Tratamiento farmacológico del alcoholismo

Resumen Objetivo: revisar los distintos grupos farmacológicos actualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia de alcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismos neurobiológicos del alcohol a nivel del sistema nervioso central. Material y métodos: revisión de los estudios de eficacia del tratamiento psicofarmacológico en pacientes alcohólicos. Resultados: los primeros fármacos estudiados en el tratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol. Desde entonces, ha aumentado el número de fármacos disponibles mejorando asimismo de forma considerable la metodología en los ensayos clínicos. Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintos abordajes farmacológicos para el tratamiento de la dependencia de alcohol, que en combinación con los abordajes psicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de los programas de tratamiento. Artículo ÁREA DE TRATAMIENTO

Tratamiento farmacológico del alcoholismo Pharmacologic treatment of alcohol dependence SAN MOLINA L., ARRANZ MARTÍ B. y DUEÑAS HERRERO R. M. Benito Menni Complejo Asistencial en Salud Mental. Barcelona. Correspondencia: L. Benito Dr. 08830 Sant lsanm@intersep.org

SAN Menni, A. Boi de Pujadas, Llobregat

MOLINA. CASM. 38. (Barcelona).

Resumen: Objetivo: revisar los distintos grupos farmacológicos actualmente disponibles en el tratamiento de la dependencia de alcohol a tenor de los avances producidos en los mecanismos neurobiológicos del alcohol a nivel del sistema nervioso central. Material y métodos: revisión de los estudios de eficacia del tratamiento psicofarmacológico en pacientes alcohólicos. Resultados: los primeros fármacos estudiados en el tratamiento del alcoholismo fueron los interdictores del alcohol. Desde entonces, ha aumentado el número de fármacos disponibles mejorando asimismo de forma considerable la metodología en los ensayos clínicos.

Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintos abordajes farmacológicos para el tratamiento de la dependencia de alcohol, que en combinación con los abordajes psicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de los programas de tratamiento. Palabras Clave: Tratamiento. Dependencia de alcohol. Prevención de recaídas. Fármacos. Abstract: Objective: to review the different pharmacological treatments currently available for alcohol dependent patients in relation to new research in the neurobiological mechanisms. Material and methods: several studies are review in relation to the efficacy of psychopharmacological treatments in alcoholic patients. Results: the first drugs used in alcoholism included alcohol sensitizing drugs. Since then several pharmacological agents have been tested and become available, allowing the clinical trials to have better design and permitting a comparison of the treatment´s efficacy. Conclusions: currently we have different pharmacological options available for alcohol dependent patients that combined with psychosocial interventions offer better outcomes in the treatment programmes. Key Words: Treatment. Alcohol dependence. Relapse prevention. Drugs.

Introducción En todo el mundo el problema del alcoholismo y la dependencia de drogas constituye una grave problemática sanitaria y social. La prevalencia de alcoholismo se estima entre un 5-6% y otro 15% adicional de la población adulta presenta problemas relacionados con el consumo de alcohol. El alcoholismo es considerado como uno de los mayores problemas de salud, de una gravedad equiparable a las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Desde 1988, nuestro país ocupa el tercer lugar mundial en el ranking de países consumidores de alcohol, con 12,7 litros/año per cápita, mientras que un 10% de la población española presenta un alto riesgo de consumo de alcohol. Estudios de las tasas de alcoholismo en diversos hospitales españoles han demostrado la existencia de un 20-25% de enfermos alcohólicos, junto con un 15% de bebedores excesivos entre la población ingresada, siendo la tasa de mortalidad en esta población tres veces superior que en los pacientes no alcohólicos. En conjunto, esta elevada prevalencia representa un elevado coste sanitario y social para nuestro país. El reciente progreso en la comprensión de las bases neuroquímicas del alcoholismo ha acelerado el desarrollo más racional de los abordajes farmacológicos, aumentando la eficacia de los programas de tratamiento y abriendo nuevas expectativas en su utilización clínica. Las áreas cerebrales implicadas en las conductas adictivas, y en especial en la dependencia de alcohol, son el área tegmental ventral, el núcleo acumbens, el locus ceruleus, los núcleos del rafe dorsal, y la sustancia gris periacueductal. Estas áreas contienen receptores para diferentes sistemas neurotransmisores, como el dopaminérgico, noradrenérgico, serotoninérgico, gabaérgico, glutamatérgico y opioide endógeno, que parecen participar en la

iniciación. en un intento por aumentar las tasas de abstinencia o prevenir las recaídas se ha ensayado un amplio grupo de fármacos que se resumen en la tabla I. Tabla I. Inhibidores selectivos de la recaptación Vicualina de serotonina Fluoxetina Fluvoxamina 6. mientras en nuestro contexto se cree que cualquier ingesta de alcohol debe ser considerada como una recaída. Para muchos pacientes. Sin embargo. Agonistas de los receptores Buspirona serotoninérgicos 4. como la reducción de la morbilidad y mortalidad a través de una disminución en la frecuencia e intensidad del consumo de sustancias y de las secuelas asociadas. aunque no exista una abstinencia completa es posible alcanzar otros objetivos secundarios. Antidepresivos tricíclicos Imipramina Naltrexona 8. y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia1. Estos medicamentos son un apoyo farmacológico que deben utilizarse conjuntamente con otras terapias psicosociales. la adopción de una estrategia de reducción de la ingesta alcohólica aunque sin alcanzar la abstinencia total y continua puede ser una aproximación terapéutica más realista en muchos pacientes3. Entre los objetivos del tratamiento en el campo de la dependencia de sustancias se incluyen la disminución del uso y de los efectos de las sustancias consumidas. Agonistas dopaminérgicos Bromocriptina 1. Tratamiento farmacológico del alcoholismo o Disulfiram Cianamida cálcica Triptófano 2. Interdictores Antidipsotrópicos del alcohol . la disminución en la frecuencia de recaídas y la rehabilitación. la abstinencia nunca puede ser alcanzada y si ésta ocurre es tras muchos años de tratamiento continuo o episódico.2. mantenimiento y cese del consumo de alcohol. Antagonistas de los receptores Ritanserina serotoninérgicos Ondansetrón Zimelidina Citalopram 5. Precursores y 5-Hidroxitriptófano agonistas serotoninérgicos centrales Fenfluramina m-CPP 3. Sin embargo. Antagonistas opioides Nalmefeno 9. El término «recaída» se define de forma diferente en los distintos países. la abstinencia. Eutimizantes Litio Desipramina 7. La psicofarmacología ha sido una de las áreas que ha adquirido una mayor relevancia en los últimos años. en EEUU se utilizan términos como «lapsus» o «desliz» para definir el consumo puntual de alcohol o durante breves períodos y definen el proceso de recaída como el consumo importante o continuado de alcohol.

