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ORTOMIXOVIRUS

Dentro de esta familia de virus se encuentra el virus de la gripe. El término mixo viene
de la zona que utiliza el virus para crear la infección: el mucus que recubre la
superficie celular, en concreto del tracto respiratorio que es su vía de contagio.

Características generales y vía de infección


Estos virus, son virus con envoltura cuyo material genético es RNA (o ARN) que
aparece en segmentos separados, por lo tanto es un genoma segmentado. Su forma es
variable, es decir, que no siempre tiene la misma estructura externa y por tanto es
polimórfico.

En su superficie externa presenta unas espículas de hemaglutinina que provoca que la


aglutinación de las células de la mucosa del tracto respiratorio. La hemaglutinina
reacciona con el ácido siálico que poseen estas células y se produce un agrupamiento
de células en torno al virus. Además, el virus tiene otra espícula que es la enzima
neuraminidasa que reacciona con el ácido siálico para poder entrar en la célula
hospedadora mediante endocitosis.

Una vez dentro de la célula la nucleocápsida del virus desaparece y los segmentos de
ARN emigra hacia el núcleo. El RNA del virus se replica en el núcleo y las proteínas se
sintetizan en el citoplasma. Así se produce la infección.

El hecho de que el virus de la gripe tenga diferentes segmentos de RNA implica que si
una célula está infectada por dos cepas diferentes de RNA éstas pueden asociarse
originando el proceso de cambio antigénico y cuyo efecto práctico es que la
inmunización frente a la nueva cepa no se produzca.

Inmunidad y epidemias
Esto probablemente fue la causa de la llamada gripe de Hong Kong de 1957, que se
inició en el interior de China pero empezó a propagarse a través de las rutas
comerciales con origen y destino Hong Kong por todo el mundo. Otra epidemia, mucho
más importante, fue la gripe de 1918 también llamada gripe española. En ambas
circunstancias se piensa que se partió de un reservorio animal de la gripe, siendo en el
caso de 1918, de la gripe porcina.

Como anécdota, la gripe española se llamó así, porque durante la primera guerra
mundial la única prensa que informaba del avance de la pandemia fue la española que
no estaba bajo la censura de los participantes en la primera guerra mundial.

La forma de inmunizarse frente a la gripe es que los anticuerpos reaccionen frente a la


hemaglutinina y así neutralicen el virus. Esto depende en gran medida de la producción
del anticuerpo IgA (los recién nacidos lo adquieren a través de la leche materna), que
actúa contra los determinantes antigénicos de las proteínas hemaglutinina y
neuraminidasa.

Normalmente, los casos de gripe no son graves, y en circunstancias normales la


población de riesgo suelen ser niños, ancianos y en general personas con el sistema
inmunológico débil. Aún así, por lo general, las complicaciones derivadas de la gripe se
producen por infecciones bacterianas como neumonía que aparecen.

DESCRIPCIÓN
f. Virus de la familia Orthomyxoviridae, con genoma RNA segmentado (7

-8 fragmentos de entre 0,9

-2,4 Kb), lineal, monocatenario de sentido negativo.

Las partículas virales incluyen una enzima RNA polimerasa dependiente de RNA.

La cápside es helicoidal y poseen envoltura.


Los viriones, de un tamaño de 80

-120 nm, suelen ser pleomórficos con formas esféricas o tubulares.

Son virus de la clase V según la clasificación de Baltimore.

A diferencia de la mayoría de los virus con genoma RNA, la replicación del virus se realiza en el
núcleo celular.

El virus influenza (gripe) forma parte de los ortomixovirus.

Existen tres tipos de virus influenza: los de tipo A y B, que están implicados en enfermedades
humanas, contienen ocho fragmentos de RNA; y el de tipo C contiene siete.

Las proteínas más importantes son los antígenos hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA),
ambas glucoproteínas de la envoltura.

La HA es responsable de la adhesión a la célula hospedadora al unirse a los residuos de ácido


siálico de la membrana plasmática.

La NA posee actividad enzimática y rompe el enlace entre la HA y el receptor celular.

Tanto la HA como la NA sufren cambios menores debidos a mutaciones puntuales del genoma
(derivas antigénicas) o cambios mayores debidos a reordenaciones de genes entre dos virus
diferentes que infectan a una misma célula hospedadora (desviaciones antigénicas).

Estos cambios causan una enorme variabilidad del virus y dificultan la obtención de vacunas
efectivas.

Las distintas cepas del virus de la influenza se clasifican por el tipo de virus, la localización
geográfica y fecha de aislamiento, y por el tipo antigénico de HA y NA (p.

ej.

, A/Hong Kong/1/68/H3N2).

A lo largo de la historia han sido varias las pandemias causadas por el virus influenza.

El virus se transmite por vía respiratoria.

