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Ansiolíticos, Hipnóticos y sedantes:

Clase #6 de Farmacología

27/09/2012

Afectan la neurona pero que afectan el comportamiento humano, son medicamentos que los vamos a utilizar para el manejo de las diferentes patologías del SN, básicamente los síndromes ansiosos, los síndromes depresivos, los neurolépticos que nos sirven para manejar las esquizofrenia inclusive la psicosis como tal, y un grupo terapéutico que son los hipnóticos o sedantes que se utilizan básicamente como ansiolíticos, algunos los usan para dormir y tiene sus indicaciones pero cada vez su perfil de indicación a cambiado.

Los fármacos que modulan básicamente la sinapsis GABAérgica, este grupo de medicamentos, tenemos 2 grandes grupos las Benzodiacepinas y los Barbituricos, aunque hay otros medicamentos que pueden modular de alguna forma el efecto GABA de hecho hay una molécula

que utilizamos como neuromodulador para el tratamiento del dolor que tiene algún efecto sobre el GABA que es la gabapentina, pero directamente agonistas van a ser benzodiacepinas y los barbitúricos, el otro grupo que vamos a ver son medicamentos que van a atener algún efecto positivo sobre la serotonina buspirona y zolpidem que sobretodo zolpidem y zoplicona esos

de

medicamentos que pueden utilizarse como ansiolíticos que son los antidepresivos, y algunos antihistamínicos, ya vimos que algunos beta bloqueadores, y otra familia que vamos a ver ahora que son los neurolépticos, básicamente de todas éstas moléculas los que tiene un efecto ansiolítico como indicación pura van a ser: benzodiacepinas, buspirona, y los antidepresivos , la depresión y la ansiedad es muy frecuente.

medicamentos

son

básicamente

hipnóticos(se

utilizan

para

dormir)existen

otro

grupo

El GABA se produce apartir del glutamato o el ácido glutámico se almacena en una vesícula presinaptico e igual el GABA puede ser liberado bajo un estímulo bajo una despolarización obviamente la despolarización lo que nos condiciona es la liberación o la entrada de calcio mediante un canal voltajedependiente, muchas veces estados de hiperexitablilidad como la intoxicación con cocaína no solo nos va a favoreces liberación de adrenalina sino nos puede favorecer la liberación del GABA, solo que lo que predomina es el efecto mas exitatorio o adrenérgico, cuando el GABA se libera actúa sobre su receptor que su receptor tiene 5 grandes cadenas con un canal central que es un canal de cloro, ese canal de cloro cuando se abre y se activa lo que va a generar es un efecto repolarizante o hiperpolarizante eso va a depender de la condición previa en la que uno esté por ejemplo al final de la noche cuando se van a acostar y ya han liberado algo de GABA endógeno y entonces tienden a tener potenciales de membrana bajos , si liberan mas GABA ahí lo que van a estar es hiperpolarizados pero si se toman un medicamento que tenga efecto GABAérgico durante el día durante el estado de vigilia probablemente el GABA lo que haga es repolarizar, éste concepto es fundamental porque la utilidad terapéutica va a depender de esto si yo doy un medicamento GABAérgico en el anoche si me puede inducir sueño, pero si lo doy en un estado de agitación lo que nos va a ayudar es a controlar la agitación ya sea ansiedad o convulsó, y no necesariamente me va a inducir sueño, ahora hay algunos GABAérgicos que son tan potentes que a cualquier hora les va a dar sueño.

Entonces el receptor del GABA tiene diferentes sitios donde algunos medicamentos se pueden fijar esto es importantísimo hay diferentes sitios donde los medicamentos se pueden fijar donde se pueden fijar las betacarbolinas que son agonistas inversos , obviamente el agonista inverso lo que

va a hacer es estimular el receptor y va a generar un mecanismo totalmente inverso, hay un sitio donde los medicamentos pueden unirse y generar la apertura del canal directamente osea eso es un agonista directo, que ese es el efecto que hace los barbitúricos, el barbitúrico llega cuando ustedes lo administran se pega al sitio donde se pega el GABA y estimula el receptor, con quien compite? Con el GABA obviamente va a tener más afinidad que el GABA y lo peor de todo el receptor es más sensible al GABA, no solo es el que al receptor siempre le ha gustado mas que al GABA sino q lo tiene ahí a la mano y que cuando lo tiene obviamente se hipersensibiliza, y entra mas cloro mas frecuente y dura mas tiempo el canal de cloro abierto, osea el barbitúrico es un agonista puro del GABA, entonces éste es el ejemplo de que cuando ustedes se toman un barbitúrico al barbitúrico le importará si ustedes están previamente hiperpolarizados o no? Va a generar un efecto que es superior al efecto que el GABA generaría, entonces como seria la curva farmacodinamica del barbitúrico en comparación con el GABA (la curva farmacodinamica se valora concentración efecto o dosis efecto, y como seria esa curva queda igual se desplaza a la derecha)?

