29-12-2012

Fisiopatologia do Sistema Imune I

Nuno Correia

12/11/12

Objectivos gerais
• Compreender anatomia e fisiologia básica do sistema imune • Compreender a fisiopatologia comum das anomalias que conduzem a doenças de hipersensibilidade, imunodeficiência, e autoimune • Compreender a fisiopatologia de doenças imunológicas e inflamatórias do foro autoimune e reumatológico

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29-12-2012

Agenda # FISIOPATOLOGIA DE SISTEMAS
-Fisiopatologia do Sistema Imune -Anatomia e função básicas -Hipersensibilidade -Imunodeficiencia: SIDA -Doenças autoimunes e reumatologicas -LES -Artrite reumatoide -Espondiloartropatias -S. Sjogren -Osteoartrite -Gota

Sistema Imune
• Distinção self vs non-self • Proteger o hospedeiro de invasão de microorganismos estranhos • Defesa de tumores e fenomenos auto-imunes • Conhecer componentes e fisiologia da imunidade normal é essencial para compreender a patofisiologia das doenças do SI

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Componentes celulares
• Fagocitos mononucleares
– Papel central na resposta imune – Macrófagos tecidulares deriva de monocitos séricos – Fagocitose dos antigénios> apresentação da linfocitos T – Macrófagos activados-> enzimas proteolíticas, ROS, metabolitos do acido araquidónico, cAMP, IL1, IL6, IL8, TNF.

Componentes celulares
• Linfócitos
Reconhecimento de antigenio Memoria imunológica Imunidade adaptativa Marcadores CD (clusters of differentiation) – Linfocitos B (10-15%) – Linfócitos T (75%) – Null cells (5-10%) – – – –
• NK cells:
– ligam IgG -> ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) – Destruição das células infectadas por vírus – Destruição de células tumorais – Não tem memoria imunologica – Não tem restrição histocompatibilidade – Regulação da actividade de citocinas

Linf. T

NK cell

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29-12-2012 Componentes celulares • Neutrófilos (PMN) – Granulócitos – Fagocitose antigénio-inespecífica – Destruição de partículas estranhas e de organismos – Granulos -> ROS. citocinas -> lesão das vias aéreas -> potenciação resposta alérgica 4 . propriedades antimicrobianas – Recptores para Ab -> opzonização através do Sistema reticuloendotelial Componentes celulares • Eosinófilos – Defesa contra parasitas – Fagocitose pouco eficiente – Funções de modulação da inflamação – Na asma: proteínas derivadas de eosinófilos . ROS. leucotrienos.

IL-8 • Citocinas -> recrutam Neutrofilos e prolongam sobrevida de eosinófilos – Epiteliócitos • Produção de NO -> vasodilatação e efeitos brondilatores • Papel na neurotransmissao • Citotoxicidade • Frequencia batimento ciliar. IL-6. secreção mucosa 5 .29-12-2012 Componentes celulares • Basófilos – Resposta alérgica imediata – Resposta alérgica tardia – Produzem mediadores inflamatorias: • • • • • Histamina Leucotrienos Prostaglandinas PAF (platelet – activating factor) Receptores de alta afinidade para IgE -> respostas de hipersensibilidade Componentes celulares • Epitélio – Não é mera barreira (imunidade inata) – Funções imunológicas • Apresentação de citocinas e antigénios – Ex: GM-CSG.

29-12-2012 Orgaos do Sistema Imune • Orgaos linfoides primarios – Medula ossea • Origem de todas as células imunológicas • Diferenciação de cels tronco pluripotentes (CTPs) • Deficiencia das CTPs -> imunodeficiencias – Timo • Produção de linfócitos T • Diferenciação de células T • Selecção negativas de clones autoreactivos • Apoptose ineficaz -> doenças autoimunes Orgaos do Sistema Imune • Orgaos linfoides secundários – Ganglios linfáticos • Distribuição estratégica • Linfócitos B (cortex e medula) • Linfócitos T (Medula e paracortex) – Baço • Areas de linf T e B • Filtro e processamento de antigénios – GALT – gut-associated lymphoid tissue • • • • • Amidgalas Placas de Peyer Apêndice Areas de Linf T e B Produção das mucosas de IgA antigénio-específica 6 .