la cual cataliza la oxidación del acetaldehído a acetato. Otros Lisurida Tiaprida Acamprosato Bloqueantes B-adrenérgicos Gammahidroxibutírico Inhibidores de los canales de calcio Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina Análogos de las encefalinas Amperocide 1. Los efectos tóxicos del disulfiram parece que son mayores que los de la cianamida. Reacción de interdicción Las manifestaciones que aparecen en la reacción de interdicción incluyen: enrojecimiento facial. La inhibición inducida por el disulfiram se inicia lentamente precisando más de 12 horas para producir un efecto interdictor y se mantiene durante 6 días. Desde el punto de vista de su eficacia. sin embargo existe una gran controversia en cuanto a su eficacia. por lo que su concentración en sangre aumenta si se produce un consumo de alcohol. En pacientes alcohólicos en tratamiento con interdictores la concentración sanguínea de acetaldehído. vómitos y sensación de malestar que coincide con el aumento de la concentración de acetaldehído en sangre. Si se administra esta medicación antes de ingerir alcohol se produce una reacción aversiva intensa y desagradable que se presupone frenará futuros intentos de consumo. El acetaldehído es el primer producto metabólico de la oxidación del etanol. tomada antes de acostarse a fin de reducir la somnolencia diurna. así como los cambios en la frecuencia .10. Mecanismo de acción Su uso se basa en el hecho de que la conducta de evitación y la aversión condicionada. Los interdictores del alcohol actúan inhibiendo la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) hepática. Fármacos glutamatérgicos 12. Interdictores del alcohol o antidipsotrópicos Los fármacos más ampliamente utilizados para reducir la ingesta de alcohol han sido los interdictores. el disulfiram presenta un estrecho margen terapéutico. En nuestro país los más utilizados y con los que se dispone de mayor experiencia son el disulfiram y la cianamida cálcica4. náuseas. hipotensión arterial. posteriormente se descubrió la reacción de interdicción con el alcohol. ya que dosis menores de 250 mg no producen reacciones aversivas y dosis superiores pueden incrementar el riesgo de efectos secundarios tóxicos. La dosis aconsejada de disulfiram es de 250 mg una vez al día por vía oral. taquipnea. taquicardia. Disulfiram El disulfiram fue sintetizado en 1881 e introducido inicialmente en terapeútica como vermicida. Antagonistas dopaminérgicos 11. El acetaldehído tiene efectos tóxicos que en condiciones normales no aparecen en los bebedores puesto que es rápidamente metabolizado.

Algunas razones para interrumpir el tratamiento pueden ser: la irregularidad en la toma de la medicación. Sus efectos secundarios son escasos y los observados hasta el momento pueden ser el resultado de la ingesta de alcohol. así como los cambios importantes en el estado físico o mental.cardíaca y la presión arterial están significativamente reducidos tras la ingestión repetida en comparación con los cambios observados en las primeras. Cianamida cálcica La dosis terapéutica de cianamida es de 50 mg dos veces al día. sin que influyera negativamente sobre este último trastorno aunque se recomienda la utilización de dosis menores. Incluso se ha estudiado su utilización en pacientes alcohólicos con esquizofrenia. La inhibición por cianamida es máxima tras 1 ó 2 horas de administrar el fármaco. en un estudio realizado con 605 pacientes alcohólicos que fueron asignados a tres grupos de tratamiento (250 mg de disulfiram. Los efectos tóxicos de la cianamida parece que son menores que los del disulfiram. Este tipo de reacciones son en general. en ningún caso deben ser utilizados bajo coacción. procedimiento y consecuencias de la administración de este fármaco si ingiere alcohol. Eficacia . Experiencias clínicas. sin embargo. En cuanto a la duración del tratamiento éste debe individualizarse en cada caso recordando que el fin último es que el paciente desarrolle los recursos necesarios para mantenerse abstinente al interrumpir el tratamiento interdictor. restaurándose la actividad de la ALDH en unas 24 horas. dado que el disulfiram y su metabolito el dietilditiocarbamato (DDC) inhiben la dopamina ß-hidroxilasa resultando un aumento en las concentraciones de dopamina y una disminución en los de noradrenalina en cerebro y otros tejidos. las reacciones adversas graves. Indicaciones terapéuticas de los antidipsotrópicos Estos fármacos podrían estar indicados en aquellos pacientes alcohólicos que se encuentran abstinentes (mínimo 1 semana) y que acepten este tipo de tratamiento. Las consecuencias más graves incluyen: psicosis y encefalopatía aguda. en general se recomienda no superar los tres meses y en cualquier caso el paciente debe ser evaluado con regularidad. esto podría explicar la ausencia de respuesta interdictora que en ocasiones se observa en clínica. fatiga y letargia. Esta toxicidad se ha intentado relacionar con una alteración en los niveles cerebrales de catecolaminas. 1 mg de disulfiram y placebo) no se observaron diferencias en la incidencia de complicaciones psiquiátricas. especialmente en individuos con antecedentes depresivos o esquizofrenia. en el caso de existir una reacción grave que requiera tratamiento farmacológico debe ser tratada en un servicio de urgencias. limitadas en el tiempo y no representan un riesgo vital. Algunos estudios han planteado la posible hepatotoxicidad del disulfiram en enfermos alcohólicos. de concentraciones de acetaldehído en sangre elevados o del propio tratamiento farmacológico. Sin embargo. Efectos secundarios Los efectos secundarios del disulfiram son: somnolencia diurna. la ingesta continuada de alcohol. Antes de iniciar el mismo el paciente debe ser evaluado a nivel médico y psicosocial e informado de la finalidad. También con este producto se discute su posible hepatotoxicidad.

la mayoría de estudios clínicos en los que se ha evaluado su eficacia reflejan la evolución y creciente sofisticación metodológica de los ensayos clínicos en el tratamiento del alcoholismo desde que el disulfiram fue introducido hace 40 años. Ningún paciente presentó la reacción de interdicción y tras las 20 semanas no se observaron diferencias significativas en la disminución del consumo de alcohol. placebo de disulfiram 1 mg. Sin embargo. aunque sin excesivo éxito. existiendo además riesgo de infección en el lugar de la implantación. controlado con placebo no se observaron diferencias significativas al someter a los pacientes a reacciones de interdicción con etanol intravenoso. 2. Las concentraciones plasmáticas conseguidas eran demasiado bajas y con frecuencia eran rechazados. se enquistaban. etc. las supuestas ventajas de esta presentación serían su mejor biodisponibilidad. el aminoácido precursor de la serotonina (5-HT). Sin embargo. Para obviar el problema del incumplimiento terapéutico se han diseñado estudios en los que se establecen contratos terapéuticos por los cuales los pacientes acepataban la supervisión por parte de un familiar de la toma de medicación. hay que tener presente los riesgos inherentes a la utilización continuada de estos fármacos. una antes de la implantación y seis sesiones durante las primeras 20 semanas tras la implantación de disulfiram. En la actualidad el tratamiento con interdictores no pretende ser un tratamiento de carácter aversivo y el objetivo del tratamiento no es que el paciente experimente una reacción de interdicción para desarrollar un condicionamiento aversivo al alcohol. Estas implantaciones suelen ser ineficaces debido a problemas de absorción. randomizado. pero tan sólo un 10% de estos estudios tenían un grupo control y aún en éstos algunos sujetos no fueron asignados a tratamiento al azar. Hasta hace poco tiempo había serios problemas metodológicos en los ensayos clínicos con disulfiram. la deplección de los depósitos de . Tampoco se observaron diferencias entre grupos en las concentraciones plasmáticas de etanol o acetaldehído. El primer estudio que obvió estos problemas metodológicos fue un multicéntrico en el que se demostró que al cabo de un año el cumplimiento de la medicación prescrita (placebo. número de días hasta el primer consumo y nivel de adaptación psicosocial. la mayoría de estudios sólo consideraban la información emitida por el paciente a la hora de valorar la abstinencia y raramente se comprobaba el correcto cumplimiento de la medicación. por lo que en la actualidad este procedimiento raramente se lleva a cabo. en pacientes con alcoholismo. También se ha ensayado. el disulfiram parenteral de liberación sostenida. La mayoría de los estudios fueron llevados a cabo en las dos décadas posteriores. así prácticamente ninguno era doble-ciego. En un estudio doble-ciego. En general se observaban efectos beneficiosos. o disulfiram activo 250 mg) era más importante que la propia farmacología del tratamiento en el mantenimiento de la abstinencia5. Precursores y agonistas serotoninérgicos centrales Diversos estudios han observado la existencia de una disminución de las concentraciones plasmáticas de triptófano.El fármaco aversivo más utilizado y estudiado ha sido el disulfiram. La eficacia de esta técnica no es superior al placebo en la disminución del consumo de alcohol. menor dosis que en la forma oral y el hecho de no requerir una técnica quirúrgica. sino que el efecto deseado es disuadir al paciente del consumo estimulando el compromiso de abstinencia. obteniéndose elevados porcentajes de abstinencia y también se ha recurrido a las implantaciones subcutáneas de disulfiram (8 ó 10 comprimidos de 100 mg de disulfiram) no parecen haber tenido mucho éxito.

