Dislipidemia Dislipidemia merupakan kelainan metabolisme lipid yang ditandai oleh kelainan (peningkatan atau penurunan ) fraksi lipid

dalam plasma, kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kenaikan kadar trigliserid serta penurunan kadar kolesterol HDL. Dalam proses terjadinya aterosklerosis ketiganya mempunyai peran penting dan berkaitan ,sehingga dikenal sebagai triad lipid. Klasifikasi Dislipidemia Dislipidemia dibagi menjadi dua, yaitu : - Primer : tidak jelas penyebabnya Sekunder : memiliki penyakit dasar seperti sindrom nefrotik, diabetes melitus, hipotiroidisme. Klasifikasi dislipidemia berdasarkan profil lipid yang menonjol dibagi menjadi empat, yaitu : - Hiperkolesterolemia - Hipertrigliseridemia - Isolated low HDL-cholesterol - Dislipidemia campuran

Faktor Resiko Koroner Dan Menentukan Resiko Seseorang

Menurut National Cholesterol Education Programme, Adult Panel Treatment III (NCEP-ATP III), faktor resiko selain kolesterol lDL yang digunakan untuk menentukan sasaran kadar kolesterol LDL yang diinginkan pada orang dewasa > 20 tahun. Dibawah ini merupakan faktor risiko (selain kolesterol LDL) yang menentukan sasaran kolesterol LDL yang ingin dicapai : 1. Umur pria 45 tahun dan wanita 55 tahun 2. Riwayat penyakit keluarga PAK(penyakit arteri koroner) dini yaitu ayah usia <55 tahun dan ibu <65 tahun 3. Kebiasaan merokok 4. Hipertensi (140/90 mmHg atau sedang mendapat obat antihipertensi) 5. Kolesterol HDL rendah (<40 mg/dL)* * kolesterol HDL 60 mg/dL, mengurangi satu faktor resiko Kelompok resiko penyakit arteri koroner dibagi menjadi 3 kelompok yaitu: 1. Resiko tinggi 2. Resiko sedang 3. Resiko rendah

Obat Untuk Dislipidemia

1. Bile acid sequestrants Ada 3 jenis yaitu: cholesyramin, colestipol, dan colesvelam Obat ini tidak diserap oleh usus, bekerja mengikat asam empedu di susu halus dan akan dikeluarkan dengan tinja asam empedu yang kembali ke hepar akan menurun hati terpacu untuk memecah kolesterol lebih banyak untuk menghasilkan asam empedu yang dikeluarkan usus kolesterol darah akan lebih banyak ditarik ke hati kolesterol serum menurun. Dosis untuk kolestiramin adalah 8-16 gr/hari, colestipol 10-20 gr/hari, colesevelam 6,5 gr/hari. Obat ini digunakan hanya pada pasien hiperkolesterolemia saja 2. HMG-CoA Reductase Inhibitor Terdapat 6 jenis obat yang telah dipasarkan yaitu: lofastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin dan rosuvastatin. Obat ini bekerja menghambat kerja enzim HMG-coA reductase yaitu suatu enzim di hati yang bekerja untuk sintesis kolesterol sintesis Apo B100 menurun & menignkatkan reseptor LDL di hati kadar kolesterol-LDL darah akan ditarik ke hati menurunkan kadar koelsterol-LDL dan juga VLDL

3. Derivat asam fibrat Obat ini menurunkan trigliserida plasma, selain menurunkan sintesis trigliserid di hati Mengaktifkan enzim lipoprotein lipase yang bekerja memecah trigliserida

Obat ini juga menurunkan kadar kolesterol-HDL yang diduga melalui apoprotein A-1 dan A-II Terdapat 4 jenis yaitu gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat, dan fenofibrat

4. Asam nikotinik Obat ini diduga menghambat enzim hormone sensitive lipase di jaringan adiposa dengan demikian akan mengurangi jumlah asam lemak bebas. Obat ini juga meningkatkan kadar kolesterol-HDL Penggunaannya diawali dengan dosis rendah kemudian ditingkatkan, misalnya minggu pertama diberikan 375 mg/hari kemudian ditingkatkan perlahan hingga mencapai dosis maksimal 1500-2000 mg/hari. Sedian baru yaitu niaspan (lepas lambat)

5. Ezetimibe Bekerja sebagai penghambat selektif penyerapan kolesterol baik yang berasal dari makanan maupun dari asam empedu di usus halus. umumnya obat ini tidak digunakan tunggal tapi dikombinasikan misalnya dengan enzim HMG-coA reductase inhibitor

6. asam lemak omega-3 misalnya minyak ikan, menurunkan sintesis VLDL

Penatalaksanaan Non-farmakologis
1. Terapi nutrisi medis

2. Aktifitas fisik Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktifitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktifitas fisik bermanfaat seperti jalan kaki, naik sepeda, berenang, dll.