C2 -> doenças autoimunes – Deficiencia de C3 -> risco de infecção – Deficiencia de C5-C9 -> infecções recorrentes por Neisseria 7 . Liso. citolise microbiana – Deficiencias de ccomplementos C1.C4. • • • • Substancia P Neuropeptido Y CGRP (calcitonin gene –related peptide) Peptido intestinal vasoactivo Mediadores inflamatorios • Cascata do complemento – Proteínas plasmaticas que são activadas por complexos imunes ou proteínas microbianas – Promove opsonização. permeabilidade vascular. secreção de muco. expressao citocinas. quimiotaxia.e tc. fagocitose. resistencia vias aereas. parassimpaticos e sensoriais perifericos participam na resposta inflamatoria – SNA -> vias áreas – Neuropeptidos -> tonus vascular. atividade m.29-12-2012 Actividade neuroimunológica – Nervos simpáticos.

29-12-2012 Mediadores inflamatorios • Citocinas -> mediadores soluveis -> modulam reacções inflamatórias e imunes Imunidade inata • Desde nascimento • Mobilização rapida • Actividade inespecífica • • • • Pele Proteínas de fase aguda NK cells Citocinas 8 .

29-12-2012 Imunidade adaptativa • • • • • Memoria imunológica Especificade antigénica Activação de linfócitos Produção de anticorpos Células efectoras Imunogénios • Antigénios – Capacidade de reagir com produtos da imunidade adaptativa – 10^7 a 10^9 antigénios são reconhecidos pelo SI – Células apresentadoras de antigénios – Toll-like receptors -> reconhecimento de Ag e activação de respostas específicas 9 .

29-12-2012 Resposta imune • Resposta celular – Linfócitos T citotóxicos • Resposta humora – Produção de anticorpos em resultado da interação entre Linfocitos B e T Resposta imune • Resposta celular – Linfócitos T citotóxicos • Resposta humoral – Produção de anticorpos em resultado da interação entre Linfocitos B e T 10 .

29-12-2012 Processamento antigénico • Células APCs -> processam imunogénios -> apresentação do Ag no MHC II – Macrofagos – Cels dendriticas (tecido linfoide) – Cels Langerhans – Kupffer cells (fiagdo) – Cels na microglia Actividade de linfócitos T • Linfócitos T helper (CD4) – Orquestram as celulas imunes e sinais biológicos – Secretam citocinas – Subgrupos • TH1 – desenvolve-se na presença de IL12 -> infecção contra micróbios. IL5. IFNg. IL13 -> resposta alergénica a helmintas • TH3 – regulação e secreção de TGF-beta – Complexos Ag-MHC = epitope – Reconhecem Ag. imunidade celular e hipersensibilidade Tipo IV • TH2 – desenvolve-se por IL4.MHC II – Ativação cels T depende da coativação de moleculas de adesão 11 . TNF beta.

29-12-2012 Actividade de linfócitos T • Linfócitos T citotóxicas (CD8) – Eliminam targe t cells – Reconhecem AgMHC class I – Destruição célula alvo • Perfurinas • Expressão do ligando Fas-> indução apoptose • TNF alfa e linfotoxica Actividade de linfócitos B • Diferenciação de cels B em plasmócitos – Resposta a IL produzidas pelos linfocitos T – Interação LT e LB por meio de CD40 – Linfocitos B sintetizam Imunoglobulinas e processam tb antigénios que apresentam a linfocitos T CD4 12 .

IgA. IgE) • Diferentes funções efectoras • • • • Mecanismos humorais de eliminação dos antigénios • Complexos imunes são eliminados através do Sistema reticuloendotelial • Anticorpos revestem bacterias -> clearance por macrógados (oponização) • IgG ligaçao a NK cells -> celulas alvo-> libertação de citocinas 13 . IgD.29-12-2012 Anticorpos Imunoglobulinas Regiao variaveis (V) Região constate (C) 5 classes de isotipos (IgG. IgM.

29-12-2012 Reacções de hipersensibilidade • Tipo 1 – Reacções anafiláticas ou hipersensibilidade imediata após ligação do Ag a IgE pré-formadas na superficie dos mastócios ou basófilos – Libertação de mediadores inflamatórios – Exemplos: • • • • Choque anafilatico Rinite alérgica Asma alérgica Reacções alérgicas a fármacos 14 .

