800 900 1000

9.1 10.2 11.4

Solución Inyectable Antibiótico 100mg de tulatromicina/mL

(tulatromicina)

Porcinos Inyecte de forma intramuscular con una sola dosis en el cuello del animal con una dosis de 2.5 mg/kg (0.25 mL/22 lb) de peso corporal (PC). No inyecte más de 2.5 mL por sitio de inyección. Tabla 2. Guía de Dosis de DRAXXIN Para Porcinos Peso del Animal (Libras) Volumen de Dosis (mL) 15 0.2 30 0.3 50 0.6 70 0.8 90 1.0 110 1.3 130 1.5 150 1.7 170 1.9 190 2.2 210 2.4 230 2.6 250 2.8 270 3.1 290 3.3 CONTRAINDICACIONES El uso de DRAXXIN Solución Inyectable está contraindicado en animales hipersensibles al medicamento. ADVERTENCIAS EXCLUSIVAMENTE PARA USO EN ANIMALES. NO USE EN HUMANOS. MANTENGA FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. NO USE EN GALLINAS NI PAVOS.

EPA aumentará a cierta duración máxima. De las dos variables, concentración y tiempo de exposición, la concentración del medicamento tiende a ser el factor determinante más poderoso de la duración del EPA. La tulatromicina se elimina del cuerpo principalmente sin cambio alguno a través de excreción biliar. Ganado Después de la administración subcutánea en el cuello de los terneros para engorda con una dosis de 2.5 mg/kg de PC, la tulatromicina es rápidamente absorbida casi totalmente. Las máximas concentraciones en el plasma ocurren generalmente en el término de 15 minutos después de la administración y la biodisponibilidad relativa del producto excede el 90%. La eliminación sistémica total es aproximadamente 170 mL/hr/kg. La tulatromicina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, como lo han demostrado los valores del volumen de distribución de aproximadamente 11 L/kg en terneros rumiantes sanos.3 Este amplio volumen de distribución es básicamente el responsable de la larga vida media de eliminación de este compuesto [aproximadamente 2.75 días en el plasma (en base a las concentraciones terminales cuantificables del medicamento en el plasma) vs. 8.75 días de las concentraciones pulmonares totales (en base a información de animales sanos). Se ha observado una farmacoquinética lineal con dosis subcutáneas de 1.27 mg/kg PC a 5.0 mg/kg PC. NO se observaron diferencias farmacoquinéticas en machos castrados vs. terneros hembras. Porcinos Después de la administración IM a los cerdos de engorda con dosis de 2.5 mg/kg PC, la tulatromicina es completamente absorbida rápidamente (Tmax ~ 0.25 horas). Posteriormente, el medicamento se distribuye rápidamente en los tejidos corporales, alcanzando un volumen de distribución mayor de 15 mL/kg. El medicamento libre es rápidamente eliminado de la circulación sistémica. (CLsistémica = 187 mL/kg) Sin embargo, tiene una vida media de eliminación terminal larga (60 a 90 horas). Debido a su amplio volumen de distribución. Aunque las concentraciones pulmonares de tulatromicina son mucho mayores que las concentraciones observadas en el plasma, la importancia clínica de estos hallazgos no ha sido determinada. No existe diferencia en la farmacoquinética en cuanto al género de los animales. MICROBIOLOGÍA Ganado Se ha demostrado la actividad in vitro de la tulatromicina contra la Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni (Haemophilus somnus), los tres patógenos principales asociados con la ERB. Todos los valores de la mínima concentración inhibitoria (MIC), fueron determinados usando el coeficiente del isómero 9.1 de este compuesto. Los MICs de la tulatromicina fueron determinados con aislados obtenidos de animales reclutados en estudios de campo en EU durante 1999. Tabla 3. Valores MIC de la tulatromicina de estudios de campo que evaluaron la ERB en EU Organismo No. aislados MIC90† (µg/mL) Mannheimia haemolytica* 642 2.0 Pasteurella multocida* 221 1.0 Histophilus somni 36 4.0 (Haemophilus somnus)* • Aislados clínicos soportados por datos clínicos e indicaciones de uso. Cerdos La actividad in vitro de la tulatromicina ha sido demostrada contra el Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, y Haemophilus parasius, patógenos aislados comúnmente asociados con la ERP. Todos los valores mínimos de concentración inhibitoria (MIC) fueron determinados usando el coeficiente del isómero 9.1. Los MIC de la tulatromicina fueron determinados de los aislados obtenidos de los cerdos reclutados en estudios de campo sobre la ERP en EU y Canadá durante 2000 a 2002. Tabla 4. Valores MIC de la tulatromicina de los estudios de campo que evaluaron la ERP en EU y Canadá MIC90* Rango MIC Organismo No. aislado (µg/mL) (µg(mL) s Actinobacillus 135 32.0 16.0 a 32.0