La amantadina, que bloquea la unión del virus con el receptor celular, es el medicamento más
eficaz frente a los casos graves de infección con el virus influenza tipo A.
MICROBE RADIO
(en inglés)
VIROLOGÍA - CAPÍTULO TRECE Gripe de 1918
LECTURA:
EL VIRUS DE LA INFLUENZA Murray et al.,
Microbiología,
(ORTOMIXOVIRUS) 3ra Ed.,
Capítulo 56
Traducido por : GRIPE AVIAR
Fase de la Pandemia
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas Estatus actual: FASE 3
Infecciones en humanos
Santiago, Rep. Dominicana con un nuevo subtipo,
pero no contaminación
de humano a humano
Estadios de la
Pandemia
Revisado
Octubre 2007 INTRODUCCIÓN

OBJETIVOS La verdadera influenza es una enfermedad infecciosa


aguda causada por un miembro de la familia de
Revisión breve ortomixovirus (figura 1): el virus de la influenza A (figura
del virus de la 2), B, o, aunque en mucho menor medida, el virus de la
influenza, su
estructura y influenza C (figura 3). No obstante, el térmico “gripe” es
propiedades con frecuencia utilizado para cualquier enfermedad
respiratoria febril con síntomas sistémicos que pueden
Discusión de la ser causadas por una miríada de agentes bacterianos o
patogénesis virales así como por virus de la influenza.
viral y la
enfermedad,
genética, Los brotes de influenza generalmente ocurren en el
epidemiología,invierno en climas templados. En los Estados Unidos, la
prevención y ‘temporada de gripe’ usualmente comienza en Octubre o
tratamiento Noviembre y llega a su pico entre Diciembre y Marzo
FUENTES EN LA (figura 4 - 6).
RED (en inglés)

Influenza
CDC
Reporte Semanal de Reporte
Influenza actual
CDC de gripe
Datos y Mitos de la de los
Influenza EU
CDC Reporte
Reportes europeos actual
de la influenza de gripe
EISS de
Noticias de la Europa
Influenza Tipos de
CDC Influenz
a
reportad
os en la
región
Sur-
Atlántic
o de los
EU en la
tempora
da de
gripe
del
2005-
2006
Tipos de
Influenz
a
reportad
Figura 1B Propiedades de los ortomixovirus

Figura 1A Figura 2 Influenza A © Dr. Linda M Stannard, 1995,


Estructura de Universidad de Cape Town. Usado con autorización
ortomixovirus
Imagen: CDC PHIL

Figura 3 Influenza C © Dr. Linda M Stannard, 1995,


Universidad de Cape Town. Usado con autorización

Figura 4 Número de especimenes recibidos de


evaluaciones mensuales para influenza 1996-97 Carolina del Sur DHEC
Potencial de la enfermedad

Los mayores brotes de la influenza son asociados con los


Figura 5 tipos de virus A o B. Las infecciones con el virus B de la
Meses ‘pico’ para la influenza son por lo general menos severas que las que
actividad de la son con el tipo A. El virus tipo C se asocial con síntomas
influenza en los menores.
últimos 21 años
CDC
Proteínas

Los antígenos internos (proteínas M1 y NP - figura 1) son


proteínas tipo-específicas usadas para determinar si un
virus particular es A, B o C. La proteína M1 de todos los
miembros de cada tipo muestra reactividad cruzada. La
proteína NP de todos los miembros de cada tipo también
muestra reactividad cruzada.

Figura 6 Los antígenos externos (HA y NA) muestran más variación


Resumen de la y son los antígenos subtipo y cepa – específicos. Estos se
temporada 2002-
2003 de la influenza usan para determinar la cepa particular de la influenza A
CDC responsable del brote epidémico.
FUENTES EN LA
RED (en inglés)
PATOGÉNESIS Y ENFERMEDAD
Información
sobre Influenza
Preguntas y Diseminación
Respuestas
CDC El virus se disemina de persona a persona vía pequeñas
partículas de aerosoles (de menos de 10μm de diámetro)
Información
sobre la Vacuna
que pueden entrar al tracto respiratorio. Este también
de la Influenza puede sobrevivir por un corto periodo de tiempo en las
CDC superficies y puede diseminarse por esta ruta si el virus
Programa es introducido a la mucosa nasal antes de que pierda su
Mundial de la infectividad. El periodo de incubación es corto, cerca de
Influenza
OMS
18 a 72 horas.
Enfoque en la
Influenza La concentración del virus en las secreciones nasales y
NIAID-NIH traqueales se mantiene 24 a 48 horas después del inicio
¿Es una gripe o de los síntomas y puede durar más en los niños. Las
es la influenza?
NIAID-NIH (pdf) titulaciones son generalmente altas y por ello en una
Fundación pequeña gota hay suficientes viriones infecciosos como
Nacional para para iniciar una nueva infección.
las
Enfermedades Sitio de infección
Infecciosas

El virus de la influenza infecta las células epiteliales del tracto


respiratorio. Las células mueren, en parte por los efectos directos del
virus en la misma, y también por los efectos del interferón. La muerte
celular tardía puede deberse también a las acciones de las células Y
citotóxicas. Como resultado, la eficiencia de la depuración ciliar se
reduce, conllevando una función comprometida del elevador del mucus,
por tanto, hay una depuración reducida de los agentes infecciosos del
WEB VIDEO tracto respiratorio. Las brechas en el epitelio protector proveen a los
patógenos otro sitio de acceso a las células; sin embargo, la viremia es
Influenza - muy infrecuente.
Prevención,
Detección y Control
Recuperación
Influenza —
Prevención, El interferón podría jugar un papel al disminuir la producción del virus.
Detección, y Muchos de los síntomas de la influenza no complicada (mialgias, fatiga,
Control fiebre) se asocian con una inducción eficiente de interferón. La respuesta
Enlace alternativo inmune mediada por células es importando en la depuración viral. La
respuesta de los anticuerpos es usualmente insignificante hasta después
Webcast con
subtítulos
de que el virus es depurado. La reparación del epitelio respiratorio inicia
Enlace alternativo rápidamente, aunque se toma su tiempo para completarse.
con subtítulos
CDC/UNC
(Video Real)
Protección

