Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”

Contenido
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA .......................................................................... 3 Estructura viral ......................................................................................................................... 3 Patogenia del VIH ..................................................................................................................... 4 VÍAS DE CONTAGIO ...................................................................................................................... 8 Transmisión sexual ................................................................................................................... 8 Transmisión parenteral ............................................................................................................ 8 Transmisión vertical o perinatal .............................................................................................. 9 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................................... 10 A nivel mundial ........................................................................................................................ 10 A nivel nacional........................................................................................................................ 11 A nivel regional ........................................................................................................................ 15 TEORÍAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH ....................................................................................... 20 Origen del VIH a partir de transmisiones zoonóticas de virus procedentes de primates no humanos ................................................................................................................................. 20 El “paciente cero” ................................................................................................................... 21 PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO .......................................................................................................22 Serología ..................................................................................................................................22 Pruebas de screeening........................................................................................................ 23 Pruebas de detección rápida ............................................................................................. 24 Pruebas de confirmación ................................................................................................... 24 Genómica ................................................................................................................................ 25 Estudios inmunológicos ......................................................................................................... 26 Marcadores virológicos y serológicos ................................................................................... 26 Cultivo viral ............................................................................................................................. 27 TRATAMIENTO ........................................................................................................................... 28 Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos ....................................... 28 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos ....................................................... 30 Inhibidores de proteasa ......................................................................................................... 30 Inhibidores de la fusión.......................................................................................................... 33 Antagonistas del receptor CCR5 ........................................................................................... 33 Inhibidores de la integrasa .................................................................................................... 33 VACUNAS .................................................................................................................................... 35

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Estrategias para crear una vacuna contra el VIH .................................................................. 36

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Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Vacunas basadas en virus vivos atenuados o enteros inactivados ................................. 36 Pseudoviriones o virus-like particles (VLPs)...................................................................... 36 Proteínas recombinantes ................................................................................................... 36 Vacunas basadas en virus modificados genéticamente que expresan genes virales..... 37 Vacunas de ADN ................................................................................................................. 38 Vacunas de células dendríticas (CD).................................................................................. 38 Resultados de ensayos clínicos de vacunas .......................................................................... 38 Ensayo STEP........................................................................................................................ 39 Ensayo RV-144..................................................................................................................... 39 Ensayo HTVN 505 ............................................................................................................... 40 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................ 42

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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
VIH significa virus de la inmunodeficiencia humana, es el microorganismo causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Es un virus de ácido ribonucleico (ARN) perteneciente a la familia de los Retroviridæ, orden Lentivirinæ. Estos son virus ARN de cadena positiva, con envoltura, con morfología y forma de replicación únicas. En 1970, Baltimore y Temin demostraron que los retrovirus codificaban una polimerasa de ácido desoxirribonucleico (ADN) dependiente de ARN (transcriptasa inversa [TI]) y se replicaban mediante un intermediario de ADN. La copia de ADN del genoma vírico se integra en el cromosoma de la célula anfitriona para transformarse en un gen celular.

Estructura viral
El virión del VIH es una partícula esférica, que contiene en su interior una cadena de ARN junto con la maquinaria enzimática (transcriptasa inversa e integrasa) que le permite su paso a ADN en el citoplasma de la célula huésped, y la posterior integración de este material en el genoma de dicha célula. Alrededor del ARN se encuentra una estructura proteica, donde se sitúa la proteína p24. Más externamente se sitúa una cápside icosaédrica interna (sintetizada junto a p24 a partir del gen gag) con la proteína p17/18 y, por último, la membrana externa, derivado lipídico de la célula huésped y donde se insertan las proteínas de superficie del virus (gp41 y gp120) que son las que facilitan la infección de nuevas células. El receptor del virus es el determinante inicial del tropismo tisular. La replicación se realiza a través de un intermediario de ADN, denominado provirus. El provirus se integra al azar en el cromosoma de la célula anfitriona y se transforma en un gen celular. La transcripción del genoma está regulada por la interacción de los factores de transcripción de la célula anfitriona con los elementos promotores y estimulantes de la fracción larga terminal de repetición (LTR) del genoma.

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Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” El virus se ensambla y sale por gemación a través de la membrana plasmática. La génesis final del VIH requiere una escisión proteica de los polipéptidos gag y gag-pol tras la adquisición de envoltura.

Patogenia del VIH
El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el VIH es el tropismo del virus por los linfocitos T y los macrófagos que expresan CD4. La inmunodepresión inducida por el VIH (sida) provoca una reducción del número de los linfocitos T CD4 que diezma las funciones cooperadoras y de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) de la respuesta inmunitaria.

Durante la transmisión sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra en ella e infecta con rapidez las células del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). Los estadios iniciales de la infección vienen mediados por los virus M-trópicos, que se unen a CD4 y al receptor de quimiocinas CCR5 e infectan a las células dendríticas y a otras células de la estirpe monocitos-macrófagos y también a los linfocitos T de sangre periférica. Los individuos con una deficiencia del receptor CCR5 son más resistentes a la infección por VIH, y la unión a CCR5 es una diana para un fármaco antivírico.

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El desarrollo de los síntomas del sida se correlaciona con un aumento de la liberación del virus hacia las células. La relativa capacidad del VIH de destruir a las células diana guarda relación con la cantidad de CD4 expresado por la célula. con la consiguiente reducción del número total de linfocitos T (células que expresan CD3) por ausencia de función colaboradora. Los macrófagos pueden eludir la acción citolítica del VIH debido a que expresan un número menor de moléculas CD4 que los linfocitos T. Se generan anticuerpos neutralizantes frente a la gp120 y participan en las respuestas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Sin embargo.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” El VIH se puede ligar también a la superficie de las células dendríticas y permanecer sobre estas (incluidas las células dendríticas foliculares) a través de una molécula de lectina. el virus recubierto de anticuerpos continúa siendo infeccioso y es absorbido por los macrófagos. la formación de sincitios y la inducción de la apoptosis. Las proteínas accesorias del VIH son importantes para su replicación y su virulencia. mediante citólisis inmunitaria mediada por los linfocitos T citotóxicos o por la activación crónica en respuesta a una gran estimulación por antígenos del VIH. el número de linfocitos T CD8 desciende en paralelo al número de linfocitos T CD4 y su reducción guarda relación con la progresión de la enfermedad al sida. 5 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 5 . La respuesta inmunitaria desplegada frente a la infección por el VIH restringe la infección vírica. Los linfocitos T CD8 desempeñan una función clave para controlar la progresión de la enfermedad asociada al VIH. El VIH induce diversos efectos citopatológicos que pueden destruir los linfocitos T. El VIH altera la totalidad del sistema inmunitario al afectar a los linfocitos T CD4. Poco después de la transmisión sexual. el aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática. pero contribuye a la patogenia. Entre estos figura la acumulación de copias no integradas de ADN circular del genoma. El número de linfocitos T CD4 se puede reducir por una citólisis inducida de forma directa por VIH. El VIH dispone de varios mecanismos para eludir el control por el sistema inmunitario. que se traduce en una diferenciación terminal rápida con muerte de los linfocitos T. para potenciar la infección de los linfocitos T CD4. por tanto. Los linfocitos T CD8 pueden destruir las células infectadas mediante una acción citotóxica directa y la síntesis de factores supresores que restringen la replicación vírica. DCSIGN. La infección persistente de los macrófagos y los linfocitos T CD4 también mantiene al virus en una célula privilegiada para el sistema inmunitario y células en tejidos privilegiados inmunes (como el sistema nervioso central y los órganos genitales). La inhibición de los linfocitos T que expresan CCR5 agota los linfocitos T CD4 del tejido linfoide asociado al intestino. como quimiocinas que también inhiben la unión del virus a su correceptor. un incremento de los virus T-trópicos y una reducción de los linfocitos T CD4. los linfocitos T CD8 han de ser activados por los linfocitos T CD4. Las más significativas son la capacidad del virus para mutar y. La evolución de la infección por VIH discurre de manera paralela a la reducción del número de linfocitos T CD4 y la cantidad de virus en sangre. Los macrófagos y las células dendríticas se infectan de forma persistente por el VIH y posiblemente son los principales reservorios y medios de distribución del virus. Sin embargo. alterar su antigenicidad y evitar su eliminación por anticuerpos. el VIH infecta y agota los linfocitos T CD4 del tejido linfoide asociado al intestino (GALT).

Cuando no existen linfocitos T CD4 o no son funcionales (recuentos de linfocitos T CD4 inferiores a 200 por microlitro). el VIH puede provocar diversas anomalías neurológicas. las concentraciones de virus en sangre aumentan. La desaparición de los linfocitos T CD4 responsables de la DTH permite la adquisición de muchas infecciones intracelulares oportunistas características del sida (p. Los monocitos y las células de la microglia pueden desprender 6 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 6 ..Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Durante la fase aguda de la infección se registra un importante aumento de la producción de virus. los virus T-trópicos aumentan. las respuestas inmunitarias específicas de antígeno (especialmente las respuestas inmunitarias celulares) se ven alteradas y las respuestas humorales carecen de control alguno. ej. las concentraciones de CD4 están significativamente reducidas. El papel principal de los linfocitos T CD4 cooperadores en el inicio de la respuesta inmunitaria y de tipo DTH queda subrayado por la magnitud de la desaparición de la respuesta inmunitaria originada por la infección por VIH. se ha destruido la estructura de los ganglios linfáticos y el paciente queda inmunodeprimido. Las células de la microglia y los macrófagos son el tipo celular predominante de un cerebro infectado por el VIH. las concentraciones de CD8 también disminuyen. La proliferación de los linfocitos T y las respuestas frente a las células linfoides y mieloides infectadas favorece un síndrome semejante a la mononucleosis. El virus también permanece en estado de latencia en los macrófagos y los linfocitos T en reposo. En una fase más avanzada de la enfermedad. pero la replicación continúa en los ganglios linfáticos. Las concentraciones séricas de virus descienden durante el período de latencia clínica. hongos y bacterias intracelulares). Además de inmunodepresión.