TSH-binding inhibitory antibodies) • Miastenia gravis (anticorpos contra receptor Ach) 15 .29-12-2012 Reacções de hipersensibilidade • Tipo 2 – Reacções citotóxicas envolvem ligação de IgG ou IgM a Ag nas membranas celulares – Activação do S. Complemento – Detruição da célula onde o Ag se liga – Exemplos: • Anemia hemolítica imune • Doença hemolítica Rh do recém-nascido • Hipertiroidismo autoimune (Thyroid-stimulating antibodies.

29-12-2012 Reacções de hipersensibilidade • Tipo 3 – Reacções mediadas por complexos imunes – Deposição do complexos Ag-Ab em tecidos ou endotelio vascular -> lesão tecidular mediada por imuno-complexos • • • • • Activação do complemento Produção de anafilotoxicinas Quimotaxia de PMNM Fagocitose Lesão tecidular directa – Exemplos: • Doença do soro • Glomerulonefrites • Endocardite infecciosa Reacções de hipersensibilidade • Tipo 4 – Reacções de hipersensibilidade tardia – Mediação não por anticorpos mas por Linfócitos – Exemplos • Teste cutâneo da tuberculina • Dermatite de contacto 16 .

activação. quimiotaxia e sobrevivência dos eosinófilos – IL4 -> diferenciação Th2 • Viés Th2 durante o desenvolvimento fetal-> risco maior de atopia – IL12 -> diferenciação Th1 • Monócitos ->produção de IL-12 – Resposta a Ag bacterianos e patogénios intracelulares – Hipótese da “higiene” • Exposição a produtos bacterianos -> shift para resposta Th1 -> redução do risco de atopia • Estudos epidemiologicos: crianças em infantários e com vários irmãos -> menor risco de atopia e asma 17 .1 e gene IL-4 -> produção de IgE – Interferon gama -> inibe sintese de IgE – Balanço IL4 bs IFNg -> formação de IgE • Redução de IFNg no cordão umbilical do RN -> atopia clinica aos 12 meses Hipersensibilidade Alérgica -> IgE • Síntese de IgE – Linfocitos Th2 -> resposta alérgica “Th2” • IL-4 -> produção de IgE pelos Linf B • IL-5 -> promoção maturação. IL-13) • Indução da trascrição de genes das cadeias de IgE – Predisposição genética para doença atópica • Ligação genetica 5q31.29-12-2012 Hipersensibilidade Alérgica -> IgE • Síntese de IgE – Produção inapropriada de IgE em resposta a alergénio – Resposta Th2 (IL-4.

29-12-2012 Hipersensibilidade alérgica • Estratégias terapêuticas para controlar a produção de IgE • Receptores solúves de citocinas e Ab mononucleares para neutralizar citocinas nas doenças alérgicas • Alvos: IL-4.9 mil milhões /ano 18 . IL-13 ou CD23 (receptor de IgE) • Oligonucleotidos de DNA -> shift para resposta Th1 • Imunoterapia convencional -> eliminação da resposta Th2 • Omalizumab (anti-IgE)-> tb monoclonal humanizado dirigido contra cadeia pesada da IgE – Ex: asma Doenças alérgicas das vias aéreas Rinite alergica e asma Doença alergica aguda e crónica Respostas a alergénios Aumento da incidencia nos ultimos 20 anos • Prevalencia de teste cutaneos positivos para alergenios (15-41 anos) • • • • – 1990: 12.5% • Cutos totais: $5. IL-5.9% – 1998: 22.

ocular. palatal) Espirros Rinorreia Congestão nasal Edema infra-orbitário bilateral (“allergic shiners”) • Testes laboratoriais – Teste in vitro com IgE alergéniosespecíficas – Teste in vivo – testes cutâneos em indivíduos com hx de sintomas e exposição relevantes 19 .29-12-2012 Rinite alérgica • Modelo fisiopatológico da doença alérgica mediada por IgE • Rinite Aguda – Origem infecciosa – Obstrução nasal por corpos estranhos • Rinite crónica – Padrão episódico ou contínuo – Hipersensibilidade alérgica Rinite alérgica • • • Hipersensibilidade imediata tipo 1 a alergenios ambientais Tendencia herdada para produção de IgE para certos alergénios ambientais Manifestações clínicas – – – – – Prurido (nasal.

