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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA

27) Farmacologia dos distúrbios neurodegenerativos
o nível de NO também aumenta, colaborando com a agreção neuronal. A lesão produzida pela oclusão de uma artéria cerebral importante é constituída de uma parte central na qual os neurônios sofrem rapidamente lesão irreversível e a partir da qual a neurodegeneração se propaga no decorrer de várias horas ou mais, afetando áreas vizinhas. Tratamento farmacológico do Parkinsonismo O mal de Parkinson é uma doença degenerativa dos gânglios da base, que se manifesta por 4 características fundamentais: bradicinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece habitualmente com o movimento voluntário) e comprometimento do equilíbrio postural, resultando em alterações da marcha e queda. É uma doença frequentemente idiopática, mas pode ocorrer após acidente vascular cerebral e infecção viral, podendo ser também induzida por drogas (reserpina e clorpromazina). A principal característica patológica da DP consiste numa perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte compacta da substância nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. Esses neurônios são responsáveis pela síntese de dopamina que é liberada na sinapse. A razão pela qual ocorre a degeneração dos neurônios dopaminérgicos ainda permanece desconhecida. A DP não compromete apenas o sistema motor do paciente, mas, entre outras manifestações, provoca alterações cognitivas que podem estar presentes logo no início da doença. Essas alterações podem progredir com o avançar do tempo, configurando um quadro de demência. Sem tratamento, a DP progride no decorrer de 5 a 10 anos até um estado acinético rígido em que o paciente é incapaz de cuidar de si próprio. É importante reconhecer que vários outros distúrbios, além da DP, também podem produzir parkinsonismo, incluindo acidente vascular cerebral e a intoxicação com bloqueadores dos receptores de dopamina. Os fármacos de uso clínico comum passíveis de causar parkinsonismo incluem antipissicóticos, como o haloperidol e a torazina, e antieméticos como a proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo decorrente de causas que não a doença de Parkinson costuma ser refratário a todas as formas de tratamento. Os neurônios acometidos na Doença de Parkinson são principalmente os da chamada substância nigra, uma área do tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que fornece inervação dopaminérgica ao estriado. Esses neurônios produzem dopamina. Com a morte dos neurônios, ocorre então uma falta de dopamina naquela região, causando a inflexibilidade muscular, a lentidão dos movimentos e tremor, efeitos característicos da doença. A concentração normalmente elevada de dopamina (neurotransmissor responsável pelos movimentos) nos gânglios de base do cérebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as tentativas farmacológicoas de restaurar a atividade dopaminérgica com levodopa e com agonistas dopamínicos têm

O tratamento farmacológico atualmente disponível para os distúrbios neurodegenerativos é sintomático e não altera o curso ou a evolução da doença subjacente. As terapias sintomáticas mais eficazes são aquelas para a doença de Parkinson. Os distúrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela perda progressiva e irreversível de neurônios de regiões específicas do cérebro. Os protótipos dos distúrbios neurodegenerativos incluem a doença de Parkinson (DP) e a doença de Huntington (DH), nas quais a perda de neurônios da estrutura dos gânglios da base resulta em anormalidades no controle dos movimentos; a doença de Alzheimer (DA), em que a perda de neurônios do hipocampo e do córtex leva ao comprometimento da memória e da capacidade cognitiva; e a esclerose lateral amiotrófica (ELA), em que a fraqueza muscular decorre da degeneração de neurônios motores espinhais, bulbares e corticais. A diversidade dos padrões de degeneração neuronal levou à proposta de que o processo de lesão neuronal deve ser considerado como a interação de influências genéticas e ambientais com as características fisiológicas intrínsecas das populações de neurônios afetados. A morte neuronal pode se dá por necrose ou apoptose. Os principais mecanismos que levam a morte neuronal são: - a excitotoxicidade, que é a lesão neuronal que resulta da presença de glutamato em quantidades excessivas no cérebro. O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a concentração intracelular de cálcio. A elevação do cálcio intracelular provoca morte celular por vários mecanismos, incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios. A