Universitatea Tehnic Gheorghe Asachi din Iai Facultatea de Electronic, Telecomunicaii i Tehnologia Informaiei

~Microsisteme mecanice simple pentru aplicaii medicale~ -referat-

Masterand: MOROSANU SILVIA Grupa RC

Microsistemele electromecanice sunt sisteme integrate de dimensiuni mici i foarte mici (de la civa micrometri pn la milimetri) care combin n structura lor elemente electrice i mecanice. Dispozitivele MEMS sunt in mod uzual produse utilizand tehnologii de procesare bazate pe litografie, in general descrise ca microthenologii in volum sau microtehnologii de suprafata, imprumutate din bine cunoscutul proces tehnologic al circuitelor integrate (IC). n medicin se folosesc adesea senzori de msurare a tensiunii arteriale, sisteme de stimulare a muchilor, senzori de tensiune arterial implantai, microinstrumente, proteze, stimulatoare cardiace, etc. Prin biodispozitiv se intelege un ansamblu de pri electrice, biologice, mecanice, optice ca elemente active (traductoare, amplificatoare, de caracterizare, etc) i a unor elemente de interconectare, capsule, terminale, microcanale de alimentare cu biolichid ca elemente de conectare cu mediul extern. Biodispozitivul poate avea funcii complexe. Atunci cnd el este construit doar pentru a detecta o anumit substan, poart numele de biosenzor. Biosenzorii sunt biodispozitive sau parti ale acestora, care receptioneaza substante. Deci clasa biodispozitivelor este o clasa mai larga, care o include pe cea a biosenzorilor. Dar exist biodispozitive create i n alte scopuri: caracterizarea unor materiale biologice, furnizarea unui medicament, sau detectarea multor substane (biodispozitiv de tip multisenzor) combinat cu furnizarea de substane, vehicularea i manipularea de substane, esuturi, etc. O larga varietate a dispozitivelor au inceput sa fie dezvoltate acest lucru aducand avantaje materialelor si instrumentelor pentru procesul de microfabricatie pentru aplicatii in medicina si biologie Ca rezultat al avansarilor facute de industria microelectronicii,avantajul pentru aceste dispozitive consta in potentialele micro-dimensiuni ale acestora si abilitatea de a fi confectionate(fabricate) in volum mare si cu un cost per unitate mic.Cu toate acestea, dispozitive ca SistemeMicroElectroMecanice Bilogice(BioMEMS),Tranzistoare ISFET sau microelectronic pe baza de Sliciu s-au comportat bine in vitro dar cu experienta bioincompatibila semnificativa in mediul liber. Tehnologia MEMS bazata pe Siliciu incepe sa influenteze domeniul serviciilor medicale cu perfectionarea biocapsulelor micrometrice si imuno-izolante.Cantitatea de date despre biocompatibilitate si bioincompatibilitate este necesara nu numai in sprijinul alegerii materialului pentru dispozitive pentru aplicatii medicale,dar si pentru intelegerea suplimentara a interactiunilor in mediul liber dintre tehnologie si mediul biologic. n continuare voi prezenta cteva microstructuri electromecanice utilizate pentru aplicaii medicale . Un exemplu de biodispozitiv este cel utilizat pentru furnizarea insulinei la diabetici. n fig 1 este prezentat un biodispozitiv implantabil pentru furnizarea insulinei. El face parte dintr-o clasa mai larg, bazat pe aa numitele biomicrocapsule, care au scopul de a asigura un spaiu sigur pentru o specie de celule nchise ntr-o cavitate i plasate n interiorul unui organism gazd.

-2-

Se creeaz o camer imunoizolant reprezentat de dou membrane semipermeabile, care s permit schimbul de nutrieni cu exteriorul. Urmeaz nchiderea camerei dup introducerea celulelor. Materialele membranei trebuie s asigure o funcionare normal a celulelor ncapsulate, fr s permit recunoaterea lor din partea corpului, deci evitarea funciilor de respingere. Din punct de vedere tehnologic se pornete de la corodarea anizotrop a dou plachete de siliciu pn la obinerea unor membrane subiri cu grosimi de circa 10 m. Aceste membrane sunt porozificate astfel nct se obin microcanale cu lungimi ntre 6-9 m i diametre nanometrice. Se creeaz camera imunoizolant. Se acoper marginile plachetelor cu colagen sau albumin seric, se introduc celulele n cavitate i apoi se lipesc plachetele de siliciu, nchiznd camera. Membranele semipermeabile din Si poros permit celulelor s funcioneze normal (absorb nutrieni din exterior i furnizeaz insulin prin membrana poroas).S-a demonstrat c celulele productoare de insulin au o viabilitate de aproximativ 8 zile pe substrat de Si poros, dar prezint o proliferare superioar n aceste 8 zile pe Si poros fa de substratul de latex, clasic utilizat n biochimie.