Penatalaksanaan farmakologis
dianjurkan untuk penggunaan golongan HMG=CoA reductase inhibitor pada keadaan dimana kadar trigliserid tinggi misalnya >400 mg/dL maka perlu dimulai dengan golongan derivat asam fibrat. Apabila kadat trigliserida telah turun dan kadar kolesterol-LDL belum mencapai sasran maka dapat diberikan [engoabtan kombinasi dengan HMG-CoA reductase inhibitor. Kombinasi tersebut lebih baik dipilih asam fibrat fenofibrat. fixed dose combination misalnya advicor, vytorin.

Penatalaksanaan dislipidemia pada diabetes melitus dan sindrom metabolik

Penatalaksanaannya tidak banyak berbeda dengan dislipidemia yaitu terdiri dari penatalaksaan non farmakologis dan penggunaan obat penurun lipid. Perbedaannya yaitu pada semua pasien diabetes melitus kadar kolesterol-LDL harus <100 mg/dL. Untuk pencegahan penyakit kardiovaskuler pada pasien diabetes melitus kecenderungan untuk mencapai sasaran akdar kolesterol-LDL adalah sampai 70 mg/dL.

Obat Obat yang Digunakan Dalam Terapi Dislipidemia

Keputusan penggunaan terapi obat untuk dislipidemia harus didasarkan pada adanya cacat metabolik spesifik dan potensinya untuk menyebabkan aterosklerosis dan pankreatitis. Terapi obat sebaiknya dilakukan bersamaan dengan modifikasi diet untuk dapat menghasilkan efek terapi yang maksimal. Obat Obat yang Digunakan Dalam Terapi Dislipidemia 1. Niacin (Nicotinic Acid) Niacin (bukan niacinamide) merupakan obat yang paling lama digunakan untuk terapi dislipidemia, dam mempengaruhi profil hampir semua jenis lipoprotein, dan terutama berperan dalam menurunkan kadar LDL dan VLDL plasma pada beragam jenis dislipidemia. a. Kimia Niacin adalah suatu vitamin B-kompleks (vitamin B3) yang berfungsi sebagai vitamin hanya setelah dikonversi menjadi NAD dan NADP (dalam bentuk amide).

b. Farmakokinetik Niacin dan amidenya dapat diberikan secara oral karena merupakan suatu vitamin. Namun hanya niacin yang memiliki pengaruh terhadap profil lipid plasma. Dosis reguler cristalline niacin yang digunakan untuk dislipidemia, hampir semuanya diserap, dan konsentrasi plasma maksimal (0.24 mmol) dicapai dalam 30 sampai 60 menit. Waktu paruh plasma selama 60 menit (karenanya harus diberikan 2 3 kali sehari). Pada dosis rendah, sebagian niacin diambil hepar, dan hanya metabolit utamanya yang ada di urin. Namun dalam dosis yang lebih tinggi, lebiha banyak niacin yang diekskresikan lewat urine tanpa diubah. Niacin diekskresikan dalam urine tanpa dimodifikasi, atau sebagai niacinamide, N-methyl-2pyridone-3-carboxamide, N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide, dan metabilit lainnya yang tidak terlalu banyak.

