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El Factor Inducido por Hipoxia-1 (HIF-1) y la Gluclisis en Clulas Tumorales

Del Mazo Monsalvo Isis La baja concentraciones de oxgeno altera la homeostasis de la clula, lo que conduce a la activacin del factor inducido or la hi oxia ! "#I$%!&' (l #I$%! tiene como funcin incrementar la transcri cin de genes cu)os roductos son rotenas que artici an en la angiognesis, la eritro o)esis, la roliferacin celular, la remodelacin vascular ) el metabolismo energtico* ermitiendo a la clula ada tarse a estas condiciones adversas' Las causas que romueven la sobre%ex resin de #I$% ! en las clulas tumorales son la bajas concentraciones de oxgeno resentes en los tumores ) las alteraciones en los mecanismos que regulan su ex resin' +or lo anterior, el #I$%! uede considerarse como un marcador tumoral ) un blanco tera utico' Mecanismos de regulacin del HIF-1 (l #I$%! es un heterodmero constituido or dos rotenas llamadas #I$%!, ) #I$%!' Debido a que la ex resin del #I$%!- .es constitutiva, la actividad del #I$%! uede ser regulada exclusivamente or la ex resin del #I$%!,' (n normoxia el #I$%!, es
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indetectable ) su tiem o de vida media es de / minutos, ero en hi oxia su t oxgeno "3DDD&'

aumenta

considerablemente hasta 12 minutos, tiene un dominio de degradacin altamente sensible al (n normoxia este dominio es hidroxilado ara osibilitar la interaccin con 4#L "un com onente encargado de ubiquitinar& conducindolo a ser degradado roteosoma' 5i #I$%!, no es degradado, su actividad transcri cional es bloqueada cuando las asparaginil-aspartil hidroxilasas hidroxilan la as aragina 621, que se encuentra en el dominio de transactivacin "78D& 97mo es que la hi oxia interfiere con la estabilizacin de #I$%!: La disminucin en la concentracin de 3 ; romueve un aumento en la generacin de los radicales libres en la mitocondria, al arecer roducidos or el com lejo III de la cadena or el

res iratoria' (sta ro uesta se ha com robado ex erimentalmente al no encontrarse #I$%!, estable ) activo, cuando las clulas son sometidas a hi oxia ) tratadas al mismo tiem o con antioxidantes' Estabilizacin del HIF-1 <ajo normoxia 8ctivacin de algunos oncogenes Mutaciones en el factor 4#L 8cumulacin del lactato ) del iruvato generados or la gluclisis Mutaciones en los genes de la succinato deshidrogenasa "5D#& ) de la fumarato hidratasa "$#&= el succinato, roducto de la reaccin de las hidroxilasas, induce una inhibicin or roducto, en tanto que el fumarato com ite or el sitio de unin del ,%cetoglutarato de estas enzimas Gluclisis 5e observa en general un aumento en la velocidad de gluclisis con res ecto a los tejidos de origen* a esar de que algunas de las enzimas de la gluclisis tienen varias isoformas, el #I$%! solo induce el incremento de algunas' (sta tabla se muestran algunas de sus caractersticas'
(E"

CO !O"E"TE >rans ortador de glucosa "?L@>&

F#"CI$"

I%OFO& ' ?L@>! ?L@>1 #DI

('*E +% G)#C$)I%I% 7ontrol de flujo 8finidades or la sobre la gluclisis= glucosa 12%B2C +ueden unirse a la (jercen un control membrana significativo esta va sobre mitocondrial, externa e

?lu ext %A ?lu int

#exocinasa "#D&

?lu int %A ?E+

#DII

im edir la salida del citocromo c uede romover= migracin, roliferacin celular

#exosa fosfato isomerasa "#+I&

?E+%A $E+

) metFstasis (n las clulas $osfofructo% cinasa ti o I "+$DI& $E+ %A $!E<+ +$D% L +$D%M <aja sensibilidad a sus inhibidores fisiolgicos tumorales mantienen activador otente de +$DI $!E<+ %A 8ldolasa "8LD& D#8+ G ?1+ >riosa fosfato isomerasa ">+I& 8LD% 8 8LD%7 mFs eficientes en catalizar la reaccin de $!%E<+ a ?1+ ) D#8+ 7ontribucin D#8+ %A ?1+ algHn otro que aHn desconoce (ndocitosis ?liceraldehdo 1% fosfato deshidrogenasa "?8+D#& ?1+ %A !,1<+? (n re aracin 8DI "% uracilos& >ranscri cin (x ortacin t8JI al K8 o tosis +artici a en generacin $osfoglicerato cinasa "+?D& !,1<+? %A 1+? +?D! angiostatina "inhibidor angiognesis metFstasis& $osfoglicerato mutasa "+?8M& 1+? %A ;+? cofactor ;,1<+? 5e encuentra en la (nolasa "(I3& +iruvato cinasa "+LD& ;+? %A +(+ +(+ %A+IJ (I3%, M; ma)ora tejidos +oco 8>+ ' sensible al efecto inhibitorio del de los MetFstasis +?8M%< Inmortalizacin de de ) la la de de nHcleo la la en roceso se se niveles mas