Fig 1.Dispozitiv de furnizare a insulinei prin ncapsularea celulelor secretoare de insulin ntre dou membrane de Si-poros.

-3-

In figura de mai jos este prezentat un sistem implantabil in servicii medicale care utilizeaza membrane de baza din aur pentru sigilarea individuala a rezervelor de medicamente.

FIG.1 Dispozitiv microcip pentru servicii medicale:viziune asupra electrodului si a rezervelor Acest dispozitiv permite impachetarea individuala si sigilarea compusilor (componentelor), impreuna cu abilitatea de a accesa individual membranele pentru sigilarea rezervelor trecand la fixarea reactiei electrochimice(anod/catod).Obiectivul producerii dispozitivului MEMS este sa realizeze agenti terapeutici specifici dozati in monstre in combinatii complexe. Dispozitivul poate fi folosit pentru realizarea horminilor agenti chimioterapeutici,analgezice,anestezice si alti agenti bioactivi. Orice dispozitiv facut pentru a fi de durata in aplicatiile din mediul liber trebuie sa indeplineasca conditii riguroase de biocompatibilitate si biostabilitate.In primul rand,nu trebuie sa produca toxicitate pentru tesuturile inconjuratoare,si nu trebuie sa avarieze tesutul local prin inducerea stresului mecanic.In al doilea rand,capacitatile dispozitivului MEMS pentru extragerea medicamentelor nu ar trebui sa fie compromise de tesuturile inconjuratoare.Specific,implantul trebuie sa tolereze expunere de durata pentru mediul fiziologic,de asemenea si rezistenta la impactul cu tesutul inconjurator si cu functiile sale(bioincompatibilitate).

-4-

Senzori de presiune n medicin

Se utilizeaz la microsisteme de msurare a tensiunii arteriale i sunt introduse intravenos. Principiul de funcionare ai senzorilor de presiune utilizai n medicin este prezentat n schema urmtoare :

Atunci cnd sngele acioneaz asupra membranei de silicon a senzorului , apare o deformare a membranei ce acioneaz asupra elementului piezoelectric . Acesta din urm transform deformarea mecanic n semnal electric . n figura urmtoare se pot observa cele mai utilizate microsisteme electromecanice pentru msurarea tensiunii arteriale :

Un senzor foarte utilizat n medicina este microsenzorul ce masoara presiunea sangelui.

-5-

Biomicrosisteme electromecanice Se utilizeaz n special pentru sisteme de monitorizare la domiciliu , printre acestea numrndu-se : sisteme tip lab-on-a-chip , senzori chimici , controlere de debit sau microvalve . n figura urmtoare este prezentat un sistem ce supravegheaz globulele roii din snge :

Un alt biomicrosistem electromecanic utilizat n medicin este biosenzorul amperometric de glucoz , numit i ROSADG01. Acesta poate detecta glucoza din snge n gam 10-20mM . Este fabricat ntr-o tehnologie planar ne-standard , utiliznd un film subire anodic de Al2O3 drept catalizator i strat absorbant . Detecia se realizeaz ntr-un timp mai mic de dou minute , iar proiectarea senzorului se bazeaz pe o celul Clarck cu patru electrozi .

Structura biosenzorului

Lay-out biosenzor

-6-

Tot n categoria biomicrosistemelor electromecanice intr i reelele matriciale de microalveole suport pentru celule biologice :

Retele de microalveole pentru celule biologice (2x2 cm) si dimensiunea alveolei = 20 m si adancimi de 4 , 6 , 8 m