7 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 7 .Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” sustancias neurotóxicas o factores quimiotácticos que estimulen las respuestas inflamatorias en el cerebro. También es posible que el virus provoque efectos citopatológicos directos sobre las neuronas.

y en general todas las prácticas sexuales que favorezcan la aparición de lesiones en la mucosa. las manos. retretes. abrazos. semen y secreciones vaginales de los individuos infectados y el prolongado período de infección asintomático son los factores que han favorecido la diseminación de la enfermedad por contacto sexual y contagio con sangre y hemoderivados. constituye un vehículo de gran efectividad para transmitir el VIH de una persona infectada a otra que no lo está. agua. el número de parejas sexuales. Las relaciones sexuales sin protección con una persona infectada por el VIH. La frecuencia del VIH en los drogodependientes se debe a la costumbre de compartir las agujas de jeringuillas contaminadas. tos. estadio clínico avanzado de la infección. picaduras de insectos. es uno de los principales mecanismos de transmisión de la infección a nivel mundial. Existen múltiples factores que aumentan el riesgo de transmisión: primoinfección. Transmisión sexual Inicialmente el sida se describió en hombres jóvenes homosexuales promiscuos y todavía abunda en la comunidad homosexual. coexistencia con otras infecciones de transmisión sexual ulcerativas. besos. y existe una representación desproporcionada de afroamericanos e hispanos en la población positiva para el VIH. La población que presenta un riesgo máximo de contraer una infección por VIH son las personas sexualmente activas (homosexuales y heterosexuales). lo cual constituye una práctica bastante común en los 8 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 8 . Sin embargo. Transmisión parenteral La sangre. piscinas o baños públicos. alimentos. El feto y el recién nacido pueden adquirir el virus a partir de una madre infectada. utensilios. la infectividad de cepa vírica.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” VÍAS DE CONTAGIO La presencia del VIH en sangre. estornudos. al contener elevadas concentraciones del virus. el VIH no se transmite por contacto casual. los drogadictos por vía parenteral y sus parejas sexuales y los recién nacidos de madres positivas para el VIH.

cortes o por contacto de la sangre contaminada con pequeñas heridas de la piel y las membranas mucosas. Los profesionales sanitarios corren un gran riesgo de infección por VIH por pinchazo accidental con una aguja. Las agujas para tatuajes y la tinta contaminada son otros posibles mecanismos de transmisión del VIH. siendo el estadio clínico de la infección en la madre durante el embarazo uno de los factores de riesgo más consistentemente identificados. Afortunadamente. los estudios de las víctimas de pinchazos de agujas han demostrado que se produce seroconversión en menos del 1% de los que han estado en contacto con sangre positiva para el VIH. 9 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 9 . sobre todo durante el parto y en el postparto a través de la leche materna. Los hemofílicos que reciben factores de coagulación mezclados disfrutan de una protección aún mayor gracias al tratamiento adecuado de estos factores para eliminar los virus (calor prolongado). Prácticamente han eliminado el riesgo de transmisión del VIH en las transfusiones. Transmisión vertical o perinatal La transmisión del VIH de una infectada por VIH a su hijo (transmisión vertical o perinatal) puede ocurrir durante el embarazo. Con anterioridad al año 1985.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” recintos en los que los drogodependientes acostumbran a inyectarse. El virus se diseminó en muchos países a través de profesionales sanitarios que compartían o utilizaban de manera incorrecta agujas de jeringuillas o ciertos instrumentos. los individuos que recibieron transfusiones de sangre o trasplantes de órganos y los hemofílicos que recibían factores de coagulación de sangre mezclada presentaban un riesgo muy elevado de contraer la infección por el VIH. el riesgo de transmisión oscila alrededor del 20%. En ausencia de tratamiento.

7 millones] millones en 2001. a pesar de la tendencia a estabilizarse en determinadas zonas geográficas.9 millones] en 2012. el número de muertes también está disminuyendo con 1. De la misma manera. lo que representa un caída del 33% desde 2001.6 millones] millones en 2005.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” EPIDEMIOLOGÍA A nivel mundial El sida se detectó por primera vez en hombres homosexuales en EE.38. Se trata de un aumento con respecto de los años anteriores a medida que más personas están recibiendo la terapia antirretroviral.3 millones de personas [32.1 millones a 2. UU. en 2012.4 millones de nuevas infecciones [3. 35. las 10 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 10 .3 millones de nuevas infecciones por el VIH [1. Se registraron unas 2..9 millones a 2.3 millones de nuevos casos de infección por el VIH en adultos y niños. se considera como una enfermedad emergente en muchas regiones. Se calcula que. Al mismo tiempo. aunque se ha extendido con proporciones epidémicas por toda la población. La infección por el VIH constituye una pandemia que.7 millones] en el mundo. En el año 2012.4 millones a 1. por debajo del 2.8 millones] vivían con el VIH en todo el mundo.1 millones a 3. se han dado 2.3 millones de muertes [2.2 millones .6 millones de muertes por sida [1. mostrando una disminución del 33% con respecto a la cifra de 3.

implicada en el 97% de los casos. Según los datos presentados por la DGE. y se contabilizaron los casos notificados al 30 de septiembre. lo que implica una reducción del 52% desde 2001. se notificaron menos de 100 casos en regiones predominantemente rurales como Ayacucho. con 19392 afectados en total. de los médicos de Cayetano Heredia y de otros médicos. Puno y Apurímac. A finales de 2012. Loreto. Se ha observado. Le siguen en cantidad las regiones de: Callao. La vía de transmisión más frecuente fue. 11 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 11 . Se trataba de un paciente homosexual de Lima que había vivido varios años en Nueva York donde fue diagnosticado y de donde regresó en 1982 para morir en su tierra natal. Hasta septiembre de 2013. Gracias a la expansión del tratamiento antirretrovírico.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” nuevas infecciones entre los niños han descendido hasta 260. asimismo. la sexual. En Perú. Pasco. se notificaron 680 casos de sida y 2104 nuevos casos de VIH. pues las muertes relacionadas con la tuberculosis entre las personas que viven con el virus han descendido en un 36% desde 2004. Así mismo. y sigue siendo. Cajamarca. el boletín más reciente disponible era de septiembre de 2013.000 en 2012. confirmaron la idea que el sida se inició en el Perú entre varones homosexuales que habían vivido por varios años en ciudades del exterior donde la epidemia tenía una alta incidencia y donde adquirieron la infección. en comparación con los índices máximos registrados en 2005. aproximadamente 9. A nivel nacional Se considera que el primer caso de sida en el Perú fue diagnosticado en 1983 por el doctor Raúl Patrucco.7 millones de personas tenían acceso a la terapia antirretrovírica en los países de ingresos bajos y medios: un aumento de casi el 20% en tan solo un año. durante el mismo periodo. Huancavelica. un progreso importante a la hora de satisfacer las necesidades de los pacientes de tuberculosis que viven con el VIH. Arequipa e Ica. éstas son las regiones con más de 1000 casos. las muertes relacionadas con el sida también han descendido en un 30%. la Dirección General de Epidemiología (DGE) publica mensualmente un boletín epidemiológico en el cual se presenta estadísticamente la situación del VIH/SIDA en nuestro país. Al momento de redactar el presente informe. desde 1983 hasta la actualidad se contabilizaron 30744 casos de sida y 51136 casos de VIH en total. investigador de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima sigue siendo la región que concentra el mayor número de casos acumulados de sida. Los estudios de Patrucco.

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Durante el presente año. Las provincias con los mayores números de casos fueron Ica y Chincha. con más de 300 casos. se notificaron 51 casos de VIH y 50 casos de sida. la región Ica tenía 1151 casos de sida. entre 2008 y 2011. y que el número de casos nuevos se ha incrementado progresivamente cada año. hasta septiembre de 2013. El último boletín epidemiológico mensual disponible sobre el estado del VIH-sida en la región data de diciembre del año 2011.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” A nivel regional Según los datos presentados por la DGE. la mayoría de los cuales se concentraban en sus respectivas capitales. De hecho. 15 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 15 . la región Ica se encontraba en el segundo lugar a nivel nacional con el mayor número de casos de VIH-sida. contabilizándose los casos hasta el 31 de diciembre de 2011. Se aprecia que el primer caso de sida en Ica ocurrió en 1987. siendo la quinta región a nivel nacional con mayor número de afectados.