Únicamente para inyección subcutánea en el ganado y en ganado lechero no amamantando e inyección intramuscular en cerdos. PRECAUCIÓN DRAXXIN solución inyectable es una preparación parenteral estéril lista para usarse que contiene tulatromicina, un antibiótico macrólido semi-sintético de la sub-clase triamilida. Cada mL de DRAXXIN contiene 100mg de tulatromicina como base libre en un vehículo de glicol propileno al 50%, monotioglicerol (5 mg/mL), al que se han agregado ácidos cítrico e hidroclórico para ajustar el pH. DRAXXIN consiste en una mezcla equilibrada de dos formas isométricas de tulatromicina en una proporción de 9:1. A continuación se muestran las estructuras de los isómeros. Figura 1.

Los nombres químicos de los isómeros son (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13[[2,6dideoxi 3-C-metilo-3-0-metilo4C[(propilamino)metilo]-α-L-ribo-hexopirano-sil]oxi]-2-etilo3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametilo-11-[(3,4,6-trideoxi3(dimetilamino)-β-D-xilo-hexopiranosil]-oxi]-1-oxa-6azaciclopentadecan-15-uno y (2S, 3S, 6R, 8R, 9R, 10S, 11S, 12R)-11-([2,6-dideoxi-3-C-metilo-3-0-metilo-4-C[(propilamino)metilo]-α-L-ribohexapiranosil]oxi]-2-[(1R, 2R)-1,2dihidroxi-1-metilobutilo]-8-hidroxi-3,6,8,10,12-pentametilo-9[(3,4,6,trideoxi-3-(dimetilamino)-β-D-xilohexopiranosil]-1-oxa-4azaciclotridecan-13-uno-respectivamente INDICACIONES Ganado DRAXXIN Solución Inyectable está indicado para el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina (ERB) asociada con Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, y Histophilus somni (Haemophilus somnus), y para el control de la enfermedad respiratoria en el ganado bajo alto riesgo de desarrollar la ERB, asociada con Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, y Histophilus somni (Haemophilus somnus). Porcinos DRAXXIN Solución Inyectable está indicado para el tratamiento de la enfermedad respiratoria porcina (ERP) asociada con el Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Haemophilus parasius. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Ganado Inyecte de forma subcutánea con una sola dosis en el cuello del ganado con una dosis de 2.5 mg/kg (1.1 mL/100 lb) de peso corporal (PC) No inyecte más de 10 mL por sitio de inyección. Tabla 1. Guía de Dosis de DRAXXIN Para Ganado Peso del Animal (Libras) Volumen de Dosis (mL) 100 1.1 200 2.3 300 3.4 400 4.5 500 5.7 600 6.8 700 8.0