formação de NO e ácido araquidônico também está envolvida. - apoptose neuronal, que é iniciada pela inexistência de fatores de crescimento particulares, resultando na alteração de transcrição de genes e ativação de proteínas específicas de “morte celular”. A apoptose está frequentemente associada à excitotoxicidade. - estresse oxidativo, apesar dos neurônios dependerem do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma conseqüência desse processo consiste na produção de compostos reativos como o peróxido de hidrogênio ou oxirradicais. Essas espécies reativas, quando não controladas, podem levar à lesão de DNA, peroxidação de lipídios da membrana e morte neuronal. A interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsáveis pela morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e inflamação. A lesão cerebral isquêmica, causada por acidentes vasculares cerebrais, provoca despolarização dos neurônios e liberação de grandes quantidades de glutamato (excitotoxicidade). Ocorre acúmulo de cálcio, em parte como resultado da atuação do glutamato sobre os receptores NMDA; e 1

Marcelo A. Cabral

As drogas que se mostram eficazes no tratamento do parkinsonismo são classificadas nas seguintes categorias: a) drogas que substituem a dopamina (levodopa) juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ação periférica (carbidopa e benserazida). pelo inibidor da descarboxilase. são mais seletivos do que a levodopa. melhorando em seguida. portanto. . A adição de um inibidor da AAD (dopadescarboxilase). que de outro modo. Atualmente. Levodopa A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da doença de Parkinson e quase sempre é combinada com inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica.efeito liga-desliga – são rápidas flutuações do estado clínico. pergolida. Existe uma suspeita de que o metabolismo da dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse oxidativo e. lisurida). devido ao aumento dos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato trasaminase. Agonistas dos receptores (bromocriptina. é impedida. dispõe-se de 4 agonistas dos receptores de dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e derivados do esporão do centeio) e o ropinirol e pramipexol (mais recentes). como a carbidopa. c) inibidores da MAO-B (selegilina). A ação da entacapona é atribuível principalmente à inibição periférica da COMT. e está deve ser somente prescrita para pacientes que não responderam a outras terapias e com monitoração apropriada para o possível desenvolvimento de lesão hepática. porém possuem ações terapêuticas semelhantes. visto que esses inibidores da descarboxilase não penetram na barreira hematoencefálica. portanto não favorecem o estresse oxidativo. A entacapona não tem sido Marcelo A. Induzem frequentemente náuseas e vômitos no tartamento inicial. Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) A COMT e a MAO são enzimas responsáveis pelo catabolismo da levodopa e da dopamina. o aumento da dose ocasiona a discinesia. a levodopa acabaria por acelerar o processo de perda de neurônios dopaminérgicos.discinesia – são movimentos involuntários da cabeça e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos após o início da terapia com levodopa. pergolida. constitui um importante efeito adverso associado ao uso da tolcapona. reduz a formação de dopamina. A conversão em dopamina na periferia. Cabral 2 . d) drogas que liberam dopamina (amantadina). causando efeitos colaterais incômodos (náuseas). além de possuírem particular eficácia no tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos de liga/desliga. A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a conversão periférica da levodopa em O-metil-dopa.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA sido bem sucedidas no alívio de muitas manifestações clínicas da doença. A tolcapona parace atuar através da inibição central e periférica da COMT. Os inibidores da COMT atualmente disponíveis são a tolcapona e a entacapona. quase 99% do fármaco são metabolizados e não alcançam o cérebro. uma abordagem que oferece várias vantagens potenciais: não é necessária a conversão enzimática para esses agentes. em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se subitamente por um período de alguns minutos até algumas horas (sem qualquer efeito benéfico das medicações). em grande parte. Por outro lado. a própria dopamina não é apropriada para o tratamento. e e) antagonistas da acetilcolina (benztropina). O fenômeno de “desgaste” que surge com o passar dos anos faz com que seja necessária uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses. pois não atravessa a barreira hemato-encefálica b) drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina. que provoca náuseas e hipotensão. corresponderia a cerca de 95% da dose de levodopa. A hepatotoxicidade. Existem dois tipos de efeitos indesejáveis no tratamento com levodopa: . que reduz cerca de dez vezes a dose necessária e diminui os efeitos colaterais periféricos (predominantemente a náusea. Quando se administra a levodopa por via oral. duração mais longa. A dopa-descarboxilase é a enzima responsável por converter a levodopa em dopamina antes de esta chegar ao cérebro. porém aumenta a fração de levodopa que é metilada pela COMT. O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina pode causar hipertensão profunda de modo que ambos os fármacos devem ser iniciados em baixa dose. a carbidopa ou benserazida. lisurida). Os agonistas dopaminérgicos exercem seus efeitos através da estimulação dos receptores dopaminérgicos (principalmente D1 e D2 – família dos receptores ligados à proteína G) localizados nos neurônios pós-sinápticos. aumentando tanto a meia-vida plasmática da levodopa quanto à fração de cada dose que alcança o sistema nervoso central. Diferem quanto a sua seletividade para os receptores D1 e D2. Porém. e não produzem radicais livres. a descarboxilação da levodopa continua ocorrendo rapidamente no cérebro (principalmente nas terminações présinápticas dos neurônios dopaminérgicos no estriado). Ambos os fármacos diminuem o metabolismo periférico da levodopa. devido à loigação dessa dopamina aos receptores de dopamina na área postrema). de dopamina Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de fármacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de dopamina do estriado. A maior parte é convertida pela L-aminoácidos aromáticos descarboxilase (AAD) em dopamina.

ainda não existe nenhuma terapia eficaz. a anfetamina. Atualmente. Os efeitos adversos desses fármacos incluem náuseas. sem muita convicção. tais como a tacrina. A morte. não provoca a “reação do queijo” (resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem interage tão frequentemente com outras drogas. benzotropina e difenidramina) muscarínicos pulmonar. Tratamento farmacológico do mal de Alzheimer A doença de Alzheimer produz um comprometimento da capacidade cognitiva. Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina) A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase (MAO) seletivo para a MAO-B. O gene alterado produz a proteína huntingtina que interage com as caspazes que participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos neurônios do córtex e do estriado. oposto ao da dopamina. que predomina em regiões que contêm dopamina no sistema nervoso central. tranilcipromina e isocarboxazida) e. Antagonistas dos receptores (triexifenidil. segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. Surge na vida adulta e causa rápida deteriorização e morte. diarréia. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão. A rivastigmina e a galantamina são administrados duas vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora cognitiva. irritáveis. O tratamento é sintomático. A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. O fármaco é utilizado no tratamento inicial da doença de Parkinson leve. Cabral 3 . O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. enquanto a recuperação de memórias distantes é relativamente bem preservada durante a evolução da doença. com pouco feito sobre a AChE nos tecidos periféricos. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”. incluindo a serotonina e o glutamato. o donepezil. mas de progressão inexorável. Devido a seu perfil de efeitos colaterias consideráveis. ocorre habitualmente dentro de 6 – 12 anos após a instalação da doença. permitindo a administração de dose única ao dia. vômitos e insônia. como a capacidade de fazer cálculos. a supressão desses efeitos compensa. e necessário para pacientes deprimidos (fluoxetina). a falta de dopamina. excessivamente ansiosos e com distúrbios do movimento (antagonistas da dopamina – clorpromazina. de início gradual. Nenhum fármaco atual consegue retardar a progressão da doença. e agonista do GABA – baclofeno). além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo. A medida que o distúrbio progride. constituindo o inibidor da COMT mais amplamente utilizado. a rivastigmina e a galantamina. em parte. a primeira manifestação clínica consiste no comprometimento da memória recente. A amantadina é menos eficaz que a levodopa e que a bromocriptina. constipação. mais frequentemente por uma complicação da imobilidade.