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fue aislado un segundo tipo de virus (VIH-2) que producía sida en pacientes procedentes de África Occidental. La búsqueda de este agente infeccioso tuvo sus frutos en 1983 cuando Barre-Sinoussi. Los estudios epidemiológicos posteriores implicaron en la enfermedad a un agente infeccioso transmisible por sangre. Chermann y Montagnier. no existen datos suficientes que permitan establecer o no si han 20 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 20 . El estudio de estos pacientes reveló que presentaban un cuadro de inmunodeficiencia caracterizado por la disminución de linfocitos T CD4+. aislaron un retrovirus a partir de muestras de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida al que denominaron VLTH-III. aislaron un retrovirus a partir de nódulos linfáticos de un paciente con linfoadenopatía. han establecido eventos de transmisión efectivos de humano a humano. uso de drogas por vía intravenosa y verticalmente de madres a hijos. pero pasó desapercibida en las zonas rurales. Parece ser que los grupos M y N del VIH-1 procederían de la transmisión de un VIS del chimpancé originario de África Occidental-Central y correspondiente a la subespecie Pan troglodytes troglodytes. Con respecto al grupo P. por productos sanguíneos. Finalmente. contacto sexual.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” TEORÍAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH El síndrome de inmunodeficiencia adquirida. con el grupo M a la cabeza del número de transmisiones. al existir un solo aislado descrito hasta la fecha. el VIH-2 (grupos de la A a la G) tendría su origen en un virus procedente del mangabey tiznado (Cercocerbus atys) de África Occidental. Origen del VIH a partir de transmisiones zoonóticas de virus procedentes de primates no humanos El origen del VIH se ha establecido en diversas transmisiones zoonóticas a partir de lentivirus de primates no-humanos africanos (VIS). La primera infección en el ser humano se produjo en África en los años treinta. Los grupos O y el recientemente descrito P. Actualmente se denomina VIH-1 a los virus genéticamente relacionados con los virus que circulan en Asia. La migración de individuos infectados hacia las ciudades después de 1960 introdujo el virus en los centros de población. tal como se le conoce. Europa. que padecían sarcoma de Kaposi y/o neumonía por Pneumocistis jiroveci. del Instituto Pasteur de París. Gallo y col. y la aceptación cultural de la prostitución facilitó su transmisión. Este retrovirus fue denominado virus de la linfoadenopatía (VLA) y era capaz de replicar y causar efecto citopático en cultivos de células mononucleares humanas de sangre periférica (CMSP). Oceanía. Finalmente se decidió denominar al virus que causaba dicha enfermedad como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Estas transmisiones zoonóticas tuvieron orígenes diferentes como resultado de la caza y consumo de carne de simio. procederían de un VIS de gorila (Gorilla gorilla) originario de la misma región. Tanto los grupos M. Pocos meses después. N y O del VIH-1. los restantes linajes de VIH-2 no parecen ser transmisibles entre seres humanos. América y ciertas regiones de África y VIH-2 al conjunto de virus relacionados con el virus descrito por Clavel y colaboradores que es prevalente en África Central y Occidental. Dos años más tarde. Por el contrario. como los grupos A y B del VIH-2. y Levy y col. se describió por primera vez en 1981 en varones jóvenes homosexuales.

y la expansión del grupo N. Sin embargo. Se llamaba Gaetan Dugas. el comienzo de la expansión del VIH-1 y el VIH-2 se ha datado a principios del siglo XX. Los grupos M y O del VIH-1 así como los grupos A y B del VIH-2 han sido los únicos capaces de extenderse a un nivel epidémico e infectar a millones de individuos. Recién en junio de 1980. Dugas había sido compañero sexual de nueve de los primeros diecinueve casos de Los Angeles. se ha datado a mediados del mismo siglo. Más aún. La narración y el estudio de este caso sirvió para reforzar los prejuicios y la caricatura de la enfermedad. rehusó cambiar su estilo de vida y se negó a usar medidas de protección. se trataba de un joven atractivo y homosexual que trabajaba como purser en Air Canada. Existen diversas teorías que apuntan como posibles responsables de la transmisión a las vacunaciones de forma masiva de la población africana por parte de las potencias coloniales. pero también para confirmar la idea de que podían transmitir la infección personas que no mostrasen ningún síntoma. Dugas cayó enfermo de sarcoma de Kaposi y en noviembre de 1982 fue diagnosticado como enfermo de Sida. Sin embargo. No se conoce exactamente cómo y porqué comenzó la expansión a principios de siglo del virus de la inmunodeficiencia humana. existen ciertos datos que podrían de manifiesto dicha transmisión. voy a morir y tú también”. 21 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 21 .000 años. y aplicando técnicas de reloj molecular. El individuo del que fue aislado el virus ha declarado no haber tenido contacto directo con simios o carne de simio. Según algunos investigadores del CDC. y resultados in vitro han demostrado que este virus está adaptado a las células humanas. a la emigración de zonas rurales a las ciudades e incluso a una alta incidencia de úlceras genitales en la población. cuya veracidad no está demostrada. Se decía que podía cumplir funciones sexuales como una pareja activa o receptiva y que viajaba frecuentemente en sus vacaciones a diferentes ciudades donde frecuentaba bares y salones de baño concurridas por homosexuales. Sin embargo. Se estimaba que había infectado a por lo menos 248 norteamericanos antes de abril de 1982. de veintidós casos de Nueva York y nueve casos en otras ciudades.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” existido eventos de transmisión entre humanos. se creó una leyenda. Murió en marzo de 1984 a los 32 años de edad. El “paciente cero” Se refiere al primer caso de la epidemia en Norteamérica. según la cual Dugas sólo advertía a sus compañeros sexuales de su condición después de consumado el acto con una frase dramática: “tengo el cáncer gay. se conoce que los VIS infectaban primates no humanos desde hace por lo menos 12. Mediante análisis filogenéticos.

o grandes cantidades de ARN vírico en muestras de sangre indica la presencia de infección reciente o bien una fase tardía de la enfermedad. hasta en el 5% de los infectados pueden llegar a tardar 6 meses. El virus del VIH se desarrolla con dificultad en los tejidos tisulares. La investigación de anticuerpos en suero es la metodología más frecuentemente utilizada para la identificación de los individuos infectados por VIH. la PCR a tiempo real y otros métodos relacionados. Serología Los anticuerpos frente al VIH pueden desarrollarse lentamente. El hallazgo del antígeno vírico p24. aunque sugerentes. son inespecíficas en cualquier estadio de la enfermedad. Los valores en sangre de ARN vírico también son útiles para controlar los resultados del tratamiento antivírico.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la infección por VIH sólo puede establecerse de modo definitivo por métodos de laboratorio. tardando en la mayoría de pacientes de 4 a 8 semanas en aparecer. 22 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 22 . La naturaleza crónica de la enfermedad permite el uso de análisis serológicos para comprobar la infección por VIH. Las pruebas de laboratorio utilizadas para reconocer las infecciones por retrovirus humanos pueden clasificarse en directas e indirectas. la enzima transcriptasa inversa. lejos de refiejar una exposición y erradicación inmune del virus en el pasado. sin embargo. indica el estado de portador actual. La presencia de anticuerpos anti-VIH. los cuales se complementan por medio de la detección genómica y la cuantificación por técnicas relacionadas con la PCR. El ARN vírico (en viriones) presente en la sangre se puede detectar mediante la reacción en cadena de la polimerasatranscriptasa inversa (PCR-TI). ya que las manifestaciones clínicas. según persigan demostrar la presencia del virus o de sus constituyentes (proteínas y ácidos nucleicos) o bien la respuesta inmunitaria (humoral o celular) por parte del huésped. por lo que no se lleva a cabo el aislamiento del virus.

Utilizan como antígenos proteínas recombinantes o péptidos sintéticos (de 10 a 40 aminoácidos) específicos del VIH-1 (en ocasiones.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Existen diferentes tipos de pruebas para la detección de anticuerpos frente al VIH. El diseño de algunas de ellas permite realizar gran número de análisis a la vez. En cambio. el EIA de captura es un método de gran especificidad. que reproducen epítopos del virus. que cursa con IgM e IgA sólo si el niño está infectado. Además. Además. más específicos que los de primera generación. 23 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 23 . las pruebas de EIA pueden estar diseñadas de modo indirecto o competitivo. La seropositividad se define mediante la demostración de anticuerpos frente a las proteínas virales. Los EIA de cuarta generación permiten la detección simultánea de antígeno y anticuerpos. con una media de 8 días antes que los de tercera generación. En general. en asociación con otros del VIH-2). cuando la IgM es el primer marcador de la seroconversión. con reactividad repetida en las pruebas de screening y. y para el diagnóstico de la infección pediátrica. además. Pruebas de screeening El enzimoinmunoanálisis (EIA) es el método más utilizado como prueba de screening. En los últimos años se han desarrollado otras técnicas de EIA. según el mecanismo por el que se reconozca la presencia de anticuerpos en la muestra problema. sobre todo. los EIA indirectos son más sensibles y los EIA competitivos son más específicos. Esto explica su mayor sensibilidad para reconocer la primoinfección por VIH-1. Se utilizan para la confirmación de la reactividad en una prueba inicial de screening. Los EIA de segunda generación son más sensibles y. Pueden detectar todas las subclases de anticuerpos y no sólo la IgG. que son más sensibles y específicas que las iniciales. otras son de realización más compleja aunque proporcionan mayor especificidad. Los antígenos provienen del lisado viral de un cultivo (EIA de primera generación) o bien corresponden a proteínas recombinantes o péptidos sintéticos (EIA de segunda generación). con alguna de las pruebas de confirmación. son las denominadas “pruebas de screening”. Las dos técnicas principales son el EIA de tipo sandwich (o EIA de tercera generación) y el EIA de captura.