ADVERTENCIA SOBRE RESIDUOS Ganado El ganado destinado a consumo humano no debe ser sacrificado en el término de 18 días después del último tratamiento. No use en hembras de ganado lechero de 20 meses de edad o más. El periodo de retiro de este producto no ha sido establecido para terneros pre-rumiantes. No use en terneros que serán procesados para carne. Porcinos El ganado porcino destinado al consumo humano, no debe ser sacrificado en el término de 5 días después del último tratamiento. PRECAUCIONES Ganado Los efectos de DRAXXIN en la reproducción, gestación y lactancia bovinas no han sido determinados. La inyección subcutánea puede causar reacciones locales pasajeras que pueden generar la pérdida de tejido comestible al sacrificar. Porcinos Los efectos de DRAXXIN en la reproducción, gestación y lactancia del ganado porcino no han sido determinados. La inyección subcutánea puede causar reacciones locales pasajeras que pueden generar la pérdida de tejido comestible al sacrificar. EFECTOS ADVERSOS Ganado En un estudio de campo, dos terneros tratados con DRAXXIN con 2.5 mg/kg de PC presentaron hipersalivación pasajera. Uno de esos terneros también mostró disnea temporal que podría haber estado relacionada con neumonía. Porcinos En un estudio de campo, uno de los 40 cerdos tratados con 2.5 mg/kg de PC de DRAXXIN presentó salivación leve que se suspendió a las cuatro horas. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Con el pH fisiológico, la tulatromicina (una base débil) es aproximadamente 50 veces más soluble en medios hidrofílicos que hidrofóbicos. Este perfil de solubilidad es consistente con la actividad extracelular del patógeno comúnmente asociada con los macrólidos.1 Se observaron concentraciones extremadamente mayores de tulatromicina en los pulmones en comparación con el plasma. El nivel en el cual las concentraciones pulmonares representan medicamento libre (activo), no fue examinado. Por lo tanto, la importancia clínica de estas concentraciones elevadas en los pulmones es indeterminada. Aunque la relación entre la tulatromicina y las características de sus efectos antimicrobianos no han sido definidas, como una clase, los macrólidos tienden a ser principalmente bacteriostáticos, pero pueden actuar como bactericidas contra algunos patógenos2. Además tienden a eliminar a los patógenos independientemente de la concentración; el porcentaje de erradicación bacteriana no cambia cuando las concentraciones de medicamento en el suero alcanzan 2 o 3 veces el MIC del patógeno objetivo. Bajo estas condiciones, el tiempo que las concentraciones de suero permanecen sobre el MIC es el factor determinante más importante de la actividad antimicrobiana. Los macrólidos presentan también un efecto post-antibiótico (EPA) cuya duración tiende a depender del medicamento y del patógeno. En general, aumentando la concentración del macrólido y el tiempo de exposición, el

