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Analyse de la dynamique d'apparition dans la salive


d'une molécule absorbée par voie orale
IYAD   ABOU   RABII*,   FRANCOISE   VINCENT**,   PIERRE   BACONNIER*,   JEAN­LOUIS   MAR­
TIEL*, GERMAIN BESSARD**
*Laboratoire TIMC (Techniques en Imagerie, Modèlisation et Cognition), Équipe TIMB ( Traitement de 
l'Information et Modèlisation en Biomédecine), UJF, Faculté de Médecine, 38706 La Tronche.
** Laboratoire de Pharmacologie­Toxicologie, CHU de Grenoble, B.P: 217, 38043 Grenoble Cedex 09. 
Analysis of the apparition dynamic of a orally absorbed mo-
lecule in the saliva

RÉSUMÉ : ABSTRACT :
Ce travail a pour objet de proposer un modèle  This paper intends to propose a model in order 
permettant   de   décrire   et   d'analyser   l'évolution  to describe and analyze the early evolution of 
précoce du contenu en alcool de la salive. Nous  alcohol concentration in the saliva. We have de­
avons développé un modèle à 3 compartiments  veloped a three compartment model (mouth, di­
(bouche,   tube   digestif   et   sang)   prenant   en  gestive tract and blood), including transfers bet­
compte   les   transferts   entre   compartiments   et  ween the compartments, and metabolic elimina­
l'élimination   métabolique   (considérée   comme  tion considering that the metabolism of alcohol 
un processus de premier ordre. Notre travail a  follows  a  kinetic of  first  order. We  had made 
été fait en deux étapes. Dans la première, nous  our study in two stages, First, three healthy vo­
avons   réalisé   des   dosages   successifs   d'éthanol  lunteers drank a moderate dose of alcohol (0,5 
dans   la   salive   sur   trois   volontaires   sains   (4  g/kg),   four   tests   were   made   for   every   subject 
épreuves chacun : avec ou sans déglutition, et à  (with or without swallowing, and in each case 
chaque fois, avec ou sans rinçage de la bouche),  with or without washing the mouth after alco­
dans   les   trois   heures   suivant   une   seule   prise,  hol administration). Then we measured ethanol 
d'une dose de 0,5 g/kg, par deux méthodes im­ concentration in the saliva by QED, as well as 
munochimiques   (REA   et   QED).   Les   résultats  by the REA method. Both methods provided si­
obtenus par chacune de ces deux méthodes sont  milar results. In the second stage, one test was 
similaires.   Dans   la   deuxième   étape,   l'expé­ made for five healthy volunteers (with swallo­
rimentation a été faite sur 5 sujets sains volon­ wing and washing), and only the QED method 
taires (une épreuve avec déglutition et rinçage),  was used for measuring the ethanol concentra­
et   en   utilisant   la   méthode   QED   uniquement.  tion   in   the   saliva.   Next,   using   experimental 
Nous avons estimé, à partir des données expé­ data, we estimated the validity of this  model, 
rimentales,   les   paramètres   pour   les   sujets   des  and the parameters for every subject. the results 
deux séries. Les résultats montrent que le mo­ shows that this model is satisfactory, also there 
dèle est acceptable et que les les paramètres va­ was a little variation between the parameters of 
rient peu d'un sujet à l'autre. every subject.

Mots clés : Éthanol, Dosage, Salive, Modélisa­ Key   words  :   Ethanol,   Determination,   Saliva, 


tion. Modelisation.

Introduction: une   introduction   dans   l’organisme,   quelle   que 


 La salive constitue un liquide alternatif intéres­ soit la voie d’administration (1,2).
sant   pour   la   recherche   de   substances   médica­ D'autre part  le recueil  de la salive est  aisé, il 
menteuses ou toxiques, qui s'y retrouvent après  présente en outre l’avantage de pouvoir être ré­
pétée de façon fréquente et rapprochée.
2

Dans le cadre de l’étude que nous présentons, 
une   simplification   sensible   de   la   mesure   des 
concentrations   d’alcool   salivaire   est   apparue 
récemment  par la mise sur le marché aux États
Unis   de   dispositifs   particulièrement   simples 
d’emploi (3). 