Agonistas del receptor 5-HT1A: Buspirona Los pacientes con dependencia de alcohol presentan con elevada frecuencia síntomas de ansiedad. Aunque en ninguno de estos dos estudios se determinó el consumo de alcohol. 4. controlado con placebo. se comporta como un fármaco ansiolítico no benzodiacepínico y. aleatorio. En otro estudio doble-ciego. aleatorios. La buspirona. en un estudio realizado en 21 alcohólicos abstinentes se describió una sensación de impregnación etílica en 11 pacientes y una compulsión a la ingesta de alcohol en 7 pacientes tras la administración del agonista parcial serotoninérgico 1-(3-clorofenil) piperacina (m-CPP). se han basado fundamentalmente en la administración de buspirona. el efecto de impregnación etílica observado puede ser secundario a las acciones directas de esta sustancia sobre los diversos subtipos de receptores o bien a la modulación indirecta de la función dopaminérgica. Hasta el momento. se ha reconocido la existencia de varias familias de receptores serotoninérgicos sobre las que pueden actuar diversos fármacos con actividad agonista y antagonista. presenta un menor potencial de abuso o dependencia. estos resultados sugieren la participación de diversos receptores serotoninérgicos en los mecanismos subyacentes al deseo de consumo existente en los pacientes recientemente desintoxicados. Por otra parte. Sin embargo. dada la frecuente comorbilidad de alcoholismo y ansiedad. ya que la m-CPP actúa como agonista parcial de los subtipos de receptores 5-HT1 y 5-HT3 y como antagonista del subtipo 5-HT2. todos ellos doble-ciego. Hasta el momento. 3. los estudios realizados en humanos no han proporcionado hasta el momento resultados concordantes. Antagonistas de los receptores serotoninérgicos .triptófano en individuos con alcoholismo social no incrementa el consumo de alcohol. es posible que la buspirona sea especialmente efectiva en aquellos subgrupos de pacientes con un importante grado de ansiedad. Respecto a la aplicación clínica de este agonista serotoninérgico. Agonistas de los receptores serotoninérgicos La liberación de 5-HT al espacio sináptico media las diversas acciones de este neurotransmisor a través de la activación de diferentes receptores postsinápticos acoplados a distintos mecanismos intracelulares de señal. Hitzig et al6 observan una disminución del deseo de consumo de alcohol tras la administración de fenfluramina. siendo mayor su eficacia en tratamientos de larga duración (4-6 semanas). y la administración de 5-hidroxitriptófano tampoco ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del alcoholismo. estos estudios demostraron la utilidad de la administración de 4060 mg/día de buspirona en pacientes alcohólicos. Respecto a la administración de agonistas centrales serotoninérgicos. En general. y controlados con placebo. es menos sedante y no produce sinergismo con los efectos del alcohol. siendo éstos probablemente tanto la causa como la consecuencia del abuso de alcohol7. Se ha demostrado que la ansiedad muestra un componente serotoninérgico asociado al receptor 5-HT1A. posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a nivel del núcleo acumbens. en contraste con las benzodiacepinas. De hecho. también se observó que la m-CPP produce un aumento del deseo de consumo y efectos semejantes al del alcohol en pacientes desintoxicados. los estudios clínicos basados en la administración de fármacos agonistas de este receptor 5-HT1A en pacientes alcohólicos. no produce deterioro psicomotor o cognitivo. se han efectuado hasta el momento cinco estudios.

cuatro de los cinco pacientes presentaban una dependencia grave con un importante grado de depresión. definido por un consumo de más de 28 bebidas durante el mes previo al estudio y de una estabilidad social. En un ensayo clínico multicéntrico 423 pacientes dependientes de alcohol participaron en un estudio de asignación a tratamiento aleatorizado. no mostrando tampoco ninguna motivación para modificar su conducta de consumo. si tenemos en cuenta que las concentraciones en equilibrio de este fármaco se alcanzan a los 7-10 días de su administración. todos los sujetos recibieron sesiones semanales de terapia .5 mg/día o 5 mg/día) para disminuir el consumo o el craving hacia el alcohol. en dos estudios doble-ciego controlados con placebo. los efectos de la ritanserina sobre el deseo y el consumo de alcohol son confusos. Sin embargo. dosis de 10 mg/día parecen actuar sobre los efectos subjetivos asociados al consumo de alcohol. También es posible que las 2 semanas de duración de estos estudios sean insuficientes para detectar cambios significativos del consumo del alcohol. Además. estudios posteriores demuestran que esta alteración funcional constituye un marcador de estado. como la intoxicación. En un estudio abierto se ha demostrado que la administración de 10 mg/día de ritanserina durante un período de 28 días a 5 pacientes alcohólicos en abstinencia disminuye el deseo. Por el contrario. Adicionalmente. controlado con placebo de 12 semanas de duración para determinar la seguridad y eficacia de la ritanserina (2. Mientras que en los estudios de experimentación animal este fármaco produce una disminución del consumo a través de una reducción del refuerzo y con un efecto directamente proporcional a la dosis administrada. ansiedad y alteración del sueño. mientras que la administración prolongada ocasionaría una alteración en dicho receptor. y no de rasgo. en el estudio de Monti et al. doble ciego. Por otra parte. La muestra de estos dos últimos estudios estaba constituida por pacientes con un «alcoholismo social grave». permitiendo de esta forma comparaciones intraindividuales y entre los grupos. en los pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger. Pese a los resultados descritos. el consumo de alcohol y las recaídas. Es por tanto posible que la disminución del consumo de alcohol observada en este estudio sea secundaria al efecto directo de la ritanserina sobre estos síntomas tan frecuentes en los pacientes alcohólicos.Antagonistas del receptor 5-HT2: Ritanserina Se ha sugerido que la ingesta aguda de alcohol produciría un incremento de la capacidad funcional del receptor 5-HT2. la administración de placebo durante los 15 días posteriores al tratamiento con ritanserina pone en duda el efecto exclusivamente farmacológico sobre el consumo de alcohol. se ha demostrado que la función del receptor 5-HT2 plaquetar se encuentra alterada en pacientes alcohólicos en período de abstinencia. Diversas razones pueden explicar las discrepancias observadas por estos dos autores. Todos los participantes en el estudio recibieron durante una semana de forma simple ciego placebo antes de la asignación aleatoria y doble ciego durante 11 semanas. En base a esta hipótesis. Por otra parte. Ninguno de los pacientes cumplía los criterios del DSM-III-R de abuso o dependencia de alcohol. disminuyendo la apetencia y aumentando algunos efectos conductuales y subjetivos. en los estudios clínicos las dosis de 5 mg/día producen una mayor disminución del deseo de consumo que dosis superiores de 10 mg/día. Por una parte. algunos estudios presentan un diseño inusual en lo que respecta a la administración previa de placebo a cada uno de los grupos de tratamiento. la administración de 5 mg/día de ritanserina durante 2 semanas a 39 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol produce una disminución del deseo pero no del consumo de alcohol.