produção de IgE. leucotrienos. Cininogenios – Alterações histológicas: permeabilidade vascular. edema local. infiltrado de granulócitos Patofisiologia – Rinite Alergica • Resposta alérgica tardia – – – – – Apos a resposta aguda ou mais tarde como fenómeno isolado Inicio 2-4h apos exposição inicial ao Ag Resolve em 12-24h Se exposição recorrente ao Ag -> doença alérgica crónica Infiltrado de células inflamatórias -> citocinas e histaminereleasing factors -> hiperresposta sustentada. eosinofilia. Cininas. TAME.29-12-2012 Patofisiologia – Rinite Alergica • Resposta alérgica precoce /imediata – – – – Minutos apos exposição ao Ag Espirros e escorrencia nasal 5 min -> edema mucosa e diminuição do fluxo aéreo Mediadores vasoactivos • Histamina. lesão tecidular – Papel dos Eosinófilos -< produtos destrutivos para o epitélio + predisposição para reactividade vias aereas – Manifestações: • • • • • Eritema Induração local Calor Queimor Prurido 20 . vasodilatação. PGD2.

29-12-2012 Rinite alérgica • Recrutamento de eosinófilos por acção de quimiocinas e moléculas de adesão no endotélio (integrinas. LPS Manifestações clínicas • Sintomas e sinais – – – – – – – Paroxismos de espirros Prurido do palato. supergene de imunoglobulinas) • Marginação dos leucócitos na microvasculatura • Transmigração dos leucócitos para os tecidos • Mediadores solúveis inflamatórios -> produção de citocinas e moléculas de adesão – Ex: ICAM-1 é up-regulated por IL-1. selectinas. TNF-alfa. e nasal Rinorreia aquosa Congestão nasal Sulco nasal transversa Edema infra-orbitário (“allergic shiners”) Otite media serosa • Achados laboratoriais – Eosinofilia nasal – IgE específica para antigénios • Teste cutâneo • Teste RAST 21 . ocular.

pruridos. agentes anti-inflamatorios. esteroides nasais) • Imunoterapia específica para antigénios (hipossensibilizaçao) – Eficaz na redução de sintomas e inflamçaõ das vias aereas – Promoção resposta Th1 – Inibição da resposta Th2 Congestão nasal Resposta tardia Rinite alergica perenial Facies adenoide Sintomas não são mediados por histamina Simpaticomimeticos-> vasocontrição por estimulo de receptores alfa • Descongestionantes nasais • • • • • – Risco de rinite medicamentosa • Tx: evitar alergénio.29-12-2012 Espirros. Imunoterapia alergénica 22 . hipersecreção de muco • Prurido e espirros – Estimulação de fibras C mediada por histamina • Hipersecreção de muco – Excitação de vias parasimpaticas colinéricas • Tratamento – Fase inicial • Evição de alergénios • Antihistaminicos tópicos ou orais (de segunda geração) – Fase tardia • Medicamentos tópicos anti-inflamatórios (cromolina nasal.

imunoterapia Medição in vivo ou in vitro de IgE • Testes cutâneos com alergénios – Anafilaxia local – Correlacionar com história clínica • Testes in vitro – Quantificaçõ de IgE específicas para antigénios no soro – Correlação 70-80% com testes cutâneos 23 .29-12-2012 Hipereactividade das vias áreas • • • • • • • Inflamação de fase tardia -> hiperresposta a irritantes /alergénios “priming” -> promoção da sensibilidade nasal a níveis baixos de alergénio após exposição inicial ao alergenio Infiltrado ceular e produtos eosinofílicos -> lesão epitelial -> hiperreactividade vias áreas Relação entre rinite alergica e asama Alergia nasal -> predisposição para asma Tratamento de rinite alergica -> melhora sintomas asmatiformes Reflexo naso-bronquial – – – – Estimulação nasal -> broncoconstrição Gotejamento retronasal de cels e mediadores inflamatórios Circulação sistemica e pulmonar de mediadores inflamatórios Respiração oral -> facilita entrada de triggers asmagénicos • Tx: evicção do alergénio. medicações anti-inflamatórias.

