Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”

FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
Las plaquetas proporcionan el tapón hemostático inicial en los sitios de lesión vascular. También participan en trombosis patológicas que conducen a infarto de miocardio, derrame cerebral, y trombosis vasculares periféricas. La función plaquetaria es regulada por tres categorías de sustancias: 1. Sustancias producidas fuera de la plaqueta que interactúan con los receptores de su membrana, por ejemplo, catecolaminas, colágeno, trombina y prostaciclina. 2. Agentes generados dentro de la plaqueta que interactúan con receptores de membrana, como ADP, PGD2, PGE2 y serotonina. 3. Agentes generados dentro de la plaqueta que actúan ahí mismo, por ejemplo, endoperóxidos de prostaglandinas y TxA2, los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP, y el ion calcio.

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Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica

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impidiendo la formación de tromboxano A2 y la subsecuente agregación plaquetaria.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Los antiagregantes plaquetarios inhiben varios aspectos de la respuesta plaquetaria:. una inhibición plaquetaria modesta y variable. El ácido acetil salicílico. Si bien la antiagregación dual ha demostrado ser más efectiva que la monoterapia. Es por esto que se han desarrollado nuevos fármacos antiplaquetarios que tratan de sobrepasar estas barreras. bloquean irreversiblemente el receptor P2Y 12 y así inhiben la agregación plaquetaria mediada por ADP. 2 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 2 . Otro mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa en las plaquetas. como clopidogrel y ticlopidina. El dipiridamol y el cilostazol son fármacos antiplaquetarios adicionales. el antiagregante plaquetario más ampliamente utilizado. y riesgo de trombosis recurrente en pacientes con pobre respuesta. inhibe la ciclooxigenasa-1 (COX-1). los beneficios del clopidogrel se ven opacados por una transformación lenta al metabolito activo. por parte de abciximab. Las tienopiridinas. así como irreversible. tirofibán y eptifibatida.

por otra parte. La inactivación completa de la COX-1 se consigue con una dosis diaria de aspirina de 75 mg. en particular hemorragia. pueden ser menos eficaces debido a la inhibición de la producción de prostaciclina.1 (COX-1). la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico de TxA2. liberación de sus gránulos y agregación de las plaquetas. Por lo tanto. situación que se puede evitar en gran medida mediante el uso de dosis más bajas de aspirina. Las dosis más altas también agravan los efectos tóxicos. Debido a que las plaquetas no sintetizan nuevas proteínas. bloquea la producción de TxA2 por acetilación de un residuo de serina cerca del sitio activo de las plaquetas de la ciclooxigenasa. la acción de la aspirina sobre la COX-1 es permanente y duradera para la vida de la plaqueta (7-10 días). Los fármacos que antagonizan esa vía interfieren con agregación plaquetaria in vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. Las dosis más altas no mejoran la eficacia.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) El tromboxano A2 (TxA2) es un producto del ácido araquidónico que causa cambio de la forma. también conocido como aspirina. El ácido acetilsalicílico. dosis repetidas de aspirina producen un efecto acumulativo sobre la función plaquetaria. El metaanálisis de muchos estudios publicados acerca del ácido acetilsalicílico y otros agentes antiplaquetarios confirma el valor de esa intervención en la prevención secundaria de eventos vasculares en pacientes con antecedentes de éstos. 3 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 3 .