una disminución del 22% del número de consumos en los días en que se produjo consumo de alcohol y una disminución del 37% del craving para el alcohol para todos los grupos de tratamiento. Asimismo. se ha demostrado que una dosis única de 4 mg de ondansetrón por vía oral disminuye los efectos placenteros de una dosis baja de alcohol. Asimismo. el alcohol también puede potenciar la apertura de los canales iónicos asociados al receptor 5-HT3. Los estudios realizados hasta el momento con ritanserina y ondansetrón indican la existencia de curvas dosis-respuesta peculiares en los pacientes con dependencia de alcohol. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) La cantidad de 5-HT presente en el espacio sináptico está modulada por un sistema de recaptación específico. posiblemente disminuyendo al mismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a la activación del sistema dopaminérgicomesolímbico y secundarios al abuso de alcohol. del 34% del número de días de consumo/semana. sin que se apreciaran diferencias entre ellos en las variables de eficacia estudiadas. efecto no atribuíble a una alteración de la absorción intestinal del alcohol producida por el ondansetrón. Aunque el ondansetrón disminuyó la ingesta de alcohol. dosis de 0. Por otra parte. la fluoxetina. Los trastornos depresivos con o sin ideación suicida constituyen una entidad diagnóstica frecuentemente asociada al alcoholismo. En un estudio realizado en voluntarios sanos. Esta respuesta y la aparición tardía del efecto deben ser especialmente consideradas en futuras estrategias terapeúticas. Los datos mostraron que todos los grupos de tratamiento mejoraron. Al comparar el período simple ciego con el final del estudio se observó una disminución del 23% del número de consumos por día. mecanismo bloqueado por los antagonistas de este receptor. sugiriendo asimismo su eficacia en el tratamiento de los síntomas de abstinencia y en la disminución del riesgo de recaídas.25 mg/kg. 5. como la paroxetina. En este último estudio se comprueba que este fármaco posee tanto en animales como en humanos una curva de dosisrespuesta acampanada. este efecto sólo alcanzó significación estadística y clínica al excluir del análisis a los grandes bebedores. es posible que estos fármacos interaccionen con el sistema dopaminérgico bloqueando los efectos de recompensa producidos por el alcohol y disminuyendo las conductas de refuerzo. por lo que no parece que la ritanserina sea un fármaco especialmente efectivo en el tratamiento farmacológico del alcoholismo8. disminuyendo el consumo de alcohol a dosis de 0. y sin producir ningún efecto a dosis de 4 mg/kg. En estos momentos todavía se desconocen los efectos y el mecanismo de acción de los antagonistas serotoninérgicos en la dependencia de alcohol. Antagonistas del receptor 5-HT3: Ondansetrón El fundamento de la utilización de los antagonistas del receptor 5-HT3 se basa en que el bloqueo de este receptor podría disminuir la liberación dopaminérgica dependiente del alcohol a nivel del núcleo acumbens. El desarrollo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El ondansetrón puede producir en pacientes alcohólicos disminuciones en el consumo de alcohol de hasta un 30%. localizado tanto en las terminaciones nerviosas serotonérgicas presinápticas como en plaquetas.cognitivo-conductual.25 mg parecen disminuir el consumo de alcohol durante las últimas 3 semanas de un tratamiento de 6 semanas de duración. probablemente secundaria a la . la fluvoxamina y el citalopram ha proporcionado nuevas perspectivas al estudio de este sistema transportador.

Aunque los resultados de los estudios clínicos sobre la eficacia de estos fármacos en pacientes con abuso de alcohol son contradictorios.alteración de la función serotonérgica presente en estos pacientes. En este último estudio. Citalopram . o a un trastorno de ansiedad. ausencia de modificación o aumento de los lugares de unión (Bmax) plaquetares. se demostró que la administración de 200 mg de zimelidina a 16 pacientes socialmente estables y con un consumo de al menos 28 bebidas semanales producía una disminución del 14% en el número de bebidas consumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje de días en abstinencia. procesos con frecuencia presentes en los pacientes alcohólicos y asociados a un déficit de función serotonérgica. se ha observado una disminución del 26% en el consumo de alcohol tras la administración de 200 mg diarios de zimelidina a 24 pacientes con alcoholismo social. en los estudios descritos. manifestada como agresividad y bajo control de impulsos. El marcaje in vitro de este lugar de unión con paroxetina demostró. Zimelidina En un estudio de doble-ciego y cruzado. Ninguno de los estudios realizados hasta el momento ha establecido la participación de estos síntomas en la dependencia alcohólica. a un trastorno del estado del ánimo. es posible que las modificaciones en la función serotonérgica observadas en estos pacientes sean secundarias a la presencia de ideación suicida. Estudios de fijación plaquetar utilizando imipramina han demostrado la presencia de una disminución. Sin embargo. En estas patologías. se observa un aumento de los lugares de unión en el grupo de alcohólicos. Además. Asimismo. Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por la inclusión. y susceptible de ser modificada por la utilización de ISRS. sugiriéndose la posibilidad de que esta determinación constituya un marcador de rasgo de esta subpoblación. además de su utilización como antidepresivos. Estos efectos aparecen a los 2-3 días de la administración del fármaco y desaparecen al suspender la medicación. esta alteración parece ser más evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismo Tipo II de Cloninger. la utilización de inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT sugieren la futura utilización de estos fármacos9. consistente en cinco períodos experimentales de 2 semanas de duración y realizado por Naranjo et al. u obviamente a la dependencia alcohólica per se. y por su acción a nivel de los sistemas de refuerzo. se ha demostrado la eficacia de los ISRS en el tratamiento de alteraciones de la conducta alimentaria y del abuso de drogas. apuntando la posibilidad de una mayor alteración del sistema serotoninérgico en los pacientes con síntomas de depresión. en un estudio realizado en 24 alcohólicos abstinentes y 18 controles. la existencia de un aumento o la no modificación de estos lugares de unión. De hecho. realizado en 29 pacientes con dependencia de alcohol según criterios del DSM-III-R y 29 pacientes abstinentes. en los dos únicos estudios efectuados hasta el momento. el mecanismo de acción de estos fármacos no parece estar mediado por sus propiedades antidepresivas. principalmente en aquellos con una menor puntuación en la escala de Newcastle. Por ejemplo. sino por la acción general inhibitoria de la 5-HT sobre la conducta de ingesta. poseen la ventaja adicional de no presentar interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con el alcohol. de una población a estudio heterogénea. independientemente de la duración y gravedad del consumo.

