You are on page 1of 13

BAB I PENDAHULUAN 1.1.

Latar Belakang Metabolisme obat terutama terjadi di hati yakni di membran endoplasmic retikulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru-paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus)(FKUI,2011). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat dieksresi melalui ginjal atau emepedu. Dengan perubahan ini obat aktif diubah menjadi inaktif, tapi sebagian perubahannya menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug), kurang aktif, atau menjadi rusak(FKUI,2011). Metabolisme obat mempunyai dua efek penting : 1. Obat menjadi lebih Hidrofilik, hal yang mempercepat ekskresinya melalui ginjal, karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorpsi dalam tubulus ginjal. 2. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi tidak selalu seperti itu, kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam dimetabolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai di metabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif. Sebagai contoh, levodopa, suatu obat anti parkinson di metabolisme menjadi dopamin, sementara obat hipotensif dimetabolisme menjadi metilnorepinefrin-α.( Neal M.J,2006)

1.2. Tujuan 1. Untuk mamahami proses biotransformasi obat.

lebih aktif atau kurang aktif.J. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi dengan substrat endogen : asam glukoronat. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi. sulfidril. atau reaksi fase II saja. asam sulfat.1.drs. Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. dengan akibat menjadi inaktif. Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat.drs dan rahardja kirana. dan hasilnya menjadi sangat polar. Pada reaksi fase I obat dibubuhi gugus polar seperti gugus hidroksil. karboksil. Disamping konsentrasi terdapat pula beberapa faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan biotransformasi.BAB II BIOTRANSFORMASI OBAT 2. Hasil reaksi fase I dapat juga sudah cukup polar untuk langsung di ekskresi lewat ginjal tanpa harus melalui reaksi fase II lebih dulu(FKUI.2011). atau reaksi fase I diikuti dengan reaksi fase II.reduksi dan hidrolisis. Obat dapat mengalami reaksi fase I saja. dengan demikian hampir selalu tidak aktif. dsb. Hal ini berlaku samapai titik di mana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotranformasi yang konstan( Tjay tan hoan.2006). Untuk dapat bereaksi dengan substrat endogen pada reaksi fase II. antara lain: a. Fungsi hati . Reaksi Biotransformasi Hati merupakan organ utama untuk metabolisme obat dan terlibat dalam dua tipe umum reaksi( Neal M.2007). gugus amino. asam asetat atau asam amino. Karena itu obat yang sudah mempunyai gugus-gugus tersebut dapat langsung bereaksi dengan substrat endogen reaksi fase II). yang mengubah obat menjadi polar.

Untuk menghindarkan overdose dan keracunan. Manula mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologinya. sehingga reaksi-reaksi metabolismenya lebih lambat (terutama pambentukan glukoronid). misalnya anti-epileptika fenitoin. asetosal dan petidin. c. sulfonamida. Banyak obat terutama yang bersifat lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivasi enzim-enzim hati. fenobarbital. Dosis obat ini harus dinaikkan seperlunya berdasarkan ukuran kadar plasma. antara lain pada kloramfenikol. begitu pula enzim-enzim hatinya. . b. karbamazepin. Semua hal ini umumnya menyebabkan terhambatnya biotransformasi. antidiabetika oral. metronidazol. sedangkan jumlah total air tubuh dan albumin serum berkurang. Penggunaan obat lain. valproat dan etosuksimida. Sebaliknya dikenal obat-obat yang metabolismenya pada anak-anak berlangsung lebih cepat dibandingkan pada orang dewasa. sulfonamida. yang sering kali berefek kumulasi dan keracunan. antara lain fungsi ginjal dan filtrasi glomeruli. Yang terkenal dalam hal ini adalah obat jantung digoksin. Pengecualian adalah fenitoin yang justru dirombak lebih cepat dengan efek lebih singkat.2007). obat-obat ini perlu diturunkan dosisnya.drs dan rahardja kirana. diazepam. misalnya enzim untuk asetilasi sulfadiazin atau INH. Faktor genetis Ada orang yang tidak memiliki faktor genetis tertentu. Usia Pada bayi baru lahir semua enzim hati belum terbentuk lengkap. Hal ini disebut induksi enzim. antidepresivatrisiklis. Sebaliknya dikanal pula banyak obat yang menghambat atau menginaktifkan enzim tersebut (inhibisi enzim) misalnya antikoagulansia. propanolol dan fenilbutazon. Akibatnya perombakan obat ini lama sekali. d. alopurinol dan disulfiram( Tjay tan hoan. barbital. metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat.drs.Pada gangguan fungsi hati. sehingga efek obat menjadi lemah atau lebih kuat dari yang diharapkan.