Una respuesta humoral de anticuerpos es la mayor fuente


de protección. Los anticuerpos IgG e IgA son importantes
en la protección contra reinfección. Los anticuerpos a la
proteína HA son más importantes puesto que pueden
neutralizar el virus y prevenir que inicie la infección. La
neutralización frecuentemente implica el bloqueo de la
fijación del virus a la célula huésped y puede funcionar en
otros pasos de la entrada y pérdida de envoltura del
virus. Los anticuerpos a la proteína NA tienen algunos
efectos protectores puesto que parecen retardar la
diseminación del virus. La IgG persiste por más tiempo
que la IgA y por eso juega un papel más importante en la
inmunidad a largo plazo.

Hallazgos clínicos

REPORTE DE La enfermedad por lo genera es más severa en niños muy jóvenes


CASO (menores de 5 años de edad) y en los ancianos. Los niños con frecuencia
MMWR – carecen de los anticuerpos para el virus de la influenza dado que no
Fatalidades de
Influenza en
tienen exposición previa. Además, el pequeño diámetro de los
Michigan componentes del tracto respiratorio en los más jóvenes implica que la
inflamación y el edema en estas regiones pueden conllevar un bloqueo
del tracto respiratorio, el sistema sinusal o las tubas de Eustaquio.
Aunque los niños con factores de riesgo para las complicaciones de la
influenza tienen una tasa de casos fatídicos alta, la mayoría de las
muertes pediátricas se dan entre los niños sin condiciones de alto riesgo.
En los ancianos, la influenza es generalmente severa dada la efectividad
decreciente del sistema inmune y/o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica o patología cardiaca crónica.

Las encuestas del CDC muestran que cada año cerca de 114,000
personas en los EEUU son hospitalizadas y cerca de 36,000 personas
mueren a causa de la influenza. En conjunto la influenza y la neumonía
constituyen la sexta casa de muerte en los Estados Unidos. La mayoría
de muertes por influenza son en pacientes de 65 años o más. Los niños
menores de 2 años tienen igual probabilidad que los pacientes de más de
65 años de ser hospitalizados por influenza. El brote de influenza
español de 1918 mató a más de 500,000 personas en los Estados Unidos
y a más de 20 millones a nivel mundial. El brote de 1968-69 de la
"Influenza de Hong Kong" llevó a más de 34,000 muertes en los Estados
Unidos.

Síntomas y complicaciones

1. Influenza no complicada
PANDEMIAS CAUSADAS POR LA INFLUENZA A

Principales cambios antigénicos asociados


con las pandemias de Influenza A

Año

Sub tipo

Cepa prototipo

1947

H1N1

A/FM1/47

1957 (Gripe asiática)

H2N2

A/Singapur/57

1968 (Gripe de Hong Kong)

H3N2

A/Hong Kong/68
Figura 8
Tipos de
influenza que
predominaron 1977
de 1995/6 a
1998/99 CDC
H1N1

A/USSR/77
De dónde viene una “nueva” HA y/o NA? Los dieciséis
tipos de HA y los nueve de NA circulan en patos, algunos
también circulan en otros animales. Parece ser que en
Figura 9 algunos animales, en algún lugar (posiblemente un
Neumonía e cerdo), se adquiere la infección tanto con virus humanos
Influenza
Sondeo de
como con virus animales, y que alguno de los
Mortalidad para ‘reordenados’ contiene genes para componentes
122 ciudades de humanos internos pero también un nuevo segmento HA
EU 2003-2006 y/o NA del virus animal. Si este virus reordenado puede
infectar a humanos, tendrá principalmente los mismos
componentes internos del virus humano actual, pero
nuevos componentes de envoltura lo que resultará en una
pobre inmunidad por parte de la población. Los subtipos
de Influenza A por tanto, se clasifican de acuerdo al tipo
de proteínas HA y NA. Es posible que no observemos tal
cambio en la influenza B porque no hay un reservorio
Figura 10A animal para este virus.
2001-2001
reporte seminal Clasificación de las cepas de influenza:
de EU
• Tipo A, B o C/lugar en donde fue aislado/número de
aislado/año en que fue aislado

• En el caso de la Influenza A, también: subtipo de HA (H)


y de NA (N)

Por ejemplo, las tres cepas para la vacuna 2007/2008 son:


Figura 10B
Virión de Influenza • A/Islas Salomón/3/2006 (H1N1)
A aviar (H5N1), un
tipo de gripe aviar,
el cual es un subtipo • A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)
del Influenza A
aviar. A esta • B/Malasia/2506/2004
resolución, uno
puede notar la
Existe una preocupación considerable sobre los recientes brotes de la
apariencia punteada
influenza aviar debidos a la cepa H5N1 del virus de la influenza A
de la superficie
(figura 10B). Este virus aviar parece ser capaz de infectar humanos sin
rugosa de la capa
proteinácea que
haber pasado por un evento de recombinación en ningún otro animal. La
envuelve al virión.
tasa de mortalidad es alta (~50%) en humanos. Afortunadamente, el
CDC
virus todavía no se disemina fácilmente de aves a humanos o de una
FUENTES EN LA humano a otro. No obstante, se tiene la preocupación de que pudiese
RED
mutar, o sufrir algún reordenamiento con un virus humano de influenza,
y adquirir la habilidad de difundirse rápidamente de humano a humano
OMS/NREVSS
Laboratorios siendo aún virulento.
Regionales
Colaboradores Gripe
FUENTES EN LA PREVENCIÓN
RED
Vacunas
Texto complete
de Comité de
Consejos de Una nueva vacuna se formula cada año con los tipos y
Prácticas de cepas de influenza predichos a ser los principales
Inmunización (o problemas del año de que se trate (estas predicciones son
ACIP, por sus basadas en el monitoreo mundial de la influenza). La
siglas en inglés)
Recomendacion vacuna es multivalente y la actual contiene dos cepas de
es para la Influenza A y una de Influenza B (trivalente). La vacuna
Prevención y el actualmente se da a adultos y es una preparación
Control de la inactivada de un virus cultivado en huevos y es
Influenza administrada mediante inyección. Está contraindicada
publicadas en el
Reporte para aquello con hipersensibilidad a los huevos
Semanal de (albúmina). Tiene un efecto protector de corta vida y por
Morbilidad y tanto es generalmente administrada durante el Otoño
Mortalidad, (figura 11) así la protección está alta durante los meses
Recomendacion de Diciembre/Enero – los meses pico usuales de la
es y Reportes influenza en el hemisferio norte. Es necesario
versión del 2006
administrarla cada año, aparte de un efecto de corta
duración, la cepa más efectiva en la vacuna varía por
Este es flujo o cambio antigénico. Solo ciertas formulaciones de la
actualizado vacuna están aprobadas para niños pequeños.
anualmente e Anteriormente, se recomendaba una subunidad de la
incluye consejos
vacuna.
extensos sobre
quien ha de
recibir la vacuna En el 2003, una vacuna de virus vivo atenuado (mucho menos
y quien no, patogénica que el virus en su tipo silvestre) (LAIV,
cuando ha de comercializado como FluMist) fue aprobada para su uso en Estados
ser
Unidos. Sólo está aprobada para individuos sanos (aquellos que no están
administrada, y
sobre drogas en riesgo de complicarse por una infección por influenza) de cinco a
antivirales cuarenta y nueve años de edad. En el 2007, también se aprobó para niños
sanos de 24 - 59 mese de edad sin historia de resuellos recurrentes
(respiración fuerte y ruidosa). Se administra por vía nasal y ha de
proveer inmunidad en la mucosa, humoral y mediada por células. Es
esta vacuna, el virus de la vacuna es una cepa adaptada
al frío la cual puede crecer en el tracto respiratorio
superior (en donde la temperatura es más fría), pero no
se cultiva en el tracto respiratorio inferior. Se atenúa
mediante múltiples cambios en diferentes segmentos del
genoma. El reordenamiento se usa para generar virus que
tengan seis segmentos genéticos del virus atenuado y los
segmentos codificadores de las proteínas HA y NA del
virus que ha sido predicho de causar los mayores
problemas en la temporada de influenza venidera. Se
genera un virus reordenada para cada cepa que se
espera sea un problema. Puesto que es una vacuna de
Prevención y Control de la Influenza
Recomendaciones del Comité de Consejos de Prácticas de
Inmunización (ACIP, por sus siglas en inglés)
Julio 13 2007 MMWR - CDC
Figura 11
Cuando obtener una
vacuna para la Recomendaciones para el Uso de Agentes Antivirales en la
gripe CDC Influenza para la temporada 2007-08
El ACIP recomienda que ni la amantadita ni la rimantadina sean
utilizadas para el tratamiento o quimioprofilaxis de la Influenza
A en los Estados Unidos
FUENTES EN LA
RED Quimioterapia
(en inglés)

Hoja de datos
La Rimantadina y la amantadina bloquean la entrada del
de los fármacos virus a través del endosoma y también interfieren con la
para la liberación del virus (vea sección de quimioterapia anti-
influenza viral). Son buenos agentes profilácticos para la influenza
NIAID-NIH
A, pero existen algunos problemas cuando se trata de
tomarlos a largo plazo. Pueden ser administrados como
agentes protectores durante un brote, especialmente a
aquellos en alto riesgo y a personal clave. También
ESTRUCTURA pueden ser administrados durante el momento de
MOLECULAR vacunación por unas semanas, hasta que la respuesta
Rimantadina humoral haya tenido tiempo de sucederse. (Existe alguna
Relenza evidencia de que estas drogas pueden ayudar a prevenir
FUENTES EN LA complicaciones más serias y a reducir la duración de la
RED influenza A, si se administran tempranamente en la
(en inglés) infección). No obstante, el la temporada 2005-2006 de
influenza, el 92% de las cepas H3N2 examinadas tenían
Resumen de la
alguna mutación que habría de conferir resistencia a
temporada de
Influenza 2004- estas drogas al igual que el 25% de las cepas H1N1
2005 evaluadas. Problemas similares fueron observados
durante 2006-2007 y por ello estas drogas no son
Resumen de la recomendadas hasta que el porcentaje de resistencia en
temporada 2005- las tipos circulantes principales no se disminuya.
2006 de Influenza

Información para los


Hay dos inhibidores de neuraminidase que han sido aprobados por la
profesionales de la FDA (Zanamivir [Relenza] u Oseltamivir [Tamiflu]). Son activos contra
salud ambas la influenza A y la influenza B y pueden reducir la duración de la
CDC Information influenza no complicada (por aproximadamente un día en el 70-90% de
los adultos) si se administra durante los primeros dos días luego de la
instauración de la enfermedad. Ambos están aprobados tanto como
profilaxis que como tratamiento.