El GABA es la sustancia endógena que habitualmente me estimula éste receptor, entonces cuando

usted libera GABA se une al receptor, abre el canal de cloro y va a generar una dosis efecto específica, cuando usted libera el barbitúrico el barbitúrico es más sensible y mas afín, osea no solo se puede pegar mas al receptor sino que el resultado de esa unión es mayor, osea el canal de sodio no solo se abre sino que queda abierto mas tiempo y permite la entrada de más cloro, entonces la pregunta sería como creen ustedes que seria la curva farmacodinamica de el barbitúrico versus la curva habitual del GABA?

Por ejemplo el flumacenil es un antagonista tiene un sitio de unión al receptor que mas bien evita

o desensibiliza el efecto del GABA, y el efecto de cualquier agonista del GABA, para que creen que

se usa el flumacenil? Lo usamos para paciente intoxicados con barbitúricos o benzodiacepinas, sobretodo los pacientes que están con depresión respiratoria entonces flumacenil es el antídoto de la intoxicación con benzodiacepinas y barbitúricos, ahora existen un grupo de medicamentos que se fijan en otro sitio diferente al GABA osea no se fijan en el sitio donde el GABA se fija sino en otra zona que le llaman receptor benzodiacepinico , porque recuerden que donde se pega el fármaco eso se llama receptor farmacológico, entonces se le llama receptor benzodiacepinico pero curiosamente ahí no solo las benzodiacepinas se pegan también los barbitúricos a dosis bajas se pueden pegar y el zolpidem se puede pegar ahí y la zoplicona, entonces aunque se llama receptor benzodiacepinico realmente es un receptor barbitúrico a dosis bajas benzodiacepinico, también para zolpidem y zoplicona. Evidentemente aunque se llame receptor benzodiacepinico no es un receptor selectivo para nada selectivo. Los barbitúricos se pueden pegar donde se pega el GABA pero también se pueden pegar donde se pegan las benzodiacepinas, estos medicamentos se les conoce con el nombre de moduladores alostericos, porque realmente no son agonistas competitivos, ellos no compiten con el GABA, más bien su efecto depende del GABA, el modulador alosterico lo que va a hacer es fijarse al receptor y cuando se libera GABA va a aumentar la

frecuencia de apertura de canales de cloro pero entonces necesita el efecto o la liberación de GABA, es importante porque el barbitúrico a la dosis alta no porque a la dosis alta él mismo es un agonista directo, entonces es fundamental para entender la farmacología los mecanismos de acción de este grupo terapéutico.

La curva farmacocinética de la benzodiacepina lo que va a hacer esque se va a desplazar el efecto

a la izquierda, porque va a sensibilizar al receptor, pero va a haber un efecto máximo similar al del GABA endógeno porque lo que hace el es sensibilizar el receptor endógeno entonces nunca va a superar el efecto que podemos tener con nuestro propio GABA entonces un modulador alosterico como las benzodiacepinas simplemente desplazan la curva dosis efecto a la izquierda sin superar

el efecto máximo, veamos el efecto barbitúrico para que se hagan una idea, el barbitúrico va a tener un agonismo directo que aumentaba el tiempo de apertura del canal de cloro y aumentaba la frecuencia ese es el efecto del barbitúrico, entonces la curva va a ser hacia la izquierda y evidentemente va a ser mucho mayor que el efecto GABA, entonces la segunda pregunta es como se modificaría la curva de un barbitúrico si a un paciente se la asociara una benzodiacepina? El paciente esta recibiendo un barbitúrico como se modifica la curva si el paciente se le diera una benzodiacepina? Quien es mas afín el barbitúrico o la benzodiacepina? Es mas afín el barbitúrico.