Rango MIC (µg(mL) 0.5 a 64.0 0.25 a 64.0 1.0 a 4-0

pleuropneumoniae Haemophilus 31 2.0 0.25 a >64.0 parasius Pasteurella multocida 55 2.0 0.5 a >64.0 Bordetella 42 8.0 2.0 a 8.0 bronchiseptica * La mínima concentración inhibitoria del 90% de los aislados EFECTIVIDAD Ganado En un estudio de campo en varios sitios, 314 terneros que adquirieron la ERB naturalmente, fueron tratados con DRAXXIN. Las respuestas al tratamiento fueron comparadas con controles tratados con solución salina. Una cura fue definida por un ternero con una actitud/actividad y respiración normal, y una temperatura rectal de ≤104°F en Día 14. La tasa de cura fue significativamente mayor (P ≤ 0.05) en los terneros tratados con DRAXXIN (78%) comparada con la de los terneros trataos con solución salina (24%). Hubo dos muertes por ERB en los terneros tratados con DRAXXIN comparado con nueve muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con solución salina. En otro estudio de campo en varios sitios con 399 terneros bajo alto riesgo de desarrollar la ERB, la administración de DRAXXIN redujo significativamente la incidencia de la ERB (11%) comparado con los terneros tratados con solución salina (59%). La evaluación de efectividad se basó en los signos clínicos calificados sobre actitud/actividad normal, respiración normal, y temperatura rectal de ≤104°F el Día 14. NO hubo muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con DRAXXIN comparado con dos muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con solución salina. Cincuenta y dos terneros tratados con DRAXXIN y 27 terneros tratado con solución salina de un estudio de tratamiento en campo contra ERB en varios sitios identificó M. Bovis en cultivos de frotis nasofaríngeos antes del tratamiento. De los 52 terneros tratados con DRAXXIN, 37 terneros (71.2%), fueron clasificados como curas y 15 terneros (28.8%) fueron clasificados como fallas de tratamiento. De los 27 terneros tratados con solución salina, 4 (14.8%) fueron clasificados como curas y 23 (85.2%) fueron fallas de tratamiento. Se realizaron dos estudios de modelo de inducción inducida para confirmar la efectividad de DRAXXIN contra M. bovis. Un total de 166 terneros fueron inoculados intratraquealmente con cepas de campo de M. bovis. Cuando los cerdos presentaron pirexia y puntuaciones de respiración anormales, fueron tratados con DRAXXIN (2.5 mg/kg peso corporal SC) o un volumen equivalente de solución salina. Durante 14 días después del tratamiento, los terneros fueron observados para detectar signos de ERB y luego fueron sacrificados para realizar la necropsia. En ambos estudios, los porcentajes promedio de lesión pulmonar fueron estadísticamente menores en los terneros tratados con DRAXXIN comparados con los terneros tratados con solución salina (11.3% vs. 28.9%, P=0.0001 y 15.0% vs. 30.7%. P<0.0001). Porcinos En un estudio de campo en varios sitios, 266 cerdos que habían adquirido la ERP de manera natural, fueron tratados con DRAXXIN. Las respuestas al tratamiento fueron comparadas con las de los controles tratados con solución salina. El éxito fue definido como un cerdo con una actitud normal, respiración normal, y temperatura rectal de <104°F el Día 7. La tasa de éxito de tratamiento fue significativamente mayor (P ≤ 0.05) en los cerdos tratados con DRAXXIN (70.5%) comparado con los cerdos tratados con solución salina (46.1%) SEGURIDAD EN ANIMALES Ganado Se realizaron estudios de seguridad en terneros de engorda que habían recibido una sola dosis subcutánea de 25 mg/kg PC, o 3 tratamientos semanalmente de 2.5, 7.5 o 12.5 mg/kg PC. En todos los grupos, se observaron indicaciones pasajeras de dolor después de la inyección, incluyendo sacudimiento de cabeza, y pisar con la pata. Se observó inflamación en el sitio de la inyección, decoloración de los tejidos subcutáneos en el sitio de la inyección y los cambios histopatológicos correspondientes en los animales en todos los grupos de dosis. Estas lesiones desaparecieron con el tiempo. No se observaron otras lesiones relacionadas con el medicamento microscópicamente o microscópicamente. Se realizó un estudio exploratorio en terneros de engorda que recibieron una sola dosis subcutánea de 10, 12.5 o 15 mg/kg de PC. Microscópicamente, no se observaron lesiones. Microscópicamente, se observó degeneración mínima a leve del miocardio en uno de los seis terneros que habían recibido 12.5 mg/kg PC una vez y dos de los seis terneros que habían recibido 15 mg/kg PC una vez. Se realizó un estudio de seguridad en terneros de 13 a 27 días de edad que habían recibido 2.5 mg/kg PC o 7.5 mg/kg PC una vez de forma subcutánea. Con excepción de reacciones mínimas a leves en el sitio de la inyección, no se observaron

signos clínicos relacionados con el medicamento ni otras lesiones de forma macroscópica o microscópica. Porcinos. Se realizaron estudios de seguridad en cerdos que recibieron una dosis intramuscular de 25 mg/kg PC, o 3 dosis intramusculares semanalmente de 2.5, 7.5, 0 12.5 mg/kg PC. En todos los grupos, indicaciones pasajeras de dolor fueron observadas incluyendo agitación y vocalización excesiva. Ocurrieron temblores brevemente en uno de los animales que recibió 7.5 mg/kg PC. Se observó decoloración y edema en los tejidos del sitio de la inyección y los cambios histopatológicos correspondientes en los animales con todas las dosis que desaparecieron con el tiempo. No se observaron otras lesiones relacionadas con el medicamento microscópicamente ni microscópicamente. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Almacene a 25°C o menos (77°F) PRESENTACIÓN DRAXXIN Solución Inyectable está disponible en los siguientes tamaños: Frasco de 100mL Frasco de 250 mL Frasco de 500 mL
1 Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin infec Dis 1998;27:28-32. 2 Nightingale CJ Pharmacokinetics and pharmacodynamics or newer macrolides. Pediatr Infec Dis J 1997;16:438-443. 3 Las estimaciones de eliminación y volumen se basan en comparaciones entre sujetos de 2.5 mg/kg peso corporal administradas por inyección subcutánea o IV.

Patentes EU: Vea EU 6,329,345; EU 6,420,536; EU 6,514,945; EU 6,583,274 NADA 141-244, Aprobado por la FDA
Distribuido por: División de Pfizer Inc, NY, NY 10017

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