Todavía no hay datos claros sobre la habilidad de ninguna de estas


drogas de reducir las complicaciones serias cuando se usan en el
tratamiento de la influenza (a diferencia de su uso profiláctico).

Debería el lector de revisar; Recomendaciones y Reportes sobre


Influenza por el CDC MMWR para tópicos tales como dosificación,
efectos colaterales y adversos, y la actualización anual de las
recomendaciones.

¿Por qué
la
amanta
COMPARACIÓN DE LAS INFLUENZAS A, B Y C

TIPO A

TIPO B

TIPOC

Severidad de la enfermedad

++++

++

Reservorio animal

no

no

Pandemias Humanas

no

no

Epidemias humanas


Caracterización e implicaciones
del virus de la gripe aviar a nivel celular
Enviado por Diana Marcela Montoya Navarro

1. Objetivos
2. Introducción
3. Marco teórico
4. Virus.
5. Descripción del virus
6. Hemaglutinina y neuraminidasa
7. Papel patogénico de la Neuraminidasa
8. Otras proteínas
9. Variación antigénica
10.Principales virus de la gripe aviar
11.Pruebas de laboratorio para detectar el virus de la gripe aviar
12.Bibliografía

OBJETIVO GENERAL
Analizar el funcionamiento celular del virus de la gripe aviar, especialmente la variante
H5N1 y su participación en el desarrollo de la enfermedad.
OBJETIVOS ESPECIFICOS
Caracterizar las estructuras presentes en el virus de la gripe aviar (cepa H5N1).
Observar la estructura celular de la cepa patógena y analizar las consecuencias que produce
el virus al hacer contacto con la cepa, a través análisis de inmunofluoresencia.
Realizar extracción de las células afectadas por el virus e inocularlas en células sanas del
mismo tipo y observar su desarrollo.
Palabras claves
Ortomixovirus, hemaglutina, neuraminidasa, cepa H5N1
INTRODUCCIÓN
La gripe aviar, más conocida como gripe del pollo fue identificada por primera vez en Italia
hace más de 100 años. Se trata de una enfermedad viral muy contagiosa causada por las
cepas tipo A del virus de la gripe que puede afectar a todas las especies de aves.
Los virus de la gripe aviar son miembros de la familia Orthomyxoviridae, género
Influenzavirus tipo A
Estos virus están divididos en subtipos sobre la base de sus proteínas de membrana
hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). Hasta la fecha se reconocen 15 subtipos de
hemaglutininas del virus de la gripe (H1-H15) y 9 subtipos de neuraminidasas (N1-N9).
Hasta ahora, todos los brotes de las formas muy patogénicas han sido causados por los
virus A de la gripe de los subtipos H5 y H7.
Los síntomas de la gripe aviar en humanos varían desde síntomas parecidos a la gripe
típica (fiebre, tos, dolor de garganta y dolores musculares) hasta infecciones oculares,
neumonía, dificultad respiratoria aguda y otras complicaciones graves que pueden suponer
una amenaza para la vida.
Marco teórico
Se ha confirmado la afectación humana de la gripe aviar desde 1997:
1997: En Hong Kong, la gripe aviar A (H5N1) afectó tanto a pollos como a humanos. Fué la
primera vez que se encontró la transmisión directa de aves a humanos. Durante este brote
18 personas fueron hospitalizadas y 6 de ellas fallecieron. Para controlar el brote y eliminar
la fuente del virus las autoridades sanitarias mataron cerca de 1,5 millones de pollos.
La investigación de este brote concluyó que el contacto estrecho con las aves infectadas
vivas había sido el origen de la infección humana. Estudios genéticos posteriores
evidenciaron que el virus había saltado directamente de las aves al hombre. Se produjo
también una transmisión limitada al personal sanitario, sin llegar a causar síntomas de
gravedad.
1999: En Hong Kong, se confirmaron dos casos de gripe aviar A H9N2 en niños. Ambos
pacientes se recuperaron y no se confirmaron otros casos. Los hechos sugieren que las aves
de corral fueron la fuente de infección y el principal modo de transmisión fué de aves a
humanos. Sin embargo, la posibilidad de transmisión de persona a persona permaneció
abierta. Se informó de infecciones humanas H9N2 en China en 1998-1999.
2003: Dos casos de gripe aviar A (H5N1) ocurrieron entre los miembros de una familia de
Hong Kong que había viajado a China. Una persona se recuperó y otra murió. No se
determinó donde habían sido infectadas estas personas. Otro miembro de la familia murió
de una enfermedad respiratoria en China, pero no se tomaron muestras. No se informó de
otros casos.
Se confirmaron en Holanda infecciones de gripe aviar A (H7N7) entre las personas que
trabajan con aves de corral y sus familias durante un brote de gripe. Se informó de más de
80 casos de enfermedad H7N7 (los síntomas fueron confinados a infecciones oculares con
algunos síntomas respiratorios) y un paciente murió (un veterinario que había visitado una
granja afectada). Había evidencia de transmisión de humano a humano.
En un niño en Hong Kong se confirmó infección por H9N2. El niño fué hospitalizado pero
se recuperó.
2003-2004: Un brote de gripe aviar está afectando a las poblaciones de aves en países
asiáticos. El brote está causado por el virus de la gripe subtipo H5N1.
Este brote ha causado también casos de infección en humanos en Vietnam y Tailandia,
habiendose producido muertes.
Durante 2005 se han observado cambios importantes en la epidemiología de la
enfermedad en los animales. Se siguen registrando casos humanos, y el virus se ha
extendido a nuevos países, con el consiguiente aumento del tamaño de la población en
riesgo. Cada caso humano nuevo brinda al virus otra ocasión para mutar y transformarse
en una cepa pandémica plenamente transmisible.
Los datos disponibles muestran que el virus H5N1 es hoy endémico en algunas zonas de
Asia, habiendo establecido su nicho ecológico en las aves de corral.
El riesgo de aparición de nuevos casos humanos persistirá, al igual que las oportunidades
de aparición de un virus pandémico. Los brotes se han reproducido pese a las enérgicas
medidas de control adoptadas, entre ellas el sacrificio de más de 140 millones de aves. Un
gran número de aves migratorias salvajes, el reservorio tradicional de los virus A de la
gripe, están muriendo actualmente como consecuencia de una cepa hiperpatógena de
H5N1. Los patos domésticos pueden excretar grandes cantidades de virus hiperpatógeno
sin acusar signos de la enfermedad. La intervención silente de estos animales en el
mantenimiento de la transmisión complica aún más el control de las aves y es un problema
añadido para evitar los comportamientos de riesgo en las poblaciones humanas.
Debido a las continuas transformaciones de los virus de la gripe, no es posible prever ni el
momento ni la gravedad de la próxima pandemia. El paso final - una mayor
transmisibilidad entre personas - puede tener lugar por dos mecanismos principales: un
fenómeno de redistribución, consistente en un intercambio de material genético entre el
virus humano y el virus aviar durante la coinfección de un hombre o un cerdo, y un proceso
más gradual de mutación adaptativa que conferiría al virus aviar una creciente capacidad
para unirse a las células humanas en las sucesivas infecciones de personas. La
redistribución puede desembacar en un virus pandémico plenamente transmisible,
presagiado por un súbito incremento de los casos y una propagación explosiva del virus.
Las mutaciones adaptativas, que se manifestarán al comienzo en forma de pequeños
conglomerados de casos humanos con indicios de una transmisión limitada, nos
concederán probablemente algún tiempo para tomar medidas defensivas.