dosis de 60 mg de fluoxetina disminuyen el deseo de consumo pero no la ingesta de alcohol en 16 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol. Gerra .En lo que respecta al citalopram. Por otra parte. este fármaco no parece tener efecto sobre la cantidad de alcohol consumida en los días no abstinentes. En otro estudio aleatorio y de doble-ciego realizado por el mismo grupo se indica que la combinación de 40 mg/día de citalopram con una breve psicoterapia social disminuye en un 48% el consumo de alcohol en 31 pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol durante las dos primeras semanas de tratamiento. Fluoxetina Estudios con fluoxetina demuestran que la administración de una dosis máxima de fluoxetina de 80 mg/día en 20 pacientes con criterios de dependencia de alcohol. incluidos en un diseño de grupos independiente y con un consumo medio de 102 bebidas semanales. y no se observan en los 20 pacientes a los que se les administra una dosis de 20 mg. Utilizando un diseño cruzado. una posible explicación a estos resultados consiste en la aparición de una tolerancia a los efectos de este fármaco a través de diversos cambios adaptativos de tipo neurobiológico. sin producir un incremento del período de abstinencia. ya que su efecto farmacológico parece disminuir tras 2 semanas de tratamiento. Aunque el mecanismo de acción del citalopram es desconocido. produce una disminución del 14% en el deseo y consumo diario de alcohol únicamente durante la primera semana de tratamiento. realizado en régimen ambulatorio. posiblemente debido a hábitos externos. Ninguno de los pacientes del estudio recibió psicoterapia coadyuvante. a las 12 semanas de tratamiento la disminución del consumo obtenida con el citalopram es similar a la del placebo (35%). resultados obtenidos por el grupo de Naranjo et al demuestran en un estudio cruzado de 4 semanas de duración que la administración de 40 mg citalopram a 19 pacientes consumidores de al menos 28 bebidas semanales produce una disminución del 16% en el número de bebidas consumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje de días en abstinencia. En un estudio posterior de los mismos autores. observándose que el citalopram fue significativamente más eficaz que el placebo en el tratamiento del alcoholismo10. En un estudio aleatorio y de doble ciego se observa que mientras dosis diarias de citalopram de 40 mg aumentan el porcentaje de días de abstinencia y disminuyen el deseo de consumo. tal como demuestra la disminución del peso corporal observada en los pacientes del estudio. Estos resultados se indican en la tabla 3. Estos efectos aparecen a los 2-3 días de la administración del fármaco. desaparecen al suspender la medicación. Vicualina En un estudio cruzado de doble ciego se demuestró que la administración de 200 mg/día de vicualina a 29 individuos con alcoholismo incipiente disminuye en un 20% el número total de bebidas consumidas y el deseo de consumo durante un período de 14 días. Sin embargo. la administración diaria de 60 mg de fluoxetina a 8 individuos durante 4 semanas disminuye en aproximadamente un 17% el deseo y consumo de alcohol en comparación con la administración de 40 mg/d o con el grupo placebo. apreciándose asimismo una disminución del peso corporal. no observándose ningún efecto en las restantes 3 semanas del estudio11. Por otra parte este efecto puede acompañarse de una disminución de las conductas de apetencia características de los ISRS. En resumen. El efecto del citalopram fue evaluado en un estudio doble ciego controlado con placebo en 62 pacientes alcohólicos durante cuatro meses. la utilidad clínica del citalopram parece estar limitada a la disminución del consumo en los períodos iniciales de tratamiento.

produciéndose una mejoría de la sintomatología depresiva y del consumo de alcohol. los inhibidores de la recaptación de 5-HT parecen disminuir un 20-30% el número de bebidas consumidas por pacientes no deprimidos con una dependencia moderada de alcohol. Resultados recientes mostraron una reducción del 14% de la ingesta de alcohol únicamente durante la primera semana de tratamiento en 10 pacientes con dependencia de alcohol lo que podría sugerir la necesidad de un tratamiento a largo plazo. existen desde el punto de vista metodológico. diversas críticas en relación a la utilización de pacientes con una dependencia de alcohol leve-moderada. y a la alta tasa de abandonos (25-34%). Por lo general. Además. Se puede afirmar que estos hallazgos borraron las esperanzas previamente depositadas en los ISRS en el tratamiento del alcoholismo al no observar diferencias evolutivas entre los pacientes tratados con placebo o fluoxetina (hasta 60 mg/día). La administración de ISRS también puede asociarse a una escasa tolerancia o bien a efectos secundarios indeseables. aunque este efecto únicamente se muestra en pacientes con historia familiar de alcoholismo. Los autores especulan que esta disminución del consumo puede estar facilitada en gran medida por la psicoterapia administrada. sugiriendo la utilidad de estos fármacos en el tratamiento de la dependencia de alcohol y en la prevención de recaídas. Aunque los resultados de estos estudios indican la posible acción terapéutica de estos fármacos. en un estudio abierto realizado en 16 pacientes y en otro estudio controlado con placebo en 19 pacientes alcohólicos. podemos afirmar que durante un período inicial de 2-4 semanas. los pacientes tratados con placebo (que también recibían psicoterapia) mostraron disminuciones significativas del consumo de alcohol. En el estudio abierto realizado por Cornelius et al se administran 20-40 mg de fluoxetina durante 8 semanas a 12 pacientes con ideación suicida y criterios de depresión y alcoholismo según el DSM-III-R. También se ha demostrado la aparición de hepatitis y de síndrome de Guillain-Barré en una proporción significativa de pacientes alcohólicos tratados con . el citalopram y la zimelidina aumentan la duración del período de abstinencia. En un estudio doble ciego y controlado con placebo se observó que la combinación de 60 mg/d de fluoxetina con psicoterapia conductual cognitiva durante 12 semanas disminuye significativamente el consumo de alcohol en 101 pacientes. siendo los más frecuentes los efectos gastrointestinales (náuseas y vómitos) y los neuropsiquiátricos (insomnio. aunque con una gran variación interindividual en el patrón de respuesta (aproximadamente el 60-85% de los pacientes responden total o parcialmente a la medicación). Sin embargo. a la duración del tratamiento (de 1 día a 4 semanas). ansiedad). De hecho. al reducido número de pacientes estudiados (< 25). Estos efectos parecen ser dosis-dependientes y se manifiestan como una disminución del deseo de consumo. se comprobó que la combinación de 50-100 mg de fluvoxamina con terapia conductual cognitiva no parece ser bien tolerada en aproximadamente el 30% de los pacientes del estudio abierto y el 60% de los pacientes del estudio controlado. aunque se observó la existencia de un efecto de la medicación. aunque no disminuye la prevención de recaídas en pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol y sin depresión comórbida. La principal crítica a este estudio se basa en que la población estudiada incluye a alcohólicos con una mayor ideación suicida y mayor gravedad de su depresión que en los demás estudios realizados. los efectos de un tratamiento prolongado (12 semanas) con ISRS son similares a los obtenidos con placebo12.et al observaron una mayor disminución del consumo de alcohol tras la combinación de fluoxetina (40 mg/d) con terapia de apoyo en comparación con el placebo. parece que mientras la fluoxetina y la vicualina disminuyen el consumo de alcohol. asociándose asimismo a una menor tasa de retención secundaria a la aparición de efectos secundarios. Además. los mismos autores sugieren el posible efecto placebo de la fluoxetina. dado que este estudio no presenta un diseño de doble ciego. Por ejemplo.

lo que sugiere que la disminución de la ingesta de alcohol podría estar mediada por la regulación negativa de los receptores postsinápticos en respuesta a un aumento de 5-HT. no se observaron diferencias entre los alcohólicos que tomaron litio o placebo en el consumo de alcohol o en la gravedad de la depresión al cabo de un año de tratamiento. Esta hipótesis se apoya en la disminución del peso corporal y del apetito observada en diversos estudios y no relacionada con la disminución calórica aportada por el alcohol. Asimimismo. En ensayo doble ciego controlado con placebo en medio ambulatorio durante 52 semanas una muestra de 457 pacientes son y sin alteraciones del estado de ánimo. en los estudios mencionados se observó una tolerancia de su efecto sobre la ingesta de alcohol tras aproximadamente 1 semana de su administración. aunque se ha descrito la aparición de una inhibición de la recaptación de 5-HT inmediatamente después de su administración y la inexistencia de tolerancia tras su administración diaria durante 2-4 semanas. aunque aquellos con correctas litemias presentaban tasas de abstinencia mayores durante los 18 meses de seguimiento comparados con los que tuvieron un mal cumplimiento de placebo. 6. 7. los análisis de supervivencia no revelaron diferencias a lo largo del tiempo en el primer consumo de alcohol entre el grupo placebo y el litio en estudios doble-ciego. pero posteriores estudios controlados no han confirmado este hallazgo inicial. y puesto que la serotonina participa de forma activa en la regulación del apetito. estudios con animales de experimentación demostraron que la administración de ISRS durante 3-21 días produce una disminución del número de receptores serotoninérgicos postsinápticos. En estos momentos. En general los estudios no son concluyentes. debido a diversos problemas metodológicos como la selección de la muestra (comorbilidad con trastornos afectivos) y la elevada tasa de abandonos que comporta limitaciones para la interpretación de los resultados. hecho que ha ocasionado la interrupción de la comercialización de este fármaco. Los ISRS también pueden actuar sobre la aversión condicionada al alcohol y secundaria al incremento de las concentraciones cerebrales de 5-HT. Antidepresivos tricíclicos . sin embargo no parece disminuir ni el craving ni la ingesta de alcohol. sin modificaciones en la afinidad de los mismos. especialmente en los mecanismos que regulan la saciedad. De hecho. la eficacia del litio depende de una correcta concentración plasmática y del correcto cumplimiento del tratamiento como se ha comprobado en los trabajos anteriormente mencionados. Eutimizantes Litio En unos primeros estudios la administración de este fármaco parecía producir una disminución del consumo de alcohol. controlados con placebo en pacientes alcohólicos.zimelidina. es posible que los ISRS actúen sobre la conducta de ingesta en general facilitando la aparición de señales de saciedad en lo que respecta al consumo de alcohol13. Además. A este respecto. sin embargo este resultado es dificil de explicar porque se utilizó un método distinto en cada grupo. Además el litio no disminuyó la frecuencia de consumo tras la recaída ni los pacientes depresivos respondieron de forma distinta14. Por otra parte. todavía se desconoce el mecanismo exacto de acción de los ISRS sobre la ingesta de alcohol.

