Importancia del perfil termodinamico en los farmacos

En la industria farmaceutica de la produccion de medicamentos aparecen perfiles termodinamicos que complementan a los datos estructurales en el diseo de farmacos. En esto, el control del perfil termodinamico se ha convertido en una tarea crucial y fundamental que ha logrado causar interes para la investigacion de una reaccion de interes llegando a dar un enfoque en la determinacion de la energia libre, la entalpia y la entropia a una temperatura dada. De esta manera, el objetivo principal de este ensayo es presentar como el perfil de la termodinamica, la contribucion de la entalpia y la entropia, indica la naturaleza de las fuerzas que conduciran a la formacion del complejo. Se mostrara pues como por medio de perfil de la termodinamica se indican las fuerzas predominantes que conducen a la interaccion vinculante. Si bien se reconoce que es una base para el descubrimiento de farmacos, la integracion de la termodinamica requiere el desarrollo de alto rendimiento de calorimetros para facilitar la toma de datos cuantitativos.

En adelante, se plantearan razones que muestran a los estudios termodinamicos como un camino que se debe afianzar y mejorar y que por sus caracteristicas pueden dar respuestas o mejorar la informacion para guiar al desarrollo de farmacos sugirieno la naturaleza de la modificacion que puede optimizar el objetivo macromolecular vinculante. En los ultimos anos debido los avances en calorimetria han dejado de ser limitado y poco a poco han ido innovando. Los microcalorimetros sensibles para biologia molecular y para biofisica se volvieron de uso comercial permitiendo que la toma de datos cuantitativos termodinamicos dejen conocer las fuerzas que conducen ademas de evaluar y entender en un nivel mas profundo los efectos de un cambio de sustituyente en la afinindad vinculante. Esta nueva estrategia pretende generar soluciones

basandose en relaciones termodinamicas basicas que permitan entender la tendencia de una alguna reaccion de interes despues de haber logrado o alcanzado algun estado particular. De esta manera, se logra conocer el calor requerido ademas de la forma en

que se distribuye la energia para una determinada reaccion. La toma de los denominados relaciones basicas en termodinamica se pueden obtener mediante calorimetria o, por la relacion de Vant Hoff usando las constantes de equilibrio como funcion de temperatura.

Una de las razones que soporta el perfil de la termodinamica como guia para indicar las fuerzas que conduciran la formacion del complejo es que la caracterizacin termodinmica proporciona informacin sobre la relacin de fuerzas energticas conduciendo a interacciones de unin y es esencial para la comprensin y la optimizacin de las interacciones moleculares. Es por esto que los analisis en los

cambios que presentan las relaciones termodinamicas basicas se realizan e manera cuidadosa y con intrumentos de alta calidad ya que cada valor refleja las contribuciones energeticas realizadas. Es asi como, el cambio en la entalpia refleja la cantidad de calor rquerido para conseguir un estado particular y los datos en la entropia la manera y la facilidad en que se distribuye la energia en los niveles de energia molecular. Evaluacin completa termodinmica es vital al principio del proceso de desarrollo de frmacos para acelerar el desarrollo de frmacos hacia un perfil de interaccin energtica ptima, manteniendo buenas propiedades farmacolgicas.

La mejora del rendimiento de los calorimetros modernos, microcalorimetos, es escencial para incorpoar la termodinamica en la industria farmaceutica. Dicha mejora ha venido vinculada a mediciones termodinamicas calorimetricas. Lo anterior, ha llevado al desarrollo de tecnologia del thermofluor, el cual proporciona esencialmente la misma medicin de Tm, medida de estabilidad de la proteina, que se obtiene usando calorimetra diferencial de barrido (DSC). Generando solucion a los metodos calorimetricos de DSC y el CCI, calorimetria diferencal y calorimetria isoterma respectivamente, son algo largos y laboriosos mtodos. El thermofluor proporciona ademas un uso novedoso que es la tecnologia para identificar la funcion bilogica. Los avances en la instrumentacin han aumentado el rendimiento y reduce las demandas de muestra, pero todava slo ofrecen rendimiento moderado para un esfuerzo de descubrimiento de frmacos que exige mucho ms alto.