Cuando a un paciente nosotros le damos una benzodiacepina las benzodiacepinas nos van a permitir al hiperpolarizar las neuronas controlar la ansiedad dependiendo del estado del paciente pueden generar sedación o hipnosis y a dosis muy altas relajantes musculares, casi la dosis en las que suprime el efecto respiratorio, osea usar una benzodiacepina para relajar un ECM es una “tontería”, a esa dosis no relaja el musculo mas bien tiene un efecto espinal que genera mayor tono muscular, pero porque aparece la indicación de miorelajante? Porque si uso el midasolan que es una benzodiacepina lo usamos para generar sedación o hipnosis en pacientes que vamos a ventilar osea que queremos que dejen de ventilar espontáneamente y le vamos a poner un tubo endotraquial y además queremos que los músculos estén relajados para que cuando se ventile los músculos no hagan presión positiva, porque q pasa si le estoy metiendo aire a un pulmón y los músculos respiratorios están trabajando intensamente contra eso? Neumotórax por ventilación mecánica por eso la relajación muscular es importante ahí se usan las dosis altas y relaja los músculos, pero no es indicación para una contractura muscular para eso hay otro grupo de medicamentos que después vamos a ver.

Las benzodiacepinas a sus dosis habituales su principal indicación es ansiolítico y sedante, de hecho son los principales medicamentos para el manejo de la ansiedad alapar de los antidepresivos, ahora cuando uno tiene lleno de cloro una neurona lo que va a ocurrir esque no se van a liberar los neurotransmisores excitadores ese es el efecto importante de una benzodiacepina y dentro de esos la serotonina, que la serotonina tiene mucho que ver sobretodo en ciertas zonas del SNC la serotonina tiene que ver con la producción de ansiedad entonces esa es la principal indicación, ya vimos el concepto de miorelajante y el de hipnótico que por lo general se obtiene a la misma dosis osea la dosis establecida para cada benzodiacepina para cada hipnosis por lo general ésta dosis es miorelajante entonces les insisto el paciente que tiene que trabajar y tiene una contractura muscular se tendría que incapacitar 7 días y darle la ventilación por lo que no se hace.

Cuales son las benzodiacepinas?

Diacepan: benzodiacepina con presentaciones orales y parenterales, el principal uso ha sido hipnótico y anticombulsivante es muy utilizado en el manejo de la crisis convulsiva aguda, porque cuando un paciente está convulsivando que es lo que se esta produciendo? Que es una convulsión? Las convulsiones son despolarizaciones o una disritmia cerebral osea donde hay una producción de potenciales de acción irregulares, cuando das una benzodiacepina introducís una gran cantidad de cargas negativas que van a tratar de repolarizar o hiperpolarizar neuronas que tiene una gran tendencia a estar excitadas.

Lorazepam: es una benzodiacepina de una vida media muy prolongada, se utiliza mucho como hipnótico, puede usarse como ansiolítico no es que no se tiene la indicación pero se tiende a usar más como hipnótico por su vida media mas prolongada, para que el paciente duerma durante las 8 horas si es posible, lo que tiene que saber es que el sueño de una benzodiacepina es un sueño no

necesariamente en las faces mas profundas del sueño, entonces en algunas condiciones parece ser que no es un sueño reparador, sobretodo si uno quiere inducir el sueño en algunas enfermedades donde el trastorno del sueño es muy marcado como la Fibromialgia, en la Fibromialgia estas cosas no sirven.

Midazolam: es una benzodiacepina de una vida media mas corta el midazolam tiene efecto muy rápido fácilmente lleva los paciente a hipnosis y sedación, entonces lo utilizamos para pacientes que van a cirugía o van a ser ventilados, al igual que el Diacepan se puede utilizar vía endovenosa y perfectamente en un estado convulsivo podrían usar midazolam.

Alprazolam y Clonacepan, tienen vida media más corta y se utilizan como ansiolíticos, la posibilidad de hipnosis y sedación es menor, son las benzodiacepinas que mas se prescriben ambulatoriamente porque su principal utilización es el manejo de la ansiedad.

