Neurobiol ía de rast nos  e o logí el Tr torn Obsesivo mpu vo o Co ulsiv

Ismael Loinaz Calvo  Doctorado o Psiquiatría y Psic. Clínic ca  Curso 200 06‐2007 

Neurobiología del TOC 

Introducción  La versión actual del manual estadístico de los trastornos mentales, DSM‐IV‐TR,  incluye, dentro de los trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC).  El  TOC  se  clasifica  como  trastorno  de  ansiedad,  aunque  sus  características  fenomenológicas  y  neurobiológicas  lo  diferencian  de  los  demás.  La  ansiedad  probablemente no es central en el TOC, más bien es un subproducto (Niman, 2003). El  DSM‐IV‐TR actualmente categoriza los trastornos de ansiedad por síntomas. El comité  para  el  DSM‐V  está  considerando  recalificar  los  trastornos  de  ansiedad  desde  varios  enfoques  hipotéticos,  incluyendo  la  etiología  (vulnerabilidad  genética,  interacción  genética/ambiente)  o  patofisiología  (rutas  neuronales  que  aumentan  determinados  síntomas).  Al  usar  déficits  en  circuitos  neuronales  como  medio  de  categorización,  ciertos trastornos caracterizados por rutas de miedo amígdalo‐céntricas (como TP, TEP  o  fobias)  se  agruparían  juntos,  mientras  que  los  trastornos  de  ansiedad  generalizada  podrían ser reclasificados como trastornos del estado de ánimo (Garakani, Mathew y  Charney, 2006).   Este  nuevo  planteamiento  nos  suscita  la  siguiente  pregunta,  ¿es  el  TOC  un  trastorno de ansiedad? Precisamente Bartz y Hollander (2006) publicaban una revisión  con la misma cuestión, en la que se planteaba la existencia de un espectro obsesivo‐ compulsivo con trastornos relacionados, que comprendía trastornos tan dispares como  el  TOC,  trastorno  dismórfico,  determinados  trastornos  de  la  conducta  alimentaria,  juego patológico y autismo, una idea que está tomando fuerza en los últimos años. El  hecho  de  que  estos  trastornos  compartan  rasgos  obsesivo‐compulsivos,  y  que  los  pacientes compartan características, curso, comorbilidad, neurobiología y tratamiento,  plantea la cuestión de en qué grado es más adecuado conceptualizar el TOC como un  trastorno de ansiedad, o como un trastorno del espectro obsesivo‐compulsivo.     El espectro obsesivo‐compulsivo  La  teoría  e  investigación  sobre  la  existencia  del  espectro  obsesivo  aumenta,  y  emerge un consenso sobre qué trastornos entrarían en esta categoría. El propio grupo 

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de  Hollander  (Hollander,  Wasserman,    Yeh  e  Iyengar,    2005)  ha  subdividido  en  tres  categorías  este  espectro:  1)  Trastornos  de  la  imagen,  sensación  y  peso  corporal.    2)  Trastornos  del  control  de  impulsos  y  3)  Trastornos  neurológicos  con  conductas  repetitivas.   Avances  significativos  en  la  comprensión  de  la  neurobiología  y  tratamiento  del  TOC    han  promovido  la  investigación  del  denominado  espectro  obsesivo‐compulsivo.  Se incluyen dentro de este espectro aquellos trastornos en los que se solapan aspectos  neurobiológicos  y  fenomenológicos  con  el  TOC,  como  son:  trastornos  diagnosticados  en  la  infancia  (Tourette,  autismo,  movimientos  estereotípicos),  trastornos  somatomorfos  (trastorno  dismórfico,  hipocondría)  e  trastornos  del  control  de  los  impulsos (tricotilomanía, juego patológico).   Bartz    (Bartz  y  Hollander,  2006)  dividía  los  tres  grupos  en  clusters.  El  primer  cluster  se  caracteriza  por    preocupaciones  referentes  al  cuerpo  e  incluye  la  hipocondriasis,  trastorno  dismórfico,  anorexia  nerviosa,  comedor  compulsivo  (bing  eating)  y  el  trastorno  de  despersonalización.  El  segundo  cluster  se  caracteriza  por  la  impulsividad,  especialmente  referente  a  comportamientos  violentos  con  consecuencias  negativas.    Se  incluyen  el  juego  patológico,  trastornos  sexuales  (obsesiones,  compulsiones  y  parafilias)  y  la  tricotilomanía.  Existen  tres  trastornos  nuevos  propuestos  para  el  DSM‐V  que  están  siendo  valorados  y  que  se  incluirían  en  esta  categoría:  son  la  compra  compulsiva,  “adicción  a  internet”  (internet  usage  disorder)  y  excoriación  patológica.  El  tercer  cluster  consiste  en  trastornos  de  base  neurológica con conductas repetitivas en donde incluiríamos el síndrome de Tourette  (ST), autismo y corea de Sydenham. Este cluster se caracteriza por conductas motoras  repetitivas y las obsesiones son menos frecuentes. La afección neurológica principal se  encontraría  en  los  ganglios  basales,  y  se  teoriza  que  eso  puedo  conducir  a  las  conductas  estereotipadas  y  repetitivas  que  marcan  estos  trastornos  (Dale,  2003;  Peterson et al., 2003).  Una cuestión importante a tener en cuenta es que existen muchos tipos de TOC,  que  implican  distintos  mecanismos,  cada  uno  de  los  cuales  puede  coincidir  con  otro  tipo de trastorno.  

