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Biosntesis de Lpidos Los lpidos son las formas principales de energa almacenada y constituyentes de membranas celulares.

Sirven como cofactores, pigmentos, detergentes, transportadores, hormonas, mensajeros extra e intracelulares y anclas de protenas de membrana. 21.1 Biosntesis de cidos grasos e icosanoides. Al contrario de lo que pensaron en un principio los cientficos, la biosntesis de lpidos no es la va inversa de la degradacin de cidos grasos, debido a que la biosntesis utili!a un intermediario de " carbonos # y no $, como Acetil%&oA'( el Malonil-CoA

El Malonil- CoA se forma a partir del Acetil-CoA y el bicarbonato. La formacin de )alonil%&oA a partir de Acetil%&oA es un proceso irreversible catali!ado por la Acetil-CoA Carboxilasa. *n las c+lulas animales, la en!ima es un solo polip+ptido multifuncional #" actividades'. &ontiene un grupo prost+tico ,iotina unido a un residuo de lisina, que est en uno de los " dominios de la mol+cula en!im tica. &atali!a una reaccin parecida a piruvato carboxilasa y propionil%&oA carboxilasa. Se transfiere bicarbonato a la biotina gastando A-., luego el grupo biotinilo transfiere &/$ al Acetil%&oA para dar )alonil% &oA.

La sntesis de cidos grasos transc rre mediante repetidas.

na sec encia de reacciones

Las cadenas de cidos grasos se forman en 0 etapas fig $1%$. 2n grupo acilo saturado, formado por este conjunto de reacciones constituye el sustrato para la siguiente reaccin con el grupo malonilo activado3 en cada paso la cadena acilo graso se alarga $ carbonos. &uando la cadena alcan!a 14 carbonos #.almitato', abandona el ciclo. Los carbonos &% 14 y &%15 #fig $1%"' provienen del grupo metilo y carboxilo, respectivamente, del Acetil%&oA3 el resto proviene del Acetil%&oA a trav+s del )alonil% &oA. *n esta reaccin el agente reductor es el 6A7.8 y los grupos activadores son $ grupos S8 propios del en!ima. -odas las reacciones del proceso sint+tico est n catali!adas por el en!ima !cido "raso #intasa$describiremos en escherichia coli y luego veremos diferencias con otros organismos'

El comple%o cido graso sintasa tiene siete sitios acti&os diferentes *ste complejo tiene siete sitios polipeptdicos y adem s, en alg9n punto de las reacciones, act9an al menos otras " protenas #tabla $1%1'. Los intermediarios permanecen unidos al en!ima como tio+steres. 2n sitio de unin es un residuo &ys y el otro es un S8 en la protena portadora de acilos. La protena portadora de acilos $AC'( contiene un grupo )*fosfopantetena. Se cree que este grupo une la cadena acil graso creciente al en!ima y lleva los intermediarios desde un sitio activo del en!ima hacia el siguiente. Adem s, la hidrlisis de tio+steres libera mucha energa, lo que hace posibles los pasos 1 y 5 #figura $1%5'. La cido graso sintasa recibe los gr pos acetilo y malonilo Antes de la condensacin se cargan los dos grupos tiol del complejo en!im tico con los grupos acilo correctos. .rimero se transfiere el acetilo del acetil &oA al grupo %S8 de la &ys de la %cetoacil A&.%sintasa, catali!ado por la Acetil-CoA-AC' transacetilasa. Luego, se transfiere el grupo malonilo desde el malonil &oA al grupo :S8 de la A&. # MalonilCoA-AC' transferasa+ que tambi+n forma parte del complejo.( Los cuatro pasos son(

C,-.E-#AC/0-1 Acetilo y malonilo activados forman acetoacetil%A&., que es un tio+ster de acetoacetilo y A&., en el grupo fosfopantetena3 se libera &/ $. *n esta reacin catali!ada por la -cetoacil AC'-sintasa se transfiere el grupo acetilo de la &ys al malonilo de la A&., convirti+ndose en la unidad metilo% terminal del nuevo acetoacetilo. *l carbono del &/$ es el mismo que se introdujo por la acetil &oA carboxilasa. la reaccin de condensacin es termodin micamente favorable gracias al malonilo activado en lugar de dos grupos acetilo. *l carbono metil+nico #&$' situado entre los carbonos

carbonlico y carboxlico es un buen nuclefilo, que, ante la descarboxilacin del malonilo, atacar el tio+ster que une el grupo acetilo a la %cetoacil A&.%sintasa, despla!ando el grupo S83 esto es lo que hace que el proceso sea muy exergnico.

2E.3CC/0- .EL "23', CA2B,-/L,1 *l acetoacetil A&. formado se reduce en el grupo carbonilo en &" formando 7%%hidroxibutiril A&., catali!ado por la -cetoacil-AC' red ctasa, siendo el 6A7.8 dador electrnico.

.E#4/.2A5AC/0-( se elimina agua de los carbonos &$%&" de 7%% hidroxibutiril A&., formando un doble enlace en trans ; $butenoil A&., por la -6idroxiacil AC' des6idratasa.

2E.3CC/0- .EL .,BLE E-LACE( Se satura el doble enlace por la *noil A&.% reductasa, con el dador 6A7.8, generando butiril A&..

Las reacciones de la cido graso sintasa se repiten 6asta formar palmitato La reduccin del acil graso saturado A&. de cuatro carbonos completa un paso. *l grupo butirilo se transfiere al grupo S8 de la &ys de la %cetoacil A&.%sintasa, lo que deja espacio a un grupo malonilo para ser cargado y alargar la cadena en $&. *l resto de

los pasos se repiten liberando &/$ y condensando butiril y malonil. < ciclos dar n palmitato 1718. Aqu se libera por ra!ones desconocidas, pero tambi+n puede formarse en menor cantidad cidos m s largos como el estearato 1=(>. *n plantas el ciclo se corta a entre los = y 10 carbonos.

*n la reaccin se usa transferencia de grupos de A-. y poder reductor del 6A7.8( dos tipos de energa.

La

cido

graso

sintasa

de

alg nos

organismos est comp esta por protenas m ltif ncionales.

