición al RSV inactivado y. pero quimiocinas CC (CCL2 y CCL3) también estaban presentes. poca o ninguna producción por los macrófagos de la médula estas citoquinas se observó 24 horas después de la exposición a RSV vivo. producen menos citoquinas innata y no adaptativos ( 39 ). cuando se expone a virus vivo. CXCL5. Sorprendentemente. Se necesitan más estudios clínicos para saber si las respuestas corresponden quimioquinas inducidas por RSV en otras infecciones virales del tracto respiratorio o en los niños. CXCL3. Estos datos indicaron que los macrófagos neonatales pueden ser menos eficiente en una inducción sostenida de la producción de citoquinas inflamatorias. Elucidación precisa de la función de las quimiocinas en la patogénesis de la bronquiolitis por RSV tiene implicaciones potencialmente . Además de las citoquinas inflamatorias e inmunorreguladoras. CXCL10. La principal diferencia en las respuestas de citoquinas de cable y las células mononucleares de adultos a la exposición RSV parece ser que las células del cordón producen citoquinas innatas casi en su totalidad. pero debido a la falta de sensibilización en el útero. tanto espinal y los macrófagos derivados de los monocitos adultos mostraron la producción de altos niveles de IL-6 y TNF-α dentro de 24 h después de la exposición viral ( 60 ). Considerando que la proteína G indujo una respuesta de tipo Th2 caracterizada por la secreción de IL-4 e IL-5. el RSV. estaba presente en gran cantidad en el pulmón infectadas por RSV.

han sido implicados en el proceso de deslizamiento motilidad. Una asociación entre TLR-4 mutaciones (Asp299Gly y Thr394Ile) y la enfermedad severa por VRS ha informado recientemente. Anfitrionas eficientes respuestas inmunes a patógenos virales están mediadas por citoquinas Th1. El espectro clínico de la enfermedad por VRS es sumamente variable. que se presenta principalmente en el tercer trimestre. En los recién nacidos con infección congénita. gondii organismos invaden activamente a sus células huésped vertebrales ( 100 ). la infección diseminada es poco frecuente en niños infectados congénitamente ( 20 ). T. y enfermedad pulmonar crónica. mientras que no se encontró asociación entre CD14 polimorfismos y bronquiolitis RSV (92 ). gondii restringe el acceso de las proteínas de la célula huésped a la vacuola. Ratones TLR-4 y CD14 han sido mostrados para detectar RSV. gondii puede resultar en lesiones cerebrales fibrosos o calcificado o lesiones oculares que amenazan la visión ( 62 ). un patógeno intracelular obligado. Esto puede explicarse por el proceso único de la motilidad de deslizamiento que es utilizada por T. T. creando así una vacuola de fusión-incompetente que yace segregada de la red endocítica ( 100 ). Varios estudios han demostrado una correlación entre las respuestas de Th2 predominante en los niños con RSV gravedad de la enfermedad ( 1 . un adecuado equilibrio de las citocinas Th1 y Th2 es esencial para la erradicación eficaz de RSV. La placenta puede actuar como una barrera a la transmisión transplacentaria de los parásitos de la madre al feto. Durante la penetración de las células huésped. las infecciones porT. anomalía congénita. además de los factores de riesgo conocidos que incluyen la prematuridad. 92 ). Toxoplasma . gondii . El calcio mediada por la secreción de proteínas y MIC2. causa infecciones crónicas subclínicas en los seres humanos. Sin embargo. gondii . en los que también es un importante patógeno oportunista ( 62 ). . Como la producción de citoquinas Th1 puede ser inhibida por citoquinas secretadas por los linfocitos Th2. El feto y el recién nacido humanos son especialmente susceptibles a la infección por T. que van desde la enfermedad del tracto superior respiratorio leve a dificultad respiratoria severa ( 66 ). 12 .terapéuticos debido a que un número de antagonistas de los receptores de quimioquinas se encuentran en desarrollo.Mediante el uso de esta estrategia de la invasión. Es probable que la heterogeneidad genética contribuye a la gravedad de la enfermedad. Toxoplasma escapa de absorción fagocítica. y la célula huésped juega un papel poco importante en el control de la entrada del parásito. Este estilo de vida intracelular único proporciona protección frente a la vigilancia de acogida. así como una respuesta de Th2 predominante que correlaciona con la progresión de la enfermedad ( 29 . una proteína relacionada con la trombospondina que sirve como la adhesión de T. y TLR-4-deficientes desarrollaron retraso en el aclaramiento de RSV. 74 ). gondii .