no se debe olvidar que un diagnóstico positivo debe ser confirmado en centros especializados. y los restantes patrones se consideran indeterminados.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” En la actualidad existen más de 130 pruebas comerciales para la detección de anticuerpos frente al VIH-1 en suero. Una de las limitaciones del WB es el diferente valor predictivo diagnóstico que tiene la presencia de cada una de las bandas. Un resultado indeterminado en el WB conlleva desventajas tanto para el médico como para el paciente. como la inmunofluorescencia indirecta (IFI) o el análisis por radioinmunoprecipitación (RIPA). la sensibilidad del WB es mayor para detectar anticuerpos frente a proteínas del coreque de la envoltura. Pruebas de confirmación El Western blot (WB) es el método más empleado para la confirmación de los resultados obtenidos con las pruebas de screening. Pruebas de detección rápida Las pruebas de inmunoadherencia (dot-blot) son las más frecuentes. proteínas recombinantes o pépticos sintéticos correspondientes a proteínas de la envoltura. lo que dificulta su utilización sistemática como pruebas de confirmación. que son los más específicos. la capacidad de detectar las distintas variantes del VIH-1 y VIH-2. recogida a los 3-6 meses. debe ser de nuevo analizado por EIA y WB. especialmente para los diagnósticos urgentes. Además. preferentemente mediante PCR. en un intento por salvaguardar la sensibilidad frente a estos antígenos. todas ellas gozan de buena sensibilidad y especificidad. y fundamentalmente aportan ventajas en aquellos lugares donde los tests diagnósticos habituales son de difícil incorporación. Este ensayo aporta la ventaja de que únicamente requiere una muestra de saliva para su uso. En 1990 la OMS redactó la nomenclatura vigente de las bandas de las proteínas del WB y estableció los siguientes criterios para su interpretación: la positividad en el WB para VIH-1 requiere la presencia de al menos 2 bandas de la envoltura. aunque también se han descrito falsos positivos. por lo que su uso en África está cada vez más extendido. Otras metodologías de confirmación. presentan gran subjetividad y gran complejidad. Sin embargo. las pruebas aprobadas para los bancos de sangre gozan de excelente sensibilidad. En general. Éste debe ser interrogado sobre potenciales fuentes de exposición reciente al VIH. junto al lisado viral. respectivamente. además. En general. Permite discriminar frente a qué antígenos virales se dirigen los anticuerpos presentes en la muestra problema. aunque también se han desarrollado ensayos de aglutinación.5 %. La gran mayoría tienen. se recomienda realizar en el suero inicial pruebas específicas para VIH-2 u otras pruebas suplementarias para VIH-1. superior al 99. Actualmente existen WB que incorporan. Este resultado indeterminado en el WB del VIH-1 puede corresponder: 24 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 24 . La presencia de anticuerpos frente a las proteínas de la envoltura es mucho más específica. Una segunda muestra. Sin embargo. la negatividad resulta de la ausencia de bandas. La FDA aprobó hace pocos años la utilización del ensayo OraQuick con saliva para su distribución y venta en farmacias.

La detección del antígeno 25 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 25 . Esto proporciona. individuos africanos. y algunas de ellas son capaces de cuantificar correctamente los diferente subtipos del VIH-1. una alta especificidad de la prueba. cuando el deterioro inmunológico grave y la presencia de inmunocomplejos pueden reducir el título de anticuerpos anti-VIH-1 circulantes. frecuente en muchos africanos. La diversidad genética entre los diferentes sub tipos en regiones del genoma implicadas en la unión de iniciadores (primers) o sondas puede influir en el resultado de la carga viral. tanto si se trata de niños verdaderamente infectados como de portadores pasivos de anticuerpos maternos durante el primer año de vida. también puede explicar el perfil atípico de bandas y la mayor frecuencia de falsos positivos en esta población. la realización de PCR es la técnica de mayor rendimiento para el diagnóstico de la infección por VIH. aparece cada una de las bandas del perfil completo de anticuerpos anti-VIH-1. un retrovirus próximo al clásico virus del sida. todas están basadas en una de las propiedades del ARN y del ADN que es la complementariedad de secuencia. En niños recién nacidos de madres seropositivas. Este ensayo presenta un alta sensibilidad y especificidad y cuantifica eficientemente las diferentes variantes del VIH-2. Seroconversión para el VIH-1. tal y como se ha descrito en donantes de sangre. Los avances en la dinámica de la infección por VIH y la relación entre carga viral y progresión de la enfermedad proporcionan una información crucial para el control de los pacientes infectados. Niños nacidos de madres seropositivas. suero o incluso tejido. aunque difieren en su metodología. En un principio las técnicas de cuantificación de carga viral se desarrollaron según las características genéticas del VIH-1 subtipo B. Existen diferentes técnicas de carga viral y. período en que. Reactividad inespecífica o cruzada con otros anticuerpos.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”     Infección por VIH-2. dando valores de carga viral más bajos o indetectables en pacientes que en realidad presentan un fracaso virológico. pero puede suponer un inconveniente cuando se examinan virus con alta variabilidad genética como es el caso de los retrovirus. quizás en relación con la mayor divergencia genética de las cepas africanas del VIH-1 en comparación con las americanas y/o europeas aunque la hipergammaglobulinemia secundaria a la hiperestimulación antigénica. Enfermedad avanzada. La disponibilidad para cuantificar y caracterizar aislados de virus en individuos infectados ha contribuido significativamente a la compresión de la patogénesis y la evaluación del beneficio de los tratamientos. de modo progresivo. Actualmente las nuevas versiones de carga viral tienen en cuenta esta variabilidad.    Genómica Los avances en biología molecular han permitido el desarrollo de técnicas capaces de cuantificar el virus presente en plasma. Individuos que fueron tratados con tratamiento antirretroviral de alta eficacia en la fase aguda de la infección y que han mantenido cargas virales indetectables. Recientemente un grupo francés ha diseñado un método de cuantificación de carga viral de VIH-2 utilizando PCR a tiempo real. por un lado. La presencia de mutaciones en estas regiones puede provocar que las sondas no se unan adecuadamente.

La determinación de carga viral se considera la prueba de elección para el diagnóstico de la infección en estos casos. La especificidad de estos ensayos es del 99. La realización de la PCR también resulta imprescindible para el diagnóstico de la infección por VIH en los casos de sujetos con patrón serológico indeterminado. es preferible descartar la infección mediante el uso de otras pruebas. El cocultivo de células mononucleares de sangre periférica tiene una sensibilidad del 50% en los primeros 15 días de vida y entre el 70-80% al final del primer mes. Por último. Además. Las pruebas que incorporan la detección de antígeno p24 son reactivas 7 días después de observarse viremia.7% y presentan una sensibilidad del 100%.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” p24 presenta una especificidad del 100%. unos 7 días antes de que se detecte la antigenemia p24 y hasta 2-3 semanas antes que el EIA. con una especificidad del 30-50% en las primeras semanas de vida y entre el 95-100 % en los niños mayores de 1 mes. aunque es controvertido algunos autores justifican el uso de la carga viral para el diagnóstico de la infección por VIH en el caso de los niños recién nacidos. Su sensibilidad es superior al 99% tras la primera semana de infección. el número total de linfocitos CD4 y la proporción CD4:CD8 son excesivamente bajos. o esta sea incompleta y presente un WB indeterminado. Marcadores virológicos y serológicos Tras la exposición al VIH. Así podemos detectar viremia en plasma desde los 7-10 días tras la infección. y Europa se han empezado a introducir las técnicas de NAT en los bancos de sangre. se puede disponer de los resultados en pocos días. de otro modo.UU. El seguimiento serológico periódico de pacientes 26 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 26 . El nivel de viremia informado en estos casos deberá ser alto. la PCR permite reducir al máximo el periodo de infectividad que precede la seroconversión. puesto que se han descrito falsos positivos con valores inferiores a 10.000 copias/mL. mientras que las basadas en la identificación de anticuerpos son positivas de 21 a 28 tras el episodio de primoinfección. a diferencia del cultivo viral. Como hemos comentado anteriormente. En los individuos infectados por VIH. De forma similar. el primer marcador biológico que podemos detectar es la presencia de viremia plasmática que acontece alrededor del séptimo día. La concentración concreta de linfocitos CD4 identifica la fase del sida. La metodología es aplicable a varios virus transmisibles como el VIH y los virus de la hepatitis B y C. El principal inconveniente son la detección de resultados falsos positivos cuando presentan viremias bajas como hemos comentado anteriormente. así como ADN del VHB. aunque su sensibilidad es variable y en niños recién nacidos infectados puede ser sólo del 20%. Estos métodos detectan simultáneamente ARN del VIH y VHC. esta situación puede presentarse en sujetos que en el episodio agudo que todavía no hayan desarrollado respuesta serológica (periodo ventana). en el screeningde donantes de sangre. El comienzo del tratamiento se suele decidir en función del recuento de linfocitos T CD4. La PCR presenta una alta sensibilidad en la detección de secuencias de ADN proviral. En EE. Estudios inmunológicos El estado de una infección por VIH se puede deducir de un análisis de subpoblaciones de linfocitos T.

el cultivo viral es particularmente útil en el diagnóstico de la infección pediátrica y ante la sospecha de infección silente. Las células se separan mediante centrifugación en un gradiente de Ficol del resto de componentes celulares y son puestas en cultivo. la sensibilidad de ese complejo procedimiento es muy variable en los distintos estadios de la infección por VIH y en diferentes laboratorios. la caída de anti-p24 coincide con una elevación de la antigenemia por VIH. El cocultivo de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de un paciente infectado por VIH junto con PBMC de un donante sano es el método más eficaz para el aislamiento del virus. ya que la presencia de anticuerpos maternos en el primer caso y ausencia de anticuerpos en el segundo podría conducir a un diagnóstico erróneo. En general. su presencia no siempre sugiere infección reciente ya que también puede reconocerse en estadios avanzados de la infección. Determinación de la actividad RT en el sobrenadante del cultivo. por sí sola. cinética de replicación. La determinación selectiva de anticuerpos de naturaleza IgM frente al VIH-1 permite detectar de forma precoz las seroconversiones.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” infectados por VIH-1 ha permitido reconocer una pérdida progresiva de los anticuerpos dirigidos frente a proteínas del core. fenotipo. Aunque el aislamiento por cultivo constituye la mejor evidencia de la infección viral. Reconocimiento de partículas de tipo retroviral mediante microscopia electrónica. Cultivo viral Una de las técnicas más específicas para el diagnóstico de la infección por retrovirus es el aislamiento viral. Detección del ADN proviral o del ARN viral mediante PCR. esos métodos presentan una menor sensibilidad. la determinación de antip24. más adelante. su mayor aplicación se produce en estudios de variabilidad genética. En fases avanzadas de la enfermedad se asiste a una desaparición de anti-p17 y. Detección del antígeno p24 en el sobrenadante o en las propias células mediante anticuerpos monoclonales. 27 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 27 . Sin embargo. Cuando no existían las técnicas de cuantificación de carga viral. epidemiología molecular. de antip24. La sangre debe procesarse lo antes posible para poder disponer de un número considerable de células viables y asegurar así un rendimiento aceptable. tenía valor pronóstico: su desaparición en individuos asintomáticos predecía la progresión a sida a corto plazo. El aislamiento también puede ser realizado a partir de plasma de individuos infectados utilizando PBMC de donantes y mediante cocultivo de PBMC del paciente con líneas celulares inmortalizadas. Sin embargo. tropismo celular. Con todo. y uso de correceptores. La demostración de la existencia del virus en los cultivos puede hacerse de las siguientes formas:      Observación directa del efecto citopático con un microscopio óptico invertido. sensibilidad a antivirales. En general.