*n los vertebrados la protena funciona como un dmero en el que las dos subunidades se unen cabe!a con cola. *s un 9nico polip+ptido con < actividades en!im ticas y una hidroltica que corta el cido graso listo.

Sntesis de cidos grasos se produce en el citosol de muchos organismos pero en las plantas tiene lugar en los cloroplastos. La cido graso sintasa est en el citosol, separ ndose as de procesos catablicos #mitocondriales'. *n general, el 6A7.8 se usa en anabolismo y el 6A7 en catabolismo. .or ejemplo, en hepatocitos, la ra!n ?6A7.8@A?6A7.@ es elevada en el citosol, propiciando la sntesis de cidos grasos, pero la ra!n ?6A78@A?6A7@ es menor en el citosol, por lo que el catabolismo puede ocurrir simult neamente al anabolismo. *n la mitocondria, por el flujo de electrones hacia el 6A7, la 9ltima ra!n es elevada, lo que favorece la reduccin de oxgeno #catabolismo' *n hepatocitos y adipositos, el 6A7.8 citoslico se genera por la ruta de las pentosas fosfato y por ende por el en9ima mlico.

*l piruvato producido vuelve a la mitocondria. *n las plantas la sntesis es en los estromas.

El acetato sale de la mitocondria como citrato *n eucariotas el acetil &oA para la sntesis de cidos grasos se forma en la mitocondria por oxidacin de piruvato y catabolismo de amino cidos. *l acetil &oA producido por oxidacin de cidos grasos no es suficiente para li biosntesis de estos, ya que estas dos rutas est n reguladas entre s. &omo la membrana interna mitocondrial es impermeable al acetil &oA, una lan!adera tranfiere grupos acetilo a trav+s de ella. *l acetil &oA intramitocondrial reacciona con oxalacetato formando citrato por la citrato sintasa. *l citrato pasa entonces al citosol a trav+s de la membrana mitocondrial interna mediante el transportador de citrato. *n el citosol, la citrato liasa rompe el citrato y regenera el acetil &oA a en una reaccin dependiente de A-.. *l oxalacetato, para volver a la membrana mitocondrial necesita ser reducido a malato por la malato des6idrogenada citos:lica, que vuelve a la matri! mitocondrial a trav+s del transportador malato-;-cetogl tarato en intercambio con citrato. 2na ve! reoxidado el malato a oxalacetato el intercambio fue completado. -ambi+n se puede utili!ar el malato producido en el citosol para generar 6A7.8 citoslico por el en!ima m lico.

LA B/,#<-5E#/# .E !C/.,# "2A#,# E#5A E#52EC4AME-5E 2E"3LA.A. &uando una c+lula tiene demasiado combustible, este se almacena en forma de lpidos como triacilglicerol.. la reaccin de la acetil CoA carboxilasa es el paso limitante de la velocidad de reaccin, siendo un importante sitio de regulacin. *l citrato es un activador alost+rico mientras que el palmitil%&oA #principal producto de la sntesis de cidos grasos' es un inhibidor. &uando hay un exceso de acetil &oA y A-. en las mitocondrias, el citrato se transporta fuera de ellas, siendo un precursor del acetil &oA citoslico, una seBal alost+rica activadora de la acetil &oA carboxilasa y adem s un inhibidor de la fosfofructoquinasa%1, con lo que reduce la gluclisis. La acetil &oa carboxilasa esta tambi+n regulada por modificacin covalente. La fosforilacin, desencadenada por glucagn y adrenalina, inactiva el en!ima, por lo que, al perder afinidad con el citrato, la sntesis es m s lenta. 7esfosforilada #activa' la en!ima polimeri!a, pero fosforilada se disocia en subunidades monom+ricas perdiendo actividad.

*n plantas es activado por un aumento de .8 y de concentracin de )g. *stas rutas est n tambi+n reguladas por la expresin g+nica. .or ejemplo, cuando animales ingieren un exceso de ciertos cidos grasos poliinsaturados, la codificacin de algunos en!imas lipog+nicos del hgado es suprimida. *ste mecanismo a9n no es claro. Si la sntesis de cidos grasos y su oxidacin fueran simultaneas, se botara energa. Ca mencionamos que el malonil &oa bloquea la oxidacin al inhibir la carnitina aciltransferasa 1. &omo vemos, el primer intermediario de la sntesis ya inhibe la oxidacin en la membrana mitocondrial interna. /tra ventaja de la compartimentali!acin. L,# !C/.,# "2A#,# CA.E-A LA2"A #/-5E5/=A- A 'A25/2 'ALM/5A5,. .E #E .E

*l palmitato, producto principal de la cido graso sintasa puede ser alargado a estearato o cidos grasos saturados m s largos por adiciones sucesivas de

grupos acetilo, por los sistemas de alargamiento de cidos grasos del D*L y la mitocondrias. *l sistema m s activo del retculo endopl smico alarga el palmitil &oA a estearil &oA agregando dos carbonos. Aunque act9an en!imas diferentes y el tansportador de acilos es el coen!ima A y no la A&., el alargamiento ocurre con los mismos pasos #malonil &oa dona $ carbonos, reduccin, etc.', generando estearil &oA. Eig $1%1$ LA .E#A532AC/0- .E !C/.,# "2A#,# -ECE#/5A 3-A ,>/.A#A .E ?3-C/0- M/>5A. *l palmitato y el estearato son precursores de los cidos grasos monoinsaturados m s comunes, el palmitoleato 14(1#FG' y el oleato 1=(1 #FG', ambos con enlaces cis. *l doble enlace entra en la cadena por una reaccin oxidativa catali!ada por la acil graso CoA desat rasa$fig. 21-1@(, una oxidasa de f nci:n mixta. #ve el recuadro $1%1 en el libro'. *l cido graso y el 6A78 o 6A7.8 experimentan simult neamente oxidaciones de dos electrones. *l flujo electrnico incluye el citocromo bA y la citocromo bA red ctasa $una flavoprotena', que est n, al igual que la en!ima, en el retculo endopl smico liso. Las bacterias tienen dos reductasas, una dependiente de 6A78 y la otra de 6A7.8. Los hepatocitos de mamfero pueden introducir f cilmente el enlace doble en &G pero no pueden introducir m s entre &1> y el metilo terminal. As, los mamferos no pueden sinteti!ar linoleato 1=($#FG,1$' ni H%linolenato 1=(" #FG,1$,15', pero s las plantas. .lantas y bacterias los usan para dar fluide! a sus membranas a bajas temperaturas. &omo no pueden ser producidos, y se necesitan para formacin de otros productos, el linoleato y el linolenato son cidos grasos esenciales, debiendo ser ingeridos de vegetales. *una ve! ingeridos se convierten en otros cidos grasos poliinsaturados, como I%linolenato, icosatrienoato y araquidonato #icosatetraenoato', solo producibles a trav+s del linoleato. AraB idonato $>(0#F5, =, 11,10' es un precurso esencial de un grupo de lpidos reguladores, los icosanoides. Los cidos grasos de $> carbonos se sinteti!an a partir de linolenato y linoleato por reacciones an logas a las de alargamiento anteriores.