Farmacocinética es importante repasar la farmacocinética, las benzodiacepinas son medicamentos que no solo tienen que pasar las membranas habituales tubo digestivo si las dan por vía oral sino que las benzodiacepinas tienen que ir a pasar otra barrera que es la barrera hematoencefalica, entonces realmente las benzodiacepinas como familia todas pasan bien barreras tienen a ser liposolubles, aunque hay algunas que se define por ser más rápidas como el Diacepan por eso es que el Diacepan lo tienden a utilizar más en las crisis convulsivas por la velocidad que tienen para pasar la barrera hematoencefalica, obviamente si uno las da por vía parenteral o endovenosa se brinca la absorción oral, eso acelera mas su efecto en el caso de las benzodiacepinas, en algunos casos la absorción podría ser mas rápida por vía rectal ,cuando un paciente está convulsionando es más fácil ponerle una vía aunque no crea que ponerle un medicamento por el recto, además de que puede ser errático talvez en el paciente en donde más podría optarse es en el paciente pediátrico, donde podría optarse por la vía rectal en un estatus convulsivo, su unión a proteínas es alta son altamente liposolubles entonces su solubilidad en sangre es baja osea que mas del 90% está unido a proteínas, un 10% de la droga es la que tiene su efecto farmacológico y su metabolismo es básicamente por conjugación el metabolismo hepático se pegan al ácido glucurónico, conjugación, y ahí van por las heces.se pueden poner por vía intramuscular? si pero por su alta liposolubilidad van a tender a ser una absorción muy lenta por vía intramm entonces si un paciente esta en un estatus epiléptico y le ponen Diacepan intramm seguirá ahí , no tendría ninguna utilidad, en caso crónico Diacepan oral, midazolam oral existe y se utiliza mucho en pacientes que tienen insomnio, lo que pasa es que ahí van a ver muchos de los efectos adversos que pueden tener, las benzodiacepinas pueden causar un síndrome de despersonalización y amnesia retrograda, los medicamentos pueden causar tolerancia, tolerancia es que el estímulo constante del receptor puede causar internalización de los receptores, cuando se está estimulando el receptor benzodiacepinico entonces los receptores tienden a internalizarse eso se llama Taquifilaxia, entonces cada vez se necesita más dosis para obtener el mismo efecto, la Taquifilaxia es que cuando el medicamento está estimulando continuamente el receptor se va a necesita más dosis para mantener el mismo efecto farmacológico, eso se llama taquifilaxia, puede haber síndromes de abstinencia si un paciente utiliza en exceso una benzodiacepina puede generar una dependencia pero la dependencia sobretodo se genera en forma cruzada, con cocaína, con alcohol o con barbitúrico, entonces de hecho se ha visto que las personas que tienden a tomar benzodiacepinas pueden tener alguna tendencia a también estimular sus receptores para algunas otras adicciones, ahora antes se decía que éstos medicamentos causaban adicción, ahora se sabe que no, es de los mitos que se ha cambiado en los últimos años, obviamente hay muchos síndromes de dependencia pero cruzada la población que toma estos medicamentos junto con otras drogas de abuso es muy alta ahí es donde los pacientes hacen una

abstinencia, a dosis muy altas obviamente la depresión cardiorrespiratoria, entonces una pregunta seria, entonces como seria la curva farmacodinamica cuando una persona hace taquifilaxia a las benzodiacepinas? La curva se desplaza a la derecha y un efecto más bajo, empieza a desensibilizar al receptor hay menos receptores entonces el efecto máximo del GABA también se.