Se ha comunicado resistencia genotípica para cada uno de los antirretrovíricos actualmente en uso. tales combinaciones deberán escogerse con cuidado y ajustarse al individuo. Por tanto. por la aparición de resistencia. El mayor conocimiento de la dinámica vírica por el uso de pruebas de carga y resistencia ha aclarado que el tratamiento combinado con fármacos de máxima potencia disminuirá la replicación vírica hasta el mínimo posible así como la posibilidad de aparición de resistencia. conveniencia y optimización del apego son factores importantes en la selección de fármacos para un paciente determinado. la zidovudina.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” TRATAMIENTO Han ocurrido avances sustanciales en el tratamiento con antiretrovíricos desde la introducción del primero. Es importante reconocer que la alta tasa de mutaciones del VIH-l por ciclo de replicación produce un gran potencial de variación genotípica. Además de la potencia y susceptibilidad. Además. se ha convertido en el estándar de atención. al igual que el uso de combinaciones de fármacos con diferentes patrones de susceptibilidad. se puede producir acidosis láctica con esteatosis hepática. probablemente debido a la inhibición de la polimerasa gamma del ADN mitocondrial. Todos los NRTI pueden estar asociados con toxicidad mitocondrial. La susceptibilidad vírica a fármacos específicos varía entre pacientes y puede cambiar con el tiempo. que por lo general incluye una combinación de tres o cuatro fármacos. El tratamiento que lentifica o detiene la replicación es crítico para disminuir el número de mutaciones acumulativas. hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica de causa desconocida. Conforme se dispone de nuevos fármacos. Así. lo que requiere mayor investigación. así como los cambios de un esquema dado. Cada una requiere activación intracitoplasmática por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato. La mayor parte presenta actividad contra VIH-2 así como VIH-1. zidovudina y estavudina pueden estar particularmente asociados con dislipidemia y resistencia a la insulina. algunas evidencias sugieren un aumento del riesgo de infarto de miocardio en pacientes que reciben abacavir o didanosina. inhibidores de la fusión. Actualmente se dispone de seis clases de fármacos antiretrovíricos para su uso: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (NRTI). la administración de tratamiento antirretrovírico muy activo. la tolerabilidad. Con menor frecuencia. la incorporación a la cadena de ADN vírico en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante. inhibidores de proteasa (PI). antagonistas del receptor CCR5 e inhibidores de la integrasa. ha disminuido el uso de varios de los más antiguos por su perfil de seguridad subóptimo o baja potencia antivírica. Fármaco Dosis de adulto Recomendaciones Efectos adversos Comentarios 28 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 28 . Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1. que puede ser fatal. Los análogos de la timidina. inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTl). El tratamiento con NRTI debería suspenderse cuando se incrementan con rapidez los niveles de aminotransferasas. en 1987.

zakitabina. Posible aumento de infart0s del miocardio Abacavir Evitar el alcohol Didanosina Comprimidos. hiperpigmentación cutánea. característicos Exantema. pancreatitis. insomnio. 250 mg cada 12 horas Emtricitabina 200 mg diarios. Evitar el disulfiram y el metronidazol con la solución oral No se administre con zalcltabina Evitar la zidovudina concomitante y los fármacos neuropáticos (p. zakitabina. reacción de hipersensibilidad. mareo. ej. náusea. pancreatitis. Lamivudina Estavudina 150mgcada 12 h o 300 mg diarios 30 a 40 mg cada 12 h. No se administre con tenofovir. No administrar con lamivudina Evitar la estavudina concomitante y fármacos mielosupresores (p. ribavirina) 29 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 29 . ribavirina y alcohol. cefalea. didanosina.. ej. debilidad neuromuscular progresiva rápidamente ascendente (rara). didanosina Evitar la cimetidina concomitante. exantema. vómito. insuficiencia renal Neuropatía periférica. isoniazida). fatiga Neuropatía periférica. diarrea. dependiendo del peso Tenofovir 300 mg diarios Tomar con alimentos Zalcitabina 0. 30 min antes o 2 h después de las comidas. cefalea. Polvo amortiguado.. hiperurlcemla. diarrea. náusea. isoniazida). náusea. lipodistrofia. flatulencia.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” recomendada 300 mg cada 12h o 600 mg diarios de administración Se sugieren pruebas para descartar la presencia del alelo HLA-B5701 antes del inicio del tratamiento. Los comprimidos pueden ser disueltos en agua La solución oral requiere refrigeración Cefalea. diarrea. artralgias Evitar la administración simultánea de medicamentos que producen neuropatía (p estavudina. Separar su administración de la de f1uoroquinolonas y tetraciclinas por 2 h. neutropenia.75 mg cada 8 horas Administrar 1 h antes o 2 h después de un antiácido Náusea. Posible aumento de infartos de miocardio Neuropatia periférica. talcitabina. con ajuste para el peso. cefalea. hiperlipidemia. didanosina. astenia Evitar el atazanavir concomitante. evitar el uso simultáneo de fármacos que producen neuropatía (p. ej. probenecid. pancreatitis Náusea. náusea. úlceras orales. nausea. 400 mg diarios. astenia. isoniazida) Zidovudina 200 mg cada 8 h o 300 mg cada 12 horas Anemia macrocítica. No administrar lamivudina en forma concomitante. cefalea.: ganciclovir.

Una limitación adicional al uso de fármacos NNRTI es su metabolismo por el sistema CYP450 que lleva interacciones farmacológicas potenciales innumerables. A diferencia de los fármacos NRTI. los fármacos NNRTI tienden a vincularse con grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema. cefalea. ritonavir. indinavir. El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI. ej. Ajustar la dosis en presencia de insuficiencia hepática Aumentar la dosis a partir de 200 mg diarios durante 14 días para disminuir la frecuencia del exantema Exantema. pero diferente. Fármaco Delaviridina Dosis de adulto recomendada 400 mg cada 8 h Recomendaciones de administración Separar la dosificación de didanosina o antiácidos por 1 h Administrar con el estómago vado. cefalea Inhibidores de proteasa Durante las etapas tardías del ciclo de crecimiento de VIH los productos del gen Gag y GagPoI se traducen en poliproteinas y éstas se convierten en partículas de gemación inmaduras. cefalea. fosamprenavirritonavir. Todos los fármacos NNRTI son sustratos de la CYP3A4 y pueden actuar como inductores (nevirapina). Teratógena en ratas Teratógeno en primates Efarivenz 600 mg diarios Etravirina 200 mg cada 12 h Exantema. son de esperar las interacciones farmacológicas y se debe estar pendiente de ellas.. este último. hepatitis (ocasionalmente fulminante). Como clase. Se recomienda inicialmente la dosis nocturna para disminuir al mínimo los efectos secundarios en el sistema nervioso central Tomar después de una comida. náusea. los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad. síndrome de Stevens-Johnson). náusea. inhibidores (delavirdina) o inductores e inhibidores mixtos (efavirel17. lo que produce inhibición alostérica de la polimerasa de DNA dependiente de DNA y RNA. infrecuentemente grave (p. tipranavirritonavir o cualquier PI sin refuerzo Nevirapina 200 mg cada 12 h. aumento de enzimas hepáticas.. náusea. diarrea Efectos en el sistema nervioso central. aumento de enzimas hepáticas. exantema. Comentarios También evitese el uso concomitante de fosamprenavir y rifabutina. diarrea No se administre con otros NNRTI. náuseas. no tomar con el estómago vacio Efectos adversos característicos Exantema. Dado el gran número de medicamentos que no son para la infección por VIH que se degradan por esta vía. alazanavir. etravirina). La proteasa se encarga de fragmentar esas moléculas precursoras para producir 30 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 30 .Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1.