L,# /C,#A-,/.E# #E ?,2MA- A 'A25/2 .E !C/.,# "2A#,# ',L//-#A532A.,# .E 28 CA2B,-,#. Los icosanoides son una familia de mol+culas de seBali!acin muy potentes, que act9an como mensajeros de corto alcance y afectan tejidos cercanos a las c+lulas que los producen. *n respuesta estmulos hormonales, la fosfolipasa A $, presente en la mayor parte de las c+lulas de los mamferos, ataca los fosfolpidos de membrana liberando araquidonato del carbono central del glicerol. Luego, en!imas del D*L lo convierten en prostaglandinas+ empe!ando por la formacin de prostaglandina 8$ #.J8$', precursor inmediato de otras prostaglandinas y tromboxanos. Las dos reaccines que la generan son catali!adas por un en!ima bifuncional, la ciclo-oxigenasa #C,>', tambi+n denominada prostaglandina 42 sintasa. *n el primer paso, el en!ima introduce oxigeno molecular para convertir el araquidonato en .JJ$, el segundo paso, catali!ado por la actividad peroxidasa de la &/K, convierte .JJ$ en .J8$. La aspirina #acetilsalicilato' inactiva irreversiblemente la actividad ciclooxigenasa de la &/K, bloqueando el sitio activo del en!ima, inhibiendo sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. *l ibuprofeno, f rmaco antiinflamatorio no esteroideo #6SAL7, Mnon steroidal antiinflamatory drugsN',

inhibe el mismo en!ima. *l reciente descubrimiento de dos iso!imas de &/K ha llevado al desarrollo de mejores 6SAL7, con menos efectos secundarios.

La tromboxano sintasa de las plaquetas sanguneas #trombocitos' convierten la .J8 $ en tromboxano A$, del que derivan otros tromboxanos. Los tromboxanos inducen la constriccin de vasos sanguneos y la agregacin de plaquetas, etapas iniciales en la coagulacin de la sangre. 7osis bajas de aspirina regularmente reduce el riegsgo de infartos y embolias al reducir la produccin de tromboxanos. -romboxanos y prostaglandinas contienen un anillo de 5 o 4 tomos3 la ruta que los produce desde araquidonato se denomina ruta cclica para distinguirla de la ruta lineal que produce le cotrienos.

La sntesis de leucotrienos comien!a con la accin de varias lipoxigenasas que incorporan oxgeno molecular al araquidonato. *stos en!imas que se encuentran en leucocitos y en el cora!n, cerebro, ba!o y pulmn son oxidasas de funcin mixta que utili!an el citocromo '-)A8. los distintos leucotrienos difieren en la posicin del perxido introducido por las lipoxigenasas. *sta ruta lineal no es inhibida por aspirina ni por 6SAL7.

21.2 B/,#<-5E#/# .E 52/AC/L"L/CE2,LE# La mayor parte de los cidos grasos ingeridos o sinteti!ados por un organismo tienen dos destinos( incorporacin a triacilgliceroles para el almacenamiento de enrega metablica o la incorporacin a fosfolpidos de membrana. Ambas rutas comien!an a partir del mismo punto, la formacin de +steres acilo graso del glicerol. L,# 52/AC/L"L/CE2,LE# C "L/CE2,?,#?,L<'/.,# #E #/-5E5/=A- A 'A25/2 .E L,# M/#M,# '2EC32#,2E#.

*n el hombre solo se puedes almacenar algunos hectogramos de glucgeno en hgado y m9sculos, escasamente suficientes para proporcionar 1$ horas de energa. *n cambio, la cantidad total de triacilglicerol de un hombre que pesa <> Og es de 15 Og, suficiente para dar energa por 1$ semanas. Los triacilgliceroles tienen el contenido energ+tico m s alto de todos los nutrientes almacenados. &uando la cantidad de gl9cidos ingeridos excede a la cantidad almacenable, estos se convierten en triacilgliceroles y se almacenan en el tejido adiposo. Las plantas tambi+n los producen y guardan en frutos y semillas. *n tejidos animales, los triacilgliceroles y los glicerofosfolpidos como la fosfatidiletanolamina yPcomparten dos precursores #acil graso &oA y L%glicerol "% fosfato' y varios pasos biosint+ticos. &asi la totalidad de este glicerol " fosfato es generado por la dihidroxiacetona fosfato de la gluclisis por accin de la glicerol @ fosfato des6idrogenada citoslica ligada a 6A73 en el hgado y riBones, una pequeBa cantidad de glicerol " fosfato se forma a partir de glicerol por la glicerol B inasa. Los otros precursores de los triacilgliceroles son los acil grasos &oA formados a parir de cidos grasos por Acil &oA sintetasas, los mismos en!imas responsables de la activacin de cidos grasos para la Q%oxidacin. *l primer paso de la biosntesis de triacilgliceroles es la acilacin de los dos grupos hidroxilos libres del L%glicerol%"%fosfato por el acetil &oA, convirti+ndose en cido fosfatdico o fosfatidato. *l cido fosfatdico est en min9sculas cantidades en las c+lulas, puede convertirse tanto en triacilglicerol como en glicerofosfolpidos. *n la ruta de los triacilgliceroles el cido fosfatdico es hidroli!ado por la cido fosfatdico fosfatasa para formar 1+2 diacilglicerol. *stos se convierten en triacilgliceroles por transesterificacin con un tercer acil graso &oA.