La inhibición máxima de la agregación plaquetaria no se ve hasta 8-11 días después de comenzar la terapia. El uso de ticlopidina. Ticlopidina La ticlopidina es un profármaco tienopiridínico que inhibe el receptor P2Y 12. La leucopenia se detecta mediante el control periódico del recuento de glóbulos blancos durante los primeros 3 meses de tratamiento. Se inhibe de forma permanente el receptor P2Y 12 mediante la formación de un puente disulfuro entre el tiol y un residuo cisteínico libre en la región extracelular del receptor. y la inhibición de cualquiera de los receptores es suficiente para bloquear la activación de las plaquetas.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Tienopiridinas Las plaquetas contienen dos receptores purinérgicos. dispepsia. Las dosis de ticlopidina menos de 500 mg / día pueden ser eficaces con menos efectos adversos. y por lo tanto tiene un efecto prolongado. A diferencia del ácido acetilsalicílico. parece que ambos receptores deben ser estimulados para dar lugar a la activación de plaquetas. 4 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 4 . El receptor P2Y12 se acopla a Gi y. Como las indicaciones y los efectos adversos de estos fármacos son diferentes. Las dosis de carga de 500 mg a veces se dan para lograr un inicio más rápido de la acción. La inhibición de la agregación plaquetaria persiste durante unos pocos días después de que se suspende el medicamento. leucopenia en 1%. diarrea y hasta en el 20% de los pacientes. que resulta en menores niveles de AMP cíclico y en consecuencia. ambos son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) para ADP. más gravemente. se produce una menor inhibición plaquetaria dependiente de AMP. El receptor P2Y1 plaquetario activado por ADP se acopla a la vía de G q-PLC-IP3-Ca2+ e induce un cambio de forma y agregación. La dosis habitual es de 250 mg dos veces al día. Los efectos adversos de la ticlopidina incluyen náuseas. La dosis de ticlopidina es de 250 mg dos veces al día. estos fármacos no tienen efectos sobre el metabolismo de prostaglandinas. El clopidogrel y la ticlopidina disminuyen la agregación plaquetaria por inhibición de la vía del ADP de las plaquetas. P2Y 1 y P2Y12. También se ha asociado desarrollo de la púrpura trombocitopénica trombótica con la ingestión de ticlopidina. Este fármaco está aprobado para la prevención del ictus en pacientes con antecedentes de un ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular trombótico. la hemorragia en el 5%. y en combinación con la aspirina para la prevención de la trombosis de endoprótesis coronaria. Una de las fracciones CYP enzimáticas del hígado convierte la ticlopidina en su metabolito tiol activo. Basado en estudios farmacológicos. se tendrán en cuenta de forma individual. cuando se activa por el ADP. y. inhibe la adenililciclasa. clopidogrel o prasugrel para evitar las trombosis se considera ahora práctica estándar en pacientes sometidos a la colocación de una endoprótesis coronaria. Estos fármacos bloquean irreversiblemente el receptor de ADP en las plaquetas.

se inhibe la actividad de las plaquetas en un 80%. infarto de miocardio y muerte en individuos que recientemente tuvieron alguna de estas entidades. y la combinación de clopidogrel más aspirina es superior a la aspirina sola para la prevención de la isquemia recurrente en pacientes con angina de pecho inestable. los individuos pueden ser metabolizadores pobres de clopidogrel. La duración del efecto antiplaquetario es de 7-10 días. y produce una inhibición más intensa y predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP. infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fue significativamente menor con prasugrel que con clopidogrel. dentro de 5 horas después de una dosis de carga oral de 300 mg. Prasugrel El prasugrel también es un profármaco que requiere activación metabólica. Sin embargo. Sin embargo. Esto puede ser problemático si los pacientes requieren cirugía urgente.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Clopidogrel El clopidogrel también es un inhibidor irreversible de los receptores plaquetarios de P2Y12. y tiene un perfil más favorable de toxicidad que la ticlopidina. La dosis habitual es de 75 mg/día con o sin una dosis de carga inicial de 300 o 600 mg. su acción comienza con mayor rapidez que la ticlopidina o clopidogrel. enfermedad arterial periférica o síndrome coronario agudo. El clopidogrel es un profármaco con un comienzo de acción lento. Esta observación plantea la posibilidad de que el conocimiento del perfil farmacogenético puede ser útil para identificar a los pacientes resistentes al clopidogrel. La incidencia de muerte por causas cardiovasculares. Por ello. pero es más potente. y estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de eventos cardiovasculares debido a efectos de la droga inadecuada. estas ventajas se sostenían a expensas de tasas significativamente mayores de hemorragia mortal y que amenazaba la vida. Después de una dosis de carga de 5 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 5 . El fármaco es un poco mejor que la aspirina en la prevención secundaria del ictus. estos fármacos tienen un efecto prolongado después de interrumpir su uso. Se debe tener precaución si prasugrel se utiliza en pacientes que pesan menos de 60 kg o en aquellos con insuficiencia renal. Los efectos antitrombóticos de clopidogrel son dependientes de la dosis. Debido a que los metabolitos activos de prasugrel y de las otras tienopiridinas se unen irreversiblemente al receptor P2Y12. Según la isoforma de esta enzima. Se desconoce si la administración de dosis altas del fármaco en estos pacientes va a superar esta resistencia. el fármaco está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular. La incidencia de trombosis de la endoprótesis también fue menor con prasugrel que con clopidogrel. Las indicaciones aprobadas para el clopidogrel son para reducir la frecuencia de enfermedad cerebrovascular. El clopidogrel es un profármaco que requiere la activación a través de la enzima CYP2C19.