Aunque existen algunas evidencias respecto de la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la depresión asociada con el alcoholismo. Imipramina Se han comunicado efectos similares con la imipramina en un ensayo de 12 semanas. aunque los pacientes cuyo estado de ánimo mejoró mostraron una disminución de la ingesta de alcohol. en el que la imipramina fue un tratamiento eficaz para la depresión primaria en enfermos alcohólicos. Naltrexona En 1992 se publicó un estudio doble ciego controlado con placebo en 70 pacientes alcohólicos desintoxicados a los cuales se les administró naltrexona (50 mg/día.Desipramina Los primeros estudios con antidepresivos tricíclicos no consiguieron demostrar ningún efecto de este grupo de fármacos sobre el consumo de alcohol. se observó que la imipramina también tenía un cierto impacto sobre la tasa de recaídas en los pacientes con distimia. Además. pero no se constató ningún efecto sobre el consumo de alcohol. clínico y toxicológico. Además de los efectos adversos propios de los antidepresivos tricíclicos. podría disminuir las concentraciones plasmáticas de diversas sustancias. Entre los que recibieron naltrexona se observó un menor deseo de tomar alcohol y una disminución en los días que consumieron alcohol y una reducción en el número de recaídas cuando se compara con los pacientes tratados con placebo. 14 (40%) no completaron el estudio. aunque no es específico de los enfermos con dependencia de alcohol. En base a los estudios publicados hasta la actualidad. esta información puede considerarse como cuestionable. incluidos los antidepresivos. 27 (45%) respondieron con mejorías tanto del estado de ánimo como del consumo de alcohol. De los 35 sujetos del grupo placebo. Este último efecto. En un estudio abierto con 60 pacientes alcohólicos. pues en tan sólo dos estudios se ha observado una mejoría en el estado de ánimo y una disminución en el consumo de alcohol en un estudio abierto y en otro doble ciego controlado con placebo utilizando desipramina. al menos en pacientes alcohólicos no deprimidos. Antagonistas opioides Diversos estudios en animal de experimentación han mostrado que antagonistas opioides como la naltrexona o la naloxona pueden disminuir la ingesta de alcohol. 8. se han observado alargamientos del intervalo PR e inducción del sistema microsomal hepático en pacientes alcohólicos. no observándose ningún efecto beneficioso en pacientes alcohólicos sin depresión. En otro estudio con 71 pacientes a los 6 meses de tratamiento no se observaron diferencias en el porcentaje de pacientes con abstinencia continua o en días de abstinencia. por lo que la utilidad de la desipramina como tratamiento de prevención de recaídas en enfermos alcohólicos no deprimidos no tiene ninguna utilidad15. n = 35) o placebo (n = 35) durante 12 semanas. con asignación aleatoria y controlado con placebo. que fue más marcada en los que habían recibido imipramina16. una alta proporción de los pacientes alcohólicos tratados con naltrexona describen que la ingesta de alcohol les produce . y 8 (13%) respondieron después de aumentar la pauta o al añadir disulfiram. mientras en el grupo naltrexona fueron 11 (31%). De los 60 pacientes que finalizaron el ensayo. Ambos grupos eran comparables desde el punto de vista sociodemográfico. las razones para no finalizar el estudio. hay pocas razones para utilizar estos fármacos en la profilaxis de las recaídas.

en el que no se pudo demostrar ningún efecto claro de la naltrexona sobre las tasas de abstinencia. las cefaleas (7%). Estos resultados confirman los publicados en el mismo número del Archives los resultados de Volpicelli en el sentido que los pacientes que recibieron naltrexona consumían menos alcohol y que la tasa de recaída en los sujetos tratados con naltrexona fue la mitad en comparación con los tratados con placebo. todos los pacientes participaron en terapia de grupo a la vez que pudo contribuir al efecto terapéutico de la naltrexona18. se observó que la tasa de abstinencia entre aquellos pacientes que recibieron naltrexona junto con «coping-skills therapy» fue mayor comparada con el grupo tratado sólo con terapia y placebo. se apreció una ventaja a favor del fármaco activo en los pacientes que cumplieron correctamente el tratamiento. el nerviosismo y la fatiga (un 4% cada uno). Durante el estudio. la naltrexona reduce el porcentaje de recaídas. el número de días que consumen alcohol y una disminución en el craving respecto a los individuos que tomaron placebo. posiblemente debido a la tasa de abandonos extremadamente alta que se produjo. Sin embargo. en el que 79 pacientes recibieron placebo y 85 naltrexona. Adicionalmente la abstinencia completa durante las 12 semanas de tratamiento fue significativamente más elevada en el grupo que recibió naltrexona+terapia de apoyo (61%) que en los grupos que recibieron naltrexona con terapia de afrontamiento (28%). Por el contrario al analizar aquellos que siguieron parcialmente el tratamiento no se apreciaron diferencias significativas entre los que tomaron naltrexona o placebo20. Se comprobó que aquellos pacientes que siguen el tratamiento. A pesar de que la naltrexona no afectó las tasas de abstinencia según el análisis por intención de tratar. doble ciego y controlado con placebo. El perfil de efectos adversos de la naltrexona se ha examinado en detalle en un estudio abierto en 500 pacientes alcohólicos. En la actualidad tanto la FDA como el Ministerio de Sanidad han aprobado la naltrexona como tratamiento farmacológico coadyuvante de la dependencia de alcohol. Croop y Chick han comunicado los resultados de un ensayo de 3 meses de duración. los mareos. sólo el 23% de los sujetos tratados con naltrexona recayeron.3% de los que tomaron placebo. La mayor efectividad del tratamiento depende de que la administración de naltrexona se realice conjuntamente con psicoterapia y que el paciente cumpla correctamente con todo el proceso terapéutico como se evidencia en un estudio realizado en un grupo de pacientes alcohólicos que recibieron naltrexona y psicoterapia durante 12 semanas en el que se demostró que el grado de cumplimiento del tratamiento y de la asistencia a las sesiones de psicoterapia semanales tenía una influencia decisiva en la efectividad del tratamiento. medido mediante el BPRS o el SCL-90. naltrexona conjuntamente con terapia de apoyo (n = 23) vs placebo más «coping skills» (n = 25) o placebo más terapia de apoyo (n = 27). en comparación con el 54.una menor euforia o sensación de estar «colocado» tras el consumo17. En el otro estudio doble ciego con 97 pacientes alcohólicos tratados también durante 12 semanas con asignación a tratamiento al azar con naltrexona más «coping skills» (n = 29). el insomnio y los vómitos (3% cada uno). placebo con terapia de afrontamiento (21%) o placebo con terapia de apoyo (19%)19. seguido de una fase abierta de 3 meses que se realizó en el Reino Unido. siendo los efectos adversos más frecuentes las náuseas (10%). La naltrexona no tuvo ningún efecto en el estado psicopatológico de los pacientes. Nalmefeno . Respecto a las cifras de aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) no se apreciaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento.