La biosntesis de triacilgliceroles en los animales est reg lada por 6ormonas La cantidad de grasa corporal se mantiene constante en largos periodos. *l exceso de gl9cidos se almacena entonces para soportar ayunos. ,iosntesis y degradacin de triacilgliceroles est n reguladas de manera que la ruta favorecida depende de los recursos metablicos. Las hormonas la afectan. La insulina promueve la conversin de gl9cidos a triacilgliceroles. *n la diabetes mellitus, por falta se secrecin o accin de la insulina, no se puede usar adecuadamente la glucosa, y tampoco se pueden sinteti!ar cidos grasos a partir de amino cidos o gl9cidos. Si no se trata, aumenta la oxidacin de cidos grasos y la produccin de cuerpos cetnicos, lo que provoca una p+rdida de peso. 2n factor en el equilibro sntesis%degradacin es que el <5R de los c. Jrasos liberados por liplisis vuelve a esterificarse y ser triacilgliceroles. .arte de este reciclado es en adipositos y se reesterifica antes de la liberacin al torrente sanguneo3 una parte tiene lugar a trav+s de un ciclo sist+mico en el que los cidos grasos libres son transportados al hgado, reciclados a triacilglicerol, exportados de nuevo a la sangre y captados de nuevo por el tejido adiposo despu+s de su liberacin del triacilglicerol por la lipoprotena lipasa extracel lar. *l flujo a trav+s de este ciclo del triacilglicerol entre el tejido adiposo y el hgado puede ser muy bajo cuando hay otros combustibles disponibles, pero se mantiene el <5R de reesterificacin. .or esto, el nivel de cidos grasos en la sangre mide la velocidad de liberacin de c. Jrasos y el equilibrio entre sntesis y degradacin en el tejido adiposo e hgado. La liberacin es estimulada por glucagn y adrenalina, que simult neamente reducen la gluclisis y aumentan la gluconeog+nesis en el hgado #proporcionando glucosa al cerebro'. Los cidos grasos liberado son captado por tejidos, entre ellos el m9sculo, para dar energa. .arte de los captados por el hgado son reciclado y van al tejido adiposo. *ste ciclo podra servir para tener una reserva energ+tica en la sangre al necesitar Mluchar o huirN. *l reciclado constante de triacilgliceroles incluso durante la inanicin plantea una interrogante( Sde donde se obtiene el glicerol " fosfato necesario para este procesoT Ca que se disminuye la gluclisis por glucagn y adrenalina, hay poca dihidroxiacetona fosfato #78A.' disponible, y adem s el glicerol liberado por liplisis no puede fosforilarse ya que las c+lulas del tejido adiposo carecen de glicerol B inasa. La

respuesta est en la siguiente ruta, unida al ciclo de los triacilgliceroles y al equilibrio entre metabolismo glucdico y de cidos grasos. El te%ido adiposo genera glicerol @ fosfato por gliceroneogDnesis La gliceroneogDnesis es una versin reducida de la gluconeog+nesis, del piruvato a la dhap, seguida de la conversin de dhap en glicerol " fosfato por la glicerol " fosfato deshidrogenasa citoslica ligada a 6A7. Luego este glicerol " fosfato se utili!a en la sntesis de triacilgliceroles. Eue descubierta por la presencia de piruvato carboxilasa y .*. carboxiquinasa #en!imas gluconeog+nicos' en el tejido adiposo, que no sinteti!a glucosa. *n el tejido adiposo regula la liberacin de cidos grasos a la sangre. *n el tejido adiposo marrn controla la velocidad a la que se transfieren cidos grasos libres a las mitocondrias para su uso en la termog+nesis. *n individuos en ayuno justifica hasta el 45R de reesterificacin de triacilgliceroles. *l flujo del ciclo del triacilglicerol entre el hgado y el tejido adiposo est controlado en gran parte por la .*. carboxiquinasa, que limita tanto gluconeog+nesis como gliceroneog+nesis. Jlucocorticoides como el cortisol #esteroide biolgico derivado de colesterol' y la dexametasona #glucocorticoide sint+tico' regulan recprocamente los niveles de .*. carboxiquinasa en hgado y tejido adiposo. A trav+s del receptor de glucocorticoide estos aumentan la expresin del gen que codifica el en!ima en el hgado, aumentando as la gluconeog+nesis y la gliceroneog+nesis. La estimulacin de gliceroneog+nesis conduce a un aumento en la sntesis de mol+culas de triacilglicerol en el hgado y su liberacin a la sangre. Al mismo tiempo, los glucocorticoides suprimen la expresin del gen que codifica la .*. carboxiquinasa en el tejido adiposo, produciendo una disminucin de la gliceroneog+nesis en el tejido adiposo, con lo que como resultado se obtiene una mayor liberacin de cidos grasos a la sangre. Asi vemos que la gliceroneog+nesis se regula recprocamente entre hgado y tejido adiposo( una velocidad menor de gliceroneog+nesis en el tejido adiposo da una mayor liberacin de cidos grasos #en lugar de reciclaje', mientras que una velocidad mayor en el hgado lleva a una sntesis y exportacin incrementadas de triacilgliceroles. *l resultado neto es el aumento del flujo de triacilgliceroles en la sangre. &uando no hay glucocorticoides hay m s .*. carboxiquinasa en el tejido adiposo y menos en el hgado. 6iveles elevados de cidos grasos en la sangre interfieren en la utili!acin de glucosa en el m9sculo y promueven la resistencia a la insulina, provocando diabetes tipo $. )edicamentos denominados tia9olidinadionas reducen los niveles de cidos grasos en la sangre y otorgan mayor sensibilidad a la insulina. Se unen a un receptor nuclear de hormonas, lo que lleva a la induccin de la .*. carboxiquinasa en el tejido adiposo3 una mayor sensibilidad a esta aumenta la gliceroneog+nesis, reciclando m s triacilgliceroles, por lo que baja su nivel en la sangre.