Virus.
Los virus son parásitos intracelulares submicroscópicos, compuestos por ARN o por ácido
desoxirribonucleico (ADN) —nunca ambos— y una capa protectora de proteína o de
proteína combinada con componentes lipídicos o glúcidos. En general, el ácido nucleico es
una molécula única de hélice simple o doble; sin embargo, ciertos virus tienen el material
genético segmentado en dos o más partes. La cubierta externa de proteína se llama
cápsida, y las subunidades que la componen, capsómeros. Se denomina nucleocápsida al
conjunto de todos los elementos anteriores. Algunos virus poseen una envuelta adicional
que suelen adquirir cuando la nucleocápsida sale de la célula huésped. La partícula viral
completa se llama virión. Los virus son parásitos intracelulares obligados, es decir: sólo se
replican en células con metabolismo activo, y fuera de ellas se reducen a macromoléculas
inertes.
Replicacion viral es un proceso que incluye varias síntesis separadas y el ensamblaje
posterior de todos los componentes, para dar origen a nuevas partículas infecciosas. La
replicación se inicia cuando el virus entra en la célula: las enzimas celulares eliminan la
cubierta y el ADN o ARN viral se pone en contacto con los ribosomas, dirigiendo la síntesis
de proteínas. El ácido nucleico del virus se autoduplica y, una vez que se sintetizan las
subunidades proteicas que constituyen la cápsida, los componentes se ensamblan dando
lugar a nuevos virus. Una única partícula viral puede originar una progenie de miles.
Determinados virus se liberan destruyendo la célula infectada, y otros, sin embargo, salen
de la célula sin destruirla por un proceso de exocitosis que aprovecha las propias
membranas celulares. En algunos casos las infecciones son "silenciosas", es decir, los virus
se replican en el interior de la célula sin causar daño evidente.
Descripción del virus
Ortomixovirus, grupo de virus que constituye la familia Orthomyxoviridae, cuyo
genoma está formado por ácido ribonucleico (ARN) monocatenario lineal. Antes se les
conocía como mixovirus, virus de mucosas, y se incluía tanto a los ortomixovirus como a
los paramixovirus en una sola familia. Sin embargo, al conocerse mejor sus características
se han clasificado en dos familias distintas.
El virus de la gripe (influenza) es el más representativo de los ortomixovirus. La familia
incluye los influenzavirus tipos A, B y C. Los A y B constituyen el género Influenzavirus.
El ARN de la partícula viral está segmentado en 8 fragmentos que codifican las proteínas
presentes en ella. La nucleocápsida es helicoidal y su diámetro oscila, al ser pleomórfico,
entre 80 y 100 nanómetros. En la parte externa de la envoltura lipídica aparecen por
separado dos tipos de espículas (glicoproteínas con carácter antigénico): una
hemaglutinina (H) y una neuraminidasa (N). La primera es responsable de la aglutinación
de hematíes en presencia del virus y la segunda es una enzima que interviene en la fase
final de la liberación del virus.
El hecho de poseer un ARN fragmentado hace que las combinaciones antigénicas sean más
numerosas (como consecuencia de cambios genéticos ocurridos en la formación de H y N),
dando lugar a cepas distintas para las que la población no presenta anticuerpos. Por esta
razón, la inmunidad específica adquirida para una cepa en concreto no sirve para las
nuevas que se originan.
El influenzavirus tipo A es el causante más común de pandemias (epidemias de amplia
extensión), el tipo B causa mayoritariamente epidemias locales y el de tipo C, de origen
animal, rara vez es patógeno.
Hemaglutinina y neuraminidasa
Papel patogénico de la hemaglutinina
La HA es una glicoproteína formada por tres subunidades codificadas por el gen viral 4,
que tiene la capacidad de aglutinar hematíes de diferentes especies animales mediante su
unión específica a los receptores celulares que contienen ácido siálico22 .
Sus funciones son:
- Fijación y unión al receptor de la célula huésped.
- Penetración de las partículas virales a través de la membrana celular.
- Actuación como antígeno mayor del virus que se expresa en la superficie de las células
infectadas. La HA está presente en la partícula viral en una forma precursora (HA0) y
precisa de una activación enzimática para producir la forma activa (cleavage activation).
Procesos similares son necesarios para la entrada en la célula huésped de una gran
variedad de virus como el VIH y parainfluenza. La hidrólisis enzimática de la HA0
determina un cambio conformacional de la proteína, dando lugar a dos subunidades HA1 y
HA2 que permanecen unidas por un puente disulfuro. Esta hidrólisis es un requisito
esencial previo para que la glicoproteína pueda fijarse al receptor celular y participar el en
proceso patogénico e infectivo del virus. Según el subtipo, el proceso hidrolítico determina
la pérdida de 1-6 aminoácidos.
El tropismo celular y la capacidad de diseminación sistémica del virus influenza dependen