c. Mekanisme Kerja Di adiposit: o Telah diketahui adanya reseptor nicotinic acid (GPR109A), yang diekspresikan oleh adiposit, dan bila diaktivasi dapat mengakibatkan supresi pelepasa nonesterified fatt acin (NEFA) oleh adiposit. o Penurunan pelepasan NEFA dari adiposit menyebabkan penurunan influks NEFA ke dalam hepar, yang hasil akhirnya adalah penurunan sintesis TG dan sekresi VLDL. o Efek hambatan lipolisis oleh niacin dicapai dengan menghambat adipocite adenylyl cyclase. Sebuah GPCR untuk niacin telah ditemukan dan dinamai HM74A; mRNAnya diekspresikan paling tinggi di jaringan adiposa dan lien. Niacin menstimulasi jalur HM74A (HM74B)-Gi-adenylyl-cyclase dalam adiposit, menghambat produksi cAMP, dan menurunkan aktifitas lipase sensitif hormon, lipolisis trigliserid, dan pelepasan FFA. o Niacin juga mungkin menghambat enzim diacylglicerol acyltransferase 2 dalam sintesis trigliserid. Di Hepar: o Niacin menurunkan sintesis trigliserid dengan menghambat sistesis dan esterifikasi asam lemak, sehingga meningkatkan degradasi apoB. o Penurunan sintesis trigliserid menurunkan produksi VLDL hepatik, sehingga menurunkan kadar LDL. o Niacin meningkatkan aktivitas LPL, sehingga meningkatkan pembersihan cilomikron dan VLDL. o Niacin meningkatkan level HDL-C dengan menurunkan bersihan fraksional apoA-I pada HDL (bukan menungkatkan sintesis HDL). Pada makrofag, niacin meningkatkan ekspresi reseptor scavenger CD36 dan eksporter kolesterol ABCA1. Efek nettonya pada foam cells adalah penurunan konten kolesterol intrasel yang dimediasi HDL. Niacin menurunkan kadar Lp(a) plasma pada banyak subyek dengan mekanisme yang belum diketahui. Niacin tidak memiliki efek terhadap produksi asam empedu, karenanya efek penurunan LDL plasma pada niacin dapat ditingkatkan dengan rangsangan produksi asam empedu yang meningkatkan ambilan LDL hepatik pada pemberian bersama resin.

d. Penggunaan & Dosis Terapeutik Niacin diindikasikan pada hipertrigliseridemia dan peningkatan LDL-C. Sangat berguna pada pasien dengan hipertrigliseridemia dan penurunan level HDL. 2 bentuk umum niacin: Crystalline niacin (immediate release atau reguler) yaitu niacin tablet yang larut dengan cepat setelah dicerna. Sustained-release niacin adalah niacin yang secara berlanjut masih dilepaskan 6 sampai 8 jam setelah dicerna. Cristalline niacin: o Tablet Cristalline niacin tersedia secara bebas sebagai tablet 50 sampai 500 mg.

o Dosis awal sebaiknya rendah (100mg), terbagi dan diberikan bersama makanan 2 kali sehari setelah sarapan dan makan malam. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap setiap 7 hari, 100 200 mg, sampai maksimal dosis sehari adalah 1,5 2 g (1,5 3,5 g). o Seetelah 2 sampai 4 minggu pada dosis tersebut, transaminase serum, serum albumin, glukosa puasa, dan level asam urat harus diukur. Level lipid harus diukur dan dosis ditingkatkan lagi secara bertahap sampai tercapai efek pada lipid plasma yang diinginkan. o Setelah dosis stabil didapatkan, darah harus diambil setiap 3 6 bulan untuk memonitor toksisitas. Sustained-release niacin o Semua dosis niacin jenis ini dapat menyebabkan hepatotiksisitas segera setelah terapi atau bertahun-tahun setelah penggunaan. o Karenanya, potensial kerusakan hepar parah harus dipertimbangkan untuk semua pasien yang akan menggunakan niacin jenis ini. e. Toksisitas & Efek Samping Efek samping yang mengganggu pasien biasanya berupa pruritus dan dispepsia. Efek kutaneus: o Pruritus dan flushing pada wajah dan badan atas, skin rash, dan acanthosis nigricans (dapat diatasi dengan moisturizer mengandung asam salisilat), kulit kering (dapat diatasi dengan moisturizer).

o Flushing dan pruritus adalah mekanisme yang dimediasi prostaglandin. o Flushing menjadi lebih parah saat terapi dimulai atau dosis ditingkatkan. o Flushing berkurang dengan pemberian inisial dose rendah terbagi, 1- 2 minggu setelah dosis stabil, dan dapat terjadi lagi bila niacin tidak diminum 1-2 kali, dan bila diminum bersama makanan panas dan mengandung etanol. o Beberapa pasien juga mengalami flushing yang lebih parah bila terapi dilakukan bersamaan dengan aspirin setiap hari. Hepatotoksisitas (bermanifestasi sebagai peningkatan transaminase serum dan hiperglikemia). o Dapat disebabkan oleh kedua jenis niacin, namun pada sustained-release niacin telah dilaporkan menyebabkan kerusakan hepar fulminan. o NIASPAN (niacin yang pelepasannya diperpanjang) terbukti lebih jarang menyebabkan hepatotoksisitas (dosis tunggal sehari). o Tandanya dapat berupa penurunan aspartat transaminase dan ALT, penurunan serum albumin, dan penurunan LDL dan kolesterol total. Penurunan LDL lebih dari 50% harus dicurigai adanya toksisitas. Pada pasien dengan DM, penggunaan niacin harus dikontrol dengan ketat, karena niacin menginduksi resistensi insulin dan dapat menyebabkan hiperglikemia parah. Takiaritmia atrial dan fibrilasi atrium telah dilaporkan terutama pada pasien tua. f. Kontraindikasi Kontraindikasi pada pasien dengan riwayat ulcer, karena dapat menyebabkan timbulnya ulcer.

