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VARIANTES GENTICAS DEL RECEPTOR NOGO -66 CON POSIBLE ASOCIACIN A LA INHIBICIN DEL CRECIMIENTO DEL AXN DEL

BLOQUE MIELNICO EN ESQUIZOFRENIA


Budel, Padukkavidana, Liu, Feng, Hu, Johnson, Lauren, Park, McGee, Liao, Stillman, Kim, Yang, Sodi, Gelernter, Zhao, Hisama, Arnsten and Strittmatter (2008) Journal of Neuroscience

Instituciones Implicadas Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut 06536.
Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair Program, Departments of Epidemiology and Public Health, Genetics, Neurobiology, and

Psychiatry University of Guelph, Guelph, Ontario, Canada N1G 2W1 Department of Mathematics and Statistics,

Muestra: Instituto Coriell e Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH)


636 caucsicos (336 casos y 300 controles) 296 Africanos americanos (196 casos y 100 controles) 1122 tros de Chinos (621 con esquizofrenia y 501 controles) Ratones

Criterios Dx por el DSM IV


Exclusin: si ambos padres tenan esquizofrenia

Los factores genticos juegan un rol importante en el riesgo de presentar esquizofrenia


Gene expresion analysis
Incrementan la velocidad de conduccin neural Soporte trfico Limitan el sprouting y plasticidad axonal a travs de la secuencia NOGO/NgR1.

(disfunction)

Oligodendrocyte

Cambios presentados en cerebros esquizofrnicos

Axones desalineados Volumen de materia blanca reducido

La mielinizacin de la corteza prefrontal

ocurre en la adolescencia. Edad tpica de la aparicin de la esquizofrenia.

Se ha hipotetizado que la

mielinizacin aberrante contribuye a la esquizofrenia.

Riesgo ligado al locus 22q11 (supresin del cromosoma 22q11, prevalencia 80 veces mayor en adultos esquizofrnicos y en el 6% de los brotes en la infancia).

Genes Candidatos
Los genes candidatos dentro del intervalo de supresin

crtica de 1,5 Mb en 22q11:


PRODH, ZDHHC8 y COMT Tambin codifica NgR1 (receptor para inhibidores del

crecimiento axonal de mielina derivada). Dado su papel en regulacin de plasticidad dependiente de mielina, la variacin gentica en el locus NGR puede contribuir al riesgo de esquizofrenia.

Resultados y Discusin
La correlacin estadstica de la variacin NGR con esquizofrenia alcanza significacin estadstica en nuestro estudio de raza caucsica, pero no es fuerte. Se realiz anlisis adicional de haplotipos mostrando asociacin con esquizofrenia. Coincide con Liu et al., 2002 y Meng, et al., 2007)

Figura 1: Locus NGR asociado con esquizofrenia en un estudio de caso -control caucsico. B, asociacin de marcadores especficos con la enfermedad. Los 5 marcadores estn en el equilibrio de Hardy Weinberg HWE (p>0.05)

Probablemen te perjudiciales

Es ms pequeo y ms personas lo presentan

Figura 2. Locus NGR y su variacin gentica en esquizofrenia. A, secuencia de codificacin NGR (542 casos y 650 controles sanos). D, E, Pedigree para familias R377W y R377Q.

Otros resultados:
Las variantes de secuencia rara NgR1 predichas para

alterar la funcin de protena son ms comunes en la poblacin esquizofrnica (4 de estas protenas variantes son mutaciones de prdida de funcin en el tejido cultivado, incapaces de mediar en la inhibicin de la mielina del crecimiento axonal). Los ratones sin protena NgR1 exhiben una memoria de trabajo espacial deteriorada (dficit para restringir plasticidad anatmica en el cerebro).

El estudio actual evalu as las capacidades de trabajo

espacial de los ratones knock-out NgR1 para observar si la prdida de sealizacin de Nogo alter habilidades prefrontales en ratones.
La reduccin aguda de la funcin Nogo/NgR1 en

animales maduros mejora la recuperacin de la apopleja (stroke) y lesin de la mdula espinal a travs de brotes axonales y la regeneracin.
La presencia de la secuencia NgR1 dominante negativa,

variante en los individuos con esquizofrenia apoya un modelo de la enfermedad de la estabilizacin fracasado en el cableado del cerebro durante las ltimas fases del desarrollo neuronal.