Sin embargo. 38 pacientes fueron sometidos a tratamiento sin que se observaran claras diferencias a los dos meses de iniciado el tratamiento en el porcentaje de pacientes con abstinencia continua o en el porcentaje de días de abstinencia. en el que se afirma haber observado un efecto selectivo de la bromocriptina en pacientes con el alelo A1 del gen receptor D2 de la dopamina. En un reciente estudio se ensayo la bromocriptina durante 6 semanas en 83 pacientes desintoxicados. estos hallazgos han sido fuertemente criticados por otros autores. no existen datos cuantitativos sobre el consumo de alcohol . confirmando que los antagonistas opiáceos pueden ser efectivos en el tratamiento farmacológico de esta dependencia. se ensayó en un estudio doble-ciego en el que se observaron efectos positivos sobre la conducta enólica en una muestra de 50 pacientes alcohólicos durante 6 meses. comparado con dosis inferiores a 10 mg o placebo21. los inhibidores de la dopamina betahidroxilasa o los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina también se han ensayado para atenuar la ingesta en enfermos alcohólicos. hubo pacientes. Las tasas de abstinencia global no difirieron entre los grupos (29% vs 35% vs 35%. una reducción en la liberación de dopamina y una probable hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos. sin una terapia psicosocial acompañante. en el que los dos tres grupos de 35 pacientes recibieron placebo y 20 u 80 mg/día de nalmefeno. En un reciente estudio con 21 pacientes alcohólicos. sin embargo. lo cual podría constituir la base de la dependencia alcohólica o el «craving». respectivamente). son unos de los principales sustratos de acción de la mayoría de las sustancias con potencial adictivo. que mostraron una disminución en el consumo al comparar los períodos previos y posteriores al tratamiento. En el modelo animal. el nalmefeno (40 mg/día). Sin embargo. se ha demostrado que estas sustancias aumentan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y que existe una estrecha relación entre el sistema dopaminérgico y el sistema opioide endógeno. especialmente en el grupo tratado con 80 mg/día. En un estudio posterior. por lo que parece que la bromocriptina ha mostrado escasos o nulos efectos en el consumo de alcohol incluso cuando se han ensayado formas de administración de acción retardada22. Respecto a la participación de la dopamina. demostrándose una reducción del craving y de la conducta alcohólica en aquellos que recibieron bromocriptina. También existen datos aún no publicados de los resultados de un estudio doble ciego. De hecho. se mostró tan eficaz como la naltrexona en el tratamiento de la dependencia de alcohol. . un agonista dopaminérgico no selectivo de acción prolongada.Se trata también de un antagonista opioide con un perfil farmacológico similar a la naltrexona. Bromocriptina La bromocriptina. Agonistas dopaminérgicos El sistema dopaminérgico y especialmente el núcleo accumbens. durante 12 semanas. También se ha ensayado en una formulación intramuscular de acción retard sin que se observaran diferencias disgnificativas. presentando una menor tasa de recaídas y un mayor número de días de abstinencia. 9. controlado con placebo de 12 semanas de duración. el consumo crónico de alcohol produce una disfunción de la transmisión dopaminérgica. así como una disminución de los síntomas depresivos y una mejora en el funcionamiento social.

Aunque algunos estudios iniciales apuntaban además a la acción del acamprosato sobre los receptores GABAB. Otros estudios sugieren que el acamprosato también tiene una acción antagonista opioide y agonista serotoninérgico. en un amplio ensayo realizado durante 6 meses. 10. doble ciego. aumentando el contenido cerebral y sanguíneo de serotonina. estimulando la neurotransmisión inhibitoria gabaérgica. el acamprosato disminuye los flujos de Ca++ y la actividad postsináptica de los aminoácidos excitadores como el l-glutamato (especialmente en los receptores NMDA). preferentemente mediadas a través de sinapsis neuronales tanto del sistema GABAérgico (agonista gabaérgico) como glutamatérgico (antagonista de los aminoácidos excitatorios).Lisurida La lisurida. El acamprosato es por tanto un potente antagonista de los efectos estimuladores de los aminoácidos excitadores. Este fármaco presenta una relación estructural con el aminoácido excitatorio glutamato y tiene complejas acciones farmacológicas. así como actividad antagonista noradrenérgica incrementando el número de receptores adrenérgicos. Sin embargo. hay que tener presente que la administración prolongada de este fármaco neuroléptico plantea el riesgo de discinesia tardía. controlado con placebo no ha podido demostrar ningún efecto significativo. Fármacos glutamatérgicos Acamprosato El acamprosato (acetilhomotaurinato de cálcico) es un compuesto sintético desarrollado específicamente para el tratamiento del alcoholismo y concretamente para el mantenimiento de la abstinencia tras la desintoxicación de pacientes con dependencia de alcohol. Por otra parte. siendo éste el probable mecanismo por el que se reduce el «craving» y el consumo de alcohol24. Propiedades farmacocinéticas . reduciendo la excitabilidad neuronal. En un estudio doble ciego controlado con placebo el tiapride a dosis de 100 mg/d se mostró superior al placebo en el mantenimiento de la abstinencia Sin embargo. Antagonistas dopaminérgicos Tiaprida Una serie de hallazgos preclínicos y clínicos23 también sugirieron el posible papel contra el «craving» del tiapride o tiaprida. hallazgos más recientes cuestionan esta teoría. una benzamida con acción antagonista dopaminérgica. 11. también se ha examinado como fármaco para el control del craving pero tampoco ha demostrado ningún efecto sobre el consumo de alcohol. Propiedades farmacodinámicas Diversos estudios han demostrado la participación del sistema GABAérgico en el mecanismo de acción del acamprosato a partir de la elevada afinidad de este compuesto hacia los receptores de GABA.