de los receptores funcionales del huésped, de la distribución de las proteasas capaces de
realizar la hidrólisis y de la permisividad de la replicación viral por parte de las células
huésped 20.
Las enzimas proteolíticas capaces de hidrolizar la HA y activarla se clasifican en 2 grupos:
- Enzimas de tipo tripsina: capaces de hidrolizar la HA perteneciente a cepas avirulentas y
virulentas.
- Enzimas dependientes del Calcio: capaces de activar cepas virulentas con numerosos
residuos básicos en el entorno y punto de corte de la HA. Están localizadas en el aparato de
Golgi de las células eucariotas. La más estudiadas han sido la Furina (codificada por el gen
Fur) que reconoce la secuencia B-X-B-R. La proteína PC6 sólo activa cepas virulentas con
múltiples residuos básicos en la zona de corte hidrolítico. Existen 2 características
estructurales que determinan la capacidad para ser hidrolizada la secuencia aminoácido de
la HA:
- Secuencia aminoácido específica del punto de corte.
- Secuencia aminoácido existente en la vecindad del anterior.
Activación proteolítica de HA.
Papel patogénico de la Neuraminidasa
La NA es un homotetrámero codificado por el gen 6 del virus. Es una enzima que cataliza e
hidroliza las uniones á-cetósido entre un ácido siálico terminal y una D-galactosa o D-
galactosamina adyacente.
Sus principales funciones son la eliminación de los residuos de ácido siálico de la HA y de
la superficie celular, favoreciendo la liberación de las partículas virales y diseminación a
otras células (difusión-infección). Participa en el transporte del virus a través de la mucina
presente en el tracto respiratorio, permitiendo la llegada del virus a otras células epiteliales
(expansión-infección).
Además puede unirse al plasminógeno, lo que originaría el aumento de la concentración
local de proteasa15,19,22. Esto se ha visto en algunas cepas aviares y en las humanas. Papel
del plasminógeno
Otras proteínas
La envoltura está compuesta por una doble capa lipídica, en cuya superficie interna hay
una proteína de matriz M, la cual proporciona estabilidad al virión y crea un medio
ambiente selectivo para la inclusión de proteínas codificadas por el virus que resulta
importante en el estadio temprano de la replicación viral. La proteína M también sirve
como antígeno específico de tipo (2, 5, 6). Dentro de la envoltura existe la nucleocápside, la
cual está fragmentada en 8 segmentos.
Los datos disponibles sugieren que los segmentos del genoma son incorporados al azar a
viriones maduros, un proceso que sólo rara vez podría dar como resultado un virión que
contenga todos los segmentos del genoma necesarios para la infección, pero que podría
explicar una mayor capacidad de infección determinada por la agregación de viriones de la
influenza.
Al estar agregados, se complementan dos o más partículas virales, mientras que, si se
presentaran aislados y cada uno careciera de uno o más segmentos de ARN, podría no
producirse infección. Este proceso al azar explicaría también la gran frecuencia de
reordenamiento de segmentos de ARN entre dos virus de influenza que ocurre cuando las
células son infectadas en forma simultánea con dos virus de influenza diferentes (2, 5, 6).
Variación antigénica
Las mutaciones puntuales en los genes que codifican estos antígenos ocasionan cambios en
las proteínas virales, que permiten evadir la respuesta inmune y llevan a la aparición de
enfermedad, aun existiendo anticuerpos previos; esta situación se denomina cambio
antigénico menor (antigenic drift). Si llega a producirse un intercambio genético entre
diferentes especies de virus de la influenza, con reordenamiento del genoma y generación
de un nuevo subtipo viral, se produce el fenómeno conocido como cambio antigénico
mayor (antigenic shift). La variación antigénica involucra sobre todo a la hemaglutinina y
la neuraminidasa. La hemaglutinina es la más importante, ya que está involucrada con
mayor frecuencia y porque los anticuerpos contra esta proteína neutralizan la infección (2,
6, 7).
PRINCIPALES VIRUS DE LA GRIPE AVIAR
1. Influenza A H5
• 9 subtipos diferentes
• Puede ser LPAI o HPAI.
• Se han descrito infecciones por H5 en humanos y en ocasiones han causado enfermedad
severa y muerte.
• No se ha demostrado claramente la transmisión persona-persona, pero sí la transmisión
animal-persona y la transmisión animal-interespecie
2. Influenza A H7
• 9 subtipos distintos
• Puede ser LPAI o HPAI.
• La infección por H7 en humanos es rara, pero puede ocurrir entre personas que tienen
contacto estrecho con pájaros infectados. Los síntomas pueden ser desde conjuntivitis
hasta graves síntomas respiratorios.
• Igualmente sólo se ha demostrado la transmisión animal-persona e
interespecie animal.
3. Influenza A H9
• 9 subtipos diferentes
• Sólo se han descrito en la forma LPAI
• Han sido confirmadas 3 infecciones en humanos, por ahora24.
• Solamente se ha demostrado la transmisión animal-persona y animalanimal de la misma
o de otra especie.
Ciclo biológico