El diseo racional de frmacos se ha basado en la bsqueda de la complementariedad estructural y la optimizacin de contactos de unin entre un frmaco y un sitio de unin a la diana para generar compuestos de plomo. Compuestos como la doxorrubicina y la daunorrubicina presentan un dilema en su estructura de diseno, los estudios de alta resolucion como cristalografia de rayos X no pueden solucionar ; sin embargo, los perfiles de la termodinamica pueden brindar una solucion al problema al momento de analizar el enlace de la energia libre diferentes patrones se revelan. Lo anterior deja al descubierto que las caractersticas de los perfiles termodinmicas revelan diferencias sutiles no evidente en sus estructuras de alta resolucin. . Se afirma por lo anterior que, un enfoque basado en la estructura unicamente es incompleta y es esencial para incorporar enfoques complementarios lo que ocacionaria, comprender las fuerzas motrices que ocultan a las interacciones moleculares del proceso de unin. Los enfoques basados nicamente en los datos estructurales o en la busqueda muy comun de optimizacin de la afinidad de la unin proporciona una imagen simplificada de las interacciones moleculares, con complejos isoestructurales y afinidades de unin similares que ocultan la termodinmica de unin potencialmente por lo cual se genera y se brindan datos slo de una parte de la imagen de unin.

Por ultimo, un punto que favorece la incursion del perfil termodinamico en el diseno de drogas seria quelas drogas de sntesis se han basado en el logro de selectividad a travs de forma complementaria de la unin del ligando al sitio de destino y la afinidad a travs de hidrofobicidad. Las formas complementaria se han diseado a travs de preconfiguracin y conformacin a restringir un frmaco inicial, seguido por la optimizacin de afinidad a travs de la optimizacin de la entropa. La entropa de unin favorable a menudo surge de la liberacin parcial o completa despus de la unin de molculas de agua circundantes estructurados tanto el frmaco como sitio de unin. La desolvatacin entropa es una fuerza no especfica proporcional a la hidrofobicidad de la droga; efectos hidrfobos son, con mucho, el colaborador ms favorable a la energa libre. La relativa facilidad de aumento de la entropa de unin a travs de la decoracin de los frmacos candidatos con grupos hidrofbicos han dado lugar a la creciente carcter

hidrfobo de los frmacos candidatos a medida que avanzan a travs del proceso de diseo de frmacos. Los frmacos diseados sinteticamente tienen una entropa proporcionalmente de mayor contribucin favorable a la energa libre de unin de ligandos naturales, biolgicos, sin embargo, hay un lmite a la optimizacin hidrfobo, alcanzando un lmite de solubilidad donde los candidatos se vuelven intiles como frmacos.

En conclusion, el tener en cuenta el perfil termodinamico para el diseno de farmacos es un camino que ha ido logrando avances poco a poco por lo que se han ido logrando resultados positivos para la incursion de este en el diseno de farmacos. Es de gran importancia reconocer el papel de la termodinamica en la formacion de los complejos, ya que ayudan a la compresion de las reacciones. Ademas, el tener los datos de la caracterizacin termodinmica de las interacciones de unin es de gran ayuda para la comprensin de las fuerzas moleculares en los eventos de unin. Es de esta manera como un enfoque integrado global por parte de los datos termodinmicos, estructurales y funcionales proporciona un mejor entendimiento, una visualizacion ms completa, para la optimizacin de las interacciones moleculares durante el desarrollo de frmacos. Profundizar e implantar los parametros claves de la termodinamica brindara un beneficio en el conocimiento de las fuerzas que determinan la termodinmica para asi lograr conocer las interacciones moleculares.

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