Si de nombreux travaux ont été réalisés au sujet 
des   corrélations   existant   entre   concentrations 
salivaire   et   sanguine  d’alcool  éthylique   (4),  il 
n’existe, à notre connaissance que peu d’études 
s’intéressant à la phase précoce qui suit immé­
diatement l’ingestion d’un produit alcoolisé.
D’autre part, il apparaît qu’au niveau de la cavi­
té buccale, la présence d’alcool  consécutive à 
une  ingestion   orale   correspond   à   une  fraction 
sécrétée en provenance du sang qui vascularise 
muqueuses buccales et glandes salivaires mais 
aussi à une fraction de “contamination  due au 
passage   du   liquide   alcoolisé   dans   la   bouche, 
l'importance relative de ces deux phénomènes a 
été peu explorée. L'objective du présent travail 
est   donc   de   décrire   ces   phénomènes   à   l'aide 
d'un modèle et de valider ce dernier.

Modélisation
Le schéma de distribution et d’échange de l’­
alcool retenu dans le but d’envisager une mo­
délisation du phénomène est présenté dans la fi­
gure (1). 
3

Figure (1) : Schéma des échanges de l'alcool entre 
les différents compartiments. Q1, Q2 ,   ,    et    : cf. 
texte.

Il s’agit d’un schéma simple qui n’individualise 
pas les particularités anatomiques, mais qui re­
groupe des phénomènes différents tels qu’élimi­
nation et biotransformation dans la mesure où 
ils interviennent de la même manière dans notre 
expérimentation   (5).   Trois   compartiments 
seulement   sont   envisagés;   le   tube   digestif,   le 
sang, et le compartiment salivaire. Les échanges 
entre secteur salivaire et tube digestif sont né­
gligés, car le débit salivaire par jour est 1,5 à 2 
litre, et la concentration moyenne en alcool de 
la   salive   pendant   l'expérimentation   est   de   0,5 
g/l. Comme la manipulation ne dure que trois 
heures, la quantité d'alcool potentiellement ap­
portée par la salive reste inférieure à 0,1 g, ce 
que nous avons négligé par rapport à la dose ab­
sorbée (entre 30 et 45 g suivant les sujets).
Ce   modèle   possède   deux   entrées   impulsio­
nuelles au temps t = 0 : ­Q1 qui représente la 
quantité d'éthanol arrivant dans le tube digestif.
­Q2   qui   représente   la   quantité  restant   dans   la 
bouche assimilée à l'effet de contamination buc­
cale.
 Il est communément admis que l'élimination de 
l'éthanol   suit   une   cinétique   d'ordre   0,   mais   il 
existe des études qui ont montré que l'élimina­
tion de l'éthanol se fait de façon quasi linéaire 
pour   une   concentration   plasmatique   relative­
ment faible (6,7). Afin de simplifier notre mo­
dèle nous avons fait l'hypothèse que l'absorption 
et   l'élimination   de   l'éthanol   suivait   une   ciné­
tique d'ordre un (8).
La concentration salivaire de l'éthanol est bien 
corrélée   à  sa  concentration  sanguine  (2),  cela 
nous a permis de représenter les échanges salive 
sang par un seul paramètre  .
Lorsqu'on exprime toutes les lois d'échange et 
d'élimination de l'ethanol dans notre modèle on 
aboutit au système différentiel suivant:  
où G(t), S(t), et B(t), sont les concentrations de 
 