Este fármaco puede ser una alternativa razonable al clopidogrel en pacientes con el alelo CYP2C19 de pérdida de función. Los pacientes mayores de 75 años o con peso menor a 60 kg pueden evolucionar mejor con una dosis de prasugrel diaria de 5 mg. 6 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 6 .Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” 60 mg. Los polimorfismos de CYP2C19 parecen ser determinantes menos importantes de la activación de prasugrel. prasugrel se administra una vez al día a una dosis de 10 mg.

infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en término de un año. Cangrelor Cangrelor es un análogo de adenosina que se une reversiblemente a P2Y 12 e inhibe su actividad. El fármaco tiene una semivida de 3-6 minutos y se administra por vía intravenosa en forma de bolo. también produce una inhibición mayor y más predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP. No requiere activación metabólica y los polimorfismos a nivel de las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 no parecen afectar la tasa de respuesta a este medicamento. Los ensayos comparando el cangrelor con placebo durante las intervenciones coronarias. la función plaquetaria se recupera dentro de los 60 minutos. El medicamento se administra dos veces al día. Tiene una relación dosis respuesta directamente proporcional y una vida media corta. seguida de goteo en venoclisis. o comparando dicho fármaco con el clopidogrel después de los mismos procedimientos. y no hubo diferencias en las tasas de hemorragia mayor. Cuando cesa su administración. y además de que su acción comienza y desaparece con mayor rapidez que con el clopidogrel.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores del receptor P2Y12 no tienopiridinas Ticagrelor El ticagrelor es un inhibidor reversible del P2Y12. Elinogrel Es un potente inhibidor directo reversible del receptor P2Y 12 en presentación tanto oral como intravenosa. que resulta favorable para situaciones de sangrado. 7 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 7 . activo por vía oral. en comparación con el clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. indicaron que con el cangrelor eran escasas o nulas las ventajas. El ticagrelor es el primer fármaco antiplaquetario con el cual se demuestra una reducción en la cifra de fallecimientos por causas cardiovasculares. el ticagrelor disminuyó en mayor grado el número de muertes de origen cardiovascular. respecto al clopidogrel. En comparación con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Las tasas de ictus fueron similares con ticagrelor y clopidogrel.

o TxA2. La duración de la acción 8 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 8 . Se administra por vía intravenosa y bloquea la agregación de plaquetas.125 g/kg/min durante 12 horas o más. Abciximab Es el fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor αIIbβ3. El principal efecto secundario de abciximab es el sangrado. En este último caso. pero sufre una transformación conformacional cuando las plaquetas se activan por los agonistas tales como la trombina. Actualmente. Se utiliza para tratar el síndrome coronario agudo y para intervenciones coronarias angioplásticas. el infarto de miocardio y la muerte se han reducido en un 20 %. La inhibición de la unión a este receptor bloquea la agregación plaquetaria inducida por cualquier agonista. si se produce hemorragia grave o se requiere una cirugía de urgencia. y mediando de ese modo la agregación. El anticuerpo no unido se elimina de la circulación con una semivida de aproximadamente 30 minutos. y se ha demostrado.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa La glucoproteína IIb/IIIa es una integrina plaquetaria a la superficie. cuando se usa junto con aspirina y heparina. También se une al receptor de vitronectina en las plaquetas.25 mg/kg seguido de 0. Se da como un bolo de 180 g/kg seguido de 2 g/kg/min hasta durante 96 horas. Las presentaciones orales están en diversas fases de desarrollo. Se administra como un bolo de 0. que se designa αIIbβ3. la repetición de un infarto de miocardio. que fijan plaquetas a superficies extrañas y entre sí. Por lo tanto. a células endoteliales vasculares y a miocitos del músculo liso. colágeno. estos fármacos se administran por vía parenteral. evita la nueva estenosis. Eptifibatida Es un inhibidor péptido cíclico del sitio de unión de fibrinógeno en αIIbβ3. Hay alrededor de 80000 copias de esta glicoproteína dimérica en la superficie de las plaquetas. La glucoproteína en cuestión está inactiva en plaquetas en reposo. las transfusiones de plaquetas pueden revertir los defectos de agregación. El anticuerpo se administra a los pacientes sometidos a angioplastia percutánea para las trombosis coronarias. Esta transformación dota a la glucoproteína IIb/IIIa con la capacidad para actuar como un receptor para el fibrinógeno y el factor de von Willebrand. Dada su acción de larga duración. los inhibidores de este receptor son agentes antiplaquetarios potentes que actúan por un mecanismo distinto de la de la aspirina o las tienopiridinas. pero permanece unido al receptor αIIbβ3 e inhibe la agregación de plaquetas tal como se mide in vitro durante 18-24 horas después de que se detuvo la infusión. y la muerte. porque las concentraciones del anticuerpo libre caen rápidamente después de la interrupción de su infusión.