Kontraindikasi relatif pada pasien dengan riwayat Gout, karena niacin daoat meningkatkan kadat asam urat. Pada dosis terapeutik manusia, niacin terbukti menyebabkan defek janin pada tikus percobaan, karenanya penggunaannya dilarang pada wanita hamil.

Kesuksesan terapi dengan niacin memerlukan edukasi yang hati-hati dan dukungan terhadap pasien. Keuntungannya adalah harganya yang murah dan keamanan jangka panjang. Niacin adalah obat yang paling efektif dalam meningkatkan level HDL-C, dan berguna dalam terapi kombinasi hiperlipidemia dan level plasma HDL-C menurun. Niacin efektif bila dikombinasi dengan statin. 2. Turunan Fibric Acid (Fibrate): Aktivator PPAR a. Kimia Clofibtarte adalah analog obat golongan ini. Turunannya adalah Gemfibrozil dan fenofibrate. Gemfibrozil adalah fibrate nonhalogenasi, sehingga golongannya terpisah dari firate terhalogenasi. Benzafibrate dan ciprofibrate telah dikembangkan. b. Farmakokinetik Diserap secara cepat oleh usus. Efisiensi penyerapannya meningkat (>90%) bila diberikan bersama makan, dan menurun bila diberikan saat perut kosong. Lebih dari 95% akan terikat dengan protein plasma (albumin). Level plasma tertinggi akan dicapai dalam 1 4 jam. Waktu paruh plasma bervariasi mulai 1,1 jam (gemfibrozil) sampai 20 jam (fenofibrate). Terdistribusi secara luas, dan gemfibrozil dapat menembus sawar placenta. Konsentrasi dalam hepar, ginjal, dan usus melebihi level plasma. Diekskresi dominan sebagai konjugat glucoronide; 60-90% dari dosis oralnya diekskresi melalui urine, sisanya melalui feses. Ekskresinya terganggu pada gagal ginjal. Ekskresi gemfibrozil lebih sedikit terganggu pada keadaan ini. c. Mekanisme Kerja Sebagai ligan dari PPAR-alfa (peroxisome proliferator-activated receptor alpha), yang meregulasi transkripsi gen. Stimulasi PPAR memediasi penurunan kadar trigliserid melalui stimulasi oksidasi asam lemak, sintesis LPL, dan penurunan sistesis ApoC-III, yang normalnya menghambat pembersihan VLDL. Meningkatkan kadar HDL-C dengan meningkatkan stimulasi ApoA-I dan ApoA-II. Gemfibrozil meningkatkan kadar LDL pada pasien, namun turunan asam fibrat yang lain tidak mempengaruhi level atau menurunkan level LDL. Memiliki efek potensial antitrombotik, termasuk menghambat koagulasi dan mempercepat fibrinolisis. d. Penggunaan & Dosis Terapeutik Clorfibrat tersedia dalam sediaan oral (untuk yang tidak mentoleransi Genfibrozil dan fenofibrat). Dosis terapeutik 2 g/hari dalam dosis terbagi. Gemfibrozil diberikan dalam dosis 600 mg dua kali sehari diberikan 30 menit sebelum sarapan dan makan malam.

 Golongan ini merupakan DOC untuk dislipidemia dengan hipertrigliseridemia parah. e. Toksisitas dan Efek samping Efek samping tidak sampai menyebabkan penghentian terapi f. Kontraindikasi 3. Bile Acid Sequestrans (Resin Pengikat Asam Empedu) a. Kimia b. Farmakokinetik c. Mekanisme Kerja d. Penggunaan & Dosis Terapeutik e. Toksisitas & Efek Samping f. Kontraindikasi 4. Penghambat Kompetitif Reduktase HMG-CoA (Reduktase inhibitor; Statin) a. Kimia b. Farmakokinetik c. Makenisme Kerja d. Penggunaan & Dosis Terapeutik e. Toksisitas & Efek Samping f. Kontraindikasi 5. Ezetimibe a. Kimia b. Farmakokinetik c. Mekanisme Kerja d. Penggunaan & Dosis Terapeutik e. Toksisitas & Efek Samping f. Kontraindikasi 6. Asam Lemak Omega 3 (Fish Oils) 7. Inhibitor Cholesteryl Ester Transfer Protein