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Síndrome de Tourette  Stein  (2000)  publicó  una  revisión  sobre  la  neurobiología   de  los  trastornos  del  espectro obsesivo‐compulsivo, incluyendo aspectos neuroanatómicos, neuroquímicos,  neuroinmunológicos, genéticos y de estudios en animales. En su revisión, afirmaba que  eran  muchos  los  estudios  dirigidos  a  confirmar  la  existencia  del  espectro  obsesivo‐ compulsivo y analizaba diversos trastornos que podían compartir características con el  TOC.  Un  número  creciente  de  pruebas  confirmarían  que  un  subtipo  de  TOC  estaría  relacionado  genéticamente  con  el  síndrome  de  Tourette  (ST),  que  se  manifiesta  con  tics o TOC y que implica alteraciones en el sistema serotoninérgico y dopaminérgico, y  en los ganglios basales.   La  historia  familiar  del  ST  se  asocia  con  un  incremento  del  riesgo  a  desarrollar  TOC, y el ST es frecuentemente comorbido, ocurriendo en el 30‐50 % de los TOC. En  población  infantil,  las  compulsiones  tienden  a  aparecer  significativamente  antes  que  las  obsesiones.  Numerosos  estudios  informan  de  que  sujetos  con  TOC  presentan  numerosos  déficits  en  funciones  ejecutivas,  incluyendo  la  planificación,  conductas  dirigidas  a  metas,  autoregulación,  control  de  impulsos,  inhibición  motora,  mantenimiento  de  la  atención  y  memoria  de  trabajo.  Numerosas  regiones  del cortex  prefrontal están implicadas en funciones ejecutivas. El cortex prefrontal dorsolateral  (CPDL) se asocia con la planificación y la memoria de trabajo. La región orbitofrontal  se asocia típicamente con la supresión motora e inhibición de respuesta (Evans, Lewis  y Iobst, 2004).    Neuroanatomía Funcional  Cortex Orbitofrontal:  Evans,  Lewis  y  Iobst  (2004)  estudiaron  el  rol del  cortex  orbitofrontal  (CO)  en el  desarrollo  de  conductas  compulsivas  (compulsive‐like)  y  del  TOC.  Numerosas  evidencias  indican  un  funcionamiento  anormal  del  CO  en  pacientes  con  TOC.    Éstos  rinden  de  manera  deficiente  en  tareas  que  dependen  de  la  supresión  de  respuesta/inhibición motora mediadas por el CO. Los pacientes con TOC muestran una 