corticoides intranasais 24 . Rx craniano • Tx: antibióticos. descongestionantes. ostios sinusais e trompa de Eustáquio • Considerar em doentes com – – – – – – – – Rinite persistente Má resposta a terapeutica Asma refractaria Bronquite persistente Otites recorrentes Obstrução nasal crónica Perda auditiva de condução Atraso na fala • Crianças Complicações da Rinite Alérgica • Sinusites – – – – – – – – – infecções bacterianas Escorrencia nasal persistete Tosse Desconforto nos seios perinasais Congestão nasal Edema infraorbitario Otite medica cronica Muasa nasal inflamada Escorrencia nasal purulenta • Ex: Otoscopia. antihistaminicos. TAC seios.29-12-2012 Complicações da rinite alérgica • Otite serosa e sinusite aguda /crónica • Mecanismo – Obstrução da nasofaringe.

contacto sexual e perinatal 25 .29-12-2012 IMUNODEFICIÊNCIAS SIDA • Imunodeficiência mais comum mundialmente • Infecção por retrovírus -> disfunção de Th CD4+. infecções oportunistas e neoplasias • RNA viral -> transcriptase reversa viral -> DNAds -> genoma -> trascripção genes virais-> replicação viral • Transmissão por fluidos corporais.

29-12-2012 SIDA = evidencia serológica de infecção VIH + indicadores de doença S 26 .

faringite. respostas citotóxicas. auto-limitado: – Fadiga. linfadenopatia. carga viral e virulencia • Evolução da forma sublinica: – 70% -> SIDA aos 10 anos – 10% -> progressão rápida para SIDA aos 5 anos – 20% -> “long –term nonprogressors” 27 . mialgias. rash. inversão do ratio normal CD4:CD8 Susceptibilidade e evolução • Factores genéticos. viremia significativa sem anticorpos anti-VIH detectaveis • Seroconversão -> periodo de latência • Ganglios linfáticos -> centros de replicação viral silenciosa (estadio assintomatico) • Declinio de CD4.29-12-2012 Infecção aguda por VIH • Sindrome viral febril.

FISIOPATOLOGIA DA SIDA Quantificação da carga viral PCR RNA do VIH Declínio de CD4 destruição directa de cels CD4 destruição autoimune de cels T infectados Depleção por fusão e formação de cels gigantes multinucleadas (formção do sincício) indução de apoptose Correlação directa entre cels T CD4 e risco de infecções oportunistas 28 .29-12-2012 FISIOPATOLOGIA DA SIDA Entrada na célula dependente de 2 co-receptors nos Linf T e monocitos/macrofagos Expressao viral de gp120 -> ligação a CD4 Tropismo tecidular Pequena percentagem de individuos com alelos não funcionais para o receptor CCR5->> alta resistencia a infecção VIH Redução de Linf T CD4 Aumento de Linf T CD8 Proliferação virica > defesas -> imunosupreesão -> progressão da doença Disfunção de Linf B -> hipergamaglobulinemia sem resposta específica.

nauseas. e fúngicas • Sintomas inespecíficos: – Febre – Suores nocturnos – Perda de peso – Anorexia. víricas. diarreia – caquexia 29 . Mycobacterium avium. protozoaricas.29-12-2012 Infecções oportunistas . Manifestações clínicas • Infecções bacterianas.profilaxia • CD4<200-250 -> profilaxia das infecção por Pneumocistis jiroveci • CD4<50 -> risco de infecção por CMV. vomitos.

insuf resp grave.29-12-2012 Infecção pulmonar • Pneumonia por PJ – Pneumocystis jiroveci -> 75% dos casos – Febre. granular opacities and 3 thinwalled air-containing cysts (pneumatoceles) (arrows). This combination of findings is strongly suggestive of Pneumocystis jiroveci pneumonia. which was microscopically confirmed by examination of bronchoalveolar lavage fluid. revealing bilateral. reacções adversas a fármacos Chest radiograph of an HIV-infected patient. hipoxemia – Exame da expectoração com coloração específica – LBA. dispneia. predominantly central. tosse. 30 . Biopsia transbronquial por fibra óptica – Complicações -> pneumotorax. CD4 count of <200 cells/µL.

pneumoniae H. Neoformans H. Capsulatum C.29-12-2012 Outras infecções • • • • • • • S. anemia 31 . Influenza Micobacterias (MT. perda de peso. immitis Tuberculose /micobacteriose • Risco de reactivação 5-10% ao ano • Atraso no diagnóstico por anergia ao teste da tuberculina • Emergencia de multirresistencias aos antibacilares • MAC – patogenio menos virulento que MT • Sintomas: febre. MAC) Fungos C.