l'éthanol   au   temps   t   dans   le   tube   digestif,   le 
sang, et la bouche respectivement,    est le coef­
ficient de passage du tube digestif vers le sang, 
le coefficient d'échange entre sang et bouche, et 
est   le   coefficient   d'élimination   de   l'éthanol   à 
partir du sang, Q est la quantité administré d'­
4

alcool,      est le pourcentage d'alcool arrivant à  Chaque sujet a réalisé quatre épreuves avec la 


l'estomac. même boisson alcoolisée : 
­  première  épreuve  :  prise  orale  avec  dégluti­
Expérimentation tion,   sans   rinçage   de   la   bouche   après   l’in­
gestion.
Phase préliminaire: ­ deuxième épreuve : prise orale avec dégluti­
Population tion mais avec rinçage.
L’étude préliminaire a été réalisée chez 3 sujets  ­ troisième épreuve : prise orale mais sans dé­
volontaires sains (2 femmes et un homme), d'un  glutition donc avec rejet et sans  rinçage.
âge moyen de (48±1 ans), et qui pour les be­ ­ quatrième épreuve : prise orale ,sans dégluti­
soins de la cause ont absorbé, à jeun, une bois­ tion mais avec rinçage.
son   alcoolisée   standardisée   correspondant   à  La   prise   orale   a   été   réalisée   en   1   minute,   et 
une  prise de 0,5 g d’éthanol   par kg de poids  compte tenu du volume de liquide à ingérer, ré­
corporel,50% whisky,50% d'orange, le volume  partie en 4 doses prises toutes les 15 secondes.
absorbé à été calculé en fonction du poids de  Dans les séries avec rinçage, les quantités de li­
chaque sujet, en tenant compte de la densité de  quide de rinçage ont   également  été standardi­
l'éthanol et de sa concentration dans la boisson  sées (20 ml d’eau) ; 3 rinçages successifs ont eu 
(32 g/100ml).  lieu en 1 minute ; le liquide de rinçage a été re­
Matériel et méthodes: cueilli pour le dosage de l'alcool.
L’alcool éthylique a été dosé dans la salive par  Les   prélèvements   ont   été   réalisés   à   H+2,5', 
deux méthodes différentes : H+5',   H+7,5',   H+10',   H+15',   H+20',   H+25', 
­ la première est la méthode utilisée en routine,  H+30',   H+40',   H+50',   H+60',   H+90',   H+120', 
par le laboratoire de Pharmacologie du CHU de  H+150', H+180'.
Grenoble pour doser les alcoolémies.  Il s’agit  Pour la méthode REA, les prélèvements ont été 
de la méthode REA commercialisée par les la­ effectués par écoulement,  en laissant la salive 
boratoires ABBOTT. s’écouler dans un tube, par dessus la lèvre infé­
­ la deuxième méthode correspond au dispositif  rieure ; pour le système QED, le prélèvement 
QED   (Quantitative   Ethanol   Detector)   mis   à  est systématiquement décalé d’une minute par 
notre disposition par la société STC technolo­ rapport au précèdent.
gie.   Ce   système   se   compose   d'un   collecteur  Résultats et discussion:
(type coton tige) et du QED test ; le dispositif  La figure (3), qui concerne l’un des trois sujets 
de recueil est appliqué sur les muqueuses de la  de l’étude, représente l’évolution des concentra­
langue, des joues, et des gencives, pendant 30­ tions   d’éthanol   (mesurées   par   la   méthode 
60 secondes, puis, le coton tige bien imbibé et  REA), en fonction du temps.
saturé   par   la   salive,   est   placé   dans   l’orifice  La courbe pointillés représente l’évolution des 
d'entrée du test, en appliquant une pression mo­ concentrations  obtenues à la suite  d’une prise 
dérée. La lecture du résultat se fait  au bout de  sans déglutition et correspond donc à l’effet de 
deux minutes exactement (figure2). contamination de la cavité buccale, par opposi­
tion à la filtration d’origine sanguine. On voit 
que   dans   ce  cas,  la  concentration,  très   élevée 
dans la suite immédiate de la prise décroît très