El efecto barbitúrico, entonces ya vimos que el barbitúrico tiene el efecto la posibilidad de unirse al receptor directamente y al receptor benzodiacepinico entonces es un modulador alosterico y un agonista directo, evidentemente el efecto barbitúrico va a ser mucho mas intenso que el de una benzodiacepina va a ser mucho mas intenso que el GABA y nunca se va a modificar si le damos una benzodiacepina, nada le pasa al paciente, cuando la compañera hizo la pregunta me pareció importante aclarar la afinidad y la sensibilidad era la clave, los barbitúricos son medicamentos que básicamente se utilizan como hipnóticos o anestésicos, osea la hipnosis es una fase de la anestesia, entonces hay Barbituricos como el Pentotal que se usan para operar a pacientes como anestesia general, en este caso el Pentotal se usa intravenosa, hay un medicamento que tiene un efecto barbitúrico que es el Halotano se da por vía respiratoria osea es un gas tiene una farmacología diferente lo vamos a ver recuerden que tiene un efecto barbitúrico pero después lo vamos a ver cuando veamos anestésicos, porque en los anestésicos la farmacocinética cambia es diferente, y luego el Fenobalbital que tiene presentación endovenosa, entonces estos medicamentos van a tener indicaciones mucho mas complejas como para utilizarlas como ansiolíticos a pesar de que están indicados en teoría tiene la aprobación para ser utilizados ahí se usan mas como sedantes y anticonvulsivantes, ahora estos medicamentos tiene una farmacocinética cuya absorción por vía oral en el caso del Fenobarbital es muy buena, el 100% se absorbe vía oral Fenobarbital inclusive era parte de una presentación farmacéutica q se vendía libremente cuando los niños tenían cólicos, éstos medicamentos pasan muy bien la barrera hematoencefalica mucho mejor que una benzodiacepina y su metabolismo también es hepático, el pueden ser inductores de las enzimas hepáticas que es eso? Recuerdan que yo les hable de la biotransformación y les hable de de que habían reacciones de tipo 1 y de tipo 2, y que hay medicamentos que podían inhibir o estimular las reacciones de tipo 1 o de tipo 2 los que estimulan las reacciones de tipo 1 lo que va a hacer es acelerar el metabolismo de otras drogas esos son los inductores enzimáticos hepáticos, uno de ellos es el Fenobarbital un inductor enzimático hepático, los barbitúricos estimulan las reacciones tipo 1 de biotransformación osea pueden acelerar el metabolismo de drogas que se metabolicen en el hígado mediante reacciones tipo 1, el barbitúrico como es un agonista directo que inclusive puede generar un efecto mayor que el GABA endógeno si se asocia a dependencia y adicción el receptor en mayor intensidad mas que las benzodiacepinas y si se asocian a abstinencia a adicción de hecho los Barbituricos están regulados bajo la ley de estupefacientes y psicotrópicos , las benzodiacepinas también pero éstas están reguladas por el fenómeno de la reacción cruzada que se puede ver, que para recetar una benzodiacepina o un barbitúrico se necesita receta especial vigilada por el ministerio de salud.

Las aspirodecanadionas se utilizan para el tratamiento de la ansiedad, son ansiolíticos menores, entonces evidentemente aquí la curva se desplaza a la derecha y el efecto evidente va a ser menos que el efecto que vamos a ver con serotonina van a funcionar como un antagonista.

La farmacocinética es similar al de las benzodiacepinas solo que hay un metabolito q se puede eliminar por vía renal y que ese metabolito activo, la espirodecananiona más famosa es la buspirona, de hecho esa es la que hay en costa rica, estos son los medicamentos con alguna modulación del GABA.

Antidepresivos y neurolépticos:

Ahora veamos los antidepresivos los medicamentos que nos mejoran una actividad tan prevalente

y que curiosamente hay tanto estigma alrededor de éstos medicamentos y realmente pueden

incorporar a una persona en su capacidad funcional fácilmente y estos también curiosamente, se dice que los medicamentos del SNC lo que hacen es atontar a la gente una esquizofrenia atonta una persona , puede hacer que una persona se suicide o mate o valla a la cárcel, etc… y los neurolépticos son medicamentos de una actividad muy alta que dan un poco de sedación y el paciente se puede habituar, que pueden dar aumento de peso, es importante quitar estigmas a los

medicamentos.

Los antidepresivos se han clasificado básicamente por algunas características químicas y mecanismo de acción estas clasificaciones de antidepresivos.

Los antidepresivos triciclicos son los más famosos imipramina, amitriptilina, doxepina (que en CR no hay), desimipramina, clormipramina (no hay en CR), cuales tiene la seguridad social? Imipramina y amitriptilina , esos son antidepresivos triciclicos esta dado por su estructura química, los heterocíclicos, la amoxapina, buporopiom, trazodona, velanfaxina, y la desvelanfaxina(se lanzó el año pasado en CR), nefazodona y la amirtazapina evidentemente en CR la develanfaxina y la velanfaxina son los que hay de los heterocíclicos, no los tiene la seguridad social solo la velanfaxina que la pueden utilizar los psiquiatras. La desvelanfaxina es un enantiomero dela velanfaxina.

Inhibidores

selectivos

de

la

recaptación

de

serotonina,

Fluoxetina,

sertralina,

paroxetina,

citalopram.

Duloxetina es un anidepresivo químicamente muy parecido a la Fluoxetina pero no es selectivo de

la recaptación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: phelnecina y tranylcypromine.