entamoeba histolytica. dor abdominal • Agentes: MAC. HIV. protozários (Cryptosporidium. etc). Giardia lamblia. febre. • Gastropatia associada HIV • Mal-absorção associada a HIV 32 .29-12-2012 Candidose oral • Candidose oral (Candida) e leucoplasia pilosa (viurs EB -> correlação com infecção HIV • Candidose oral -> candidose esophagica -> dor substernal + disfagia Enterocolite infecciosa • Diarreia.

dermatófitos. Bartonella henselae) 33 . se envolve esófago ou pulmão -> definição de SIDA • Dermatite seborreica: Pityrosporoum ovale. furunculose. bacterianas. impetigo bulhosos > Staphylococcus -> risco de sepsis • Angiomatose bacilar -> lesoes endoteliais de proliferação vascular semelhante a tumor (Bartonella quintana. fúngicas) • Neoplásicas • Inespecíficas • HSV -> lesoes orais e perianais. Candida albuncas.29-12-2012 Lesões cutâneas • Infecciosas (víricas. etc) • Foliculite.

29-12-2012 Atingimento SNC • Infecções e neoplasias • Toxoplasmose – – – – – LOEs Cefaleias Alterações do estado mental Convulsões Deficites neurológicos focais • Criptococos – Meningite • Cefaleias. febre • 90% dos casos -> teste serologico + para Cryptococcus neoformans Atingimento SNC • Complexo de demencia da SIDA (ate 50% dos casos) – – – – – – Alteração do estado mental Alterações cognitivas Alteração de memória de curto prazo Atraso função motora Alt da personalidade Flutações de demencia • • • • • Neurossífilis Encefalite por CMV Encefalite por HSV Linfoma Leucoencefalopatia multifocal progressiva -> desmielinização associada a virus JC 34 .

inflamatórias • 33% -> parestesias • Desmielinização inflamatoria tipo GuillainBarré que surge antes da imunodeficiencia clinicamente aparente – Boa resposta a plasmaferese • Retinite por CMV. sensitivas. Quadro clínico com piora progressiva • Em ambos hemisférios. há 2 meses. 44 a. Hemianopsia à E. TC – área hipodensa parieto occipital D. nas regiões parieto-occipitais. Não há impregnação por contraste paramagnético. observam-se lesões de limites imprecisos nos centros semiovais. HIV +.29-12-2012 Masc. com hiposinal em T1 e hipersinal em T2. provavelmente representando área de maior destruição da substância branca. À D. estendendo-se até a parede ventricular e englobando a medular dos giros. perda de força muscular no membro superior E. há foco de maior alongamento de T1 e T2. Atingimento SNP • Polineuropatias motoras. Monoplegia de membro inferior E. com predomínio à D. por Toxoplasma gondii e microenfartes 35 .

Gg. GI (hemorragia aguda ou cronica) 36 . derrames pleurais).29-12-2012 Neoplasias relacionadas com VIH • • • • • • Sarcoma de Kaposi Linfoma não-Hodgkin Linfoma primario do SNC Carcinoma cervical invasivo Carcinoma de células escamosas Exposição a virus oncogénicos Sarcoma de Kaposi • Cancro mais comum em doentes com VIH • 15-20% dos casos • Lesoes cutaneas ou viscerais disseminadas • Associação com Herpes virus humano 8 • Lesoes nodulares violaceas ou lesoes orais indolores • Localizações: pulmão (infiltrados bilaterais. figado.

29-12-2012 Linfoma não-Hodkgin • • • • Agressivo em doentes com VIH Linfomas de celulas B de alto grau Disseminação rapida Afectação do SNC (local primário ou local extranodal de doença disseminada) Outras neoplasias • Displasia anal. Carcinomas de cels escamosas – Infecção por HPV – Homens homosexuais • Displasia cervical relacionada com HPV – 40% dos casos – Progressão para Ca cervical 37 .

29-12-2012 Outras complicações • • • • • • Artrites Miopatias Sindromes Gis Disfunção das supra-renais e tiroide Citopenias hematológicas Nefropatias Agenda da próxima aula #Fisiopatologia sistémica Fisiopatologia do Sistema Imune (II) Votos de um bom estudo! 38 .