La prolongación del intervalo QT puede resultar en una arritmia torsades de pointes. Los PI se han vinculado con el aumento de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A o B. potencialmente mortal. neuropatía periférica. cefalea. no requieren activación intracelular. hiperuricemia. Como resultado. si bien el atazanavir. de uso recientemente autorizado. Posible aumento de infart0s del miocardio Comentarios Evítense indinavir. 31 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 31 . el mínimo. Algunos fármacos PI como el amprenavir y ritonavir también son inductores de isoformas específicas de CYP. Al prevenir la fragmentación después de la traducción de la poliproteína Gag-PoI. Se ha observado un síndrome de redistribución y acumulación de la grasa corporal que causa obesidad central. diarrea. Se han observado también aumento de la concentración de triglicéridos y LDL junto con hiperglucemia y resistencia a la insulina. crecimiento dorsocervical graso (giba de búfalo). crecimiento mamario y aspecto cushingoide en pacientes que reciben tratamiento antirretrovírico. del intervalo QTc o ambos Neuropatía periférica. El que los fármacos PI se vinculen con pérdida ósea y osteoporosis después de su uso a largo plazo es motivo de controversia y se encuentra bajo investigación activa. Separar su doslf1cación de la de cimetidina y otros antiácidos por 12 h Tómese con alimentos Efectos adversos característicos Náusea. hay un potencial enorme para interacciones farmacológicas con otros fármacos antirretrovíricos y otros medicamentos de uso frecuente. Ajuste la dosis en presencia de Insuficiencia hepática Recomendaciones de administración Tómese con alimentos. nausea. de los que el ritonavir tiene el efecto inhibitorio más pronunciado y el saquinavir. hiperbilirrubinemia indirecta. pancreatitis. los inhibidores de proteasa (PI) impiden el procesamiento de proteínas víricas hacia conformaciones funcionales. se reportó un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes que recibieron tipranavir con ritonavir. lo que da como resultado la producción de partículas víricas inmaduras no infectantes. La causa aún se desconoce. No se use en presencia de Insuficiencia hepática grave Darunavir 600 mg cada 12 h más ritonavir. 100 mg diarios. por lo cual está contraindicado. Separar su dosificación de la de didanosina o antibióticos por una hora. 100 mg cada 12h Evítese en pacientes con alergia a las sulfas. Recientemente se encontró que el uso concomitante de saquinavir y ritonavir se asocia con prolongación de los intervalos QT y PR. exantema. vómito. Fármaco Atazanavir Dosis de adulto recomendada 400 mg diarios o 300 mg diarios más ritonavir. dolor abdominal. consunción periférica y facial. parece una excepción. diarrea.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” las proteínas estructurales finales del centro del virión maduro. Todos los PI antirretrovíricos son fragmentados ampliamente por la CYP3A4. Esas anomalías pueden vincularse particularmente con el uso de PI. A diferencia de los NRTl. irinotecán y omeprazol. prolongación de PR.

para parestesias peribucales. Separar las tomas de didanosina por una hora. náusea. vómito. Se recomienda la refrigeración Nefrolitiasis. cefalea. Usar filtros solares por aumento de la fotosensibilidad. disulfiram. más ritonavir. diarrea. hipertrigliceridemia. Ajustar la dosis en la insuficiencia hepática Lopinavir/ ritonavir Nelfinavir Ritonavir 400 mg/100 mg cada 12 h u 800 mg/200 mg diarios. náusea. Tomar al menos 1500 ml de líquidos al día. 100 mg cada 12h Náusea. flatulencia Náusea. dispepsia. 100 mg cada 12 h. También evitar cimetidina. exantema. Evitar comidas ricas en grasas concomitantes Efectos adversos característicos Diarrea. Almacenar en el recipiente original que contiene un desecante: Tómese con alimento. astenia. también el disulfiram y metronidazol con la solución oral Diarrea. dolor abdominal. solución oral de ritonavir y alcohol cuando se use la solución oral Evítese el efavirenz Indinavir 800 mg cada 8 h u 800 mg cada 12 h. aumento de enzimas hepáticas Comentarios No se administre con lopinavir/ritonavir o en presencia de insuficiencia hepática. Separar las tomas de didanosina por 2 h. diarrea.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Fármaco Fosamprenavir Dosis de adulto recomendada 1400 mg cada 12 h o 700 mg cada 12 h más ritonavir. Separar las tomas de didanosina por una hora. rinitis. más ritonavir. cefalea. 100 a 200 mg al día. Ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática Recomendaciones de administración Separar las tomas de antiácidos por 2 h. Refrigerar las cápsulas pero no la solución oral Tomar en las 2 h siguientes a una comida completa. Evítense las cápsulas de ajo concomitantes 32 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 32 . más ritonavir. o 1400 mg al día. híperbilírubínemia indirecta. vitamina E. hepatitis Saquinavir Comprimidos y cápsulas de gel duro: 600 mg cada 8 h o 1000 mg cada 12 h. hipertrigliceridemia. dolor abdominal. náuesa. exantema Evítese en la insuficiencia hepática grave. náusea. Puede requerir ajuste de dosis en presencia de insuficiencia hepática 750 mg cada 8 h o 1250 mg cada 12 h 600 mg cada 12 h Es mejor administrarlo con el estómago vacío. metronidazol. visión borrosa Diarrea. parestesias. 100 mg cada 12 h. cefalea. aumento de enzimas hepáticas Evítese el fosanprenavir. Almacenar las cápsulas y la solución en el refrigerador Tomar con alimentos Tomar con alimentos. Aumentar la dosis a partir de 300 mg cada 12 h durante una o dos semanas para mejorar la tolerancia.

Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Fármaco Tipranavir Dosis de adulto recomendada Debe tomarse con ritonavir para alcanzar concentraciones eficaces: tipranavir 500 mg cada 12 h/ritonavir 200 mg cada 12 h. La adición vírica a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gp160 (constituida por gp120 y gp41) de envoltura vírica a su receptor celular CD4. Separar de didanosina por al menos 2 h. vómito. trastornos del sueño. dolor abdominal. La unión del correceptor induce cambios conformacionales adicionales en gp120 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta vírica con la membrana de la célula del hospedador y más tarde. exantema. Evitar la rifampicina 33 Inhibidores de la integrasa Fármaco Dosis de adulto Recomendaciones Efectos adversos Comentarios Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 33 . Evitar usarlo en presencia de insuficiencia hepática. refrigerar una vez reconstituida Efectos adversos característicos Reacciones en el sitio de inyección local. el saquinavir. Esa unión induce cambios conformacionales en la gp120 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocina CCR5 o CXCR4. Efectos adversos característicos Diarrea. Con aprobación para uso pediátrico Recomendaciones de administración Tomar con alimentos. Evitar en pacientes con alergia a las sulfas. hipertrigliceridemia Comentarios Evitar el fosamprenavir concomitante. Requiere refrigeración. reacción de hipersensibilidad Comentarios Antagonistas del receptor CCR5 Fármaco Maraviroc Dosis de adulto recomendada 300 mg cada 12h Recomendaciones de administración Efectos adversos característicos Dolor muscular y articular. Fármaco Enfurtivida Dosis de adulto recomendada 90 mg subcutáneos cada 12h Recomendaciones de administración Almacenar a temperatura ambiental como polvo. náusea. aumento de enzimas hepáticas. diarrea. Evitar antiácidos. cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición. aumento de enzimas hepáticas Comentarios Disminuir la dosis a 150 mg cada 12 h con inhibidores de CYP3A y aumentar a 600 mg cada 12 h con inductores de CYP3A. la penetración del núcleo vírico al citoplasma celular. hipercolesterolemia. No administrar a pacientes con riesgo de hemorragia Inhibidores de la fusión El proceso de entrada de VIH-l a las células del hospedador es complejo.

cefalea. 34 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 34 . fatiga. aumento de la cinasa de creatina Raltegravir Evitar la rifampicina Continuamente se buscan nuevos tratamientos que exploten nuevos objetivos terapéuticos. e inhibidores de la integrasa.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” recomendada 400 mg cada 12h de administración Separar las tomas de los antiácidos característicos Diarrea. tales como elvitegravir. Entre los nuevos fármacos recientemente aprobados y los que actualmente se encuentran en etapas avanzadas de desarrollo clínico se incluyen: los NRTI elvucitabina. racivir y apricitabina. inhibidores de la entrada. el NNRTI rilpivirina. Además. el inhibidor de la fusión TNX-355 (Ibalizumab). que tengan actividad contra cepas resistentes. nuevas clases de fármacos como inhibidores de la maduración (bevirimat) están bajo investigación. náusea. con menor incidencia de efectos adversos y que ofrezcan una dosificación conveniente. como los antagonistas de los receptores CCR5 vicriviroc y PRO 140. dolores musculares. mareo.

eludiendo de este modo la acción de los anticuerpos. que debe ser implementada de forma eficaz para contener el impacto del VIH/sida mientras no disponemos de una vacuna. de crear vacunas seguras que permitan generar una respuesta humoral con capacidad ampliamente neutralizante y estimular una inmunidad celular específica y efectiva en los posibles lugares de infección. Hoy más que nunca. Sin embargo. ya sean profilácticas (para evitar la infección) o terapéuticas (para tratar a las personas ya infectadas) sigue siendo la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el sida. La estimulación de la formación de anticuerpos protectores se ve dificultada por la diferente inmunogenicidad de la gpl20 en virus pertenecientes a distintos ciados y por su facilidad para modificarse a través de mutaciones durante la infección de un sujeto. tratamiento de las mujeres embarazadas.     Se añade además el hecho de que no existe evidencia de ninguna curación espontánea por el VIH que pueda ayudar a entender qué parámetros se correlacionan con una inmunidad esterilizante contra el VIH. de seleccionar las dianas dónde atacar al virus y por otro. 35 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 35 . también impediría la progresión de la enfermedad. Las pruebas de la vacuna serían problemáticas puesto que el VIH provoca una enfermedad en las personas y se debe efectuar un seguimiento a largo plazo para controlar la eficacia de la vacuna. Para protegerse y eliminar una infección por VIH se necesitan tanto la inmunidad humoral como la celular. deleción del gen nef). para poner fin a la epidemia del VIH. diagnóstico y tratamiento precoz de la infección. el desarrollo de la vacuna frente al VIH se enfrenta a varios problemas exclusivos de este virus:  La protección inicial requeriría la producción de anticuerpos secretores para prevenir la transmisión sexual y adquisición del virus. El virus se puede transmitir mediante sincitios y permanecer latente. desarrollo de microbicidas y profilaxis pre-exposición. El VIH también infecta e inactiva las células necesarias para iniciar una respuesta inmunitaria. El desarrollo de vacunas eficaces. principalmente las mucosas. ej. Este reto científico precisa por un lado. circuncisión. Es por ello que pueden considerarse deseables otros objetivos clínicos..Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” VACUNAS Una vacuna adecuada evitaría la adquisición del virus por parte de los adultos y la transmisión del virus de las madres positivas para el VIH a sus hijos. estos virus aún poseen una cierta virulencia en los estudios realizados con primates. como vacunas que no consigan evitar la infección primaria pero sí reducir la progresión de la enfermedad (imitando el perfil de controladores de élite o no-progresores) y la transmisión a otras personas. aparte de la protección de la infección por parte de una vacuna. el desarrollo de una vacuna forma parte de una compleja cartera de prevención que incluye estrategias de educación. A pesar de que una vacuna atenuada sería ideal (p.