Tirofibán Es un inhibidor no peptídico. Generalmente la eptifibatida se administra junto con aspirina y heparina. de molécula pequeña de αIIbβ3 que parece tener un mecanismo de acción similar a la eptifibatida.5-1 % de los pacientes.1 mg/kg/min durante 12-24 horas después de angioplastia o de aterectomía.4 g/kg/min durante 30 minutos. 9 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 9 . y la agregación plaquetaria se restablece dentro de 6-12 horas después de la interrupción de la infusión. Se utiliza en combinación con heparina. El principal efecto secundario es el sangrado. Tirofibán tiene una corta duración de acción y tiene una eficacia en el infarto de miocardio sin ondas Q y la angina inestable.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” del fármaco es relativamente corta. Se administra por vía intravenosa a una velocidad inicial de 0. La trombocitopenia se ha visto en 0. para continua con 0. Los efectos secundarios también son similares a los de eptifibatida.

no habiendo recomendaciones especiales de dosis en el caso de pacientes ancianos o con insuficiencia renal moderada.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol El dipiridamol es un vasodilatador que también interfiere con la función plaquetaria mediante el aumento de la concentración celular de AMP cíclico. La dosis recomendada es de 100 mg dos veces al día. por el bloqueo de la captación de adenosina que actúa en los receptores de adenosina A2 para estimular la adenililciclasa plaquetaria y por consiguiente el AMP cíclico celular. o por ambos mecanismos. Se encuentra indicado para mejorar la distancia máxima exenta de dolor que pueden caminar los pacientes que padecen claudicación intermitente. Por lo tanto. inhibidor reversible de la fosfodiesterasa III. el uso terapéutico de este agente es principalmente en combinación con la aspirina para prevenir la isquemia cerebrovascular. que no experimentan dolor en reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica. También se puede utilizar en combinación con warfarina para la profilaxis primaria de tromboembolia en pacientes con válvulas cardíacas protésicas. que favorece la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria. El dipiridamol por sí mismo tiene poco o ningún efecto benéfico. ni para pacientes con enfermedad hepática leve. 10 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 10 . Cilostazol El cilostazol es un derivado de la 2-oxiquinolona. Este efecto está mediado por la inhibición de las fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas.

Se han realizado dos grandes ensayos de fase III. como los que habían tenido un accidente cerebrovascular previo. Se le investiga como un complemento del ácido acetilsalicílico o de este último combinado con clopidogrel. especialmente en algunos categorías de pacientes. de larga duración y selectiva de la activación plaquetaria inducida por trombina con una prolongación del tiempo de sangría. Los efectos de la trombina en las plaquetas están mediadas por los receptores activados por proteasa (PAR). en ambos estudios se observó un aumento significativo de hemorragia grave. han sido objeto de investigación clínica. y era particularmente preocupante un sorprendente aumento de la hemorragia intracraneal. vorapaxar y atopaxar. Vorapaxar Es un inhibidor de PAR-1 activo por vía oral. la molécula de citoadhesión endotelial plaquetaria PECAM-1. la vitronectina y tromboespondina . Dos antagonistas de PAR-1. Atopaxar Es un activo y potente antagonista de PAR-1. pero las expectativas en términos de bajo riesgo hemorrágico no parecen haberse cumplido. A pesar de la evidencia de aumento de la eficacia antitrombótica con vorapaxar. y PAR-1 es el receptor más importante en las plaquetas humanas. para la prevención secundaria a largo plazo. accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica. lo que sugiere un efecto sobre el estado de plaquetas más allá del bloqueo directo de PAR-1. incluyendo la GP IIb/IIIa . Es posible que vorapaxar puede resultar ventajoso en algunos subgrupos específicos de pacientes o en combinación con fármacos antiplaquetarios específicos. Los estudios en animales y en voluntarios sanos han demostrado que la administración de antagonista de PAR-1 produce una inhibición fuerte. y se ha informado el incremento de su actividad en pacientes con síndrome coronario agudo. Atopaxar causa una serie de cambios en la expresión de receptores de superficie principales de plaquetas . 11 Fármacos antiplaquetarios Farmacología Clínica Página 11 . uno en pacientes con síndrome coronario agudo y uno en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores de PAR-1 La trombina es el activador más potente de las plaquetas en seres humanos.

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