La Duloxetina entra en un grupo de antidepresivos que les llamamos duales, que son inhibidores de la recaptación de noradrenalina y de serotonina, y dentro de los duales está la Duloxetina pero tambien tiene que saber que la desvelanfaxina la velanfaxina, la amitriptilina, y la imipramina son duales, osea que ellos inhiben la recaptura pero no selectivamente de seeotonina sino que inhiben

la

recaptura de noradrenalina y serotonina.

Si

nosotros clasificáramos a los antidepresivos por su mecanismo de acción seria sencillo, porque

esta clasificación hay que reconocerla? Por la posibilidad de eventos adversos.

Por mecanismo de acción tenemos 3 mecanismos de acción:

Inhibición de la recaptura de serotonina en forma selectiva, la sinapsis libera el neurotransmisor,

el neurotransmisor se une al receptor y lo que hacen es inhibir la recaptación pero de serotonina

nada más.

Los inhibidores que no son selectivos, osea que inhiben la recaptación de noradrenalina y de serotonina

Los inhibidores de la monoaminooxidasa

Esos son los tres mecanismos antidepresivos básicos , existe un antidepresivo nuevo lanzado hace 4 meses que se llama el valdoxan tiene un efecto dopaminérgico y además favorece el efecto de la melatonina. El valdoxan tiene un efecto sobre el receptor dopa y efecto sobre el metabolismo de

la melatonina es un antidepresivo nuevo.

Que es la melatonina? Pues clasificado como una vitamina todavía no un coofactor por ahí es donde esta clasificada mas o menos la melatonina.

Los antidepresivos se utilizan basados en la teoría de las famosos sistemas de monoaminas y

realmente es modular el efecto de la sinapsis, las monoaminas recuerden se liberan se recapturan

o se metabolizan solo que aquí estamos hablando de noradrenalina y serotonina en SNA hablamos

básicamente de la noradrenalina y de la Acetilcolina , en el sistema límbico básicamente se ha

visto que los paciente que tienen depresión tienen niveles bajos de monoamina en la sinapsis entonces basados en esa teoría los antidepresivos intentan aumentarlo ,como? Inhibiendo la

recaptura de la monoamina para que se acumule en la sinapsis y ya vimos que puede ser esa recaptura solo para serotonina entonces solo se acumula serotonina o para las 2 osea q se acumule noradrenalina y serotonina, y además las monoaminas se pueden metabolizar por el sistema MAO y COMNT. La inhibición de la monoaminooxidasa hace también que se acumulen las monoaminas, ese es el otro mecanismo de acción, la otra opción para mantener monoaminas ahí en la sinapsis? estos medicamento compiten con las monoaminas al competir con las monoaminas aquí en el transportador la monoamina se acumula pero recuerden que la cocaína ese es su efecto lo que pasa esque la cocaína no solo tiene el efecto de favorecer la recaptura de las monoaminas sino que genera liberaciones excesivas de monoaminas entonces evidentemente aquí el paciente va a tener una liberación de neurotransmisores excitadores mas marcada que lo que podría generar un antidepresivo, pero es importante porque esto es algo de todos los días y es muy frecuente pacientes depresivos que usan drogas y la combinación de un antidepresivo con cocaína genera efectos de intoxicación muy severos de hecho muchos de los infartos agudos o de la arritmia asociada a la cocaína es por la combinación con antidepresivos, porque van a tener un efecto monoaminergico severo, además de que la cocaína aumenta la absorción intestinal de monoaminas entonces entran monoaminas endógenas entonces aumenta el efecto de los antidepresivos y no es raro que una persona que use drogas de abuso tenga alguna tendencia o a

la convulsión o a la depresión siempre sepan que cuando uno está mas triste es más propenso a

cometer errores.

Entonces ya vemos el mecanismo de acción de los que inhiben la recaptura van a favorecer si lo hacer de forma no selectiva que los receptores adrenérgicos y los receptores serotoninergicos, estén más estimulados eso lo hace la inhibición de la recaptura no selectiva, entonces en presencia de un inhibidor de la recaptura no selectiva o antidepresivo dual el paciente va a tener efectos serotoninergicos y adrenérgicos, esos efectos van a ser en SNC.