Biosntesis de fosfolpidos de membrana *n general, la formacin de fosfolpidos a partir de precursores sencillos requiere( 1' sntesis del arma!n de la mol+cula #glicero o esfingosina' $' unin de los cidos grasos al arma!n por enlaces +ster o amida, "' adicin de un grupo hidroflico al arma!n por un enlace fosfodi+ster, y en algunos casos 0' alteracin o intercambio del grupo de cabe!a para obtener el fosfolpidos final. *n eucariotas esta sntesis tiene lugar principalmente en la superficie de D*L y en la cara interna de la mitocondria. Las cDl las tienen dos estrategias para nir gr pos de cabe9a de los fosfolpidos Los primeros pasos de la ruta de sntesis de fosfolpidos est compartidos con la ruta de los triacilgliceroles( dos grupos acil graso son esterificados en &1 y &$ del L%glicerol " fosfato, para dar cido fosfatdico. Erecuentemente el cido en &1 es saturado y el de &$ es insaturado. 2na segunda ruta es la fosforilacin de un diacilglicerol por una quinasa especfica, dando el mismo cido fosfatdico. *l grupo polar de cabe!a est unido por enlace fosfodi+ster, en el que cada uno de los grupos hidroxilos # uno en el grupo polar de cabe!a y el otro en &" del glicerol' forman un +ster con el cido fosfrico. 2no de los dos hidroxilos es activado primero por la unin de un nucletido, la citidina bifosfato #&7.'. Luego es despla!ada la citidina monofosfato #&).' mediante un ataque nucleoflico por el otro hidroxilo. La &7. se puede unir al diacilglicerol form ndo el cido fosfatdico activado C.'-diacilglicerol $estrategia 1', o al hidroxilo del grupo de cabe!a #estrategia $'. Las c+lulas eucariotas utili!an ambas, mientra que los procariotas slo la 1.

La sntesis de fosfolpidos en E. coli tili9a C.'-diacilglicerol. La primera estrategia para la unin de grupos de cabe!a se ilustra mediante la sntesis de fosfatidilserina, fosfatidilestanolamina y fosfatidilglicerol en *.coli. el diacilglicerol se activa por condensacin del cido fosfatdico con la citidina trifosfato #&-.' para formar el &7.%diacilglicerol con eliminacin de pirofosfato. *l despla!amiento de &). mediante el ataque nucleoflico del grupo hidroxilo de la serina o del &1 del glicerol " fosfato da lugar a fosfatidilserina o fosfatidilglicerol " fosfato respectivamente. *st+ 9ltimo es modificado por rotura del mono+ster fosfato, liberando .i, y dando lugar al fosfatidilglicerol. Eosfatidilserina o fosfatidilglicerol pueden ser precursores de lpidos de membrana en bacterias. La descarboxilacin de la porcin serina de la fosfatidilserina por la fosfatidilserina descarboxilasa produce fosfatidiletanolamina. *n *. coli la condensacin de dos fosfatidilgliceroles con la eliminacin de un glicerol forma cardiolipina, en la que se unen los dos diacilgliceroles con una cabe!a com9n.

Los e cariotas sinteti9an fosfolpidos ani:nicos a partir del C.'-diacilglicerol #ver figura $1%$43 est antes' *n los eucariotas el fosfatidilglicerol, la cardiplipina y los fosfatidilinositoles # fosfolpidos aninicos' se sinteti!an igual que en bacterias. La sntesis de cardiolipina difiere levemente en eucariotas, ya que se unen un fosfatidilglicerol con &7.% diacilglicerol. La condensacin de &7.%diacilglicerol con inositol produce fosfatidilinositol. Eosfatidilinositol quinasas lo convierten en sus derivados fosforilados, que con +l juegan un papel fundamental en la transduccin de seBales en eucariotas.

Las r tas e cari:ticas 6asta fosfatidilserina+ fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina estn interrelacionadas. #figuras $1%$< a $1%$G3 las dos primeras est n antes' *n levadura, al igual que en bacterias, la fosfatidilserina se puede producir por condensacin de &7.%diacilglicerol con serina y la fosfatidiletanolamina puede ser sinteti!ada en la reaccin catali!ada por la fosfatidilserina descarboxilasa. C la

fosfatidiletanolamina puede ser sinteti!ada en la reaccin catali!ada por la fosfatidilserina descarboxilasa. *n mamferos, una ruta alternativa hasta fosfatidilserina es una reaccin de intercambio de grupo en la que la serina despla!a a la etanolamina. La fosfatidiletanolamina tambi+n se puede convertir en fosfatidilcolina #lecitina' por adicin de tres grupos metilo a su grupo amino. La S%adenosilmetionina es el grupo dador de metilos en la tres reacciones de mutilacin. *n mamferos la fosfatidiletanolamina proviene de una reaccin de intercambio de grupo de cabe!a. *n la figura $1%$0 por la estrategia $ se explican la sntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina. .or ejemplo, la colina se reutili!a al ser fosforilada para convertirse e &7.%colina por condensacin con &-.. 2n diacilglicerol despla!a &). de la &7.% colina para dar fosfatidilcolina. 2na ruta an loga convierte etanolamina de la dieta en fosfatidiletanolamina. *n el hgado la fosfatidilcolina se produce por metilacin de fosfatidiletanolamina #S%adenosilmetionina es el dador, como ya se mencion', pero en el resto de los tejidos se obtiene de la forma antes explicada. 6o se conoce bien el papel de la composicin de lpidos en las membranas, pero se sabe que tiene efectos importantes #sale un ejemplo de una mosca que no codifica etanolamina quinasa, y queda en shocO despu+s de estmulos'.