Enzim-enzim katalisator reaksi biotransformasi Enzim-enzim yang menjadi katalisator reaksi-reaksi biotranformasi meliputi sitokrom P-450. mitokondria. Ada juga obat yang merupakan penghambat enzim. seperti teofilin (antiasma). alkohol dehidrogenase.Suatu obat dapat meningkatkan metabolisme dari obat yang lain dengan merangsang enzim-enzim hati.2.2009). transasilase (konjugasi asam amino). Obat-obat yang menignkatkan induksi enzim antara lain fenobarbital. Enzim-enzim glukoronil transferase (konjugasi glukoronida). Hanya enzim-enzim yang terletak pada endoplasmik retikulum yang bisa diinduksi oleh obat-obatan( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI. Akibatnya adalah penurunan kerja obat. dan epoksida hidratase. Akibat dari penurunan metabolisme teofilin. Metabolisme yang meningkat mempercepat eliminasi obat dan menurunkan konsentrasi obat dalam plasma. metilase. Dosis teofilin perlu diturunkan untuk menghindari toksisitas. Enzim-enzim ini terdapat pada banyak jaringan. sulfotransferase (konjugasi sulfat). deaminase. Sitokrom P-450 dengan setiap anggotanya mengatalisis metabolisme kelompok obat-obat tertentu. amidase. maka dosis teofilin perlu disesuaikan( Kee Joyce L dan Hayes evelyn R. aldehid dehidrogenase. Enzim sitokrom P-450 monooksigenase memegang peranan penting dalam metabolisme obat. Jika simetidin atau penghambat enzim yang lain dihentikan. yang mengatalisis reaksireaksi fase I. esterase. dan beberapa terdapat dalam plasma darah. Sistem enzim sitokrom P-450 inilah yang paling . terjadi peningkatan konsentrasi teofilin dalam plasma. Sitokrom P-450 terdapat dalam suatu kelompok besar yang terdiri dari bermacam-macam enzim. Di dalam sel hati kemungkinan terdapat pada sitosol. dengan disertai adanya tumpang tindih. etilase. Obat antitukak.1996) 2. simetidin adalah penghambat enzim yang menurunkan metabolisme obat-obat tertentu. asetilase. dan endoplasmik retikulum. dan glutation transferase yang mngatalisis reaksireaksi fase II.

dealkilasi pada atom N-. Obat + O2 + NADPH + H+  obat-OH + NADP+ + H2O Sitokrom P-450 terutama terdapat di hati. yaitu pada endoplasmik retikulum. dan dibentuk dari UTP (Uridin trifosfat) dan Glukosa 1-fosfat. UDPGA merupakan donor asam glukoronat. Dalam reaksi hidroksilasi aromatik.dan S-.S-. oksodasi heteroatom pada atom N.2009). dan reduksi pada N-( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI. Enzim glukoronil transferase memiliki spesifitas yang luas sehingga mengkonjugasikan berbagai . seperti –OH. -SH. Enzim ini mengatalisi konjugasi asma glukoronat dengan berbagai gugusan aktif. Dalam reaksi oksidasi.2009). dan di bantu enzim sitokrom P-450 reduktase( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI. dan O-. Pembentukan glukoronida melibatkan pembentukan suatu persenyawaan fosfat yang disebut uridin difosfat glukoronat (UDP-gukoronic acid).2009). tetapi juga ditemukan pada jaringan lain( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI.sering terlibat dalam reaksi-reaksi fase I( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI.2009). dan –NH2. Reaksi reaksi yang dikatalisis oleh enzim sitokrom P-450 meliputi hidroksilasi aromatik dan alifatik. -COOH. Untuk reaksi reduksi di butuhkan NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat) yang bertindak sebagai donor elektron. Sedangkan oksigen akan di reduksi menjadi air. Enzim glukoronil transferase Glukoronil transferase adalah enzim yang paling sering terlibat dalam reaksi-reaksi sintetik (fase II). reaksi yang terjadi dapat dijelaskan sebagai berikut. Konjugasi asam glukoronil transferase. suatu obat akan di oksidasi.