Las VLPs no replican pero tienen el potencial de inducir una respuesta humoral y celular a través de la exposición de antígenos de VIH en su superficie. como puede ser la región MPER de gp41 (que incluye los epítopos de los anticuerpos 2F5 y 4E10). en los últimos años se han descubierto numerosos anticuerpos con actividad ampliamente neutralizante en individuos infectados aunque la forma de cómo inducirlos con una vacuna no está del todo claro. porque la producción de VIH generalmente se da en líneas celulares humanas transformadas que no suelen considerarse aceptables por parte de las agencias reguladoras. al temor a que no se pueda asegurar la inactivación de todos los virus en las preparaciones de viriones. Pseudoviriones o virus-like particles (VLPs) Las VLPs se componen por una estructura externa que no contiene genoma viral. probablemente porque el SIV fue capaz de recuperar la virulencia inicial revirtiendo la delección en nef.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Estrategias para crear una vacuna contra el VIH Vacunas basadas en virus vivos atenuados o enteros inactivados Presentan importantes limitaciones en cuanto a seguridad en el campo del VIH. 36 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 36 . La dificultad radica en desarrollar vacunas que presenten epítopos capaces de neutralizar una variedad importante de cepas virales en una conformación precisa. Alguna de las limitaciones incluyen el tamaño del inserto y la incapacidad de simular conformaciones muy complejas. A pesar del aparente éxito inicial. la caracterización molecular de estos nuevos anticuerpos y el descubrimiento de los lugares de reconocimiento más vulnerables representan un importante avance en el desarrollo de nuevas vacunas. los primeros candidatos a vacunas escalados a ensayos clínicos en el 1987. Algunos autores por ejemplo. Ejemplos de subunidades de proteínas recombinantes usadas son gp120. Proteínas recombinantes Al igual que en otras vacunas este abordaje ha sido también realizado para el VIH siendo. En segundo lugar. de hecho. gp140 o gp160 con la intención de inducir anticuerpos con amplia capacidad neutralizante (bnAb). Las primeras vacunas atenuadas se desarrollaron para macacos (SIVmac239∆-nef) e indujeron protección contra el virus SIVmac. para enmascarar a epítopos no deseados. especialmente cuando ocurren agregados virales. simulando la configuración nativa de los viriones. Tras el renovado impulso hacia el estudio de la inmunidad humoral motivado por el fracaso del ensayo STEP que testaba una vacuna exclusivamente celular. simulando los trímeros de la envuelta madura en la superficie viral. intentan presentar los epítopos seleccionados de forma más eficaz a través de la eliminación del sitio de unión a carbohidratos o la hiperglicosilación. En primer lugar. algunos macacos progresaron a sida del simio con reducción de los recuentos de CD4. pero podrían ser útiles para inducir anticuerpos monoclonales para regiones conservadas de la envuelta cortas. Se usan VLPs en vacunas ya comercializadas como la de la hepatitis B o el VPH. desgraciadamente sin éxito. Sin embargo.

Los replicones de alphavirus defectivos para la replicación (VEEV. Mycobacterium bovis (BCG). la distrofia muscular. La VIP usa virus adeno-asociados (AAV) a los que se altera la cápside (de serotipo 8) y expresan anticuerpos neutralizantes como el 4E10. Paramyxoviruses (virus Sendai. b12. como el MVA (de Modified Vaccinia virus Ankara) o la cepa modificada de Cophenhagen NYVAC. se están desarrollando vacunas basadas en bacterias vivas recombinantes usando el bacilo Calmette-Guérin (BCG) o cepas de Salmonella que han sido atenuadas por mutagénesis. etc. por primera vez. Por otro lado. Los AAV son virus pequeños sin envoltura. los canarypox. defectivos para la replicación que infectan a los humanos y otros primates pero sin existir una patogenicidad conocida. usando modelos de ratón humanizados. el pasado año se presentaron resultados por parte de investigadores del Instituto Tecnológico de California sobre la obtención. 2g12 o 2F5 mediado por un promotor de CMV. Parkinson. Algunos ejemplos de vacunas vivas recombinantes incluyen: Poxvirus (MVA. del virus de la encefalitis equina venezolana) son unos vectores que se han mostrado interesantes por la elevada amplificación del mensaje viral una vez que ocurre la infección. sobretodo enfocadas a inducir una respuesta celular citotóxica VIH específica (CTL). NYVAC. Los Poxvirus de las aves. En el momento actual existen numerosos ensayos que estudian vectores basados en AAV para enfermedades como la fibrosis quística. Adenovirus (Ad5.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Vacunas basadas en virus modificados genéticamente que expresan genes virales Representan la mayoría de las vacunas experimentales para el VIH testadas hasta el momento actual. son los únicos que han llegado a fase III. Los vectores basados en AAV pueden infectar tanto células en división o quiescentes y persistir sin integrarse en el genoma de la célula huésped. Por último. bacterias (salmonella). Los adenovirus son virus de medio tamaño sin envoltura que ofrecen grandes ventajas como vectores: se pueden administrar de forma oral liberando el virus a nivel intestinal. Sarampión). entre otros. Ad25. En el momento actual. Alzheimer. A pesar de su gran inmunogenicidad. o intranasal con capacidad de inducir inmunidad a nivel sistémico y de mucosas. la desventaja principal de los adenoviruses atenuados de tipo humano (Ad5) es la elevada prevalencia de anticuerpos pre-existentes en la población general (hasta el 90% en algunas regiones en África) y cuya presencia puede interferir en la inmunogenicidad de las vacunas y limitar su administración repetida si se requieren dosis de recuerdo. aunque se cree que son menos inmunogénicos. canarypox ALVAC). de anticuerpos ampliamente neutralizantes mediante lo que se ha denominado inmunoprofilaxis vectorizada (VIP) o transferencia genética mediada por vector. como candidatos alternativos a vacuna. virus herpes (CMV). representando candidatos muy atractivos para estrategias de terapia génica. ChAd). Ya se han usado en ensayos humanos los vectores basados en los virus de la familia Poxvirus expresando una gran variedad de genes de VIH. Alphavirus (VEE) o Parvovirus (Adeno-associated virus). 37 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 37 . la mayor limitación in vitro es la necesidad de usar celulas transformadas para su producción lo que puede complicar su aprobación futura por parte de las entidades reguladoras. El temor inicial del uso de vaccinia competente para la replicación llevó a fijar la atención a virus vaccinia con escasa capacidad replicativa en células de mamífero.

limitan cada vez más este tipo de 38 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 38 . dónde se testa un pADN que expresa multiantígenos de VIH coadministrado con un pADN que exprese IL-12 (www. el pulsado con el virus autólogo inactivado y la reinfusión de las células al paciente. Resultados de ensayos clínicos de vacunas En los últimos 25 años. estudios pasados de interrupción en los que se objetivó un aumento de la mortalidad. por lo que se están desarrollando nuevas estrategias. la caída de CD4 y el tiempo hasta el reinicio de tratamiento. a pesar de que el perfil de seguridad se ha demostrado excelente. Rev. Nef. mayoritariamante de tipo Th1. como son la generación de células dendríticas en condiciones GMP así como la verificación exhaustiva de la inactivación del virus autólogo. Su uso como vacunas terapéuticas se ha demostrado factible por grupos españoles y en el último ensayo.clinicaltrials. produciendo la expresión del antígeno deseado in situ capaz de inducir una respuesta inmunológica. Las vacunas de ADN tienen un gran potencial por su facilidad de producción. incluyendo el diseño de antígenos optimizados a nivel de expresión codónica así como la administración intramuscular mediante electroporación han reabierto el interés hacia las vacunas ADN. han descrito resultados preliminares similares en 33 pacientes inmunizados de forma intradérmica con CD electroporadas con mARN codificante para antígenos autólogos de Gag. siendo uno de los mejores resultados obtenidos en el campo de las vacunas terapéuticas. como en el ensayo IAVI de fase I B00. eventos nosida y la creciente evidencia del efecto deletéreo de la inflamación producida por la replicación mantenida. Routy et al. Las CD son las células profesionales de la presentación antigénica y tienen un papel crucial en la inducción de respuestas de la inmunidad innata así como de la respuesta celular de tipo T antígenoespecífica. Durante mucho tiempo las vacunas ADN se han considerado como poco inmunogénicas. seguridad. midiendo la contención del repunte viral.org NCT01496989) Vacunas de células dendríticas (CD) Este tipo de estrategia se ha usado en pacientes oncológicos y se basa en la generación de células dendríticas ex vivo a partir de células mononucleares de los pacientes. el desarrollo de vacunas de células dendríticas presenta numerosas dificultades logísticas y técnicas. además de que permite administraciones repetidas a diferencia de otras vacunas virales. Además. Sin embargo. VPR. capaz de reducir el setpoint viral tras interrupción de cART de forma significativa (media del descenso pVL -1. La mayoría de ensayos de vacunas terapéuticas ha usado clásicamente las interrupciones de tratamiento como objetivo primario de eficacia. versatilidad y fácil escalabilidad. se han testado más de 40 candidatos a vacunas e inmunomoduladores.2 log10 copias/ml). las vacunas ADN se pueden usar para expresar citoquinas/otros adyuvantes de forma simultánea.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Vacunas de ADN Se basan en la inyección de un plásmido de ADN purificado que transporta un gen que codifica para un antígeno de VIH bajo el control de un promotor transcripcional apropiado al músculo o epidermis. sin embargo avances en los últimos años. Sin embargo.