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hiperactividad funcional en estructuras orbitofrontales laterales que se corresponden  con  la  severidad  de  los  síntomas.  En  el  artículo  comparan  los  correlatos  neurocognitivos  del  TOC  con  el  mantenimiento  ejecutivo  y  neuronal  de  comportamientos  compulsive‐like,  frecuentes  en  niños  normales.  Concluyen  afirmando que los patrones conductuales repetitivos, rituales y compulsiones, que son  ubicuos en el desarrollo normal del niño, no sólo son fenomenológicamente iguales a  los comportamientos asociados al TOC, sino que compartirían la neurobiología.   El  TOC  ha  sido  consistentemente  asociado  al  mal  funcionamiento  del  cortex  orbitofrontal  y  los  ganglios  basales.  Además,  procesos  de  otras  enfermedades  que  afectan a estas regiones cerebrales, como la corea de Sydenham, corea de Huntington,  tumores  cerebrales  localizados  y  la  encefalitis  de  Von  Economo,  han  sido  asociados  con síntomas TOC. Se ha propuesto un déficit neurológico en la función y/o circuitería  del  cortex  orbitofrontal,  el  núcleo  caudado  y  el  tálamo.    (Neel,  Stevens  y  Stewart,  2002).  Los estudios con neuroimagen funcional en TOC han demostrado anormalidades  cerebrales.  Mediante  la  tomografía  por  emisión  de  positrones  (TEP)  o  RMF  se  ha  identificado  una  activación  anormal  del  (COF)  y  el  núcleo  caudado  en  pacientes  con  TOC  frente  a  controles  sanos  (Busato  et  al.,  2000).  Además  numerosos  estudios  han  confirmado que el descenso de actividad en el COF, tálamo y núcleo caudado se logra  mediante tratamiento exitoso.     Cortex Cingulado Anterior:  Fitzgerald y colaboradores (2005), publicaron un estudio en el que investigaban  la  hiperactividad  del  cortex  cingulado  anterior  (CCA)  vinculada  a  errores.    La  hiperactividad  del  CCA  en  pacientes  TOC  ha  mostrado  incrementarse  con  la  provocación de síntomas y normalizarse con  la reducción de síntomas inducido por el  tratamiento.  Aunque  la  importancia  funcional  del  CCA  en  el  TOC  permanece  desconocida,  pruebas  electrofisiológicas  han  relacionado  esta  región  con  anormalidades en el procesamiento de errores en pacientes.  

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Tanto pacientes TOC como controles sanos mostraron activación dorsal del CCA  durante  la  comisión  de  errores.  Los  pacientes  TOC  mostraban  una  activación  significativamente  superior  en  el  CCA  rostral,  la  actividad  en  esta  región  ha  sido  correlacionada  positivamente  con  la  severidad  de  los  síntomas  en  pacientes  TOC.  La  conclusión  obtenida  es  que  las  anormalidades  en  el  procesamiento  de  errores  en  el  CCA rostral ocurre en ausencia de expresión sintomática en pacientes con TOC.  Tomados  juntos,  los  resultados  evidencian  que  un  proceso  fundamental,  implicado cuando el sujeto comete un error, estaría asociado con la sintomatología del  TOC.  Esta  anormalidad  en  el  procesamiento  parece  ocurrir  en  ausencia  de  sintomatología  evidente,  pero  parece  mostrar  aún  asociación  con  la  severidad  del  síntoma.     Disfunción Frontoestriatal:  Van  den  Heuvel  y  colaboradores  (2005)  publicaron  una  investigación  sobre  la  disfunción (hipoactividad) fronto‐estriatal durante la planificación en pacientes TOC.  Utilizaron  la  RMF  durante  la  tarea  de  la  Torre  de  Londres,  en  22  pacientes  TOC  sin  medicar y en 22 controles sanos. Los resultados mostraban daños significativos en la  planificación  de  los  sujetos  TOC.  Durante  la  planificación,  decrecía  la  reactividad  frontoestriatal en los TOC, principalmente en el CPFDL y el núcleo caudado. Además,  los  pacientes  mostraban  un  incremento  de  la  participación,  presumiblemente  compensatorio, de las áreas que se sabe juegan un papel  en la monitorización de la  actuación y procesamiento de la memoria a corto plazo,  como el cingulado anterior,  del  cortex  ventrolateral  prefrontal  y  del  cortex  parahipocampal.  Lo  hallado  avala  la  hipótesis  de  una  reactividad  prefronto‐estriatal  dorsal  disminuida  en  asociación  con  daños en la capacidad de planificación en los sujetos TOC. Debido a que la disfunción  fronto‐estriatal descrita en el paciente TOC es independiente del estado de ansiedad y  de la severidad de los síntomas, el equipo concluye que el daño ejecutivo es un rasgo  central del TOC.   