. CYP1A1/2 (~12-13%) : dulu disebut cytochrome P448.et. memetabolisme ~2% obat. memetabolisme ~15-25% obat. Oleh karena itu.2010).2011).all.2009). CYP2E1 (~6-7%). CYP yang tercapat di dalam dinding usus ~20-50 % dari CYP dalam hati(FKUI.  CYP2D6 (~2-4% dari total CYP dalam hati) : merupakan CYP yang pertama dikenal dengan nama debrisoquine hydroxylase. jadi merupakan enzim metabolisme yang terpenting. Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P-450 (CYP). nasib dari setiap molekul obat tergantung pada bagaimana mereka diperlakukan atau dimetabolisme oleh isoform CYP(Mishra Nitish K. Enzim-enzim tersebut (~70% dari total CYP dalam hati) adalah:  CYP3A4/5 (~30% dari total CYP dalam hati) : memetabolisme ~50% obat untuk manusia. dalam endoplasmic reticulum (mikrosom) hati. tetapi hanya beberapa yang penting untuk metabolisme obat.macam obat dan molekul asing lainnya( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI. Isoenzim ini juga terdapat di epitel usus halus (~70% dari total CYP di usus halus) dan di ginjal. memetabolisme `5% obat. Ada sekitar 50 jenis isoenzim CYP yang aktif pada manusia. Perbedaan isoform dari sitokrom P450 (CYP) memetabolisme berbagai tipe substrat (atau molekul obat) dan membuat mereka larut selama biotransformasi. yang disebut juga enzim mono-oksigenase. atau MFO (mixedfunction oxidase). .    CYP2C (~20%) : CYP2C8/9) dan CYP2C19 (CYP2C8/9 memetabolisme ~15% obat).

konjugasi dengan glutation) terjadi dalam sitosol(FKUI. tetapi .et. Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi dan atau inhibisi enzim metabolisme. kulit).2011).2011) Inhibisi enzim metabolisme : hambatan terjadi secara langsung. yang terutama terjadi dalam mikrosom hati. maka pada peningkatan dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma. terutama enzim CYP.Selanjutnnya reaksi fase II yang terpenting adalah glukoronidasi melalui enzim UDP-glukoronil-transferase (UGT). Reaksi konjugasi yang lain (asetilasi. dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung.. paru. Karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu perjalanan beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan.D. dan aspirin sebagai antiinflamasi(FKUI. tetapi juga di jaringan ekstrahepatik (usus halus.all. Jika enzim di metabolisme mengalami kejenuhan pada kisaran dosis terapi. akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut. ginjal. Induksi dialami oleh semua enzim mikrosomal jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT(FKUI. Sebagai contoh : fenitoin untuk epilepsi.2011). berarti terjadi toleransi fakmakokiknetik. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama). Untuk mencegah terjadinya toksisitas diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya(kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. yang disebut farmakokinetik linear. tetapi posaconazole menghambat isoenzim CYP3A4 dan P-glikoprotein dan oleh karena itu mempengaruhi interaksi antar obat(Hussaini Trana Pharm.2011). Enzim-enzim CYP tidak memainkan peran penting dalam metabolisme. sulfasi. Metabolisme Tahap 2 bertanggung jawab untuk biotransformasi sebagian kecil dari posaconazole (17%) ke konjugat glukuronat.