La sntesis de plasmal:geno reB iere la formaci:n de n alco6ol graso nido por enlace Dter. *n la ruta biosint+tica de lpidos con funcin +ter, entre ellos plasmal:genos y el factor acti&ador plaB etario, interviene el despla!amiento de un acilo graso esterificado con un alcohol de cadena larga para formar un enlace +ter. Luego se una el grupo cabe!a de forma esencialmente igual a los fosfolpidos de enlace +ster. Einalmente, el doble enlace de plamalgenos es introducido por una oxidasa de funcin mixta similar a la de la desaturacin de cidos grasos. *l peroxisoma es el sitio principal de sntesis de plamalgenos. La sntesis de esfingolpidos y glicerofosfolpidos comparten alg nos prec rsores y mecanismos. La biosntesis de esfingolpidos tiene 0 fases( 1' sntesis de la amina de 1= carbonos esfinganina a partir del palmitil &oA y serina, $' unin de un cido graso en el enlace amida para formar --acilesfnganina, "' desaturacin de la porcin de esfinganina para formar --acilesfingosina #ceramida', y 0' unin de un grupo cabe!a para producir un esfingolpido como un cerebr:sido o esfingomielina. La ruta comparte con la que

produce los glicerofosfolpidos( el 6A7.8 da el poder reductor y los cidos grasos entran en forma de sus derivados &oA activados. *n la formacin de cerebrsidos los a!9cares entran en su forma activada de derivados de nucletidos. La unin del grupo de cabe!a tiene aspectos nuevos. La fosfatidilcolina en lugar de &7.%colina es el dador de fosfocolina para sntesis de esfingomielina. *n los glucolpidos, cerebrsidos y ganglisidos #fig.1>%1$', el grupo cabe!a es un a!9car en el hidroxilo de &1 de la esfingosina mediante un enlace glucosdico, en lugar de un enlace fosfodi+ster3 el dador del a!9car es un 27.%a!9car #27.%glucosa o 27.% galactosa'.

Los lpidos polares estn destinados a membranas cel lares especficas. Luego de su sntesis en D*L, los lpidos polares, entre ellos los glicerofosfolpidos, esfingolpidos y glucolpidos, se insertan en proporciones especficas en diferentes membranas celulares. &omo no difunden en agua son transportados en vesculas de Jolgi, que se unen con las membranas diana. -ambi+n hay protenas citoslicas que unen fosfolpidos y esteroles, transport ndolos. As se establece la composicin lipdica de la membrana de cada org nulo. 21.) biosntesis de colesterol+ esteroide+ e isoprenoides. *l colesterol es una mol+cula esencial en muchos animales, incluido el hombre, pero no es necesario en la diete porque todas las c+lulas pueden sinteti!arlo a partir de precursores sencillos. Aunque la ruta para formar este compuesto de $< carbonos es complejas, todos sus carbonos provienen de un 9nico precursor, el acetato. Las unidades de isopreno, intermediarios de la ruta, son precursores de muchos otros lpidos, siendo los mecanismos mediante los que polimeri!an siempre similares. El colesterol se forma de acetil CoA en c atroE. ?ases Al igual que todos los cidos grasos de cadena larga, se forma a partir de acetil &oA. Su sntesis tiene lugar en cuatro fases( 1' condensacin de tres unidades de acetato para formar un intermediario de seis tomos de carbono, el me&alonato3 $' conversin de +ste en unidades de isopreno activado3 "' polimeri!acin de seis unidades de isopreno de 5 carbonos para dar lugar a la estructura lineal de "> carbonos del esc aleno3 y 0' ciclacin del escualeno para formar los cuatro anillos del n9cleo esteroideo, adem s de una serie de cambios adicionales #oxidaciones, eliminacin o migracin de grupos metilo', para producir colesterol . Ease 1' #ntesis del me&alonato a partir de acetato 7os mol+culas de acetil &oA se condensan para formar acetoacetil &oA, que a su ve! se condensa con un tercer acetil &oA para der lugar al compuesto de 4 carbonos 6idroxi- -metilgl taril-CoA #4M"CoA'. *stas dos reacciones son catali!adas por tiolasa y 4M"-CoA sintasa. La 8)J%&oA sintasa citoslica de esta ruta es diferente al iso!ima mitocondrial que catali!a la sntesis de 8)J%&oA en la formacin de cuerpos cetnicos #fig. 1<% 1='. *n la tercera reaccin dos mol+culas de 6A7.8 ceden dos electrones para reducir

8)J%&oA a mevalonato, siendo este el paso limitante de velocidad. La 4M"-CoA red ctasa, una protena integral de membrana de D*L, es el principal punto de regulacin en la ruta del colesterol, como se ver m s tarde. Ease $' Con&ersi:n de me&alonato en dos isoprenos acti&ados -res grupos fosfato de tres A-. se transfieren al mevalonato. *l fosfato unido al &" de mevalonato en el intermediario "%fosfo%5%pirofosfatomevalonato es un buen grupo saliente3 luego salen este fosfato y el grupo carboxilo vecino, produciendo un doble enlace en el producto de 5 carbonos F@-isopentenil pirofosfato. *ste es el primero de los isoprenos cruciales en la formacin del colesterol. Su isomeri!acin da lugar al segundo isopreno activado, el dimetilalil pirofosfato. La sntesis de isopentenil pirofosfato en el citoplasma de c+lulas vegetales sigue la misma ruta aqu descrita. 6o obstante, cloroplastos y algunas bacterias utili!an una ruta independiente de mevalonato, objetivo interesante para el desarrollo de nuevos antibiticos. Ease "' Condensaci:n de seis nidades de isopreno acti&ado para formar esc aleno *l isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato experimentan una condensacin cabe!a%cola, en la que se despla!a un pirofosfato, form ndose geranil pirofosfato de 1> &# la cabe!a es el extremo unido a pirofosfato'. *ste experimenta otra condensacin cabe!a cola con isopentenil pirofosfato, dando el intermediario de 15 carbonos farnesil pirofosfato. 7os farnesil pirofosfato se unen eliminando los pirofosfatos para formar esc aleno. Los nombres de estos intermediarios provienen de donde se aislaron por ve! primera. Jeraniol, de aceite de rosas, con el aroma de los geranios y farnesol de las flores del arbol farnesia acacia. Squaleno del hgado de tiburn #squalo'.#*S-* .UDDAE/ *DA ,/6L-/ ASL V2* L/ .2S* x7'. Ease 0' Con&ersi:n del esc aleno en el nGcleo esteroideo de ) anillos. Se ve la similitud del escualeno con la estructura cclica de los esteroles, todos los esteroles tienen los cuatro anillos fusionados que forman el n9cleo esteroide y todos son alcoholes con un grupo hidroxilo en &"3 de ah el nombre MesterolN. La esc aleno monooxigenasa aBade una tomo de oxgeno a la cadena del escualeno, form ndose un epxido. *ste en!ima es otra oxidasa de funcin mixta3 el 6A7.8 reduce el otro tomo de oxgeno de /$ a 8$/. los dobles enlaces del esc aleno 2+@ ep:xido est n de forma que una reaccin concertada los convierte en una estructura cclica. *st ciclacin produce lanosterol en c+lulas animales, que despu+s de migraciones y eliminacin de grupos metilo se convertir en colesterol. *l colesterol es animal. .lantas y hongos, despu+s del epxido toman otra ruta, dando compuestos como estigmasterol en plantas y ergosterol en hongos. El colesterol tiene &arios destinos la mayor sntesis de colesterol es en el hgado. 2na pequeBa parte queda para sus membranas y el resto se exporta de " formas( colesterol biliar, cidos biliares, o +steres de colesterol. Los cidos biliares y sus sales son derivados de colesterol relativamente hidroflicos que ayudan en la digestin de lpidos. Los +steres de colesterol se forman en el hgado por la acil-CoA-colesterol acil transferasa $acat(. *ste en!ima catali!a la