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Provocación de Síntomas:  Nakao  y  colaboradores  (2005)  publicaron  un  estudio  en  el  que  se  investigaba,  mediante  RMF,  la  activación  cerebral  de  pacientes  con  TOC  durante  tareas  neuropsicológicas  y  de  provocación  de  síntomas,  antes  y  después  de  la  mejora  de  síntomas.  Para  ello  se  realizó  la  RMF  antes  y  después  del  tratamiento,  con  tareas  Stroop  y  de  provocación  de  síntomas.    Para  llevar  a cabo  la  tarea  de provocación  de  síntomas,  se  identificaron  previamente  los  síntomas  obsesivo‐compulsivos  de  cada  paciente, tales como contaminación, duda patológica y violencia. Para el tratamiento  cada  paciente  fue  asignado  aleatoriamente  a  la  condición  fluvoxamina  o  terapia  conductual durante 12 semanas.   La  neuroimagen  previa  al  tratamiento  mostraba  una  activación  en  el  cortex  prefrontal  dorso‐lateral    izquierdo  (CPFDL),  cortex  parietal  izquierdo  y  cerebelo  derecho  durante  la  tarea  Stroop  (Figura  1).  Esta  activación  es  similar  a  la  de  los  pacientes  controles.    La  imagen  previa  al  tratamiento  durante  la  provocación  de  síntomas  (Figura  2)  mostraba  activación    en  el  cortex  orbitofrontal  (COF),  cortex  parietal  y  cerebelo.  Una  disfunción  del  sistema  ventromedial,  que  incluye  el  COF,  ha  sido  sugerida    como  fuertemente  relacionada  con  la  sintomatología  TOC.    El  COF  podría mediar en la respuesta emocional a estímulos biológiamente significativos.   Tras  la  mejora  clínica,  los  pacientes  con  TOC  mostraban  un  incremento  en  la  activación    en  amplias  regiones  como  CPFDL,  cortex  cingulado  anterior  (CCA),  ínsula,  cortex teporal, cortex parietal y cerebelo  durante la tarea Stroop, comparándolo con  la  activación  previa  (Figura  1).  Estás  áreas  se  encuentran  entre  las  conexiones  prefrontal‐subcortical‐cerebelares que se suponen están implicadas en la coordinación  de  funciones  mentales  complejas  y  funciones  cognitivas  superiores  no  motoras.    El  incremento  de  la  activación  tras  el  tratamiento  indicaría  que  los  síntomas  OC  suprimirían  esas  áreas  y  tendrían  un  efecto  adverso  en  el  rendimiento  cognitivo  del  paciente TOC.  Con relación a la provocación de síntomas, sin embargo,  los pacientes  mostraban en general una disminución de la activación de COF, CCA, putamen, ínsula,  cortex  temporal,  cortex  occipital  y  cerebelo  tras  el  tratamiento  comparando  con  la  condición  previa  (Figura  2).    El  circuito  que  incluye  el  sistema  cortico/límbico  ‐ 