Hasil asetilasi menjadi kurang larut air sehingga dapat menimbulkan kristaluria jika aliran urinnya kurang. dan memtabolisme sebagian besar obat di dunia. SULT juga mengalami induksi(FKUI. CYP2C9. CYP2C19 dan NAT2. dan N-asetiltransferase (NAT). genotip populasi terbagi menjadi extensive metabolisme (EM) dan poor metabolisme (PM). Di samping enzim-enzim mikrosomal tersebut di atas. maka berperan sangat penting dalam memetabolisme dan eliminasi lintas pertama berbagai obat.2011). itrakonazol. Populasi terbagi dalam 2 atau lebih subpopulasi dengan aktivitas enzim yang berbeda. dan cisaprid dikontraindikasikan dengan ketokonazol. Dalam hal enzim CYP. NAT ada 2 macam. Akibatnya ke3 obat tersebut telah di tarik dari peredaran di banyak negara atau bahkan di seluruh dunia(FKUI. astemizol. glutation-Stransferase (GST).2011). Polimorfisme genetik ditemukan pada enzim CYP2D6. sedangkan untuk enzim NAT2. Peningkatan kadar ke 3 obat yang terdahulu akibat hambatan memetabolismenya menyebabkan perpanjangan intervel QTc pada EKG. yang menimbulkan aritmia jantung yang disebut torsedes de pointes yang dapat berakibat fatal. Berbeda dengan hasil konjugasi lainnya. eritromisin dan klaritromisin karena ke 3 obat yang terdahulu adalah substrat dari CYP3A4/5 dan ke 4 obat yang belakangan adalah penghambat yang kuat dari enzim yang sama.2011). Frekuensi PM pada keturunan asia tenggara untuk enzim CYP2D6 hanya sekitar 1-2%. misalnya sulfotransferase (SULT). Dengan demikian induksi dan inhibisinya membawa dampak yang besar dalam menurunkan dan meningkatkan efek dari banyak obat akibat penurunan atau peningkatan bioavailabilitas dan kadarnya dalam darah(FKUI. Telah disebutkan bahwa CYP3A4/5 merupakan CYP yang paling banyak dihati maupun di usus halus. rapid acetylators (RA) dan slow acetylators (SA). untuk enzim CYP2C19 sekitar 1525% sedangkan untuk enzim NAT2 antara 5-10%. ada beberapa enzim penting yang terdapat dalam sitosol hati.2011). Frekuensi PM pada populasi dunia . Sebagai contoh : terfenadin. metiltransferase (MT). yakni NAT1 dan NAT2.dapat juga bersifat nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya ireversibel)(FKUI.

Juga banyak obat merupakan substrat atau penghambat dari ke 3 protein tersebut. Metabolisme obat juga terganggu oleh adanya penyakit yang mengurangi perfusi hati seperta gagal jantung dan syok (gagal jantung juga menguragi volume distribusi obat)(FKUI. Pada sirosis yang parah. serta tubulus ginjal. Enzim-enzim CYP lebih terpengaruh di banding reaksireaksi fase II seperti glukoronidasi.2011). kecuali enzim UGT untuk bilirubin (UGT1A1) mencapai nilai dewasa pada dekade kedua kehidupan. sedangkan aktivitas OATP akan meningkatkan kadar obat yang sama.2011). metabolisme obat berkurang antara 30-50%. Aktivitas CYP3A4 dan P-gp akan menurunkan kadar obat. hati dan saluran empedu. Enzim-enzim metabolisme fase I dan fase II mencapai kematangan setelah tahun pertama kehidupan. Metabolisme obat akan terganggu pada pasien penyakit hati seperti sirosis.2011). Ternyata CYP3A4.2011). nelfinavir . Sebagai contoh. ini dapat meningkatkan bioavailabilitas 2-4 kali pada obat yang mengalami metabolisme lintas pertama. Bagi mereka dibutukan dosis yang jauh lebih rendah untuk obat-obat yang merupakan substrat dari enzim yang bersangkutan. Atau gray syndrome jika mendapat kloramfenikol(FKUI. obat-obat berikut merupakan substrat dan penghambat CYP3A4 dan P-gp: Diltiazem. verapamil Siklosporin. Dengan demikian hasil akhirnya bergantung pada protein mana yang dominan (yang bervariasi antar individual)(FKUI. Enzim UGT1A1 ini masih sangat defisien pada bayi prematur dan bayi baru lahir.untuk enzim CYP2C9 antara 2-10%. Penghambat enzim yang poten dapat mengubah seseorang dengan genotip EM menjadi fenotip PM(FKUI. yakni dinding usus. kortisol Ritonavir. sehingga dapat menyebabkan hiperbilirubinemia dan kernikterus (terutama jika terdapat sulfa). hati berlemak dan kanker hati. P-gp dan OATP sama-sama terdapat di organ-organ untuk disposisi obat.