Significaba que la respuesta celular T inducida contra determinadas regiones del virus. de prueba de concepto diseñado (TOC). República Dominicana. Perú. en Estados Unidos. y representó el primer ensayo de fase III que demostró una modesta eficacia en prevenir la infección por VIH. insuficiente para evitar la infección por virus más diversos. En las personas que se infectaron no se observó una disminución de la carga viral. la vacuna había sido inmunogénica en los ensayos de ELISPOT e ICS usados para monitorizar la respuesta durante el ensayo lo que pone en evidencia la necesidad de disponer de mejores parámetros de medida a nivel de inmunomonitorización. El seguimiento a largo plazo de los voluntarios vacunados y que adquirieron el VIH tampoco demostró ningún tipo de progresión más lenta que el grupo placebo. La misma vacuna y el mismo diseño se realizaban en paralelo en Sudáfrica en el ensayo PHAMBILI. utilizan la medida del reservorio viral como marcadores de la eficacia de la vacuna/inmunoterapia (ensayos ERAMUNE 01 y 02). ambos componentes estudiados de forma separada en ensayos de fase II sin haber demostrado ningún efecto protector. por lo que. Ensayo RV-144 El ensayo RV-144 se realizó en Tailandia.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” estrategias.000 voluntarios reclutados. Se habían producido infecciones por virus más diferentes a las secuencias incluidas en la vacuna que en los voluntarios que recibieron placebo y que también se habían infectado. la vacuna no demostró utilidad para controlar al virus. había sido eficaz para detener la entrada de virus homólogos pero evidentemente. Sin embargo. Dos mil trescientos individuos habían sido reclutados hasta el momento y no se objetivaba ninguna reducción en el número de infecciones adquiridas entre los grupos de vacunados frente a placebo y existía una sospecha de que se producían más infecciones en el grupo de individuos vacunados y con títulos altos de anticuerpos anti-Ad5 y no circuncidados. Canadá y Australia. Algunos ensayos clínicos actuales por ello. que reclutó a 3. especialmente contra Gag. La reducción de las infecciones fue más importante durante el primer año tras la vacunación y sobretodo. aparentemente. Puerto Rico. El anuncio del fracaso del ensayo STEP generó un fuerte escepticismo sobre la viabilidad de obtener vacunas eficaces y motivó al campo de la vaccinología a centrarse de nuevo en el descubrimiento de nuevos anticuerpos monoclonales con actividad neutralizante amplia y de establecer la forma de inducirlos. El esquema de vacunación incluía 4 inyecciones de ALVAC vCP1521 (canarypox Env/Gag/Pro) seguidas de 2 inyecciones de AIDSVAX gp120. Ensayo STEP El ensayo STEP fue un ensayo en fase IIb.000 voluntarios sanos y estudió la eficacia de una vacuna desarrollada por Merck basada en un Ad5 que expresaba Gag/Pol/Nef. en 2011 se publicó que en los voluntarios que habían sido vacunados en el ensayo STEP y habían adquirido la infección la vacuna había inducido un efecto tamiz o de cribado de las secuencias virales. Con más de 16. el grupo que recibió la vacuna mostró una reducción del 31% de nuevas infecciones (51 infecciones) en comparación con el grupo que recibió placebo (74 infecciones). Las inmunizaciones se interrumpieron de forma prematura en octubre de 2007 después de que el DSMB demostrara en el análisis preliminar de futilidad que no se iba a llegar a la eficacia preestablecida. Haití. Sin embargo. en las 39 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 39 .

que había demostrado ser bueno en estudios previos. También fue diseñado para generar información adicional acerca de la seguridad del régimen de vacunación. los voluntarios recibieron una única inmunización en la semana 24 con una vacuna recombinante (la vacuna de refuerzo) basada en un adenovirus de tipo debilitado 5 (Ad5) para llevar el material genético que expresa un set de antígenos de VIH para estimular el sistema inmunológico. Cuando se lanzó en 2009. En los pacientes vacunados. se observaron niveles considerables de anticuerpos específicos aunque sin la actividad neutralizante esperada. Ad5): Primero. 40 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 40 .Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” personas con menos conductas de riesgo para la adquisición del VIH. así como niveles altos IgA contra Env podrían impedir dicho efecto protector. el objetivo principal del estudio era probar si el régimen de vacunación en investigación podría reducir la carga viral de las personas vacunadas que posteriormente se infectaron con el VIH. La vacuna de inducción basada en ADN (llamada VRC-HIVDNA016-00-VP) contenía material genético que expresa antígenos que representan las proteínas de la superficie y las estructuras internas del VIH. una basada en ADN y otra que utilizaba un vector viral (un adenovirus de subtipo 5. En el estudio se probaba un régimen tipo inducción-refuerzo. Además. controlado con placebo. Por otro lado. Esto se hizo para permitir un examen más detallado de la respuesta inmune generada por el régimen de vacunación para explorar similitudes con las respuestas generadas por la vacuna probada en el ensayo RV144 en Tailandia. una serie de estudios con primates no humanos indicaron que la versión para monos del régimen de vacunación empleado en HVTN 505 protegió frente a la infección por VIS (virus de la inmunodeficiencia símica. Los adenovirus son virus comunes que normalmente causan los resfriados. En agosto de 2011. el equivalente al VIH en monos) en el 50% de las ocasiones en dos tercios de la población de monos. tampoco se encontró una inducción de la respuesta celular específica deseada por la vacuna. que practicaban sexo con hombres (HSH) o mujeres transexuales. En el momento actual están realizándose estudios en macacos y diseñándose nuevos ensayos para validar estos posibles marcadores de protección. el alcance de los objetivos principales del estudio se amplió para investigar si esta vacuna experimental también podría prevenir la infección por el VIH. de fase IIb. Todos los participantes estaban circuncidados y no presentaban anticuerpos frente al vector viral Ad5. Los estudios post-hoc para determinar los posibles marcadores o factores correlacionados con la protección indican que los anticuerpos IgG generados contra el loop V1V2 podrían haber mediado la protección. se administraron tres inmunizaciones a lo largo de ocho semanas con una vacuna basada en ADN recombinante (la vacuna de inducción). Ensayo HTVN 505 El ensayo HVTN 505 fue un ensayo clínico aleatorizado. Los voluntarios eran hombres adultos sin VIH en el momento de inscribirse. En el momento de su interrupción. pero el virus Ad5 empleado en el estudio había sido atenuado de manera que no pueda causar alguna enfermedad respiratoria. el estudio contaba con la participación de 2504 personas en 18 ciudades de EE UU. con dos vacunas experimentales. Tras la finalización de la serie de inmunizaciones con la vacuna de inducción.

principalmente diseñados para intentar contener la diversidad viral no conseguida en el ensayo STEP. Como resultado. en sus siglas en inglés) del estudio. se encontró que era poco probable que el régimen de vacunación estudiado demostrara eficacia ni en la prevención de la infección por VIH. Aunque todavía con resultados preliminares. 41 Seminario: Terapia contra el VIH Farmacología Clínica Página 41 . el DSMB recomendó suspender el ensayo. Por otro lado. La evidencia del efecto deletéreo de la inmunidad anti-vector pre-existente ha ayudado también a trabajar con nuevos vectores.Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica” Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” Sin embargo. de haber funcionado. actualmente está en pleno auge el objetivo de una cura funcional del VIH a través del descubrimiento de los posibles mecanismos para purgar los reservorios. ni en la reducción de la viremia en el caso de las personas infectadas a pesar de la vacunación. el DSMB examinó qué voluntarios habían sido diagnosticados de VIH tras haber pasado un mínimo de 28 semanas en el estudio y comprobó que. la vacuna habría estimulado una respuesta protectora lo suficientemente potente. se produjeron 27 infecciones y 21 entre las que recibieron placebo. Este periodo de tiempo se eligió porque. otros investigadores están trabajando en modelos mejorados de candidatos de vacuna. movilizar virus de células en estado latente que podrían ser eliminados y/o una respuesta citotóxica previamente estimulada por vacunas terapéuticas. pero no cabe duda que los resultados de los últimos ensayos así como el descubrimiento en los últimos años de centenares de anticuerpos ampliamente neutralizantes y el progresivo conocimiento de sus características particulares ha devuelto la esperanza a los vaccinólogos de que el objetivo de una vacuna es posible. crear mosaicos de múltiples cócteles antigénicos o diseñar inmunógenos basados en las regiones más conservadas del genoma viral con la hipótesis de que pueden representar el talón de Aquiles del virus. Algunas estrategias incluyen mejorar el potencial de reactividad cruzada de las respuestas inmunológicas celulares inducidas usando secuencias ancestrales. algunos ya en fases clínicas basados en adenovirus de otros serotipos o incluso de otras especies. Específicamente. durante una revisión de los datos realizada el 22 de abril de 2013 por parte del Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB. Quedan todavía por aclarar muchos de los mecanismos de protección y pasará mucho tiempo hasta que podamos disponer de una vacuna efectiva comercializable para toda la población. entre las personas que recibieron la vacuna.

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