transferencia de un cido graso del coen!ima A al grupo hidroxilo del colesterol dandole una forma m s hidrofbica. *stos +steres se transportan el lipoprotenas o se almacenan en el hgado. -odo tejido animal necesita colesterol para la sntesis de membrana y algunos rganos como gl ndulas adrenales y gnadas lo utili!an para producir hormonas esteroideas. -ambi+n es precursor de la vitamina 7.

El colesterol y otros lpidos son transportados por lipoprotenas plasmticas. *l colesterol y sus +steres son insolubles en agua, asi que se transportan como lipoprotenas plasmticas, con apolipoprotenas #protenas transportadoras' y diversas combinaciones de los compuestos a transportar. Las partculas lipoproteicas son esferas de n9cleo hidrofbico y cadenas laterales hidroflicas. Las hay desde quilomicrones hasta lipoprotenas de alta densidad. hay al menos nueve apolipoprotenas de plasma humano. .ueden actuar como seBales dirigiendo la lipoprotenas a tejidos especficos, o como activadores de en!imas que act9an sobre lipoprotenas. Los quilomicrones son las de mayor tamaBo y menor densidad, con alta proporcin de triacilgliceroles. Se sinteti!an en el D* de c+lulas epiteliales del intestino delgado y se trasladan por el sistema linf tico hasta el torrente sanguneo por la subclavia i!quierda. *ntre las apolipoprotenas de los quilomicrones est n la apo,%0=, la apo* y la apo&LL. La apo&LL activa la lipoprotena lipasa en capilares de tejido adiposo, cardaco, muscular esquel+tico y mamario #en lactancia', permitiendo la liberacin de cidos grasos a +stos tejidos, donde ser n usados. Los quilomicrones residuales #a9n con apo*, apo,%0= y colesterol' llegan por la sangre al hgado. Deceptore hep ticos de apo* los unen y facilitan su endocitosis. Ah ceden su colesterol y son degradados en lisosomas. &uando la dieta contiene m s cidos grasos de los que se utili!ar n inmediatamente, estos se convierten en triacilgliceroles y se empaquetan en el hgado con apolipoprotenas especficas formando las lipoprotenas de densidad m y ba%a #HL.L'. *l exceso de gl9cidos en la dieta tambi+n puede convertirse en triacilgliceroles en el hgado, export ndose como WL7L, que contienen algo de

colesterol, apo,%1>>, apo&%L, apo&%LL, apo&%LLL y apo*. *stos van a m9sculo y tejido adiposo, donde la activacin de la apolipoprotena lipasa por apo&LL produce liberacin de los cidos grasos de los triacilgliceroles de WL7L. *n m9sculo estos cidos se oxidan3 en el tejido adiposo se almacenan en gotculas. Las WL7L residuales #tambi+n llamadas L7L, intermediate%density lipoproteins' son, en su mayor parte, eliminadas por el hgado. Al igual que los quilomicrones, la captacin depende de la apo* en el WL7L residual. La p+rdida adicional de triacilgliceroles de las WL7L residuales produce lipoprotenas de densidad ba%a $L.L(. Son muy ricas en colesterol y apo,%1>>. transportan colesterol a los tejidos extrahep ticos con receptores de la apolipoprotena. Las lipoprotena de densidad alta $4.L( se sinteti!an en hgado e intestino delgado como partculas con poco colesterol y nada de sus esteres, ricas en protena y pequeBas, que tienen apoA%L, apo&%L, apo&%LL y otras apolipoprotenas, adem s del en!ima lecitina-colesterol acil transferasa $LCA5(. La L&A- de la superficie de la 87L naciente convierte el colesterol y la fosfatidilcolina en quilomicrones y las WL7L residuales en +steres de colesterol, que empie!an a formar un n9cleo, transformando la 87L naciente en madura. *sta lipoprotena enriquecida en colesterol retorna al hgado, donde descarga el colesterol3 parte de +l se convierte en sales biliares. Las 87L pueden ser captadas por el hgado por endocitosis facilitada por receptor, pero parte de su colesterol se libera a otros tejidos. Las 87L pueden unirse a un receptor proteico de membrana, el SD%,L, en el hgado y tejidos esteroidog+nicos #ej. Jl ndulas suprarrenales'. *stos receptores act9an por una transferencia selectiva y parcial de colesterol y otros lpidos de la 87L a la c+lula. La 87L se disocia y puede captar m s lpidos del torrente sanguneo. -ambi+n puede captar colesterol de los tejidos extrahep ticos y llevarlo al hgado, esta es la ruta del transporte inverso del colesterol, donde la 87L unida a SD%,L recibe colesterol. *n una segunda ruta, al apoA%L de la 87L pobre en lpidos interacciona con un transportador activo, la protena ABC1, en una c+lula rica en colesterol. La apoA%L y probablemente la 87L son endocitadas y vueltas a secretar cargadas de colesterol, que va al hgado. La A,&1 pertenece a una familia de transportadores de m9ltiples f rmacos, y tienen McasetesN de unin a A-. #A-.%,L67L6J &ASS*--*'. -ransportan activamente mol+culas a trav+s de membranas plasm ticas. La protena &E-D, defectuosa en la fibrosis qustica pertenece a esta familia.