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ganglios  basales  –  sistema  talámico  ha  sido  propuesto  como  mediador  en  la  expresión sintomática del TOC.   Tras  la  mejora  de  síntomas,  la  activación  relativa  a  la  provocación  de  síntomas  disminuyó en el COF, dorsolateral‐prefrontal y CCA. En cambio, con la tarea Stroop, la  activación  aumentó  en el  cortex  parietal  y cerebelo.  Concluyeron  que tras  la  mejora  de  los  síntomas,  bien  con  fluvoxamina  o  con  terapia  conductual,  la  hiperactivación  del  lóbulo  frontal  correspondiente  a  la  provocación  de  síntomas  disminuía  y  que  la  activación del cerebro posterior, relacionada con la monitorización de las acciones, se  incrementaba.     Memoria de Trabajo:  Shin y colaboradores (2005) compararon los circuitos neuronales implicados en  la  memoria  de  trabajo  (MT)  en  pacientes  TOC,  en  estado  neutral  y  durante  la  provocación de síntomas. En los pacientes TOC, el caudado derecho y el cortex parietal  superior derecho (CPSd) mostraban activación durante la MT en el estado neutral. Con  la provocación de síntomas, los pacientes con TOC mostraban activación en el cortex  cingulado  derecho  y  CPSd.  La  provocación  de  síntomas    generaba  una  conectividad  funcional  entre  el  caudado  y  el  cortex  orbitofrontal  (COF),  lo  que  altera  el  circuito  neuronal de la MT.     Control de la acción:  Maltby, Tolin,  Worhunsky, O’Keefe y Kiehl (2005) hallaron que tanto el cingulado  anterior rostral como el CCA eran hiperactivos en los TOC, lo que sería consistente con  modelos recientes del proceso de control‐acción. El CCA reflejaría la identificación del  conflicto  de  respuesta,  mientras  que  la  activación  rostral  reflejaría  la  evaluación  afectiva  de  la  respuesta.  La  hiperactividad  del  cingulado  anterior  caudal  podría  reflejar  así  una  respuesta  exagerada  al  conflicto  de  respuesta  en  los  TOC, mientras  que la rostral podría reflejar una respuesta afectiva exagerada a las situaciones con  carga conflictiva.   Las  pruebas  sugieren  que  la  hiperactividad  en  circuitos  fronto‐estriatales  caracteriza  el  TOC,  pero  permanece  desconocido  el  cómo  estas  anormalidades  en  la 

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función  cerebral  se  traducen  en  las  manifestaciones  cognitivas,  afectivas  y  conductuales del TOC.     Conclusión    Los  nuevos  avances  en  neurobiología  permitirán  afinar  los  sistemas  de  clasificación  que  utilizamos  en  la  actualidad.  Podremos  comprender  mejor  aquellos  trastornos que compartan características y podrán ser agrupados de manera más útil,  facilitando así su tratamiento. En esta revisión, hemos podido ver cómo, trabajando en  esta línea, se está investigando el espectro obsesivo compulsivo, en el que se incluirían  trastornos semejantes, que hasta ahora se clasificaban en categorías distintas.   Dentro de la neurobiología del TOC, hemos podido comprobar que aún los datos  no  son  del  todo  contundentes  y  que  se  ha  de  trabajar en  ésta  línea  de  investigación  para  llegar  a  conclusiones  más  fiables.  En  general  la  investigación  muestra  la  implicación  del  circuito  cortico‐estriatal  y  tálamo‐cortical  en  el  TOC.  La  hipótesis  predominante  es  la  implicación  del  circuito  prefrontal‐ganglios  basales‐tálamo.  La  hiperactivación  de  los  circuitos  mediadores  de  la  sintomatología  OC,  que  incluirían  COF, CCA y ganglios basales, decrecería tras la mejora de síntomas por el tratamiento.  El cortex prefrontal dorsolateral (CPDL) se asocia con la planificación y la memoria de  trabajo.  La  región  orbitofrontal  se  asocia  típicamente  con  la  supresión  motora  e  inhibición de respuesta. Procesos de otras enfermedades que afectan a estas regiones  cerebrales,  como  la  corea  de  Sydenham,  corea  de  Huntington,  tumores  cerebrales  localizados y la encefalitis de Von Economo, han sido asociados con síntomas TOC.   Los  pacientes  TOC  presentarían:  hiperactividad  funcional  en  estructuras  orbitofrontales, hiperactividad del cortex cingulado anterior (CCA) vinculada a errores 
y una hipoactividad fronto‐estriatal durante la planificación.  

       

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ANEXO 1.  Figura 1. Activación durante la tarea Stroop, antes y después del tratamiento.  (Nakao et al., 2005). 

    Figura 2. Imagen durante provocación de Síntomas, antes y después del tratamiento.  (Nakao et al., 2005). 

           
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