Pruebas de laboratorio para detectar el virus de la gripe aviar


Análisis de inmunofluorescencia
El análisis de inmunofluorescencia puede utilizarse para la detección de virus en muestras
clínicas o en cultivos celulares. Son preferibles las muestras clínicas, obtenidas lo antes
posible tras la aparición de los síntomas, ya que el número de células infectadas presentes
disminuye durante el curso de la infección. Es mejor realizar este análisis en cultivos
celulares inoculados, pues permite la amplificación de los virus que puedan estar
presentes.
Material necesario:
• Juego de reactivos de la OMS para la identificación del virus de la gripe A/H5 (versiones
1997-98, 2003 ó 2004). Los reactivos de este juego para el análisis de inmunofluorescencia
comprenden los siguientes:
- mezcla de anticuerpos monoclonales específicos de la gripe A/H5
- mezclas de anticuerpos monoclonales específicos de la gripe A y específicos de la gripe B
- anticuerpos monoclonales específicos de la gripe A/H1 y de un subtipo A/H3.
• conjugado de isotiocianato de fluoresceína (FITC) y anti-IgG de ratón
• Portaobjetos para microscopio
• Cubreobjetos, 24 x 60 mm
• Líquido de montaje
• Acetona
• Microscopio de inmunofluorescencia.
Procedimiento
Esta prueba se realizará siguiendo las instrucciones incluidas en el Juego de reactivos de la
OMS para la gripe. Las células epiteliales se lavan por centrifugación para eliminar toda la
mucosidad contaminante; a continuación se fijan y se tiñen con anticuerpos monoclonales
específicos. Las células del epitelio respiratorio contenidas en una muestra clínica son
sumamente lábiles y se deterioran con facilidad, por lo que habrán de mantenerse
refrigeradas con hielo durante la manipulación y no centrifugarse a más de 500 g. Habrá
que incluir portaobjetos de control con células infectadas por la gripe A/H3 y H1 (y, si se
dispone de ellas, células infectadas por el H5) y células no infectadas para controlar
debidamente los anticuerpos monoclonales y el conjugado y para facilitar la interpretación
de la tinción específica.
Interpretación de resultados
La tinción específica debe dar una intensa fluorescencia intracelular de color verde
manzana.
Puede observarse fluorescencia nuclear o citoplásmica. Es importante velar por que la
densidad celular sea suficiente. Puede aceptarse como resultado positivo la presencia de
una o más células intactas que muestren fluorescencia intracelular específica. Como se ha
demostrado que los anticuerpos monoclonales disponibles en el comercio para la
caracterización de subtipos de gripe A/H1 reaccionan de forma cruzada con los subtipos de
gripe A/H5, incluidas las cepas actualmente circulantes (2004), deben realizarse pruebas
confirmatorias utilizando el anticuerpo monoclonal incluido en el juego de reactivos de la
OMS.
BIBLIOGRAFÍA
http://www.infectio.org/upload/eve24.pdf
www.who.int/entity/csr/disease/ avian_influenza/guidelines/labtests.pdf
www.tecnociencia.es/especiales/ gripe_aviar/gripe_aviar.htm –
http://remi.uninet.edu/2005/11/REMIA032.htm