son tan resistentes a la candidiasis invasiva mucosa o de origen endógeno como son controles inmunocompetentes ( 97 ). En el mecanismo inmune a través de la cual aguda T. o mantener. respectivamente. IFN-γ juega un papel central como un fuerte activador de los macrófagos residentes para limitar el crecimiento intracelular de taquizoítos. Superficies corporales son colonizados al nacer por Candida especies que residen en el canal de parto. En estudios in vitro demostraron que se requieren GTPasas para la supresión de IFN-γ inducida de T. 77 ). en una etapa de reposo. 83 ). 49 ). Esta deficiencia relacionada con la edad es probable que sea un factor crítico responsable de la mayor susceptibilidad de los recién nacidos a T. gondii crecimiento en los macrófagos ( 15 ). La susceptibilidad única de candidiasis orofaríngea durante las primeras semanas como resultado más probable de la baja regulación de las respuestas Th1 ( 43 . El crecimiento excesivo de la colonización por Candida puede provocar candidiasis mucosa o muco-cutánea. gondii a través de su capacidad para inhibir el crecimiento del parásito dentro del macrófago. los pacientes con Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o hipogammaglobulinemia severa no presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones por Candida sea mucocutáneas o invasivo ( 52 ). Candida albicans es parte del comensal común del tracto gastrointestinal y la enfermedad candidiásica invasiva puede surgir de la enterocircular translocación de la flora intestinal ( 58 . tanto la generación de IFN-γ y la respuesta a IFN-γ por los fagocitos mononucleares se deterioran ( 49 . En los recién nacidos humanos. En particular. En estos pacientes las . gondii infección está mediado principalmente por las respuestas celulares que implican matanza por los macrófagos y las células T citotóxicas y la liberación de citoquinas inflamatorias que ayudan a las células infectadas para matar el parásito. se encontró una proteína de 47 kDa que posee actividad GTPasa intrínseca y se une al retículo endoplasmático y aparato de Golgi para regular la resistencia del huésped a T. La inmunidad celular se dirige principalmente a las células infectadas que expresan péptidos del parásito ( 21 ). 104 ). 105 ). B ratones knockout de células. Las infecciones por Candida son las más comunes de las infecciones fúngicas en los recién nacidos ( 8 . 48 . gondii infección. son comparables (104 . Asesinato de Toxoplasma y por la supervivencia y la reproducción de este parásito en los fagocitos mononucleares residentes de los recién nacidos y adultos. Enfermedad candidiásica invasiva en recién nacidos es una afección potencialmente mortal que puede explicarse por deficiencias en el desarrollo en el sistema inmune innato del recién nacido ( 52 ). que carecen de anticuerpos funcionales. gondii infección se controla. Candida .Defensa contra T. El papel de los anticuerpos humorales adquirido pasivamente en la defensa contra la enfermedad invasiva por Candida parece ser insignificante en los recién nacidos ( 48 ). Además.