     

Figure (2) : Le kit QED.
­ Le sujet essuie ses muqueuses avec le coton tige.
­ Le coton tige est placé dans l'orifice d'entrée .
5

faisante   des   résultats   obtenus   par   chacune   de 


DŽ glutition
Impregnation
ces méthodes, cela nous a permis d'utiliser uni­
4 quement   la   méthode   QED   dans   la   deuxième 
3,5 phase de notre étude.
3

2,5

Concentration salivaire
2 (g/l) 1

1,5
0,8
1

0,5
0,6
0
Alcool (g/l)-QED
0 50 100 150
0,4
Temps(min)

0,2
Figure (3) : Évolution des concentrations d'alcool en 
fonction du temps (méthode REA). 0

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1


Alcool (g/l)-REA
rapidement   pour   devenir   indétectable   au   bout 
de 15 minutes. Figure (5) : Dosage d'alcool dans la salive exprimé 
La   courbe   continue  représente   l’évolution  des  en (g/l) par méthode REA versus méthode QED, le 
concentrations à la suite de la même prise, mais  segment   de   droite   représente   la   droite   d'identité 
cette fois avec déglutition. On remarque dans ce  (y=x). Seules les mesures d'une valeur inférieure à 1 
cas, après la phase de décroissance rapide ini­ g/l ont été représentées (gamme de sensibilité QED).
tiale, liée au même phénomène que précédem­
ment, une seconde phase marquée par l'appari­ Phase finale
tion d’un pic salivaire suivi d’une décroissance  Population:
lente.   Cette   phase   correspond   aux   échanges    L'expérimentation a été réalisée chez 5 sujets 
sang­ salive. La concentration salivaire est dé­ volontaires sains (2 femmes et 3 homme), d'un 
tectable jusqu’à plus de 3 heures. âge moyen de (26 ans), qui ont absorbé, à jeun, 
La figure (4), illustre l’évolution des concentra­ une boisson alcoolisée standardisée correspon­
tions selon qu’un rinçage est  effectué ou n’est  dant à   une prise de 0,5 g d’éthanol par kg de 
pas effectué.  poids corporel (50% de Rhom et 50% jus d'o­
range).
Absorption
Abp+lav
4 Matériel et méthodes:
3,5 Contrairement à la premier phase, l’alcool
3 éthylique a été dosé dans la salive en utilisant 
2,5 uniquement la méthode QED. 
Concentration salivaire (g/l)
2
Chaque sujet a réalisé une seule épreuve avec la 
1,5
boisson alcoolisée : prise orale avec déglutition
1
, et avec rinçage de la bouche après l’ingestion.
0,5
Les prélèvements ont été réalisés en temps aléa­
0
0 50 100 150 toires, en essayant de multiplier les point dans 
Temps(min)
les premier trente minute, et de faire plus de 15 
Figure (4) : Effet du rinçage (méthode REA). prélèvement.
Résultats et discussion:
On voit que le rinçage diminue la concentration  la   figure   (6)   représente   l’évolution   des 
à la phase initiale mais n’a aucune influence sur  concentra 
les concentrations au delà de la 15ème minute. 
La figure (5) présente la comparaison des résul­
tats de mesure obtenus avec les deux techniques 
utilisées. On constate une corrélation très satis­
6

2 Donn Žes exp Žrimentales


Concentration (g/l) ModŽlisation

1,6 1,5

1,4
Concentration salivaire
1 (g/litre)
1,2

1
Concentration (g/l) 0,5
0,8

0,6 0
0,4 0 50 100 150 200

0,2 Temps (minutes)