perbedaan perkembangan di tingkat filtrasi glomerulus akan mempengaruhi ekskresi obat pada anak.all. daftar nonexhaustive termasuk: testosteron.et.all. pelarut dan karsinogen(Merk Hans F. progesteron.. jalur biotransformasi obat umum juga dikenal untuk digunakan bersama dengan senyawa endogen terlibat dalam pertumbuhan dan perkembangan. Oleh karena itu. Ini berkisar efek dari perbedaan pH lambung dan pengosongan lambung (mempengaruhi penyerapan senyawa). dan karena itu menyediakan kemampuan untuk penyerapan aktif.2010). kortisol dan vitamin D3. misalnya. prostaglandin. Efek dari perkembangan dapat diterapkan pada semua langkah dari disposisi obat dan respon. Kontinum perkembangan antara kelahiran dan masa remaja adalah masa yang sangat dinamis dalam kehidupan. biotransformasi dan antitransport dari berbagai xenobiotik termasuk obat. (Becker Mara L. . Selain itu. perubahan dalam sirkulasi protein plasma dengan usia..Variasi genetik dalam enzim biotransformasi obat misalnya pada ibu hamil mungkin memainkan peran sebagai penginduksi Neural Tube Disease pada janin(Wilffert Bob.et. mungkin tidak mengejutkan bahwa beberapa jalur biotransformasi obat dapat dipengaruhi oleh pertumbuhan yang cepat dan pematangan. Hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa keratinosit kulit manusia mengekspresikan berbagai enzim terkait dan bergantung enzim metabolisme P450.2011). berpotensi mempengaruhi distribusi obat.2009). Perkembangan perubahan fase I biotransformasi obat dan ekspresi enzim konjugasi fase II memiliki potensi untuk mengubah metabolisme obat. Ekspresi perkembangan jalur tersebut pada tingkat yang berbeda juga dapat menyebabkan variabilitas lebih lanjut dalam disposisi obat dan respon. selama masa bayi dan pubertas. .

BAB III PENUTUP A. . Terdapat berbagai enzim katalisator reaksi biotransformasi. akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut. dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya(kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan. Reaksi biotransformasi terdiri dari dua fase umum reaksi.  Inhibisi enzim metabolisme : hambatan terjadi secara langsung. KESIMPULAN     Hati merupakan organ utama untuk biotransformasi obat.

all.viewed 7 april 2012 time 14:20 http://www.com/viewarticle/726600_2 Neal M. Farmakologi.viewed 7 april 2012 time 14:00 http://www. Obat-Obat Penting. Hal:8-9 Hussaini Trana Pharm.J.et.com/viewarticle/741842 . Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole and Posaconazole.2009.viewed 7 april 2012 time 13:00 http://www. EGC: Jakarta.et.medscape. Viewed 7 april 2012 time 13:40 http://www.drs dan Rahardja Kirana.Farmakologi Dan Terapi. Edisi 2.1996. Drug Skin Metabolites and Allergic Drug Reactions.2009.2011.2010.viewed 7 april 2012 time 13:12 http://www. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Identifying Genomic and Developmental Causes of Adverse Drug Reactions in Children.Hal:32-33 Tjay Tan Hoan.medscape. Prediction of Cytochrome P450 Isoform Responsible for Metabolizing a Drug Molecule.com/viewarticle/733603 FKUI.com/viewarticle/736923 Kee Joyce L dan Hayes evelyn R.medscape.Hal:14 Staf Pengajar Departemen Farmakologi FK UNSRI. Gramedia: Jakarta.2011.DAFTAR PUSTAKA Becker Mara L.Hal:26-27 Wilffert Bob.2011.all.At A Glance Farmakologi Medis.Erlangga:Jakarta.D.2006.com/viewarticle/706247 Mishra Nitish K.Hal:141 Merk Hans F. Pharmacogenetics of Drug-induced Birth Defects.drs.Edisi Keenam.et.all.Edisi 5.2007.Edisi Kelima.medscape.medscape.Departemen Farmakologi Dan Terapeutik FKUI: Jakarta.2010.EGC:Jakarta.et.all.

REFERAT FARMAKOLOGI BIOTRANSFORMASI OBAT OLEH : NAMA NIM KELOMPOK : TASRIF AHMAD : G 501 09 078 : IV(EMPAT) PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2012 .