1.Microalveole pe substrat borosilicat vedere de sus prin masca 2.Imagine SEM Microalveola pe substrat borosilicat . Institutul de Biochimie Bucureti , mpreun cu Centrul de Nanotehnologii , au realizat experimental nanostructuri pe siliciu (siliciu poros) cu proprieti de biocompatibilitate , pentru aplicaii n domeniul biologiei . n cadrul proiectului s-au obinut: a. straturi de siliciu nanoporos cu porozitate medie de 35-50%, biocompatibile, pe substraturi de siliciu de tip p i p+; b. tehnologii de modificare a suprafeei PS n scopul realizrii biocompatibilitatii acestora: tratament termic n oxigen uscat; depunere straturi de carbon; depunere monostrat de carbon; tratament de metilare cu hexametildisilazan; depunere strat de carbur de siliciu amorf din hexametildisilazan; c. o matrice test pe siliciu utilizat pentru cultivarea de celule vii. n funcie de structura sa (dimensiunea porilor i a fibrilelor de siliciu), siliciul poros poate fi clasificat astfel: - siliciu microporos: pori > 50 nm; - siliciu mezoporos: pori: 5-50 nm; - siliciu nanoporos: pori: < 5 nm. Bioreactivitatea siliciului poate varia cu porozitatea acestuia n felul urmtor: - filmele de siliciu microporos de porozitate sczut (P<50 %) manifest bioactivitate (prezenta proprietatea de a se lega de materia vie);

-7-

- filme de hidroxiapatit vor crete pe suprafaa sa n vitro i n vivo; - filmele de siliciu mezoporos de nalt porozitate (P>70 %) manifest o dizolvare/corodare substanial n vitro i n vivo, deci sunt biodegradabile; - siliciul neporozificat nu prezint depuneri de HPA dup expunerea la soluii SBF, deci nu este bioactiv. Centrul de Nanotehnologii Bucureti a proiectat i realizat experimental un sistem integrat de microrezervoare pe siliciu pentru eliberarea controlat electrochimic a medicamentelor .

Obiective: - proiectarea unor structuri cu numar variabil de microrezervoare, cu volum diferit, in functie de aplicatii; -structuri experimentale cu retele de microrezervoare - obtinute prin corodarea anizotropa a siliciului; -experimentari pentru eliberarea substantelor active din rezervoare prin control electrochimic, capacul avnd rol de anod. Sistem microfluidic integrat pentru analiz n vitro a fluidelor biologice cu aplicaii n diagnoz i tratament medical . Scopul principal a fost realizarea unui microvscozimetru integrat ce poate nlocui dispozitivele convenionale folosite n biochimia medical, cu microsisteme programabile ce dau informaii rapide din cantiti foarte mici de fluide . n cazul fluidelor newtoniene tensiunea de tiere este direct proporional cu viteza de alunecare, coeficientul de proporionalitate fiind coeficientul de vscozitate dinamic.

-8-

Microvscozimetrul rotational si sistemul electromagneric de detectie a vscozitatii fluidelor biologice Cnd dintele roii dinate pe care se afl un micromagnet se apropie de o pereche de rezistori GMR sensitivi, rezistenta electric a acestora scade n timp ce rezistenta celeilalte perechi crete, i astfel se obine la ieirea punii o tensiune electric direct proporional cu vscozitatea fluidului .

Sistemul de microcanale cu rezervoare de intrare si iesire Sistemul microfluidic este compus din : - sistem de microcanale cu rezervoare de intrare i ieire, - micromixer i microsplitter de fluide - microvscozimetru rotaional - sistem de detecie electromagnetic bazat pe nanostructuri cu valv de spin (GMR) . -9-

Principalele avantaje ale acestui sistem sunt reducerea volumului reactivilor i a costurilor i reducerea timpului de rspuns datorit volumelor mici i concentratiilor mai mari, posibilitatea de diagnosticare sigur , precum i posibilitatea de detecie multi agent. Punerea la punct a unor tehnologii de microprelucrare a siliciului n vederea realizrii unor componente micromecanice statice i dinamice pe siliciu, mpreun cu sistemul de detecie magnetic deschide posibiltti ample de realizare n viitor a unor microsisteme micro-electromecanice cu aplicare n domenii diverse: medicin, biologie, farmacie, mbuntirea calitii vieii. Sistem microfluidic pentru analize biochimice ncorporeaz module de sortare, distribuire i livrare de biocelule marcate magnetic sau cu proprieti magnetice intrinseci. Conine: un vscosimetru pentru msurtori de vscozitate; microcanale cu rezervoare de intrare i ieire pentru transportul fluidelor; o micropompa, un micromixer, un microsplitter i o platform microfluidica pentru captarea, msurarea, manipularea i sortarea biomoleculelor marcate magnetic ntr-o matrice magnetoforetica de valve de spin.