Carece además de la acción hipnótica. tanto en los ensayos a corto (3 a 6 meses) como a largo plazo (1 año). En un reciente estudio se ha valorado la eficacia del tratamiento combinado acamprosato con disulfiram en 110 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento durante un año. con una amplia variación interindividual. la recaída en el consumo o la incapacidad de continuar en el estudio por enfermedades intercurrentes. en relación con la duración de la abstinencia continua (tiempo transcurrido hasta la primera ingesta de alcohol). no produce metabolitos farmacológicamente activos y se elimina por vía renal de forma inalterada en un 50%. Se observaron diferencias significativas entre los tratamientos a partir de 1 mes del inicio de los mismos. en los que de un 18 a un 80% de los pacientes asignados a tratamiento al azar no han finalizado el estudio. En otras variables estudiadas analizadas como impresiones del paciente y/o el médico sobre la eficacia del tratamiento y la asistencia al centro. Las razones por las que los pacientes no finalizan los estudios son fundamentalmente las pérdidas durante el seguimiento. en comparación con 26 de los 55 (43%) pacientes tratados con placebo. Globalmente el acamprosato fue más eficaz que el placebo en la prevención de recaídas.Presenta una lenta y baja absorción (10%) por vía oral. Las mayores tasas de abstinencia y duración de la abstinencia del acamprosato respecto al placebo se han mantenido durante períodos de seguimiento de 6 a 12 meses25. si se ingiere con las comidas. respaldan la superior eficacia del acamprosato. disminuyendo su biodisponibilidad en un 20%.2 horas. aunque se tolera bien y presenta escasos efectos adversos. Durante los primeros 30 días se pudo observar que 40 de los 55 (73%) pacientes tratados con acamprosato permanecieron abstinentes. Quizá este sea su principal inconveniente pues requiere de 4 a 6 comprimidos al día. repartidos en tres tomas y durante un período aproximado de un año. ansiolítica y relajante muscular propia de otros fármacos utilizados en el tratamiento del alcoholismo como las benzodiacepinas y por último todavía no se ha comprobado la existencia de dependencia y/o tolerancia. la duración acumulada de la abstinencia (suma de los períodos de abstinencia durante el estudio). tiene una semivida de eliminación de 3. La duración acumulada de la abstinencia fue . Hay que iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible. que por otro lado es una característica común en estudios con enfermos alcohólicos. y no debe interrumpirse el tratamiento si se produce una recaída en el consumo de alcohol. atraviesa la barrera hematoencefálica. Estudios clínicos El acamprosato ha sido evaluado en enfermos alcohólicos en diversos ensayos dobleciego. Su administración no modifica las concentraciones sanguíneas de alcohol. no se une a proteínas plasmáticas ni se metaboliza. incluso durante el tratamiento de desintoxicación.998 mg/día (en pacientes de más de 60 kg de peso) o 1.332 mg/día (en caso de peso inferior a 60 kg). Posología y forma de administración Se administra por vía oral en dosis de 1. Las concentraciones plasmáticas óptimas se alcanzan a los 7 días de tratamiento. La farmacocinética del acamprosato no se ve afectada por la toma concurrente de alcohol de forma que su cinética en pacientes con dependencia de alcohol desintoxicados es similar a la de los voluntarios sanos. siendo esta diferencia estadísticamente significativa. controlados con placebo. las tasas de abstinencia al final del estudio y las tasas de abstinencia continua (porcentaje de pacientes que no consumieron alcohol durante el período de estudio).

ansiedad e inquietud con escasos efectos secundarios. no hay evidencias suficientes de su eficacia terapéutica en humanos. no tiene riesgo de producir síntomas depresivos y podría manetener su efecto anticraving. es probable que actúe aumentando la actividad GABAérgica a nivel cerebral. . En un estudio doble ciego se ha investigado la utilidad del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) (50 mg/k) en el tratamiento de la abstinencia alcohólica observándose una reducción en manifestaciones como los temblores. sudoración. Aunque hay amplias evidencias de que el alcohol tiene marcados efectos en los canales del calcio en animal de experimentación. Ácido Gamma-hidroxibutírico (GHB) El GHB es un metabolito del GABA con actividad neurotransmisora y neuromoduladora. Así sustancias como el verapamil y la nifedipina no consiguen antagonizar los efectos de dosis moderadas de alcohol en la memoria reciente o el rendimiento psicomotor y lo mismo podría decirse respecto a los efectos crónicos del etanol. en un estudio doble ciego controlado con placebo en 32 varones dependientes de alcohol Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (E. Aunque se desconoce el mecanismo de acción del GBH. Otros fármacos Bloqueantes B-adrenérgicos Atenolol Al tratarse de un fármaco que no actúa sobre el SNC. de la ingesta. 12.) Enalapril Es un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina que ha demostrado escasos o nulos efectos en el consumo de alcohol. sin que el cumplimiento del tratamiento fuera obligatorio se observó una disminución significativa del craving. Posteriormente en un ensayo a doble ciego controlado con placebo que incluía a 82 pacientes alcohólicos a quienes se solicitó que dejasen de beber en régimen ambulatorio.137 días para los pacientes tratados con acamprosato y 75 días para el grupo placebo.C. En un estudio abierto con 8 pacientes utilizando nimodipina y flunarizina se obtuvieron resultados parciales. náuseas. Sólo algunos estudios clínicos han demostrado una eficacia clínica en el tratamiento de la abstinencia alcohólica. No se produjo ninguna reacción adversa entre el acamprosato y el disulfiram y el subgrupo que recibió ambos fármacos obtuvo un resultado mejor en relación a la duración acumulada de la abstinencia que aquellos que recibieron solamente un fármaco o ninguno26. De forma similar otros autores no encontraron efectos significativos de la nimodipina en la abstinencia alcohólica. y de las recaídas con un aumento en el porcentaje de días de abstinencia en pacientes alcohólicos durante un período de 3 meses. En un estudio realizado con 100 pacientes el porcentaje de pacientes abstinentes fue 14 vs 16 al año de tratamiento Inhibidores de los canales de calcio Durante varios años los antagonistas del calcio se han contemplado como potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento del abuso y dependencia de drogas.A.

En 1997. Desde la década de los 80 se ha producido una ostensible mejoría en la comprensión de las bases neuroquímicas subyacentes al alcoholismo. serotoninérgico.31. En este sentido. se comprobó la eficacia de un análogo de la leu-encefalina (Dalargin) a dosis de 1 mg durante tres días en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólico. por lo que es difícil que responda a un único tratamiento. gabaérgico. la Food and Drug Administration (FDA) americana realizó una nueva advertencia sobre le uso de este producto por su potencial de abuso y efectos secundarios como temblor o crisis comiciales27.30. relacionándolo con los cambios que se producen en la abstinencia en el sistema dopaminérgico. . dopaminérgico y posiblemente GABAérgico. Los tratamientos farmacológicos que se planteen en el futuro deben ser eficaces para reducir el consumo de alcohol. La etiología del alcoholismo es compleja. Es probable además que únicamente un determinado subgrupo de pacientes alcohólicos pueda beneficiarse de este nuevo abordaje terapeútico. inicialmente fue introducido como antipsicótico. El desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos depende de la comprensión de los mecanismos biológicos que regulan el consumo de alcohol. Con la información existente hasta el momento es difícil recomendar la utilización sistemática de alguno de los fármacos serotoninérgicos descritos en el tratamiento de la dependencia de alcohol. por lo que los esfuerzos futuros deberán dirigirse a la identificación de estos subgrupos de pacientes alcohólicos. producir pocos efectos secundarios y facilitar el cumplimiento por parte del paciente27. sino incluso el desarrollo de tolerancia y de las manifestaciones de abstinencia que aparecen. Basados en estas observaciones. es de esperar que las manipulaciones sobre estos sistemas de neurotransmisión puedan modular no sólo el craving o el abuso de estas sustancias. así como una modificación de los objetivos de los ensayos clínicos dirigidos a probar nuevas estrategias farmacológicas. Estudios recientes indican la importancia de los sistemas noradrenérgico. mantenimiento y cese del consumo de alcohol29. glutaminérgico. es por ello que cualquier planteamiento terapéutico debe incluir aspectos tanto farmacológicos como psicológicos. sino que pueden estar implicados en el proceso neuroadaptativo asociado con el desarrollo de tolerancia y dependencia del alcohol u otras drogas como la cocaína y la morfina. Además. dopaminérgico y opioide endógeno en la iniciación. De esta forma. la abstinencia en el consumo de alcohol ha sido sustituida en la actualidad por objetivos más parciales como la prolongación de los períodos de abstinencia o la disminución de la frecuencia o gravedad de las recaídas. Amperocide Basados en datos preclínicos recientes se ha ensayado el amperocide. GABA y opioide. Estos estudios sobre la eficacia del amperocide en el consumo de alcohol se han realizado en animal de experimentación con resultados esperanzadores28. teniendo acciones en varios sistemas de neurotransmisión que incluyen serotoninérgico. los fármacos con acción sobre el sistema serotoninérgico pueden resultar una nueva alternativa terapéutica. Análogos de las encefalinas En un estudio abierto. estos neurotransmisores pueden estar implicados no sólo en la regulación de la ingesta de alcohol.

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