Hay inhibidores de la recaptura de los neurotransmisores que son duales que no son selectivos entonces inhiben tanto la recaptura de adrenérgicos como de serotonina entonces como no son selectivos como va a haber en la sinapsis mas cantidad de neurotransmisor tanto serotoninergicos como adrenérgico entonces va a tener ambos efectos.

Lo que quiere decir esq vamos a tener el espacio presinaptico y postsinaptico entonces vamos a

tener q va a salir serotonina y noradrenalina pero los medicamentos estos neurotransmisores van

a ser recaptados normalmente pero en algunos pacientes necesitamos que no sean recaptados

necesitamos que estén en el espacio sináptico para poder estimularlos, para hacer eso lo que se

hace es inhibir la recaptación, osea inhibo estos 2 para que haya más acá y es no selectivo. Entonces tenemos más serotonina tenemos más noradrenalina en el espacio sináptico.

El selectivo solo van a haber efectos serotoninergicos, no van a haber efectos adrenérgicos es importante porque cuando un paciente se intoxica con antidepresivos el cuadro clínico va a tender a ser adrenérgico y serotoninergico con los duales y serotoninergico con los selectivos y es común porque el paciente deprimido habitualmente haces sus intentos de autoeliminación con lo que tiene que es el antidepresivo.

Si ustedes ven cuando un paciente toma un antidepresivo dual van a tener efectos adrenérgicos en SNC, y el sistema adrenérgico es un antagonista en muchos sitios del sistema colinérgico por eso les decía que los antidepresivos pueden ser anticolinergicos sobretodo los duales, entonces los duales pueden asociarse a palpitaciones, a estreñimiento, a boca seca, a retención de orina, a midriasis, pueden agravar un glaucoma, dentro de los efectos adversos anticolinergicos.

El mecanismo de los inhibidores de la monoamino es dual también solo que lo que inhiben es una enzima, entonces hay efectos serotoninergicos y adrenérgicos pero no porque se inhibe la recaptura sino porque se inhibe el metabolismo, entonces al final el efecto clínico es similar al dual, solo que no es un mecanismo dual sino que es un mecanismo de inhibición de la enzima que estimula el metabolismo.

(si yo les preguntara a ustedes en un examen)

Los antidepresivos selectivos tiene más efecto serotoninergico que los no selectivos falso o verdadero?

Si yo utilizo un antidepresivo selectivo de la recaptura de serotonina voy a tener un efecto serotoninergico mayor que uno dual, falso o verdadero? Falso, porque es la misma cantidad de serotonina que se está inhibiendo no se esta inhibiendo más en una que en otra.

Los antidepresivos tienen una farmacocinética específica, ellos van a tener buena absorción en tubo digestivo igual ellos pueden tener un primer paso algunos de ellos tienen activación parcial de en primer paso osea algunos de ellos sus metabolitos se activan básicamente la desimipramina, es un primer paso de activación, la desimipramina se transforma en imipramina y la imipramina es el matabolito activo, pasa por el hígado y ahí se transforma en imipramina, tienen metabolismo por el citocrono P450, de hecho es una reacción de metilación, y se eliminan por la bilis uno puede favorecer la eliminación de éstos medicamentos modificando el Ph, si yo modifico el Ph de la sangre puedo acelerar la eliminación por vía renal, esto es una condición que hace que cuando una persona está intoxicada con antidepresivos alcalinizar la sangre puede hacer que se favorezca su eliminación por vía renal, es una de las pocas indicaciones que queda de usar bicarbonato cuando hay acidosis metabólica, en este caso la acidosis es por antidepresivos.

Los efectos secundarios de los antidepresivos los vamos a ver de acuerdo a la cantidad de receptores que tenga, hay antidepresivos que tiene efecto antihistamínico, y generan franca sedación esa es la diferencia entre los que son duales pero que no son triciclicos como la Duloxetina, velanvaxina y la desvelanvaxina, ellos son duales pero no son triciclicos ellos no tienen ese efecto antihistamínico el resto sí la amitriptilina sobretodo, entonces la amitriptilina tiene un bloqueo de los receptores de histamina que genera importante sedación entonces ese es un evento adverso que hace que el 70% de los pacientes abandonen el tratamiento, la amitriptilina como antidepresivo es bueno el problema esque pocos pacientes se adaptan a ese tratamiento a

largo plazo, solo 30% lo logran mantener que andan con sueño y su capacidad funcional se reduce por eso aparecen los selectivos y por eso aparecen los duales que no son triciclicos, pero todos los duales van a mantener el efecto que es predominantemente anticolinergicos, que es el efecto de estimular el receptor beta y evidentemente no tener efecto colinérgico, y ya los habíamos hablado taquicardia, HTA, la ansiedad se ve si es una intoxicación, habitualmente estos medicamentos son también ansiolíticos, el temblor, se puede quitar el sueño en algunos de ellos, retención de orina, insomnio.