Los Dsteres de colesterol entran en las cDl las por endocitosis facilitada por receptor. L7L tiene apo,%1>>, que es reconocida por protenas receptoras especficas de superficie, los receptores de L7L, en las c+lulas que necesitan captar colesterol. Luego de la unin L7L entra en un endosoma, que se fusiona con un lisosoma, que hidroli!a +steres de colesterol, liberando colesterol y cidos grasos al citosol, adem s de amino cidos por la degradacin de apo,%1>>, escapando solo el receptor, que vuelve a la superficie a captar L7L. apo,%1>> tambi+n est en WL7L pero el dominio de unin no est expuesto al receptor3 su conversin a L7L lo expone. *l colesterol que entra puede ir a membranas o ser reesterificado por A&A-. *l exceso intracelular de colesterol se evita disminuyendo la reduccin de velocidad de sntesis de colesterol cuando se puede sacar de L7L. *l receptor de L7L une tambi+n apo*, que importa en la captacin de quilomicrones y WL7L en el hgado, aunque de no haber receptores, igualmente son captados, no as el L7L, por lo que se ve que hay receptores de soporte para WL7L y quilomicrones. 2n receptor de sopor es la protena relacionada con el receptor de lipoprotenas #LD., lipoprotena receptor related', que une apo* as como otros muchos ligandos.

La biosntesis del colesterol est reg lada a di&ersos ni&eles. La sntesis de colesterol es energ+ticamente cara, por lo que est regulada. *n los mamferos, la produccin est regulada por su concentracin intracelular y por insulina y glucagn. *l paso limitante de velocidad es el catali!ado por la 8)J%&oA reductasa, regulado por la transcripcin del gen que la codifica, controlado por una familia de protenas de unin del elemnto regulador por esteroides #SD*,.'. Luego de sus sntesis estas protenas est n incrustadas en el D*. Solo el dominio amino terminal de SD*,. es activador de la transcripcin #ver captulo $=', pero este dominio no tiene acceso al n9cleo, por lo que no puede actuar mientras sea parte de SD*,.. &uando falta colesterol, un corte proteoltico del dominio activa la transcripcin. &uando sobra, la SD*,. son retenidas por la protena activadora del corte de la SD*,. #S&A.' en el D*. S&A. act9a como sensor de esteroles. &uando hay bajos esteroles, el complejo de estas dos protenas migra a Jolgi, donde se corta la primera, activando en el nucleo la transcripcin del gen. *l dominio amino terminal es rapidamente degradado por proteosomas, por lo que la regulacin da respuestas r pidas ante falta o aumento del nivel de esteroles. *xisten varios mecanismos que tambi+n regulan la sntesis de colesterol. *l control hormonal se consigue por modificacin covalente de la 8)J%&oA reductasa. Jlucagn la fosforila e inactiva3 insulina la desfosforila y activa. Alto colesterol intracelular activa A&A-, que aumenta la esterificacin de colesterol y por tanto su almacenamiento. *ste alto nivel de colesterol disminuye la transcripcin del gen que codifica el receptor de L7L, por lo que se recibe menos colesterol de la sangre. La produccin no regulada de colesterol puede provocar aterosclerosis, asociada a alto L7L y con correlacin negativa a los niveles de 87L. La hipercolesterolemia familia, gen+tica, produce altos niveles sanguneos de colesterol y aterosclerosis desde la niBe!. *xiste un receptor de L7L defectuoso, por lo que el colesterol no es eliminado de la sangre, y se sinteti!a colesterol intracelular de igual forma, ya que no entra de la sangre a las c+lulas. Lovastatina y compactita #ambos derivados de hongos', se utili!an en su tratamiento. Ambos se parecen al mevalonato, siendo inhibidores competitivos de la 8)J%&oA, inhibiendo la sntesis de colesterol. La lovastatina diminuye hasta ">R el colesterol s+rico en estos individuos, siendo a9n m s efectiva si se combina con una resina comestible que impide la absorcin de cidos biliares. La deficiencia familiar de 87L y enfermedad de tangier son deficiencia de 87L, causada por mutaciones de la protena A,&1, por lo que las 87L no pueden captar colesterol y son eliminadas de la sangre y destruidas. La protena A,&1 podra por lo tanto ser un objetivo importante para el desarrollo de f rmacos.

Las 6ormonas esteroideas se forman por rot ra de la cadena lateral y oxidaci:n del colesterol -odas las hormonas esteroideas humanas son derivados del colesterol. *n la corte!a suprarrenal se sinteti!a mineralocorticoides, que controlan la reabsorcin de iones inorg nicos por el riBon, y gl cocorticoides+ que ayudan a regular la gluconeog+nesis y reducen la respuesta inflamatoria. las hormonas sexuales como progesterona, que regula el ciclo reproductor femenino, y los andrgenos # testosterona, etc.' y estrgenos # estradiol, etc.' tambi+n son derivados del colesterol. Las hormonas esteroideas son efectivas a concentraciones muy bajas, por lo que se sinteti!an en cantidades pequeBas.. en relacin con las sales biliares su produccin consume poco colesterol. La sntesis de hormonas esteroideas requiere eliminacin de algunos o todos los carbonos de la cadena lateral en c1< del anillo 7 del colesterol, lo que tiene lugar en mitocondrias de los tejidos productores. La eliminacin implica una hidroxilacin en los carbonos adyacentes de la cadena lateral #&$> C & $$', seguida de la rotura del enlace entre ellos. *n la formacin de algunas hormonas tambi+n se introduce oxgeno. -odas estas oxidaciones e hidroxilaciones est n catali!adas por oxidasas de funcin mixta que utili!an 6A7.8, /$ y el citocromo .%05> mitocondrial. Los intermediarios de la sntesis del colesterol tienen m c6os destinos alternati&os . Adem s de su papel en la produccin de colesterol, el isopentil pirofosfato es precursor de muchas otras mol+culas, como vitaminas A, * ,X, pigmentos vegetales como carotenos y cadena fitol de clorofila, el caucho natural, hormonas de metamorfosis de insectos, dolicoles que act9an como transportadores liposolubles en la sntesis de polisac ridoa complejos y la ubiquinona y plastoquinona. -odas estas mol+culas se denominan isoprenoides. La prenilacin es la unin covalente de un isoprenoide, forma en la que se anclan com9nmente proteanas a la superficie interna de las membranas celulares de mamferos.