un hallazgo que no podría ser atribuido a la expresión más baja o la unión a su ligando de IFN-γ receptor en neonatal las células. 93 ). Sin embargo. El reconocimiento y la captación de Candida levaduras implican el macrófago MR. en contraste con la unión del anticuerpoopsonizado Candida a los receptores de Fc en estas células ( 54 ). se detectó una significativa disminución de la fosforilación de STAT-1 en las células neonatales. C. y a una concentración de 500 U / ml de IFN-γ todavía había matanza significativamente menor y la liberación de superóxido por los macrófagos espinal en comparación con las células adultas ( 57 ). Dectina-1. el receptor para la unión de hongos derivado de β-glucano por los macrófagos y los neutrófilos. que es una proteína de membrana de tipo I con tres tipos de dominios de la región extracelular ( 19 . 59 . 90 ). la producción de TNF-α fue significativamente mayor cuando los macrófagos fueron expuestos a S. cerevisiae que a C. en menor medida.La exposición de los macrófagos adultos a IFN-γ (hasta una concentración de 100 U / ml) dio como resultado un aumento de la fagocitosis y muerte. 54 . es una pequeña proteína transmembrana de tipo II. Este receptor puede reconocer en vivo de Saccharomyces cerevisiae y. mientras que el reconocimiento de manosa se lleva a cabo a través de las de tipo C dominios similares a la lectina. El grado de fagocitosis y destrucción de nonopsonizedCandida organismos por los macrófagos derivados de los monocitos residentes fueron comparables en los recién nacidos y adultos. Sorprendentemente. 52 ). en respuesta a IFN-γ. En cambio. lo que sugiere un papel para el MR ( 50 . albicans . no mejora con los macrófagos espinal podría ser detectado en las mismas condiciones experimentales. Se informó previamente de que la unión al ligando MR no está acoplado a la activación de la oxidasa de estallido respiratorio y liberación de superóxido en los macrófagos. y los macrófagos pueden prevenir la invasión candidiásica por fagocitosis y muerte de las levaduras nonopsonized a través de receptores inmunes innatas ( 19 . El efecto de la unión a dectin-1 sobre la actividad de la explosión respiratoria ligando no se ha estudiado.células T y las células inmunes innatas asegurar la defensa contra Candida . El mecanismo exacto por el que la señalización a través de receptores inmunes innatas puede estar abajo modulada en recién nacidos sigue siendo poco clara. Estos datos sugieren que los macrófagos neonatales tienen una capacidad normal de ingerir y matar a Candida a través de la MR. albicans .Actividades de lectina bien caracterizado de la MR están mediadas por el dominio rico en cisteína que puede reconocer azúcares sulfatados. 54 . y ambos manano y manosa-Bovin complejo de albúmina de suero inhibe la ingestión de una manera dependiente de la concentración. pero pueden no ser completamente activado por el IFN-γ. una respuesta de TNF-α fue generada por macrófagos tras la exposición a βglucano. que contiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos de lectina-como ( 25 ). Cabe destacar que.Esta . lo que sugiere la posibilidad de regulación negativa de IFN-γ receptor de señalización en los recién nacidos ( 51 ). 25 .

54 . sin embargo. También es posible que S.observación está de acuerdo con datos publicados que β-glucano está enterrado dentro de la pared celular de C. virus. por glucano ( 37 . así como adaptativa como la captación no opsónica de hongos o. También está claro. Ir a: AGRADECIMIENTOS Este trabajo fue apoyado por becas del Fondo de Investigación húngaro (OTKA T038095 T049017 y OTKA). Ir a: RESUMEN Y CONCLUSIÓN Neonatos humanos son altamente susceptibles a la infección por una amplia gama de bacterias. albicans y que Candida captación por los macrófagos y los queratinocitos puede ser inhibida por manano y. Por lo tanto. . una gran cantidad de evidencia sugiere que varios mecanismos de inmunidad innata están deteriorados en los recién nacidos. al menos en parte. el reto de la investigación futura incluirá el descubrimiento de los mecanismos que subyacen en las respuestas inmunitarias diferenciales en los recién nacidos por lo que la prevención y el tratamiento de las infecciones neonatales de forma más segura se pueden dirigir. 90 ). Además. bajo ciertas circunstancias. a la falta de memoria inmunológica preexistente y la inmunidad adaptativa competente. en menor medida. que los recién nacidos son inmunocompetentes para montar maduros respuesta inmune innata. protozoos y hongos.cerevisiae puede tener una mayor densidad de β-glucano expuesto en su superficie en comparación con la de C. La mayor susceptibilidad y el curso de infecciones graves en la vida temprana pueden atribuirse. albicans . las respuestas de células T del adulto-nivel.