0 50 100 150 200
Temps (min)
Figure   (7)   :   comparaison   entre   les   données   expé­
rimentales et la sortie théorique du modèle
Figure (6) : L’évolution des concentrations d’éthanol 
proposé.
(mesurées   par   la   méthode   QED),   en   fonction   du 
temps, chez l'un des sujet de l'étude.                   ­tion 
Les résultats obtenues montre que l'identifica­
d’éthanol (mesurées par la méthode QED), en 
tion   des   paramètres   d'échange   entre   les   trois 
fonction du temps, chez l'un des sujet de l'étude. 
compartiments à partir des données expérimen­
Malgré l'apparition d'un "bruit" lié à l'augmen­
tales est possible, et que les valeurs sont compa­
tation du nombre de mesures, on retrouve les 3 
rable. 
phases décrites plus haut.
les   résultats   de   l'identification   des   paramètres 
Identification : du  modèles  pour  les  données  de  la  deuxième 
Les paramètres des échanges ont été identifiés à  série de sujet, sont présentés dans le tableau II.
partir des données expérimentales obtenues, en    Les   résultats   des   deux   groupes   ne   sont   pas 
minimisant la distance entre la sortie du modèle  comparés, les méthodes de mesure comme les 
et les données expérimentales dans l'espace des  âge des sujet étant différents. On remarque que 
paramètre   (Downhill   simplex   method),   cette  est très semblable d'un sujet à l'autre, à l'excep­
minimisation a été opérée par l'application de la  tion du sujet(4) dont la valeur faible s'explique 
procédure BCPOL (9), les paramètres obtenus  par son origine ethnique (asiatique)
pour les trois sujets de la phase préliminaire à  caractérisée par une plus faible capacité d'élimi­
partir des données REA sont présentés dans le  nation métabolique de l'éthanol.    est très lié au 
tableau I.  sexe ce dont nous n'avons pas d'explication, pas 
La   figure   (7)   montre   l'évolution   de   la  plus   qu'il   n'existe   d'explication   simple   de   la 
concentration   salivaire,   reconstituée   grâce   au  grande   variabilité   de    .   Dans   tous   les   cas,   la 
modèle,   comparativement   aux   valeurs   expé­ fraction de l'éthanol restant dans la bouche (  ) 
rimentales mesurées pour l'un des sujets de  l'é­ était inférieure à 0,006%.
tude.

Tableau I: Paramètres pharmacocinétique des échanges d'alcool entre les trois compartiments (phase préliminaire).

sexe   ( )   ( )   ( )  


Sujet (1) f 0,015 0,010 0,038 0,991
Sujet (2) m 0,011 0,016 0,082 0,899
Sujet (3) f 0,012 0,023 0,128 0,996

Tableau II: Paramètres pharmacocinétique des échanges d'alcool entre les trois  compartiments (phase finale).

sexe   ( )   ( )   ( )  


Sujet (4) f 0,05 0,0072 0,15 0,995
Sujet (5) m 0,27 0,0005 0,29 0,997
7

Sujet (6) m 0,05 0,0005 0,29 0,996


Sujet (7) f 0,15 0,008 0,34 0,994
Sujet (8) m 0,24 0,0005 0,29 1

Conclusion :
En   conclusion,   cette   étude   montre   plusieurs  digestif et sang) permet d'espérer une approche
éléments intéressants : prédictive précise des concentration salivaires à 
1­   après   prise   orale   d’alcool   il   existe   une  la suite d'une imprégnation alcoolique
période où la concentration salivaire de l'alcool  3­ des résultats de la modélisation, il  découle 
est   élevée,   non   corrélée   à   l’imprégnation   de  que pour 2 mesures rapprochées, il devrait être 
l’organisme mais reliée à un effet «contamina­ possible de préciser la phase dans laquelle on se 
tion» du à l’ingestion.  trouve : décroissance rapide initiale des 15 pre­
2­   un   modèle   à   trois   compartiments   (salive,  mières minutes, croissance consécutive ou dé­
tube croissance terminale, ce qui permettent de faire 
une estimation rapide de l'heure de l'ingestion.

Références:    
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