Platform cu valve de spin pentru separarea biomoleculelor realizeaz detecia biomoleculelor ataate unor micro sau nano particule magnetice precum i separarea celulelor n funcie de susceptibilitatea magnetic intrinsec . Avantaje : - Se poate manipula un numr mare de biomolecule independent i simultan ; - Se poate folosi pentru sortarea celulelor n gradieni mari de cmp magnetic, care genereaz i micri de rotaie a particulelor ; - Se pot aplica fore electromagnetice de torsiune care induc tranziii structurale astfel nct mecanismele biologice s fie punctate (studiate) la nivel molecular .

- 10 -

Dispozitiv magnetoforetic pentru separarea celulelor din sange :

Imaginile au fost marite de 100 de ori. Se pot vedea clar valvele de spin interconectate cu fire de aur. Dispozitivul menionat mai sus este format dintr-un magnet permanent de 2T, pomp peristaltic cu o rat de curgere ntre 0.5 and 0.6 ml/h , microscop i hemacitometru pentru numrarea celulelor. Rezultatele obinute cu ajutorul acestui microsistem au fost urmtoarele : - procentajul de celule roii captate este de peste 93% pentru dispozitivul pe siliciu; - procentajul de celule roii captate este de peste 89% pentru dispozitivul pe sticl; - cele mai bune rezultate obinute n cazul structurilor feromagnetice de mici dimensiuni; Lab-on-chip

- 11 -

Este un dispozitiv cu ajutorul caruia se pot efectua teste in doar cateva secunde asupra unor cantitati mici de lichide corporale .Toate reactiile chimice au loc in interiorul canalelor biochip-ului sau pe suprafata sa. Deoarece cartusul ce poarta chipul este de unica folosinta , se reduce riscul incrucisarii intre substante si astfel dispar complet erorile ce pot aparea la sfarsitul testelor . Senzori optici de detecie, identificare i poziionare pentru microsisteme cu aplicaii biomedicale i de mediu Principalele componente ale unui senzor optic pentru aplicatii biomedicale i de mediu :

Senzori optici pe baz de fotodiode pentru analiza enzimelor

Elemente active ale matricii de fotodiode Traductori optoelectronici Cu ajutorul traductorilor optici se poate indic variaia unor parametri precum: coeficientul de absorbie a luminii, lungimea de und, indicele de refracie, grosimi ale unor straturi transparente. Ca exemplu, n figura urmtoare, este prezentat principiul de detectare a albuminei serice cu un senzor optoelectronic. Receptorul a fost imobilizat pe o membran de bromocresol transparent. Curgerea

- 12 -

biolichidului purttor de albumin a determinat captarea ei pe receptori. Creterea grosimii stratului de analit se face ntre o surs de lumin (led) i un detector de lumin (fotodiod). Curentul prin fotodiod scade pe msur ce crete grosimea stratului de albumin depus pe receptor.

Alte microsisteme electromecanice utilizate n medicin

Proteze auditive . O funcie esenial o reprezint separarea spectral a semnalelor n canale fizice diferite, conectate n diferite puncte la urechea intern . Exist pe pia mai multe arhitecturi : - arhitecturi clasice: traductoare simple, converise digital, urmat de procesri intense de semnal => bateria se descrc rapid (~6h) ; - Arhitectur mai modern (Imperial College): nlocuiete procesarea digital cu cea analogic ; - O alt variant este propus de Akustica: procesare cu matrici acustice (matrici de microfoane MEMS) .

- 13 -

Micropipetele sunt alte intrumente clasice miniaturizate .

Pentru a manevra membrana unei celule vii, se utilizeaz o micropipeta ca n figura de mai sus. Dup o nclzire bine controlat a unui tub capilar de sticl sau cuar cu diametrul de aproximativ 1 m se plaseaz pe membran. Dup rcire, prin conractia aerului din capilar se poate trage de celul.

Bibliografie http://arh.pub.ro/cravariu/Biodispozitive.doc http://www.ruf.rice.edu/~rau/phys600/1959.pdf http://www.referatele.com/medicina/De-la-celula-vie-la-biodispozi529.php http://www.allflexinc.com/PDF/Medical%20Electronics-MEMS.pdf http://www.referat.ro

- 14 -