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA associada à hepatotoxicidade e não exige nehuma monitoração especial. anulam o efeito da levodopa). bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. A despeito dos recentes progressos na compreensão do mecanismo de neurodegeneração na doença de Alzheimer. outras capacidades cognitivas são afetadas. envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Amantadina . a tacrina não é amplamente utilizada na prática clínica. Uma das desvantagens da selegilina é a formação de um metabólito tóxico. é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo. Na atualidade a maioria dos autores sugere. retenção urinária e visão turva. as habilidades visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora). portanto. Por conseguinte. como a pneumonia ou a embolia A doença de Huntington é um distúrbio hereditário que provoca degeneração cerebral progressiva. principalmente no idoso. Por conseguinte. Seus efeitos colaterias são boca seca. A ELA é um distúrbio dos neurônios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que Marcelo A. Em geral.A amantadina foi introduzida como agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da influenza A. sobre os neurônios estriatais. Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que. A tacrina é um potente inibidor da acetilcolinesterase de ação central. ao contrário destes. Tratamento farmacológico da Esclerose Lateral Amiotrófica. Porém. Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase. a abordagem farmacológica para o tratamento da doença de Alzheimer baseia-se na administração de anticolinesterásicos. carece dos efeitos periféricos indesejáveis dos inibidores não seletivos da MAO (fenelzina. O donepezil é um inibidor seletivo da AChE no SNC. Possui meia vida longa. Tratamento Huntington farmacológico da doença de Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um efeito excitatório. porém não estão associados a hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina. paranóides ou psicóticos (clozapina ou carbamazepina). impedindo a degradação da acetilcolina. que pode causar insônia e confusão. que o aumento da liberação de dopamina é primeiramente responsável pelos efeitos clínicos observados. A inibição da MAO-B protege a dopamina de degradação intraneuronal no estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da levodopa.

9 edição. 4 edição. L. O distúrbio caracteriza-se por fraqueza rapidamente progressiva.. GILMAN. Farmacologia: Básica & Clinica. 3 edição. 2004. B. F. G. D. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2005. P.. A fisiopatologia apresenta perda proeminente de neurônios motores da medula espinhal e do tronco encefálico que se projetam para os músculos estriados. disfagia e comprometimento respiratório. A. 2. Rio de Janeiro: Elsevier. S. 4. é também utilizada a tizanidina (agonista Alfa2-adrenérgico de ação central). FUCHS. FERREIRA. E. 2 edição. Cabral 4 . Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill. atrofia muscular e fasciculações. e também inibe os canais de sódio dependente de voltagem. o fármaco representa um marco terapêutico significativo no tratamento de uma doença refratária a todos os tratamentos anteriores. Em geral. Inibe a liberação de glutamato. KATZUNG. PORTH. 2001. 2004. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. autônoma e oculomotora. CONSTANZO. B. 7. 6 edição. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 2 edição. Fisiopatologia. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan. Referências Bibliográficas 1. disartria. R. O rilusol é um agente com ações complexas sobre o sistema nervoso. RANG. 8. STITZEL. M. 10 edição.ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA fornecem o impulso aferente. C. a função sensorial é preservada. espasticidade. 2006. bem como as atividades cognitiva. 6. et al. a ELA é progressiva e fatal. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.. 2009. L. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. O agente mais útil para o tratamento sintomático da espasticidade na ELA é o baclofeno. bem como perda dos grandes neurônios motores piramidais. 2004 ЖЖЖЖЖЖ Marcelo A. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. M. H. 2005. Farmacologia. 5. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a ELA seja pequena. com morte da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento respiratório e pneumonia dentro de 2 – 3 anos. WANNMACHER. Além deste último. Ele possui efeitos tanto pré-sinápticos como pós-sinápticos. C. D. CRAIG. R. Em geral. GOLAN. et al. Farmacologia Moderna. 6 edição. um agonista GABA-B. G. mas também bloqueia os receptores de glutamato pós-sinápticos do tipo NMDA e cainato. 3. C. Fisiologia. Farmacologia Clínica. E.