elevados de $;%E<+,

las clulas tumorales

$avorece la sntesis de Fc' Iuc', rot' ) l idos M du licacin Lactato deshidrogenasa "LD#& $osfofructocinasa ti o II "+$D%II& Jegula las concentraciones +$D$<%1 de $;%E<+ +IJ %A L87 int LD#% 8 "isoenzima de mHsculo& NOP induce celular la 5e es ecula sobre su artici acin en la transcri cin 8ctividad de

transcri cin de la histona #;<

fosfatasa mu) baja, en com aracin a la de cinasa <aja afinidad trans ortador del or

>rans ortador de monocarboxila% tos "M7>&

iruvato im ide la L87int %A L87ext M7>Q rF ida ex ulsin de este del interior de la clula, im idiendo la disminucin del intracelular #

Integrando la informacin anterior, el #I$%! incrementa la velocidad de la gluclisis en las clulas tumorales debido a que induce un aumento en la actividad de todas las enzimas que forman arte de esta va metablica' (n rimera instancia el #I$%! incrementa la actividad de las enzimas que controlan la gluclisis como el trans ortador de glucosa "?L@>! ) ?L@>1& ) la hexocinasa "#DI ) #DII&' 7on ello se facilita la entrada de la glucosa ) su fosforilacin, generFndose ?E+' 7on el incremento en la actividad de la #+I se favorece la conversin de la ?E+ a $E+' +osteriormente la +$D%L toma la $E+ ara generar $!%E<+, esta enzima es mu) activa debido a su baja sensiblilidad a la inhibicin ejercida or el 8>+ ) el citrato, lo que ermite que no se frene la gluclisis' (l aumento en la concentracin de la $;%E<+ " otente activador de la enzima& inducido or la +$DII "isoenzima +$D$<%1& contribu)e en esta falta de sensibilidad' 8 artir de la $!%E<+ la 8LD 8 o 8LD 7 generan ?1+ ) D#8+, como estas enzimas catalizan con ma)or eficiencia esta reaccin que la reaccin reversa "?1+GD#8+%A $!%E<+&, ermiten la

acumulacin de ?1+ ) D#8+, ara que uedan ser tomados or la >+I "que transforma la D8#+ a ?1+& ) la ?8+D# "que transforma al ?1+ a !,1 bifosfoglicerato&' 7on el incremento en la actividad de la +?D, de la +?8M ) de la (I3 se favorece la transformacin del !,1 bifosfoglicerato a +(+ con la generacin de 8>+' (l +(+ es tomado or la +LD%M; ara roducir iruvato ) 8>+' (sta enzima es mu) activa a causa de que no es inhibida or el 8>+, es activada or la $!%E<+ ) no es fosforilada or accin hormonal' (l iruvato roducido es transformado en lactato or la LD#%8 regenerando el I8DG "$ig' ;&, lo que ermite que se mantenga funcionando la gluclisis' La baja afinidad que tiene la LD#%8 or el lactato im ide catalizar eficientemente la reaccin reversa "lactato%A iruvato& ) or lo tanto detener a la gluclisis' $inalmente la ex resin del M>7% Q ermite que el iruvato generado no salga de la clula ara que se regenere el I8D G, ademFs de ex ulsar eficientemente el lactato ) los #G que afectan el # intracelular' +or otra arte el #I$%! favorece el desarrollo de las clulas tumorales al inducir la ex resin de enzimas de la gluclisis, que ueden artici ar en otros rocesos como= la transcri cin "?8+D#, LD#%8& , la re aracin del 8DI "?8+D#&, la migracin celular "#+I&, la inhibicin de la a o tosis "#DI ) #DII&, la roliferacin celular "+?8M%<, #+I&, la inmortalizacin celular "+?8M%<&, la invasin "(I3%,, #+I& ) la metFstasis "(I3%,, #+I&' &EFE&E"CI' Marn%#ernFndez, 8';22R' (l $actor Inducido or la #i oxia%! "#I$%!& ) la gluclisis en las clulas tumorales' J(< ;6";&= Q;%/!'