Los triciclicos son los que tienen más efectos secundarios inmunoadrenergicos que la Duloxetina, velanvaxina y la desvelanvaxina, evidentemente todos tienen efectos serotoninergicos y todos por igual, y los efectos serotoninergicos son sobretodo exantema e hipertemia, genera vasodilatación cutánea entonces se ponen los cachetes rojos y también en exceso puede causar crisis de ansiedad porque ya va a haber efecto adrenérgico exagerado.

Los neurolépticos: la prevalencia de trastornos con tendencia a la esquizofrenia no es despreciable, se empieza a ver cercano a la segunda o tercera década, y es más marcado después de los 40 años es mas frecuente en hombres, hay algunas que tienden a ser más inhibidas que es el paciente que tiende a oponerse a muchas condiciones habituales y puede tener diferentes estadíos que muchas veces se confunde con la población que no es esquizofrénica (población normal),el paciente tiende a tener pérdida de contacto con la realidad y empieza a tener alucinaciones, lo que pasa es que hay un efecto relacionado con la dopamina en SNC, esta condicionado en mucho por un factor genético.

Esta familia se les llama neurolépticos porque ese es el nombre correcto algunos les dicen anti psicóticos entonces ahí vienen los estigmas, neuroléptico es un termino que se adapta mejor para un paciente.

Aquí tenemos la lista de los neurolépticos que todos van a tener un efecto antidopaminergico, se clasifican por su origen químico,

fenotacidas: clorpromacina, perfenacina tioridacina ,

Los tioxantenos

El piopixeno las butinofenonas, uno muy usado el aloperidol en pacientes con celos compulsivos,

las dibenzodiacepinas son familia química de las benzodiacepinas, clozapina o lanzapina, loxapina,

remoxiprina, las dibenzodiacepinas son las que se tienden a usar más crónicamente porque su perfil de seguridad es mejor sobretodo tolerabilidad de eventos adversos, menos sedación menos aumento de peso, el resto se han utilizado más en fases agudas como la cloropromaxina.

El mecanismo de acción es muy sencillo es un antagonista competitivo de la dopamina por el receptor dopa y entonces puede llegar a ser útil para la psicosis pero la gran mayoría de las veces es para neurolépticos efectos menores, se absorbe muy bien por tubo digestivo.

Las drogas del SNC tienen la característica de muy buena absorción por vía oral pero entonces eso genera una característica en la vía parenteral es pobre su utilización por vía intramuscular si se va

a usar por vía parenteral la vía de elección es la vía endovenosa porque si se usa por vía intra

muscular el glúteo al tener tejido adiposo va a funcionar como un captador del medicamento y su absorción va a ser más lenta, tiene efecto de primer paso masomenos el 60% de lo absorbido se metaboliza por primer paso tiene volúmenes de distribución de masomenos 7 litros no es tan

amplio su eliminación es hepática por una forma que es la hidroxilación a nivel hepático, la hidroxilación es una reacción de tipo uno.

Importante los efectos secundarias dopaminérgicos al tener un efecto antagonista dopa recuerden que la dopamina genera un freno en el eje hipotálamo hipófisis a otra hormona que es la prolactina y entonces lo que van a encontrar es galactorrea que obviamente la galactorrea es muy significativa en mujeres pero recuerden que el hombre también tiene glándula mamaria y puede también tener algo parecido a la galactorrea, además al tener el bloqueo del sistema dopaminérgico podemos ver extrapiramidalismo como un evento adverso también , que sobretodo lo vamos a ver con todos los anti psicóticos que no son las divensodiacepinas, esos generan gran extrapiramidalismo y a veces hay que relajarlos con relajantes musculares o anti histaminicos cuales son los síntomas del extrapiramidalismo? Contracciones musculares que empiezan a ser sostenidas sobretodo en la musculatura axial.